Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Неврологические и когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера поражения головного мозга.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Неврологические и когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера поражения головного мозга.
003466777
На правах рукописи
МИНЕЕВ Константин Константинович
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ И КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА
14.00.13 - нервные болезни 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
I 3 ДПР ЫЛ
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009
003466777
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институт мозга человека РАН
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Столяров Игорь Дмитриевич доктор медицинских наук профессор Поздняков Александр Владимирович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Помников Виктор Григорьевич доктор медицинских наук профессор Карлова Наталья Александровна
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
о О
Защита диссертации состоится « АЛ> о. А 2009г. в «/о » часов на заседании диссертационного совета Д.208.089.05 при ТОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1/82).
Автореферат разослан « У » Сс пЯ ел. 2009 года Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизируещее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста, характеризующееся неуклонным нарастанием множественной неврологической симптоматики, приводящей к тяжелой инвалидизации больного. Двигательные и координаторные нарушения являются наиболее частыми причинами, ограничивающими жизнедеятельность больного. Однако применяемая в настоящее время терапия позволяет замедлить темп развития заболевания и нарастание неврологического дефицита, что повышает процент трудоспособных больных и отдаляет момент наступления выраженной инвалидности. Для пациентов, ведущих активный образ жизни, значимыми являются даже умеренно выраженные неврологические нарушения, требующие терапевтической коррекции, что делает актуальным изучение природы возникновения неврологических симптомов с целью определения новых мишеней терапевтического воздействия. Несмотря на очевидную роль очагов демиелинизации в поражении ЦНС, корреляция тяжести неврологических проявлений с объемом и количеством очагов определяется не постоянно (Тотолян Н.А. 2002). Показано, что накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации (один из критериев активности процесса) (Li D.K. et al., 2000) не всегда сопровождается усугублением неврологической симптоматики (Rudick R.A., 1999). По данным клинических исследований с применением МРТ установлено, что очаги демиелинизации накапливающие контрастное вещество выявляются в ЦНС в 5-10 раз чаще, чем возникают клинические обострения (Rudick R.A., 1999), в связи с чем выраженность неврологических нарушений нельзя полностью объяснить только очагами демиелинизации (Sailer М., et al. 2001). Показано, что наряду с очаговыми поражениями имеются и диффузно-атрофические изменения ЦНС с выраженностью которых коррелирует тяжесть и прогноз заболевания (Пронин
И.Н. в соавт. 2004). Общепризнано, что демиелинизация является одним из патологических механизмов утраты объема паренхимы мозга (Завалишин И.А., 2005). Однако однозначных корреляций объёма очагов и выраженности диффузной атрофии не определено (Yulin Ge et al., 2000; Ferribi D. et al., 2001). Наряду с поражением двигательных функций 50 - 80% пациентов имеют жалобы на когнитивные нарушения (КН) (Визило Т.Н., в соавт. 2007; Vannotti S., et al. 2006). Снижение познавательных функций ограничивает трудовую деятельность, и затрудняют социальную адаптацию больных PC. (Алексеева Т.А., 2000). Показано, что КН встречаются уже на ранних этапах заболевания и могут быть одними из первых, а в некоторых случаях, и единственными симптомами начинающейся болезни (Fischer J.S. et al., 1994). Результаты корреляционного анализа между количеством очагов, степенью тотальной атрофии мозга и выраженностью КН неоднозначны (Zakzanis К.К., 2000; Алексеева Т.Г. в соавт., 2002). Складывается впечатление, что формирование КН осуществляется по иным закономерностям, чем других неврологических симптомов. Высказываются предположения о существовании зон ЦНС, очаговые поражения которых имеют повышенную клиническую, диагностическую и прогностическую значимость - перивентрикулярная зона, околокортикальная зона, субтенториальные структуры (Barkof F. в соавт. 1997). Комплексное изучение неврологических, когнитивных нарушений в связи с характером очаговых и выраженностью диффузно-атрофических изменений головного мозга позволит существенно дополнить представления о PC.
Цель исследования оценить выраженность неврологических и когнитивных нарушений в зависимости от степени диффузно-атрофических и особенностей очаговых поражений головного мозга.
Задачи исследования:
1. Оценить выраженность неврологических нарушений больных PC по балльной шкале функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидизации (EDSS) Куртцке.
