Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ С КОГНИТИВНЫМИ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.11
Автореферат диссертации по медицине на тему ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ С КОГНИТИВНЫМИ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
На правах рукописи
шкильнюк
Галина Геннадьевна
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ С КОГНИТИВНЫМИ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
14.01.11 - нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 4 ЯНВ 2013
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
2012
005048760
005048760
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Столяров Игорь Дмитриевич
Официальные оппоненты: Скрипченко Наталья Викторовна
доктор медицинских наук, профессор, з.д.н. РФ, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства» (Санкт-Петербург), заместитель директора по научной работе
Помников Виктор Григорьевич
доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного
профессионального образования «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерство труда и социального развития, кафедра неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации, заведующий
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится 11 февраля 2013 года в 13 час. на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, Д. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 2
Автореферат разослан «_»_2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.087.03
д.м.н., профессор Мария Лазаревна Чухловина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы человека, поражающее лиц молодого возраста, приводящее к тяжелой инвалидизации больного. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС, обусловленный как усовершенствованием диагностических методов, так и абсолютным ростом числа заболевших. По данным последних эпидемиологических исследований, большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС, однако сообщается о повышении показателей распространенности РС в ряде регионов более чем 50 случаев на 100000 населения, что соответствует зоне высокого риска (Гусев Е.И., 2011). Расширяются и возрастные рамки заболевания: в настоящее время возрастом, в котором происходит дебют заболевания, считается возраст от 10 до 59 лет (Бойко А.Н., 2001, Гузева В.И., 2003). Анализ продолжительности жизни при РС показывает, что в 1/3 случаев длительность заболевания от дебюта до смерти пациента составляет немногим более 30 лет, в целом больные РС живут на 10 лет меньше своих сверстников (Шмидт Т.Е., 2010).
Количество инвалидов среди больных РС составляет примерно 75% (Власов Я.В., 2000). Со временем почти все больные РС становятся инвалидами, что влияет как на жизнь самих пациентов, так и на жизнь их близких. Одним из наиболее часто встречающихся симптомов поражения ЦНС у больных РС являются когнитивные нарушения (КН) (Столяров И.Д., 2008, Сопи в., 2010) . К основным КН при РС относятся: нарушения внимания и зрительно-пространственных функций, мнестические расстройства, расстройства беглости речи, абстрактного мышления (ВаЬНош С., 2005, ВНпкепЬег§ М, 1996) и организации сложных видов деятельности (Втс1ег 1., 2000). Эти формы КН даже в виде отдельных симптомов могут приводить к серьезным затруднениям в повседневной жизни. При этом сами пациенты никаких жалоб не предъявляют, либо отмечают в ряде случаев «умственную утомляемость» (Шмидт Т.Е., 2010).
Наличие КН может снижать приверженность больных к долговременной патогенетической терапии и уменьшать эффективность реабилитационных мероприятий.
Наиболее распространенной шкалой в оценке тяжести заболевания является ЕОЗЗ, где ЯЭ 7 - изменения интеллекта больного. Однако при проведении обычной оценки по шкале ЕОББ когнитивные нарушения характеризуются недостаточно.
В последние годы изучение патогенеза РС, а особенно механизмов развития КН с помощью современных методов нейровизуализации, в том числе, функциональной магнитно-резонансной (фМРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), способствовало изменению представлений о заболевании: получены данные о связи КН как с очаговыми, так и с диффузными атрофическими повреждениями головного мозга (Минеев К.К.,
2006; Аискип В., 2010; ЭеЬаепе Б., 1996; МГепев К. 2006). Однако до сих пор не выявлено, какие повреждения головного мозга являются первичными в развитии когнитивного дефицита при РС, что диктует необходимость исследований ультраструктурных повреждений и изменений функциональной активности различных зон белого и серого вещества мозга. Также остается малоизученным механизм возникновения и прогрессирования КН при различных типах течения РС.
Исследование удельного значения КН для прогноза развития заболевания позволит решить ряд актуальных задач: оптимизировать раннюю диагностику, обеспечить своевременное начало терапии, замедлить темпы прогрессирования заболевания, уменьшить потребность в госпитализации, своевременно планировать медико-социальную реабилитацию.
Цель работы: оценить выраженность когнитивных нарушений в структуре неврологических симптомов и выявить взаимосвязь с изменениями скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у пациентов с различными типами течения рассеянного склероза и обосновать необходимость их ранней диагностики и лечения.
Задачи исследования
1. Оценить частоту и выраженность когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.
2. Провести анализ взаимосвязи между клиническими проявлениями в дебюте рассеянного склероза и характеристиками когнитивных нарушений.
3. Исследовать когнитивные нарушения пациентов с рассеянным склерозом в зависимости от типа дебюта заболевания.
4. Определить взаимосвязь когнитивных функций и особенностей метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у больных с легкой степенью инвалидизации при различных типах заболевания.
5. Определить взаимосвязь когнитивных функций и особенностей метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у больных с умеренной степенью инвалидизации при различных типах заболевания.
6. Оценить изменения метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга и когнитивные нарушения при дальнейшем прогрессировании заболевания.
Научная новизна
Определена роль когнитивных нарушений в неврологической картине: при прогрессировании заболевания, нарастании инвалидизации. Впервые оценена взаимосвязь регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга с выраженностью когнитивных нарушений при различной степени инвалидизации у больных с различными типами течения рассеянного склероза.
Установлено, что у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом когнитивные нарушения сопровождаются изменением скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в ряде зон коры височной и лобной долей правого полушария. У больных с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания когнитивные нарушения коррелируют с метаболическими изменениями в области височной коры левого полушария, а также подкорковых ядер: левого таламуса и правых хвостатого и чечевицеобразного ядер.
Полученные данные расширяют представление о симптомокомплексах РС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Диссертационная работа дополняет современное представление о механизмах развития когнитивных нарушений при рассеянном склерозе и их взаимосвязи с метаболическими изменениями головного мозга.
Быстрое прогрессирование когнитивных расстройств при невысоком балле по шкале Е088 может являться основной причиной инвалидности. Ранняя диагностика когнитивных нарушений может быть важна ввиду появления новых методов лечения и индивидуализации лечения и своевременной реабилитации.
Полученные данные могут быть использованы в работе специализированных центров рассеянного склероза, неврологических отделений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Когнитивные нарушения развиваются отдельно от других неврологических симптомов и связаны с типом течения заболевания. При одинаковой инвалидизации (ЕБ88 = 3-^-6 баллов) когнитивные нарушения более выражены у больных с прогрессирующими типами течения заболевания.
2. Пациенты с дебютом заболевания в виде двигательных или координаторных нарушений характеризуются значимо более выраженными нарушениями внимания по сравнению с пациентами, первая атака у которых была связана со зрительными нарушениями или нарушениями чувствительности.
3. На разных стадиях рассеянного склероза до достижения 6 баллов по шкале ЕОББ при развитии когнитивных нарушений наблюдается как снижение регионарной скорости метаболизма в ряде зон коры головного мозга и подкорковых ядер, так и ее повышение (при прогрессирующих типах течения), связанное с компенсаторной функциональной реорганизацией головного мозга. При достижении ЕБ88 > 6 баллов наблюдается срыв компенсаторных механизмов и нивелирование отличий, связанных с типом течения рассеянного склероза.
Внедрение результатов научного исследования в практику
Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отделения функциональной неврологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (ИМЧ РАН); используются в научно-исследовательской работе лаборатории нейроиммунологии и центра поведенческой неврологии клиники ИМЧ РАН. Результаты комплексного изучения когнитивных нарушений и изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга целесообразно включить в программу обучения студентов, аспирантов и ординаторов высших медицинских учреждений.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Межнациональном Конгрессе «Невский радиологический форум - 2011» (Санкт-Петербург), на VII научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению демиелинизирующих заболеваний (Пафос, Республика Кипр 2011г.), на XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2011г.), на конференциях Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (Амстердам, 2011г., Лион 2012г.), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012).
Личный вклад автора
Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов. Выполнены клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса с использованием шкал РБ и ЕОББ, оценка когнитивного статуса с помощью батареи психологических тестов на кратковременную память, внимание, счетные навыки, скорость сенсомоторных реакций, интерпретация результатов ПЭТ.