2. Оценить когнитивные функции с помощью психологических тестов («Двойной»; Запоминание 10 слов; Корректурная проба; Счет по Крепелину; Вычитание из 100 по 7; «РАБАТ-З»).
3. Определить объем активных и неактивных очагов демиелинизации на МРТ головного мозга отдельно в полушариях и субтенториальных структурах (стволе и мозжечке) головного мозга.
4. Оценить объемные показатели, характеризующие выраженность диффузной атрофии головного мозга.
5. Сопоставить выраженность показателей диффузно-атрофического и очагового поражения головного мозга с проявлениями неврологических дисфункций и развитием инвалидизации.
6. Провести сравнительную оценку неврологических и когнитивных нарушений у больных в зависимости от активности и объема очагов демиелинизации.
Научная новизна
В результате комплексного сравнительного анализа неврологических и когнитивных проявлений РС с атрофическими изменениями головного мозга и характером очагового поражения показано, что выраженность неврологических и когнитивных нарушений зависит от объема и локализации очагов демиелинизации. Поражение субтенториальных структур очагами демиелинизации оказывает большее влияние на степень неврологических проявлений, чем поражение полушарий мозга. На выраженность неврологических и когнитивных нарушений влияет степень диффузной атрофии головного мозга, отражая непрерывность патологического процесса, приводящего к инвалидизации. Объем паренхимы мозга имеет обратную взаимосвязь с объемом субтенториальных очагов. Показано, что возможно усиление когнитивных нарушений без нарастания неврологического дефицита при появлении активных очагов в ЦНС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Работа позволяет внести дополнения в изученные механизмы развития
неврологической и когнитивной симптоматики при РС. Результаты
диссертации расширяют и углубляют представления о патогенезе и клинической картины рассеянного склероза. С помощью современных методик исследуется тяжесть неврологических проявлений, спектр КН больных РС. Полученные данные сопоставляются с оценкой морфологических изменений головного мозга (тотальной атрофией и объемом очагов демиелинизации с учетом локализации) по результатам МРТ. Оценка взаимосвязей основных клинических и морфологических изменений у больных РС в стадии клинической ремиссии заболевания дают дополнительные сведения о роли активного очагового и диффузного атрофического поражения ГМ в клинической картине заболевания. Комплекс полученных данных можно использовать в клинической практике - в определении прогноза течения заболевания и назначении терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
1) Выраженность неврологических нарушений и инвалидизации зависит от степени тотальной атрофии. Нарастание объема очаговых поражений в головном мозге больных РС, сопровождается усилением тотальных атрофических процессов.
2) Когнитивные нарушения зависят от объема очагов поражения, и от активности последних. Наличие очагов в белом веществе в активной стадии может не вызывая усугубления неврологического статуса проявляться в виде когнитивных нарушениях.
3) Неврологические проявления очаговых поражений зависят от локализации и активности очагов. Рост их количества и общего объема может не совпадать с нарастанием неврологической симптоматики, кроме возникновения их в мозговых зонах повышенной клинической значимости (субтенториальные очаги). Выраженность когнитивных дисфункций зависит от степени утраты вещества паренхимы мозга.
Личный вклад автора Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы. Автор участвовал в определении цели и задач исследования, проводил подбор
пациентов, оценивал неврологический статус и когнитивные функции пациентов. Обрабатывал данные электронных изображений МРТ. Выполнял статистическую обработку полученных данных и анализ взаимосвязи клинических и МРТ данных.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2004г.); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007г.). Материал был представлен на конференции Европейского Комитета по исследованиям и лечению рассеянного склероза (Прага, 2007), 14 Всемирном конгрессе по психофизиологии (Санкт-Петербург, 2008).
Внедрение результатов исследования Полученные результаты используются в лечебно-практической работе отделения функциональной неврологии клиники Учреждения Российской академии наук Институт мозга человека РАН (ИМЧ РАН); в научно-исследовательской работе лаборатории нейроиммунологии ИМЧ РАН. Материалы исследования внедрены в научно-практическую работу отдела лучевой диагностики ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. По материалам диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ, и монография.
Структура и объём работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего 47 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложена на 111 страницах, содержит 14 таблиц и 13 рисунков.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Характеристика исследуемой группы, материалы и методы исследования:
В Институте мозга человека РАН было обследовано 74 больных (56 женщины, 18 мужчин) ремитгирущим рассеянным склерозом. Для установления диагноза PC применяли диагностические критерии Poser С.М. (1983) в сочетании с позднее разработанными на их основе международными критериями Me Donald W.I. (2001), ранее подтвержденный МРТ. На момент осмотра течение заболевания у всех пациентов было в стадии клинической ремиссии. Активность PC оценивали в соответствии с современными представлениями об обострениях и МРТ - активности заболевания (McDonald W.I., 2001).