Проведен корреляционный анализ между полученными в ходе обследования пациентов данными.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего всего 119 литературных источников, из них 38 отечественных и 81 иностранных. Диссертация изложена на 96 страницах, содержит 10 таблиц и 14 рисунков.
Заключение этического комитета
Методы работы были одобрены этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (протокол от 24.06.2010г.).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для решения поставленных задач в клинике Института мозга человека РАН был обследован 61 пациент с диагнозом PC в стадии клинической ремиссии. Диагноз установлен согласно критериям Poser С.М. 1983 в сочетании с позднее разработанными на их основе международными критериями McDonald W.I. 2005.
Группа контроля состояла из 25 здоровых добровольцев. Все обследованные пациенты и добровольцы были праворукими.
Программа обследования включала: сбор анамнеза, неврологический осмотр, нейропсихологическое обследование и ПЭТ-обследование.
Неврологический осмотр Клиническое исследование включало в себя сбор жалоб, анамнеза заболевания, анамнеза жизни, проведение общего осмотра, неврологического исследования (оценка высших мозговых функций, черепных нервов, двигательной функции (произвольные движения, координация, непроизвольные движения), чувствительности, менингеальных симптомов, вегетативно-трофических функций, функции сфинктеров тазовых органов). Тяжесть заболевания оценивалась по шкале FS (functional systems score -шкала функциональных систем) и EDSS (Expanded Disability Status Scale -расширенная шкала инвалидизации). Средний возраст пациентов составил 34,3±3,5 лет, длительность заболевания 7,8±2,4 лет, средний балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS 3,7±2,1.
Клинико-анамнестические характеристики пациентов представлены в таблицах 1-3.
Таблица 1 .Характеристики пациентов по степени инвалидизации
Клинико-анамнестические данные Группа
контроля, п=25 EDSS<3, п=23 3<EDSS<6, п=28 EDSS>6, п=10
Возраст; лет 28,3±9,4 30,2±9,7 38,8±9,9 41,9±8,7
Начало заболевания; возраст — 25,9±7,7 26,4±8,6 24,8±2,9
Ср. длит-ть заболевания, лет — 3,8±2,1 12,3±7,8 15,5±8,8
Мужчины /Женщины 13/12 7/16 11/17 6/4
Средний балл по EDSS - 1,9±0,7 4,4±0,8 6,6±0,5
Таблица 2. Характеристики пациентов по типу течения
Клинико-анамнестические данные Группа А РРС,п=38 Группа Б ПРС,п=23
Возраст, лет 33,4±10,9 39,8±10,1
Начало заболевания, возраст 27,1±8,3 24,4±8,2
Ср. длит—ть заболевания, лет 6,7±2,3 14,6±8,7
Мужчины/ Женщины 11/17 15/8
Средний балл по Е088 2,6±1,2 5,6±1,0
Таблица 3. Характеристики пациентов по типу первой атаки
Клинико- анамнестические данные Группа
1-зрительные нарушения, п=22 2-сенсорные нарушения, п—16 3—двигательные нарушения, п=23
Возраст, лет 36±11,3 35,4±11,4 36,7±12,0
Начало заболевания, возраст 25,6±7,1 24,8±8,8 27,7±8,9
Ср. длит-ть заболевания, лет 10,8±5,7 3,4±1,9 8,9±4,8
Мужчины/ Женщины 8/14 8/8 12/11
Средний балл по Е088 4,0±1,4 3,7±1,7 3,8±1,9
Кроме того, пациенты были разделены на две группы по типу течения PC: группа А - больные ремиттирующим PC (РРС), группа Б - больные прогрессирующими PC (ВПРС - вторично прогрессирующий PC; ППРС -первично прогрессирующий PC).
Для оценки неврологических и когнитивных нарушений у больных PC в зависимости от степени инвалидизации и типа течения (РРС и ПРС) пациенты были разделены на 5 групп: группа А1 - больные с ремиттирующим типом течения PC, где EDSS < 3; группа А2- больные с ремиттирующим типом течения PC, где <=3 EDSS < 6; группа A3- больные с ремиттирующим типом течения PC, EDSS >= 6; группа Б2 - больные с прогрессирующими типами течения PC, <=3 EDSS < 6; группа БЗ - больные с прогрессирующими типами течения PC, EDSS >= 6 .
Оценка когнитивных нарушений проводилась под руководством ведущего научного сотрудника лаборатории стереотаксических методов д.м.н., проф. Резниковой Т.Н. (таблица 4).
Таблица 4. Методики, использованные для оценки КН больных PC [Benedict R.H., 2006; Рубинштейн С. Я., 1999; Трифонова, О.В., 2006]
Тест Предмет исследования
«Двойной тест» Используется для определения объема непосредственной памяти (НП), которая отражает абстрактную способность к кратковременному запоминанию информации, объема оперативной памяти (ОП), которая зависит от активного внимания, мышления, мотивации и характеризует способность испытуемого использовать её в процессах своей деятельности.
Счет по Крепелину Применяется для исследования переключения внимания, а также работоспособности. Позволяет сделать выводы о работоспособности (истощаемости, вырабатываемости), расстройствах внимания.
«Заучивание десяти слов» Используется для оценки состояния памяти больных, утомляемости, активности внимания. Стимульный материал 10 слов, не связанных между собой по смыслу и эмоционально нейтральных. Опыт повторяется 3-5 раз.
«Вычитание из 100 по 7» Исследуются счетные навыки, характер ошибок, следование инструкции, переключение, сосредоточенность, истощаемость внимания.
Корректурная проба (кольца Ландольда) Используется для исследования устойчивости внимания и способности к его концентрации
РАБАТ-З- слуховой тест на сложение в заданном темпе Специфически оценивает скорость обработки слуховой информации и гибкости, вычислительные способности.
ПЭТ-исследования для оценки СМГ проводились на томографе РС2048-15В, позволяющем одновременно получать 15 аксиальных изображений с пространственным разрешением 5-6 мм в трех плоскостях. В качестве радиофармпрепарата использовалась 18Р-ФДГ, синтезированная в лаборатории радиохимии ИМЧ РАН.
Полученные индивидуальные изображения путем сдвига, поворота и сжатия или растяжения вдоль трех осей трансформировались к стандартному виду, согласованному со стереотаксическим атласом Taleirach and Tournoux (1988). Далее в областях интереса, соответствующих анатомо-функционалыюму строению мозга рассчитывались относительные оценки СМГ (выраженные в % от среднего значения активности, накопленной во всем мозге). Использование относительных, а не абсолютных оценок
обосновано тем, что для определения абсолютных значений требуется измерение уровня активности радиофармпрепарата в плазме артериальной крови, что значительно усложняет процедуру исследования. Кроме того, рамки нормальных значений СМГ достаточно широки, и в однородных группах относительные оценки оказываются менее изменчивыми по сравнению с абсолютными значениями. Вследствие этого знание взаимозависимостей между уровнями СМГ в различных областях мозга для конкретных условий является независимой диагностической информацией, не менее важной, чем абсолютные значения (Катаева Г.В. с соавт. 2007).
Результаты исследования
I. Сравнительный анализ КН у групп пациентов в зависимости от степени инвалидизации и типа течения (см. Рис. 1)
Рис. 1. График выраженности нарушений непосредственной памяти у групп пациентов в зависимости от степени инвалидизации и типа течения (р<0.05) Примечание:
Ряд 0 — результаты в пределах нормы, ряд 1 - отклонение от нормы; по оси ординат: число пациентов; по оси абсцисс - группы пациентов, распределенные по степени инвалидизации и типу течения (0 - группа А1, 1 -группа А2, 2 - группа Б2, 3- группа БЗ). По оси Ъ - число человек в группах.
Количество правильно выполненных заданий на непосредственную память уменьшается при нарастании инвалидизации, достигая нуля в группах
пациентов с EDSS >6. Аналогичная картина наблюдается при использовании теста «запоминании 10 слов».
Максимальное количество ошибок наблюдается в группе пациентов с умеренной инвалидизацией при РРС. При прогрессировании заболевания снижается быстрота ответов, вследствие этого уменьшается количество ошибок.