Соотношение мужчин и женщин составило 1:3,1. Все пациенты были праворукими. Возраст 38,4±8,9 лет. Длительность заболевания 7,5±6,0 лет. Количество клинически манифестируемых обострений, подтвержденных медицинскими документами 5,1±2,5. Для сравнения результатов МРТ больных использовались МРТ 25 здоровых добровольцев примерно одинаковых по возрасту и полу.
Программа обследования: сбор анамнеза, неврологический осмотр, психологическое тестирование, МРТ обследование.
Методика исследования 1) Для анализа основных клинических симптомов PC отражающих степень неврологического дефицита и инвалидизации применяли:
I Шкалы F S (Functional Systems Score - шкала функциональных систем) оценивающие неврологические функции.
II Шкалу EDSS Kurtzke J.F (1983) (Kurtzke's Expanded disability status scale -расширенная шкала инвалидизации). Балл по шкале EDSS определялся исходя из полученных оценок по шкалам FS и функции ходьбы.
2) Психологическое обследование проводилось под руководством ведущего специалиста лаборатории стереотаксических методов ИМЧ РАН
д.м.н. Резниковой Т.Н. Подбор психологических тестов осуществлялся в соответствии с наиболее часто встречающимися КН при PC: нарушение кратковременной памяти, счетных навыков, устойчивости внимания и психической работоспособности.
- Тест «запоминание 10 слов» направлен на оценку нарушений кратковременной (КП) и долговременной памяти (Рубинштейн С. Я. 1999).
- Для исследования количественных изменений КП использовался «Двойной» тест. Оценивался объем непосредственной памяти (НП) отражающий, способность к кратковременному, запоминанию предлагающейся информации; объем оперативной памяти (ОП) характеризующий способность испытуемого избирательно использовать КП в процессах умственной деятельности; отношение этих объемов (ОП/НП) - величина показывающая, на сколько полно используются возможности НП, независимо от абсолютных величин НП и ОП и индекс кратковременной памяти (ИКП)=ОП/НП(НП+ОП) -некоторое абстрактное число, дающее суммарную, количественную характеристику КП испытуемого (Мучник JI.C., Смирнов В.М., 1969).
- Для оценки устойчивости внимания проводилась корректурная проба с таблицей колец Ландольда. Учитывалось время, затраченное на тест (Т), количество допущенных ошибок (п), пропускная способность сенсо-моторного анализатора (Sn=(0,543N-2,307n)/T). (Генкин A.A. в соавт., 1963).
- Счетные навыки, устойчивость внимания оценивались с помощью теста «вычитание из 100 по 7», где оценивалось время, затраченное на выполнение всего теста (Т), время одного счетного действия (т) и количество допущенных ошибок (п) (Лурия А.Р., 1962).
- Тест «счет по Крепелину» - оценка счетных навыков; волевых усилий и утомляемости. Высчитывался коэффициент работоспособности (КРБ) и среднее количество решенных примеров в счетном ряду (Лурия А.Р., 1962).
- PASAT-3 (Paced Auditory Serial Addition Test) - слуховой тест на сложение в заданном темпе, (3-секунды). Тест оценивает уровень КП и
характеризует состояние ряда других психических процессов (Jill S. Fischer, et al., 2001; Алексеева Т.Г. в соавт., 2004 г.). Группой сравнения по тесту PASAT-3 стали 10 добровольцев, не имеющие хронических заболеваний внутренних органов и ЦНС.
3) Магнитно-резонансную томографию головного мозга выполняли в отделе лучевой диагностики (заведующий отделом - д.м.н. профессор ДА. Тютин) «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи на аппарате Magnetom Vision (фирма "Siemens") с напряжённостью 1,5 Тл с использованием градиентной катушки "Head".