В ряде случаев отмечалось быстрое прогрессирование когнитивных расстройств при относительно невысоком балле по шкале EDSS. При сравнительном анализе выраженности КН (по результатам различных тестов) в группах пациентов с разными и степенью инвалидизации, и типами течения выявлено, что даже на ранней степени инвалидизации более чем у половины пациентов наблюдаются когнитивные нарушения (см. рис.1), что говорит о независимости процессов возникновения неврологических и когнитивных нарушений у больных PC.
II. Сравнительный анализ результатов когнитивного тестирования у групп пациентов, разделенных по типам первой атаки (р <0,05) (см. Рис. 2).
F(?.45)=3,4t04,p=,M17S Вертмкшьные отрезки 95Н-*ый доверительный интервал
Рис. 2. Выполнение корректурной пробы (параметр внимания) в группах больных РС с различными типами первой атаки (р <0,05). По оси ординат: Пропускная способность выполнения корректурной пробы (параметр внимания Б); по оси абсцисс: группы пациентов по типу дебюта: 1 - со зрительных нарушений, 2-е сенсорных нарушений, 3-е двигательных или координаторных нарушений.
Значимые различия в корректурной пробе свидетельствуют о различной устойчивости внимания и способности к его концентрации в зависимости от преимущественного поражения функциональных систем при дебюте РС. В 1 и 2 группе пациентов (дебют заболевания со зрительных и сенсорных нарушений) Б был в пределах нормы (средняя скорость переработки информации для взрослых 0,9±1,0, Сысоев В.Н., 2000), при этом отмечалась более длительной продолжительность заболевания (11,5 и 9,1 лет). РойЙюс-анализ по методу Тьюки показал, что внимание значимо снижено у пациентов 3 группы (больных с пирамидными и мозжечковыми
нарушениями), где была самая низкая продолжительность заболевания (8,1 лет).
Прогноз при PC считается неблагоприятным, если дебют характеризовался двигательными или координаторными нарушениями [Гусев Е.И, 2004]. Более выраженные КН у пациентов с данным дебютом заболевания могут свидетельствовать о необходимости более тщательной оценки и КН, и возможной нейрометаболической/нейропротективной терапии.
III. Сопоставление выраженности КН и изменений СМГ у группы пациентов с РРС, вне зависимости от степени инвалидизации. выявило следующие корреляции (табл.5):
а) положительные: между нарушением кратковременной памяти и снижением СМГ в поле Бродмана (ПБ) 6 и 8 правого полушария;
б) отрицательные: между числом ошибок в корректурной пробе и при счете и уровнем СМГ в области ПБ 5 и 7 билатерально (см. Рис. 3).
Таблица 5. Взаимосвязь выраженности КН и изменений СМГ у больных РРС
Когнитивная функция Тест Коэффициент
Поле Бродмана (ПБ) корреляции
Пирсона(р<0.01)
Память Запоминание 10 сл.
Верхняя часть средней - 3 предъявление 0,5
фронтальной извилины
справа (ПБ 6 и 8)
Верхняя часть верхней Запоминание 10 сл.:
фронтальной извилины - 1 предъявление 0,5
справа (ПБ 8) - 2 предъявление 0,47
- 3 предъявление 0,47
- 4 предъявление 0,58
Счет -0,49
Парацентральная долька и Число ошибок -0,45
предклинье билатерально -0,49
(ПБ 5, 7) -0.48
Корректурная проба
Парацентральная долька Число ошибок -0,44
справа (ПБ 5)
Вовлечение в процесс развития когнитивных нарушений коры лобной (ПБ 6, 8) и теменной доли (ПБ 5, 7) долей укладываются в современные представления о нейро-анатомической основе механизмов обеспечения памяти, внимания, речи (Бе СагИ Б., 2007; Ranganath С., 2007).
g 1« !
S 135
ï130
u 100 ......A ................
95 I-i__---------
000 100) X<D ЗОЛ «Л 50 JJ3 бОД]
Рис. 3. Взаимозависимость числа ошибок в корректурной пробе (ось абсцисс) и СМГ в парацентральной дольке правого полушария (ось ординат, % от среднего уровня СМГ по всему мозгу)
Оценка динамики КН при прогрессировании неврологических нарушений в группе больных РРС.
III а. Сопоставление выраженности КН и изменений СМГ у больных в группе Al (PPC EDSS <3) выявило следующие корреляции (табл. 6):
а) положительные: между нарушением кратковременной памяти и снижением СМГ в ПБ 4, 6 и 8, 24, 32 правого полушария;
б) отрицательные: между временем выполнения и числом ошибок при вычитании из 100 по 7 и уровнем СМГ в ПБ 4 и ПБ 39 и числом ошибок в корректурной пробе и уровнем СМГ в хвостатом ядре слева
Таблица 6. Взаимосвязь выраженности КН и изменений СМГ у больных РРС EDSS <3 (р<0.05)
Когнитивная функция Поле Бродмана (ПБ) Тест Коэфф. корреляции Пирсона
Кратковременная память
Латеральная часть прецентральной извилины справа (ПБ 4) Верхняя часть средней фронтальной извилины справа (ПБ 6 и 8) Передняя часть правой поясной извилины (ПБ 24, 32) Запоминание 10 сл. 4 предъявление Двойной тест, (ОП) Оперативная память 0, 62 0,68 0,6
Корректурная проба
Хвостатое ядро слева Число ошибок -0,6
Счетные навыки (Вычитание из 100 по 7)
Угловая извилина слева(ПБ 39) Латеральная часть прецентральной извилины справа(ПБ 4) Время выполнения Число ошибок -0,64 -0,65
Передняя часть правой поясной извилины (ПБ 24, 32) не только обеспечивает механизм «детекции ошибок» (Бехтерева Н.П., 2008), но и участвует в когнитивных процессах (переключении поставленных задач, их хранении, селективном внимании и т.д.)
Выявленная взаимосвязь изменения СМГ в хвостатом и чечевицеобразном ядрах субдоминантного полушария и показателей устойчивости внимания и способности к его концентрации может свидетельствовать о значительных индивидуальных особенностях в динамике формирования метаболических изменений при PC в процессе развития заболевания.
Обращает на себя внимание, что уровень функциональной активности в премоторной коре (ПБ 4) влияет не только на степень выраженности мозжечковых неврологических нарушений, как это было выявлено ранее (Прахова JI. Н., 2002), но и на различные аспекты когнитивных нарушений.
IIIЬ. Сопоставление выраженности КН и изменений СМГ у больных в группе А2 (PPC. 3<=EDSS <6) выявило следующие корреляции (табл. 7):
а) положительные: между нарушением кратковременной памяти и СМГ в ПБ 1,2,3,4, 7 и 9 левого полушария;
б) отрицательные: не выявлено.
Таблица 7. Взаимосвязь выраженности КН и изменений СМГ у больных РРС (PPC , 3<= EDSS < 6) (р<0.05)___
Структура Кратковременная память (двойной тест) Коэффициент корреляции Пирсона
Верхняя часть теменной коры слева (ПБ 7) НП 0,7
Латеральная часть прецентральной извилины справа (ПБ 4) Латеральная часть постцентральной извилины (ПБ 1, 2, 3) оп 0,67 0,7
Латеральная часть прецентральной извилины справа(ПБ 4) Средняя часть средней фронтальной извилины (ПБ 9) Средняя часть верхней фронтальной извилины (ПБ 9) Латеральная часть постцентральной извилины (ПБ 1, 2, 3) ОП/НП(резервные возможности) 0,7 0,67 0,65 0,67
Латеральная часть прецентральной извилины справа (ПБ 4) Латеральная часть постцентральной извилины (ПБ 1, 2, 3) икп 0,75 0,76
Обращает на себя внимание включение в процесс сенсорной коры (ПБ 1,2,3)
III. В группе пациентов с ПРС выявлены следующие значимые корреляции (р<0.05) (табл. 8):
а) положительные: между нарушением кратковременной памяти и СМГ в ПБ 22 и 38 левого полушария; счетных навыков и СМГ в тех же ПБ, а так же островке (слева);
б) отрицательные: между вниманием (объемом, устойчивостью, переключением, пропускной способностью зрительно-моторной системы) и СМГ правого хвостатого ядра, правого чечевицеобразного ядра, левого островка и левого таламуса.
Таблица 8. Взаимосвязь выраженности КН и изменений СМГ у больных ПРС (р<0.05)
Когнитивная функция Тест коэффициент
Поле Бродмана (ПБ) корреляции
Пирсона
Память Запоминание 10 сл.
Верхняя височная извилина 3 предъявление 0,7
слева (ПБ 22, 38)
Счет ОП 0,6
Инсула слева ОП/НП 0,6
ИКП 0,6
Инсула слева Пропускная способность 0,7
(коэффициент
работоспособности)
Верхняя височная извилина ОП/ 0,7
слева (ПБ 22, 38) ИКП 0,7
Корректурная проба Время выполнения -0,6
Инсула слева Число ошибок -0,58
Пропускная способность -0,56
(Яп)
Таламус слева Время выполнения -0,6
Хвостатое ядро справа Время выполнения -0,64
Чечевицеобразное ядро справа Время выполнения -0,6
Нижняя височная извилина Число ошибок 0,7
справа (ПБ 20, 37)
При сопоставлении результатов корреляционного анализа изменений СМГ и когнитивных нарушений для групп больных с различными типами течения РС были выявлены различные области снижения СМГ. Изменения для ремиттирующего типа были характерны в основном для различных зон коры. При прогрессирующих типах увеличивается число затронутых изменениями
зон коры: в частности, появляется инсула - материальный субстрат наиболее сложных форм человеческого восприятия и познания (Дуус П., 1997). Инсула, связанная с сенсомоторными областями, включая первичную сенсомоторную и дополнительную моторную кору, напрямую или через верхнюю височную извилину, активируется при выполнении речевых заданий (Mesulam M., 1998). При поражении этой области пациент не может расположить числа столбиком и потому не способен решить задачу (акалькулия).
При прогрессирующих типах также наблюдается дальнейшее распространение снижения СМГ на подкорковые ядра.
При проведении корреляционного анализа этих изменений с тяжестью заболевания в группе с РРС выявлено увеличение числа областей снижения СМГ при нарастании инвалидизации даже для ремитирующего типа течения PC. В группе с EDSS <3 снижение СМГ было характерно для латеральной части прецентральной извилины (ПБ 4), лобных отделов (ПБ 6 и 8), поясной извилины (ПБ 24, 32) справа. При прогрессировании заболевания (3<=EDSS<6) к выявленным ранее изменениям добавлялось снижение СМГ в теменной коре слева (ПБ 7), постцентральной извилине (ПБ 1,2, 3) Однако у больных с ПРС помимо снижения, мы наблюдаем и повышение СМГ в височной извилине при росте числа ошибок в корректурной пробе и инсуле слева при снижении пропускной способности в том же тесте, что, возможно, говорит о срыве компенсаторных механизмов (несмотря на увеличение функциональной активности этих зон успешность выполнения теста не достигается).
IV. Сравнительный анализ результатов изменений КН, СМГ у пациентов, разделеных по типу течения PC с одинаковой степенью инвалидизации.
IVa. Группы А2 (РРС) и Б2 СП PC) с умеренной инвалидизацией 3<=EDSS<6.
При одинаковом умеренном уровне инвалидизации в группе больных с ПРС уровень СМГ значимо (Р<0.05) ниже, чем у больных с РРС в ПБ 7 (при РРС СМГ=130±1,8%, при ПРС СМГ=122±1,6%), парагиппокампльной извилине (ПБ 35,36) (при РРС СМГ=85±1,8%, при ПРС СМГ=80±1,7%) и выше в ПБ 1, 2, 3 (СМГ при РРС составляет 105±1,8%, при ПРС - 108±1,9%), 4 (СМГ при РРС составляет 109±1,6%, при ПРС - 112±1,7%). Снижение СМГ в парагиппокампальной извилине, височных и теменных областях закономерно для прогрессирования заболевания. Выявленное нами относительное повышение СМГ в области латеральной части пре- и постцентральной извилины слева, развивающееся по мере прогрессирования заболевания, вероятнее всего носит компенсаторный характер.
При сравнительном анализе изменений КН в группах больных с умеренной инвалидизацией выявлены более значимые нарушения у больных с прогрессирующими типами течения заболевания.
IV b. Группы A3 (РРСЧ и БЗ (ПРС) с высоким уровнем инвалилизаци (EDSS>=61
На поздних этапах заболевания характерно отсутствие значимых корреляций между регионарной скоростью метаболизма глюкозы, когнитивными и неврологическими нарушениями, а также значимой разницы между уровнями СМГ для пациентов с РРС и ПРС.
Выводы
1. Когнитивные нарушения выявлены у 92 % больных рассеянным склерозом. Характерны когнитивные нарушения в виде снижения объема непосредственной и оперативной памяти, снижения и неустойчивости уровня внимания, замедленности психических реакций, снижения умственной работоспособности и нарушений счета.
2. Когнитивные нарушения развиваются независимо от очаговых неврологических симптомов, однако связаны с типом течения заболевания: при одинаковой инвалидизации (от 3 до 6 баллов по шкале EDSS) более значимые когнитивные нарушения наблюдаются у больных с прогрессирующими типами течения заболевания.
3. Оценка когнитивных нарушений способствует уточнению прогноза заболевания. Более выражены нарушения внимания у пациентов с дебютом заболевания в виде двигательных или координаторных нарушений.
4. На разных стадиях заболевания наблюдаются различные изменения скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга. При легкой степени инвалидизации наблюдается снижение скорости метаболизма глюкозы в зонах, функционально связанных с когнитивными функциями: латеральной части прецентральной извилины, лобных отделах, поясной извилине справа.
5. При умеренной степени инвалидизации к выявленным ранее изменениям добавлялось снижение скорости метаболизма глюкозы в теменной коре слева, постцентральной извилине.
6. При прогрессировании заболевания происходит дальнейшее ухудшение когнитивных функций, что свидетельствует о срыве функциональной реорганизации серого вещества головного мозга.
Практические рекомендации
1. Целесообразно оценивать когнитивные нарушения, начиная с ранних стадий заболевания, ввиду быстрого прогрессирования когнитивных расстройств при относительно невысоких баллах по шкале EDSS. Оценку когнитивных функций нужно осуществлять с помощью психологических тестов, в соответствии с наиболее часто встречающимися когнитивными нарушениями при рассеянном склерозе («двойной тест»; запоминание 10 слов; корректурная проба; «PASAT-3»; счет по Крепелину; вычитание из 100 по 7).
2. Рекомендуется использовать нейропсихологическое тестирование больных рассеянным склерозом в первичной диагностике для определения прогноза заболевания и проведения своевременной реабилитации.
3. У больных рассеянным склерозом при изучении когнитивных нарушений целесообразно проводить индивидуальную оценку характера и степени выраженности изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом: роль объема и активности очагов поражения в головном мозге (по данным магнито-резонансной томографии (МРТ)) /Шкильнюк Г.Г., Минеев К.К., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Поздняков A.B., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. //Тезисы докладов Четвертой международной конференции по когнитивной науке. Томск, 2010 г. Т. 2. С. 594.
2. Нейропсихологические нарушения при рассеянном склерозе (обзор литературы) /Шкильнюк Г.Г., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Столяров И.Д. //Нейроиммунология. 2010. VIII. № 3-4. С. 14-19.
3. Взаимосвязь когнитивных нарушений с метаболическими изменениями в головном мозге при ремитгирующих и прогрессирующих типах течения рассеянного склероза /Шкильнюк Г.Г., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Прахова Л.Н., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. //Тезисы докладов Научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» СПб., 2011. том IX. № 3-4. С. 172.
4. Relationship of metabolic changes in the brain with cognitive impairments in remitting and progressive types of multiple sclerosis /Shkilnyuk G, lives A, Prakhova L, Kataeva G and Stolyarov I. //Abstracts. Multiple sclerosis journal. 2011. №17. P. 370
5. Использование современных методов нейровизуализации в изучении механизмов развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом /Шкильнюк Г.Г., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Столяров И.Д. //Журнал неврологии и нсихиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. №2. С. 75—79.
6. Роль изменений метаболизма глюкозы в головном мозге при формировании когнитивных нарушений у больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом / Шкильнюк Г.Г., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Прахова Л.Н., Резникова Т.Н., Селиверстова H.A., Столяров И.Д. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. №2. Вып. 2. С. 41—46.