Срезы головного мозга проводились в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскостях, с получением Т1 и Т2-взвешенных изображений и изображений, взвешенных по протонной плотности. Толщина срезов 3 мм. Серия срезов расположена таким образом, чтобы захватить всё внутричерепное пространство - от макушки до уровня большого отверстия. Параметры исследования были стандартизированы: ТК (время повторения) - 1500 мс., ТЕ (время эха) - 10 - 80 мс., числа повторений - 2. В каждой серии получено 22 среза. Не выдвигая стола с пациентом из томографа, больному в\в вводился контрастный препарат на основе гадолиния (Gd) «магневист» в дозе 0,1 ммоль/кг (т.е. 0,2 мг/кг). По окончании послеиньекционного интервала длительностью 5 минут выполнялось сканирование лост-Gd Т1 - взвешенных снимков.
Для более точного подсчёта количества и объёма очагов демиелинизации полученные снимки МРТ анализировались с помощью полуавтоматической компьютерной программы Java Jmage ("Xinapse Systems", Англия). Для этого томограммы головного мозга копировали в программу Java Jmage. Курсором обозначались границы измеряемой структуры, подсчёт объёма которого в дальнейшем происходил автоматически. В связи с вариабельностью объема внутричерепного пространства больных для корреляционного анализа использовались индексы равные отношению объема паренхимы мозга (ОПМ)
расположенного супратенториально к объему супратенториального внутричерепного пространства (ОСТВП). Чем меньше значение данного показателя, тем меньше объем паренхимы и больше объем ликвор содержащих пространств и соответственно более выражены атрофические изменения головного мозга. А также применялись индексы = объем желудочков к ОСТВП и объем субарахноидального пространства к ОСТВП.
Статистический анализ полученных результатов проводилась на Intel-совместимом персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Excel, Statistica 6. Для сравнения связанных групп по количественным и качественным признакам использовался непараметрический метод - тест Вилкоксона (Wilcoxon). Для сравнения независимых групп по количественным признакам применялись тест Манна-Уитни (U-test Mann-Whitney), а также с использованием t - критерия Стьюдента. Для всех видов статистического анализа различия считались статистически достоверным при достигнутом уровне значимости р < 0,05.
Неврологическое обследование Выраженность неврологического дефицита по шкале EDSS в исследуемой группе пациентов варьировал от 1,5 до 5,5 балла. У 14 (18,9%) больных неврологические нарушения соответствовали - 1,0-2,5 баллам (EDSS); у 19 (25,7%) больных - 3,0-3,5 баллам (EDSS); у 32 (43,2%) больных - 4,0-4,5 баллам (EDSS); у 9 (12,2%) больных - 5,0-5,5 баллам (EDSS).
В исследуемой группе 70 пациентов перенесли от 1 до 10 клинически выраженных обострения. Из них у 55 пациентов продолжительность заболевания была менее 10 лет. При сопоставлении количества клинических обострений в анамнезе с выраженностью неврологических нарушений по шкале EDSS была выявлена положительная корреляция (р < 0,05; г = 0,43).
Клинически выраженные обострения в исследуемой группе пациентов случались более часто от 1 года до 10 лет заболевания и стали причиной нарастания неврологического дефицита.
Результаты МРТ обследования
На МРТ пациентов в белом веществе обоих полушарий перевентрикулярно, субэпиндимально и субкортикально, а также в субтенториальных структурах мозга визуализируются множественные очаги округлой формы, имеющие как четкие границы с веществом мозга, так и нечеткие контуры. Размеры очагов от 0,2 см. до 2,1 см. Часть очагов ориентирована перпендикулярно сагиттальной оси. Очаги характеризуются гиперинтенсивным относительно гомогенным МР - сигналом на Т2 ВИ и изоинтенсивным либо гипоинтенсивным сигналом на Т1 ВИ. После введения контрастного препарата та£пеУ151 (0,2 мг/кг) у 43 (66,2%) пациентов определялось усиление интенсивности МР - сигнала в Т-1 режиме от некоторых очагов выявленных ранее. Размер накопивших контраст очагов был от 0,2 до 2,5 см. Объем субтенториальных очагов составил 2,7% от общего объёма очагов ГМ. Корреляционный анализ выраженности неврологических нарушений с объемом субтенториальных очагов выявил положительную взаимосвязь (р<0,05; г=0,34). Достоверной взаимосвязи тяжести инвалидизации с объемом очагов в полушариях не выявлено. Закономерность влияния очагового поражения субтенториальных структур йа выраженность неврологических нарушений можно объяснять значительной концентрацией на единицу объема в данных структурах функциональных, нервных волокон, которые могут вовлекаться в патологический процесс очагами меньших размеров.