7. Взаимосвязь когнитивных нарушений и изменений метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом / Шкильнюк Г.Г., Ильвес А.Г., Петров A.M., Прахова Л.Н., Катаева Г.В., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. //Вестн. рос. воен.- мед. акад. 2012. №1(37). С. 121-125.
8. Современные этические аспекты проведения клинических исследований лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом / Ивашкова Е.В., Петров A.M., Вотинцева М.В., Шкильнюк Г.Г., Столяров И.Д. //Анналы клинической и экспериментальной неврологин. 2012. Т. 6. № 2. С. 32-37.
9. Позитронно-эмисионная томография в изучении механизмов развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом /Шкильнюк Г.Г., Петров A.M., Прахова Л.Н., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Никифорова И.Г., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. //Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. Нижний Новгород, 2012. С. 259.
10.The development of cognitive impairment correlates with the metabolic alterations in different brain structures in patients with relapsing-remitting and progressive multiple sclerosis /Shkilnyuk G., lives A., Katayeva G., Prakhova L., Reznikova T., Stolyarov I. Abstracts //Multiple sclerosis journal. 2012. №18. P.163-164.
Список сокращений
ВПРС - вторично прогрессирующий тип течения рассеянного склероза
ГМ - головной мозг
ИКП - индекс кратковременной памяти
КН - когнитивные нарушения
МРТ - магнитно-резонансная томография
НП - непосредственная память
ОП - оперативная память
ОП/НП - резервные возможности
ПБ - поле Бродмана
ППРС - первично прогрессирующий тип течения рассеянного склероза
ПРС - прогрессирующие типы течения рассеянного склероза
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
РРС - ремиттирующий тип течения рассеянного склероза
PC — рассеянный склероз
СМГ - скорость метаболизма глюкозы
ФДГ - фтордезоксиглюкоза
фМРТ - функциональная магнитно-резонансная томография EDSS - расширенная шкала инвалидизации FS - шкале функциональных систем
Подписано в печать 12.11.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №2941.
Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@rnail.ru http://www.lemaprint.ru
Оглавление диссертации Шкильнюк, Галина Геннадьевна :: 2013 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Определение. Этиология. Основы патогенеза. Диагностические критерии рассеянного склероза.
1.2 Характеристика когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, когнитивное тестирование.
1.3 Зависимость когнитивных нарушений от выраженности очагового демиелинизирующего процесса.
1.4 Зависимость когнитивных нарушений от атрофии головного мозга.
1.5 Ультраструктурные повреждения головного мозга и их связь с когнитивными нарушениями.
1.6 Изменения функциональной активности головного мозга, применение позитронно-эмиссионной томографии в изучении когнитивных нарушений. Сравнительные характеристики функциональной магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной томографии.
1.7 Нейрофизиологические методы в диагностике когнитивных нарушений.
Когнитивные вызванные потенциалы.
П8 Возможности- оценки структурных й функциональных перестроек, возникающих во время нейропсихологических тренировок у больных рассеянным склерозом.
1.9 Резюме.
ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКА ОБСЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика исследуемой группы.
2.2 Программа обследования.
2.3 Статистический анализ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1.Данные сбора анамнеза и неврологического осмотра больных.
3.2. Сравнительный анализ когнитивных нарушений у групп пациентов в зависимости от степени инвалидизации и типа течения.
3.3. Сравнительный анализ результатов когнитивного тестирования у групп пациентов, разделенных по типам первой атаки.
3.4. Оценка выраженности когнитивных нарушений и изменений скорости метаболизма глюкозы у больных ремиттирующим рассеянным склерозом.
3.5. Оценка динамики когнитивных нарушений при прогрессировании неврологических нарушений в группе больных ремиттирующим рассеянным склерозом.
3.6. Сопоставление выраженности когнитивных нарушений и изменений скорости метаболизма глюкозы у больных прогрессирующим рассеянным склерозом.
3.7. Сравнительный анализ результатов изменений когнитивных нарушений, скорости метаболизма глюкозы у групп пациентов, разделенных по типу течения рассеянного склероза с одинаковой степенью инвалидизации.
3.8. Сравнительный анализ результатов изменений скорости метаболизма глюкозы у пациентов; разделенных на группы по выполнению когнитивных тестов.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Шкильнюк, Галина Геннадьевна, автореферат
Актуальность темы
Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное аутоиммунное демиелинизирующее заболевание нервной системы человека, поражающее лиц молодого возраста, приводящее к тяжелой инвалидизации больного. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС, обусловленный как усовершенствованием диагностических методов, так и абсолютным ростом числа заболевших. По данным последних эпидемиологических исследований, большинство регионов России относятся к зоне среднего риска РС, однако сообщается о повышении показателей распространенности РС более чем 50 случаев на 100000 населения, что соответствует зоне высокого риска (Гусев Е.И., 2011). Расширяются и возрастные рамки: в настоящее время возрастом, в котором происходит дебют заболевания, считается возраст от 10 до 59 лет (Бойко А.Н., 2001; Гузева В.И., 2003). Анализ продолжительности жизни при РС показывает, что в 1/3 случаев длительность заболевания от дебюта до смерти пациента составляет немногим более 30 лет, в целом больные РС живут на 10 лет меньше своих сверстников (Шмидт Т.Е., 2010).
Количество инвалидов среди больных РС составляет примерно 75% (Власов Я.В., 2000). Одним из наиболее часто встречающихся симптомов поражения ЦНС у больных РС являются когнитивные нарушения (КН) (Столяров И.Д., 2008; Согш О., 2010). К основным КН при РС относятся: нарушения внимания и зрительно-пространственных функций, мнестические расстройства, расстройства беглости речи, абстрактного мышления (ВаЬПот С., 2005; ВПпкепЬе^ М., 1996) и организации сложных видов деятельности (Втёег 1, 2000). Эти формы КН, не всегда развивающиеся параллельно с другими неврологическими нарушениями, даже в виде отдельных симптомов могут приводить к серьезным затруднениям в повседневной жизни (Алексеева Т.А.,
2000). При этом сами пациенты никаких жалоб не предъявляют, либо отмечают в ряде случаев «умственную утомляемость» (Шмидт Т.Е., 2010).
Описано наличие КН у 27,6% пациентов с радиологически изолированным синдромом, у 47,5% пациентов с клинически изолированным синдромом (Potagas С., 2008; Amato М.Р., 2012). Со временем почти все больные PC становятся инвалидами, что влияет как на жизнь самих пациентов, так и на жизнь их близких.
Наличие КН может снижать приверженность больных к долговременной патогенетической терапии и уменьшать эффективность реабилитационных мероприятий.
Наиболее распространенной шкалой в оценке тяжести заболевания является EDSS, где FS 7 - изменения интеллекта больного. Однако при проведении обычной оценки по шкале EDSS когнитивные нарушения характеризуются недостаточно.
В последние годы изучение патогенеза PC, а особенно механизмов развитии КН с помощью современных методов нейровизуализации, в том числе функциональной магнитно-резонансной (фМРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), способствовало изменению представлений о заболевании: получены данные о связи КН как с очаговыми, так и с диффузными атрофическими повреждениями головного мозга (ГМ) (Минеев К.К., 2009; Dehaene S., 1996; Jefferies К., 2006; Audoin В., 2010). Однако до сих пор не выявлено, какие повреждения ГМ являются первичными в развитии КН при PC, что диктует необходимость исследований ультраструктурных повреждений и изменений функциональной активности различных зон белого и серого вещества мозга. Также остается малоизученным механизм возникновения и прогрессирования КН при различных типах течения PC.
Исследование удельного значения КН для прогноза развития заболевания позволит решить ряд актуальных задач: оптимизировать раннюю диагностику, обеспечить своевременное начало терапии, замедлить темпы прогрессирования заболевания, уменьшить потребность в госпитализации, своевременно планировать медико-социальную реабилитацию.
Цель исследования
Оценить выраженность когнитивных нарушений в структуре неврологических симптомов, выявить взаимосвязь с изменениями скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у пациентов с различными типами течения рассеянного склероза и обосновать необходимость их ранней диагностики и лечения.
Задачи исследования
1. Оценить частоту и выраженность когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.
2. Провести анализ взаимосвязи между клиническими проявлениями в дебюте рассеянного склероза и характеристиками когнитивных нарушений.
3. Исследовать когнитивные нарушения пациентов с рассеянным склерозом в зависимости от типа дебюта заболевания.
4. Определить взаимосвязь когнитивных функций и особенностей метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у больных с легкой степенью инвалидизации при различных типах заболевания.
5. Определить взаимосвязь когнитивных функций и особенностей метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга у больных с умеренной степенью инвалидизации при различных типах заболевания.
6. Оценить изменения метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга и когнитивные нарушения при дальнейшем прогрессировании заболевания.
Научная новизна
Определена роль когнитивных нарушений в неврологической картине: при прогрессировании заболевания, нарастании инвалидизации. Оценена взаимосвязь регионарных изменений скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга с выраженностью когнитивных нарушений при различной степени инвалидизации у больных различными типами РС. Установлено, что у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом и когнитивные нарушения сопровождаются изменением скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в ряде зон коры височной и лобной долей правого полушария. У больных с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания когнитивные нарушения коррелируют с метаболическими изменениями в области височной коры левого полушария, а также подкорковых ядер: левого таламуса и правых хвостатого и чечевицеобразного ядер. Полученные данные расширяют представление о симптомокомплексах РС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Диссертационная работа дополняет существующее на данное время представление о механизмах развития когнитивных нарушений при РС и их взаимосвязи с метаболическими изменениями ГМ.
Быстрое прогрессирование когнитивных расстройств при относительно невысоком балле по шкале ЕЭЗЭ может являться основной причиной инвалидности. Ранняя диагностика КН может быть особенно важна ввиду появления новых методов лечения, их индивидуальном подборе и своевременной реабилитации.
Полученные данные могут быть использованы в работе специализированных центров рассеянного склероза, неврологических отделений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Когнитивные нарушения развиваются отдельно от других неврологических симптомов и связаны с типом течения заболевания. При одинаковой инвалидизации (EDSS = 3^6 баллов) когнитивные нарушения более выражены у больных с прогрессирующими типами течения заболевания.
2. Пациенты с дебютом заболевания в виде двигательных или координаторных нарушений характеризуются значительно более выраженными нарушениями внимания по сравнению с пациентами, первая атака у которых была связана со зрительными нарушениями или нарушениями чувствительности.
3. На разных стадиях рассеянного склероза до достижения EDSS = 6 при развитии когнитивных нарушений наблюдается как снижение регионарной скорости метаболизма в ряде зон коры головного мозга и подкорковых ядер, так и ее повышение (при прогрессирующих типах течения), связанное с компенсаторной функциональной реорганизацией головного мозга. При достижении EDSS > 6 наблюдается срыв компенсаторных механизмов и нивелирование отличий, связанных с типом течения рассеянного склероза.
Личное участие автора в исследовании
Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов. Выполнены клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса~сйспользованием шкал FS и EDSS, оценка когнитивного статуса с помощью батареи психологических тестов на кратковременную память, внимание, счетные навыки, скорость сенсомоторных реакций, интерпретация результатов ПЭТ.
Проведен корреляционный анализ между полученными данными выполненных обследований и интерпретация результатов взаимосвязи клинических и ПЭТ -данных.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Межнациональном Конгрессе «Невский радиологический форум - 2011» (Санкт-Петербург), на VII научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению демиелинизирующих заболеваний (Пафос, Республика Кипр 2011г.), на XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2011г.), на конференциях Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (Амстердам, 2011г., Лион 2012г.), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012).
Список работ, опубликованных по теме исследования
1. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом: роль объема и активности очагов поражения в головном мозге (по данным магнито-резонансной томографии (МРТ)) /Шкильнюк Г.Г., Минеев К.К., Ильвес А.Г., Катаева Г.В., Поздняков А.В., Резникова Т.Н., Столяров И.Д. //Тезисы докладов Четвертой международной конференции по когнитивной науке. Томск, 2010 г. Т. 2. С. 594.
Заключение диссертационного исследования на тему "ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ С КОГНИТИВНЫМИ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ"
ВЫВОДЫ
1 Когнитивные нарушения выявлены у 92 % больных рассеянным склерозом. Характерны когнитивные нарушения в виде снижения объема непосредственной и оперативной памяти, снижения и неустойчивости уровня внимания, замедленности психических реакций, снижения умственной работоспособности и нарушений счета.
2. Когнитивные нарушения развиваются независимо от очаговых неврологических симптомов, однако связаны с типом течения заболевания: при одинаковой инвалидизации (от 3 до 6 баллов по шкале EDSS) более значимые когнитивные нарушения наблюдаются у больных с прогрессирующими типами течения заболевания.
3. Оценка когнитивных нарушений способствует уточнению прогноза заболевания. Более выражены нарушения внимания у пациентов с дебютом заболевания в виде двигательных или координаторных нарушений.
4. На разных стадиях заболевания наблюдаются различные изменения скорости метаболизма глюкозы в сером веществе головного мозга. При легкой степени инвалидизации наблюдается снижение скорости метаболизма глюкозы в зонах, функционально связанных с когнитивными функциями: латеральной части прецентральной извилины, лобных отделах, поясной извилине справа.
5. При умеренной степени инвалидизации к выявленным ранее изменениям добавлялось снижение скорости метаболизма глюкозы в теменной коре слева, постцентральной извилине.
6. При прогрессировании заболевания происходит дальнейшее ухудшение когнитивных функций, что свидетельствует о срыве функциональной реорганизации серого вещества головного мозга.
Практические рекомендации
1. Целесообразно оценивать когнитивные нарушения, начиная с ранних стадий заболевания, ввиду быстрого прогрессирования когнитивных расстройств при относительно невысоких баллах по шкале EDSS. Оценку когнитивных функций нужно осуществлять с помощью психологических тестов, в соответствии с наиболее часто встречающимися когнитивными нарушениями при рассеянном склерозе («двойной тест»; запоминание 10 слов; корректурная проба; «PASAT-3»; счет по Крепелину; вычитание из 100 по 7).
2. Рекомендуется использовать нейропсихологическое тестирование больных рассеянным склерозом в первичной диагностике для определения прогноза заболевания и проведения своевременной реабилитации.
3. У больных рассеянным склерозом при изучении когнитивных нарушений целесообразно проводить индивидуальную оценку характера и степени выраженности изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Шкильнюк, Галина Геннадьевна
1. Алексеева Т. А., Бойко А. Н., Гусев Е. И. Спектр нейропсихологических из менений при рассеянном склерозе //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2000. Т. 100. №11. С. 15-20.
2. Алешина Е. Д., Коберская H. Н., Дамулин И. В. Когнитивный вызванный потенциал Р300: методика, опыт применения, клиническое значение //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2009. Т. 109. №8. С. 77-84.
3. Бехтерева Н.П. О мозге человека. XX век и его последняя декада в науке о мозге человека. На русском и англ . языках . On the Human Brain. 20 century and its last decade in human brain science. СПб.: НотаБене, 1997. 67 с.
4. Бехтерева Н.П. Лечебная электрическая стимуляция мозга и нервов человека. Москва, Санкт-Петербург, Владимир, 2008. 464 с.
5. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических и иммуногенетических исследований) /Бойко А.Н., Быкова О.В., Маслова О.И., Бойко С.Ю. //Российский педиатрический журнал. 2001. №1. С. 26-30.
6. Власов Я.В. Участие НКО в бюджетном процессе как форма гражданско-правовой реабилитации инвалидов //Материалы конференции «Городские жители и власти - на пути к сотрудничеству. Бюджет, который можно принять и на который можно влиять». Пушкин, 2000.
7. Грановская P.M. Элементы практической психологии. Л.: Издательство Ленинградского университета, 1988. 140 с.
8. Гузева В.И., Чухловина M.J1. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение (возрастные аспекты). СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. 174 с. 10 Гусев Е.И., Бойко А.Н., Столяров И.Д. Рассеянный склероз. Справочник. Москва, 2009. 94 с.
9. Гусев Е.И., Завалишина И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. Клиническое руководство. М.: Реал Тайм, 2011. 528 с.
10. Гусев Е.И, Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Москва: Миклош, 2004. 540 с.