Сравнение объемов структур головного мозга у исследуемых пациентов и у лиц группы контроля показало, что в группе больных объем ликворсодержащих пространств больше, а объём паренхимы мозга меньше, чем в контрольной группе, что является признаком атрофических изменений головного мозга (Табл. 1).
Корреляционный анализ данных неврологического осмотра и МРТ обследования показал, что объем очагов расположенных субтенториально взаимосвязан (р < 0,05; г = -0,39) с индексом ОПМ, а объем активных
субтенториальных очагов с индексом объема желудочков мозга (р < 0,05; г = 0,40).
Таблица 1
Сравнение параметров (индекс атрофии) мозговых структур в группе пациентов и группе контроля
Параметры структур мозга Группа контроля Исследуемая группа
Внутричерепное пр-во Желудочки мозга Субарахноидальное пр-во Паренхима мозга 478,8±2,2 см3 1,4 ±0,6* 6,0 ±1,2* 92,6 ±1,4* 479,4±4,3 см3 2,52±1,1* 13,74±2,8* 84,0±3,0*
* - достоверные отличия (р<0,05)
Также выявлена корреляция (р < 0,05; г = -0,36) между индексом ОПМ и баллом по шкале ЕОББ. Взаимосвязи объема очагов демиелинизации в полушариях мозга с объёмом паренхимы мозга выявлено не было.
Результаты психологического обследования
С учетом накопления контрастного вещества в очагах демиелинизаци все пациенты были разделены на две группы: 1 группа - 52 (70,2%) пациента, с очагами, накапливающими контраст; 2 группа - 22 (29,8%) пациента без накопления контраста в очагах. Соотношение - 2,4:1. Средний балл по ЕББЗ в 1й группе - 3,9; во 2й - 3,6 балла (р > 0,05).
Психологическое тестирование показало снижение когнитивных функций у исследуемых пациентов при этом более выраженное в группе пациентов с активными очагами.
Количество пациентов, не уложившихся в норматив при выполнении задания, менялось в зависимости от проводимого теста и отличалось межу 1 и 2 группами (Рис. 1).
В тесте "Запоминание 10 слов" выявлены затруднения запоминания необходимого количества слов. Повторное предъявление материала у части пациентов увеличивало количество воспроизводимых слов, в то же время 62 (83,8%) пациента после 5-го предъявления не смогли запомнить 10 слов.
%
больнь
1 группа
2 группа
2
3
4
5
6
тест
Рисунок 1. Сравнение количества пациентов с когнитивными нарушениями между 1 и 2 группами.
1 тест - «PASАТ-3»; 2 тест - «Двойной»; 3 тест - «Запоминание 10 слов»; 4 тест - «Корректурная проба»; 5 тест - «Вычитание из 100 по 7»; 6 тест -«Счет по Крепелину».
1 группа с активными очагами; 2 группа без активных очагов.
При воспроизведении через час количество слов снижалось по сравнению с достигнутым ранее результатом. В 1-й группе выявлено большее количество больных с нарушением КП по данному тесту.
По данным «Двойного» теста нарушения КП в большей степени были связаны с уменьшением объема оперативной памяти, чем с объемом непосредственной памяти (НП). У 74,3% больных выявлены трудности с использованием объема НП в решении поставленных задач. Показатель индекса КП, был ниже норматива у 81,1 % больных.
- Индекс сенсо-моторного анализатора, характеризующий выполнение корректурной пробы - был снижен у 71,6% пациентов. У 68,9% пациентов была снижена скорость выполнения корректурной пробы. Ошибки допустили 9 (12,2%) пациентов из 1-й группы.
- Снижение временных показателей теста "Вычитание из 100 по 7" отмечалось у 31 (41,9%) пациентов. У 4 пациентов (6,4%) зафиксированы попытки стереотипного счета (93; 83; 73 и т.д.). У 9 пациентов (13,8%) ошибки в счете были в пределах десяти (93, 86, 79, 71, 64). Время на выполнение теста затрачивали достоверно больше пациенты из 1-й группы.
- Количество правильно решенных примеров в тесте PASAT-3 оказалось достоверно больше у больных 2-й группы.
При корреляционном анализе выявлена взаимосвязь показателей психологических тестов с объемов активных и не активных очагов (Табл. 2).