11. Дамулин И.В. Вторичные деменции (когнитивные расстройства при травматических и опухолевых поражениях головного мозга, при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях). Методическое пособие для врачей. Москва, 2009. 31 с.
12. Добрынина Л. А. Возможности функциональной и структурной нейровизуализации в изучении восстановления двигательных функций после ишемического инсульта //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. Т. 5. № 3. С. 53-61
13. Дуус П. Топический диагноз в неврологии. Москва, 1997. 381 с.
14. Завалишин И.А., Головкин В.И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М., 2000. 640 с.
15. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза. Руководство для врачей. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. 2004. 60-71 с.
16. Катаева Г.В., Короткое А.Д., Мельничук К.В. Паттерны относительных оценок регионарного мозгового кровотока и скорости метаболизма глюкозы в здоровом мозге человека //Медицинская визуализация. 2007. №2. С.84-92.
17. Кордуэлл М. Психология от А до Я: Словарь-справочник. 2000, М.: ФАИР-ПРЕСС. 2000. 448 с.
18. Крутецкий В.А. Психология. М.: Просвещение. 1986. 336 с.
19. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. М.: МГУ, 1962. 480 с.
20. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, 1973. 84- 123 с.
21. Медведев C.B., Скворцова Т.Ю., Красикова Р.Н. ПЭТ в России. Позитронно-эмиссионная томография в клинике и физиологии. СПб.: Астрель, 2008.318 с.
22. Мещеряков Б., Зинченко В. Большой психологический словарь. М. : ОЛМА-ПРЕСС, 2003. 666 с.
23. Немов С.Р. Психология. Общие основы психологии. М.: ВЛАДОС, 2003. 688 с.
24. Рубинштейн С. Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М.,1999 С. 56-59.
25. Столяров И.Д., Осетров Б.А. Рассеянный склероз. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2002. С. 18-21.
26. Столяров И.Д, Бойко А. Н. Рассеянный склероз. Диагностика, лечение, специалисты. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. 320с.
27. Сысоев В.П. Методика диагностики работоспособности (Тест Э. Ландольта). СПб.: «ИМАТОН», 2000. 29 с.
28. Терновой С.К., Синицын В.Е., Морозов С.П. Применение функциональной магнитно-резонансной томографии в нейрохирургии опухолей головного мозга //Медицинская визуализация. 2002 . № 2. С. 5-10.
29. Тринитатский Ю.В., Лемешевская А.А. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом и их коррекция //Клиническая неврология. 2007. № 2. С. 27-30.
30. Тринитатский Ю.В. Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением как показатель активности демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе //Материалы 10-й научно-практической конференции «Нейроиммунология» СПб, 2001. С. 268-270.
31. Трифонова О. В. Когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом (клиническое, нейропсихологическое и электрофизиологическое исследование). Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2006. С. 16-17.
32. Чарвей А. Когнитивный вызванный потенциал Р300 у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией с легкими и умеренными когнитивными расстройствами: Дис. . канд. мел. наук. Москва. 2006. С. 143
33. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство для врачей. Москва, 201. 272 с.
34. Amato М. P., Ponziani G., Pracucci G. Cognitive impairment in early-onset multiple sclerosis. Pattern, predictors, and impact on everyday life in a 4-year follow-up //Arch Neurol. 1995. № 52. P. 168-172.
35. Amato M.P., Portaccio E., Zipoli V. Are there protective treatments for cognitive decline in MS? //J Neurol Sci. 2006. №. 245. P. 183-186.
36. Amato M.P., Hakiki В., Goretti B. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes //Neurology. 2012.78(5) P. 309-314.
37. Reduction of prefrontal cortexglucose metabolism common to three types of depression / Baxter L.R. Jr, Schwartz J.M., Phelps M.E., Mazziotta J.C., Guze B.H., Selin C.E., Gerner R.H., Sumida R.M. //Arch Gen Psychiatry. 1989. № 46. P. 243250.
38. Bergendal G., Almkvist O., Fredrikson S. //Cognitive and affective dysfunction in MS. Nord Med. 1998. № 113. P. 355-337.
39. Bermel R.A., Bakshi R. The measurement and clinical relevance of brain atrophy in multiple sclerosis //Lancet Neurol. 2006. № 5. P 158-170.
40. Validity of the minimal assessment of cognitive function in multiple sclerosis (MACFIMS) /Benedict R.H., Cookfair D., Gavett R., Gunther M., Munschauer F., Garg N. //J Int Neuropsychol Soc. 2006. № 12. P. 549-558.
41. Regional lobar atrophy predicts memory impairment in multiple sclerosis /Benedict R.H., Zivadinov R., Carone D.A., Weinstock-Guttman B., Gaines J., Maggiore C. //AJNR. 2005. № 26. P. 1824-1831.
42. Benedict R.H., Bobholz J.H. Multiple sclerosis //Semin Neurol. 2007. № 27. P. 78-85.
43. Blinkenberg M., Rune K., Jonsson A. Cerebral metabolism in a case of multiple sclerosis with acute mental disorder //Acta Neurol Scand. 1996. № 94. P. 310-315.
44. Cortical cerebral metabolism correlates with MRI lesion load and cognitive dysfunction in MS /Blinkenberg M., Rune K., Jensen C.V., Ravnborg M., Kyllingsbaek S., Holm S., Paulson O.B., Sorensen P.S. //Neurology. 2000. № 54. P. 558-564.
45. Broca P. Remarques sur le siege de la faculte du langage articule suivies d'une observation d'amphemie (perte de al parole). Bull Mem Soc Anat Paris, 1861. 36: 330-357.
46. Calabrese P. Neuropsychology of multiple sclerosis. /J Neurol. 2006. № 253. 1015.
47. Identification of activated regions during a language task /De Carli D., Garreffa G., Colonnese C., Giulietti G., Labruna L., Briselli E., Ken S., Macri M.A., Maraviglia B.// Magn Reson Imaging. 2007. № 25(6) P. 933-938.
48. Carter C.S., Mintun M., Cohen J.D. Interference and facilitation effects during selective attention: an H2150 PET study of Stroop task performance /Neuroimage. 199. № 2 (4). P. 264-272.
49. Charcot J.M. Lectures on the Diseases of the Nervous System. La Salpe'trie're: London, 1877. 215 p.
50. Comi G. Effects of disease modifying treatments on cognitive dysfunction in multiple sclerosis /Neurol Sci. 2010. № 31. S261-264.
51. Imaging neuronal and axonal degeneration in multiple sclerosis /De Stefano N., Guidi L., Stromillo M.L., Bartolozzi M.L., Federico A. //Neurol Sci. 2003. № 24= P. 24-28.
52. De Sousa E.A., Albert R.H., Kalman B. Cognitive impairments in multiple sclerosis: a review //Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2002. № 17. P. 23-29.
53. Drevets W.C. Functional anatomical abnormalities in limbic and prefrontal cortical structures in major depression / Prog Brain Res. 2000. № 126. P. 413-431.
54. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis /Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S., Schmidt R., Niederkorn K., Horner S., Lechner H. //Neurology. 1988. № 38(12). P. 1822-1825.
55. Numerical tissue characterization in MS via standardization of the MR image intensity scale /Ge Y., Udupa J.K., Nyul L.G., Wei L., Grossman R.I. //J Magn Reson Imaging. 2000. № 12(5). P. 715-721.
56. Ghaffar O., Feinstein A. The neuropsychiatry of multiple sclerosis: a review of recent developments //Curr Opin Psychiatry. 2007. № 20. P. 278-285.
57. Memory interference in multiple sclerosis /Griffiths S.Y., Yamamoto A., Boudreau V.G., Ross L.K., Kozora E., Thornton A.E. //J Int. Neuropsychol Soc. 2005. № 11. P. 737-746.
58. Depression and cognitive impairment in disability-free early multiple sclerosis /Haase C.G., Tinnefeld M., Lienemann M., Ganz R.E., Faustmann P.M. //Behav Neurol. 2003. № 14. P. 39-45.
59. Increased functional connectivity indicates the severity of cognitive impairment in multiple sclerosis /Hawellek D.J., Hipp J.F., Lewis C.M., Corbetta M., Engel A.K. //PNAS. 2011. № 108 (47). P. 19066-71.