Таблица 2
Результаты корреляционного анализа КН с объемом активных и не активных очагов у всей исследуемой группы (р<0,05)
Тест Объем активных Объем не активных
очагов очагов
1 2 3
I Запоминание 10 сл.
1 предъявление г = - 0,63 НЗ
2 предъявление г = - 0,52 НЗ
3 предъявление г = - 0,41 г = -0,41 -
4 предъявление г = -0,41 г = - 0,41
5 предъявление г = - 0,41 г = - 0,41
Повторение через 1 час НЗ г = - 0,42
П Двойной тест
НП НЗ г= - 0,49
ОП/НП НЗ г= - 0,54
Ш Корректурная проба
Время (Т) г= 0,43 г=0,41
Ошибки (п) г= 0,16 НЗ
Бп г = - 0,42 НЗ
IV Вычитание из 100 по 7
Время (Т) г=0,41 НЗ
Время (т) г =0,27 НЗ
V Счет по Крепелину
КРБ г= - 0,35 г = - 0,63
Ср. к-во примеров НЗ г= - 0,40
VIРА8АТ-3 1= - 0,42 г = - 0,39
НЗ - не значимо
Чтобы оценить влияние активных очагов на КН был проведен корреляционный анализ общего объема очагов в ГМ с психологическими показателями пациентов в 1-й и 2-й группах (Табл. 3).
При сопоставлении объема очагов в ГМ и данных психологического обследования пациентов выявлена достоверная взаимосвязь между объемом как активных так и не активных очагов с результатами выполнения психологических тестов. Проведение корреляционного анализа отдельно в первой и во второй группах пациентов между результатами психологического тестирования и общим объемом очагов показал, что спектр КН зависящих от
объема очагов расширяется в группе пациентов имеющих очаги, накапливающие контрастное вещество.
Таблица 3
Корреляционный анализ общего объема очагов с результатами психологических тестов в 1-й и 2-й группах пациентов
тест Показатели в 1-й группе Показатели во 2-й группе
Запоминали е 10 слов Воспроизведение слов: 1,2- (г=-0,52); 3,4,5 - (г=-0,41); через час - (г=-0,42). Воспроизведение слов 1,2 — НЗ; 3,4,5 - (г=-0,60); через час - (г=-0,42).
«Двойной» тест НП - (г=-0,49) НП/ОП - (г= 0,54) НП - (г=-0,49) НП/ОП-(1=0,46)
Корректуры ая проба Т - (г= 0,57) Бп - (г= -0,42) п - (г= 0,30) Т - (г= 0,43) 8п-НЗ п-НЗ
РАБАТ-З Правильные ответы - (г=-0,52) Правильные ответы - (г=-0,39)
Счет по Крепелину Решенные примеры -(г= -0,42); КРБ - (г= 0,35) Решенные примеры -(г=-0,40); КРБ - НЗ
Вычит-ие из 100 по 7 Время (Тит) - (г= 0,41) Время, (Тит) - НЗ
НЗ - не значимо.
Результаты корреляционного анализа диффузной атрофии и очагового поражения ГМ с учетом локализации с КН
Были сопоставлены результаты психологического тестирования с индексом ОПМ и с объемом очагов демиелинизации в правом, левом полушариях и субтенториальных структурах ГМ.
Наибольшее количество показателей КН коррелировали с объемом очагов в левом (доминантном) полушарии. Значения 8 показателей коррелировали с объемом субтенториальных очагов, что говорит о значимости поражения данных структур в развитии КН при РС.
Выявлена положительная корреляция объема паренхимы ГМ с показателями, характеризующими кратковременную память, счетные навыки (тест запоминание 10 слов и «двойной тест; тест РАБАТ-З; счет по Крепелину) и отрицательная корреляция между объемом паренхимы мозга с показателем
времени выполнения теста и количеством допущенных ошибок в тесте вычитание из 100 по 7.
В ходе неврологического, психологического и МРТ обследования выявлена зависимость выраженности неврологических нарушений от объема очагового поражения субтенториальных структур и степени диффузной атрофии головного мозга. Выявленные КН в виде увеличение времени на выполнение интеллектуально - мнестического задания, снижение концентрации внимания, быстрой истощаемости, нарушение КП, были наиболее выражены у пациентов с большим объемом очагов и меньшим объемом паренхимы мозга. Кроме того, выраженность КН зависела от МРТ активности демиелинизирующего процесса, несмотря на отсутствие клинического обострения. Влияние объема активных очагов^- на КН свидетельствуют о большей чувствительности именно когнитивных функций к начавшемуся обострению.