60. Hecke W.V., Nagels G., Leemans A. Correlation of cognitive dysfunction and diffusion tensor MRI measures in patients with mild and moderate multiple sclerosis /J Magn Reson Imaging. 2010. № 31(6). P. 1492-1498.
61. Memory performance in multiple sclerosis patients correlates with central brain atrophy /Hildebrandt H., Hahn H.K., Kraus J.A., Schulte-Herbriiggen A., Schwarze B., Schwendemann G. //Mult Scler. 2006. № 12. P. 428^136.
62. Cognitive training in MS: effects and relation to brain atrophy /Hildebrandt H., Lanz M., Hahn H.K., Hoffmann E., Schwarze B., Schwendemann G., Kraus J.A. //Restor Neurol Neurosci. 2007. № 25(1). P. 33-43.
63. Noninvasive determination of local cerebral metabolic rate of glucose in man /Huang S.C., Phelps M.E., Hoffman E.J., Sideris K., Selin C.J., Kuhl D.E. //Am J Physiol. 1980. № 238(1). P. E69-82.
64. Magnetic resonance imaging correlates of neuropsychological impairment in multiple sclerosis / Huber S.J., Bornstein R.A., Rammohan K.W., Christy J.A., Chakeres D.W., McGhee R.B. //J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1992. № 4. P. 152— 158.
65. Image distortion correction in fMRI: a quantitative evaluation / Hutton C., Bork A., Josephs O., Deichmann R., Ashburner J., Turner R. //Neuroimage. 2002. № 16(1). P. 217-240.
66. Janardhan V, Bakshi R. Quality of life and its relationship to brain lesions and atrophy on magnetic resonance images in 60 patients with multiple sclerosis //Arch Neurol. 2000; 57: 1485-1491.
67. Jefferies K. The neuropsychiatry of multiple sclerosis //Advan Psychiatr Treat. 2006. № 12. P. 214-220.
68. Jezzard P., Clare S. Sources of distortion in functional MRI data //Hum Brain Mapp. 1999. № 8(2-3). P. 80-85.
69. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) //Neurology. 1983. № 33 (12). P. 1444-1452.
70. Use of combined conventional and quantitative MRI to quantify pathology related to cognitive impairment in multiple sclerosis /Lin X., Tench C.R., Morgan P.S., Constantinescu C.S. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008. № 79(4). P. 437-441.
71. Logothetis N.K. What we can do and what we cannot do with fMRI //Nature. 2008. № 453(7197). P. 869-878.
72. Neuropsychological rehabilitation in adult multiple sclerosis /Mattioli F., Stampatori C., Bellomi F., Capra R., Rocca M., Filippi M. //Neurol Sci. 2010. № 31. P. 271-274.
73. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance /Miller D.H., Barkhof F., Frank J.A. Parker G.J., Thompson A.J. //Brain. 2002. № 125. P. 1676-1695
74. Magnetic resonance imaging in monitoring the treatment of multiple sclerosis: concerted action guidelines /Miller D.H., Barkhof F., Berry I. Kappos L., Scotti G., Thompson A.J. //J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991. № 54. P. 683-688.
75. Cognitive eventrelated potentials in multiple sclerosis /Newton M.R., Barrett G., Callanan M.M., Towell A.D. //Brain. 1989. № 112. P. 1637—1660.
76. O'Connor MG. Neuropsychological investigations of multiple sclerosis: a clinical perspective //Clin Neurosci. 1994. № 2(3-4). № 225-228.
77. Pantano P., Mainero C., Caramia F. Functional brain reorganization in multiple sclerosis: evidence from fMRI studies //J Neuroimaging. 2006. № 16. P. 104-114.
78. Patti. F. Cognitive impairment in multiple sclerosis //Multiple Sclerosis. 2009. № 15. P. 2-8.
79. Paty D.W., Oger J.F., Kastrikof L.F. MRI in the diagnosis of MS: a prospektive study with comparison of clinical evaluation, evoke potentials, oligoclonal banding and CT. //Neurology. 1988. № 38(2). P. 180-184.
80. Working memory impairment in early multiple sclerosis. Evidence from an event-related potential study of patients with clinically isolated myelopathy / Pelosi L., Geesken J.M., Holly M., Hayward M., Blumhardt L.D. //Brain. 1997. № 120. P. 2039—2058.
81. Gray matter involvement in multiple sclerosis /Pirko I., Lucchinetti C.F., Sriram S., Bakshi R. // Neurology. 2007. № 68. P. 634-642
82. Cognitive impairment in different MS subtypes and clinically isolated syndromes /Potagas C., Giogkaraki E., Koutsis G., Mandellos D., Tsirempolou E., Sfagos C., Vassilopoulos D. //J Neurol Sci. 2008. № 15;267(l-2). P. 100-106.
83. SPECT, MRI and cognitive functions in multiple sclerosis /Pozzilli C., Passafiume D., Bernardi S., Pantano P., Incoccia C., Bastianello S., Bozzao L., Lenzi G.L., Fieschi C. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991. № 54(2). P. 110-115.
84. Ranganath C, Johnson MK, D'Esposito M. Prefrontal activity associated with working memory and episodic long-term memory //Neuropsychologia. 2003. № 41(3). P. 378-389. Magn Reson Imaging. 2007. № 25(6). P. 933-938.
85. The PAS AT performance among patients with multiple sclerosis: analyses of responding patterns using different scoring methods /Rosti E., Hamalainen P., Koivisto K., Hokkanen L. //Mult Scler. 2006. № 12(5). P. 586-593.
86. Rossini P.M., Dal Forno G. Integrated technology for evaluation of brain function and neural plasticity //Phys Med Rehabil Clin N Am. 2004. № 15(1). P. 263306.
87. Rudick R., Antel J., Confavreux C. Recommendation from the National Multiple Sclerosis Society Clinical Outcomes Assessment Task Force //Ann Neurol. 1997. № 42. P. 379-382.
88. Sa' M.J. Psychological aspects of multiple sclerosis //Clin Neurol Neurosurg. 2008. № 110. P. 868-877.
89. Gray and white matter brain atrophy and neuropsychological impairment in multiple sclerosis /Sanfilipo M.P., Benedict R.H., Weinstock-Guttman B., Bakshi R. //Neurology. 2006. № 66. P. 685-692.
90. Functional magnetic resonance imaging response to increased verbal working memory demands among patients with multiple sclerosis /Sweet L.H., Rao S.M., Primeau M., Durgerian S., Cohen R.A.//Hum Brain Map. 2006. № 27. P. 28-36.
91. Neuropsychological and structural brain lesions in multiple sclerosis: a regional analysis /Swirsky-Sacchetti T., Mitchell D.R., Seward J., Gonzales C., Lublin F., Knobler R., Field H.L. //Neurology. 1992. № 42. P. 1291-1295.
92. Talairach J., Tournoux P. Co-planar Stereotactic Atlas of the Human Brain: 3-Dimensional Proportional System: AnApproach to Cerebral Imaging. New York: Thieme, 1988.
93. Cognitive evoked potentials in remitting-relapsing and benign forms of multiple sclerosis /Vazquez-Marrufo M., González-Rosa J., Vaquero-Casares E., Duque P., Borges M., Izquierdo G. //Rev Neurol. 2009. № 48(9). P. 453-458.
94. Wager T.D., Smith E.E., Neuroimaging studies of working memory: a metaanalysis //Cogn Affect Behav Neurosci. 2003. № 3(4). P. 255-274.
95. Effect of sleep deprivation on brain metabolism of depressed patients /Wu J.C., Gillin J.C., Buchsbaum M.S. Hershey T., Johnson J.C., Bunney W.E. Jr. //Am J Psychiatry. 1992. № 149. P. 538-543.
96. A case of primary progressive multiple sclerosis with onset of memory impairment /Yamashita K., Nomura T., Ohyagi Y. Taniwaki T., Furuya H., Kuwabara Y., Kira J. //Rinsho Shinkeigaku. 2005. № 45(5). P. 351-356. (Abstract)
97. Zeng H., Constable R.T. Image distortion correction in EPI: comparison of field mapping with point spread function mapping //Magn Reson Med. 2002. № 48(1). P. 137-146.
98. Zivadinov R., Minagar A. Evidence for gray matter pathology in multiple sclerosis: a neuroimaging approach //J Neurol Sci. 2009. № 282(1-2). P. 1-4.