Выводы
1. Для рассеянного склероза характерны множественные неврологические нарушения, совокупность и выраженность которых отражается на степени инвалидизации больных.
2. Выраженность неврологических нарушений и степень инвалидизации во многом определяет тотальная атрофия паренхимы головного мозга и рост объема очагов демиелинизации расположенных субтенториально.
3. Когнитивные дисфункции у больных рассеянным склерозом проявляться нарушением кратковременной памяти, неустойчивостью внимания, нарушением счетных навыков, снижением умственной работоспособности.
4. Выраженность когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом положительно коррелирует со степенью диффузной атрофии головного мозга и прямо связана с объемом очагов демиелинизации в головном мозге.
5. Проведение MPT обследования у больных ремитирующим рассеянным склерозом в период ремиссии может выявить очаги в ТДНС накапливающие контрастное вещество, что свидетельствует о возможности обострения патологического процесса вне фазы клинического обострения.
6. Наличие активных очагов в белом веществе головного мозга сопровождается усилением когнитивных нарушений, выраженность которых у больных ремитирующим рассеянным склерозом в стадии клинической ремиссии находится в прямой зависимости от объема очагов демиелинизации в головном мозге, накапливающих контрастное вещество.
7. Для больных рассеянным склерозом характерны диффузно-атрофические изменения головного мозга, проявляющиеся уменьшением объема паренхимы мозга, увеличением объема желудочков мозга и субарахноидального пространства.
8. Объем очагов в субтенториальных структурах отрицательно коррелирует с объемом паренхимы мозга, что может свидетельствовать об однонаправленности очаговых и диффузно - дегенеративных процессов в ЦНС при рассеянном склерозе.
Практические рекомендации
1. Для диагностики, степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии при PC целесообразно оценивать как неврологические, так и когнитивные нарушения.
2. Для изучения когнитивных нарушений при рассеянном склерозе необходимо учитывать не только объем очагов демиелинизации, но и их активность, сопровождающие процессы нарастающей диффузной атрофии.
3. Результаты комплексного изучения очаговых и диффузных процессов в головном мозге больных с рассеянным склерозом целесообразно включить в процесс обучения студентов, аспирантов и ординаторов медицинских высших учебных заведений.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Минеев К.К. Влияние объема локализации и активности очагов демиелинизации на когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 328.
2. Минеев К.К. Взаимосвязь объема и активности очагов поражения в головном мозге (по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)) и когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Нейроиммунология. - 2006, Т. IV, №34,- С. 57-62.
3. Минеев К.К. Особенности неврологического и когнитивного статуса больных рассеянным склерозом в зависимости от локализации, объема очагов демиелинизации и выраженности атрофии головного мозга. / К.К. Минеев, JI.H. Прахова, А.Г. Ильвес и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - 2007. - Вып. 4. Рассеянный склероз. - С. 46-49.
4. Минеев К.К. К вопросу о взаимосвязи локализации, объема и активности очагов демиелинизации и когнитивных нарушений при рассеянном склерозе. / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, A.M. Петров и др. // Нейроиммунология. - 2007. - T.V, №2. - С. 82.
5. К. Mineev Cognitive impairment, brain lesions volume and activity and cytokine profile in multiple sclerosis patients. / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. //Multiple sclerosis. - 2007. - Vol. 13, Suppl. 2. P 757
6. Петров A.M. К вопросу о когнитивных нарушениях и изменении цитокинового профиля при ремитирующем рассеянном склерозе / A.M. Петров, К.К. Минеев, Е.В. Ивашкова и др. // Нейроиммунология. - 2008. - Т. VI, №3-4.- С. 41-44.
7. Минеев К.К. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Монография. / Под ред. Столярова И.Д., Бойко А.Н.- СПб.: ЭЛБИ-СПб.-2008.-320 с.
8. Петров A.M. Особенности когнитивного статуса и цитокинового профиля у больных рассеянным склерозом / A.M. Петров, М.В. Вотницева, А.Г. Ильвес, К.К. Минеев и др. // Патогенез. - 2008. - Т. VI, №2.-С. 56-57.
9. Petrov A.M. Cognitive impairment and cytokine profile in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. / A.M. Петров, E.B. Ивашкова, А.Г. Ильвес, К.К. Минеев и др. // International journal of Psychophysiology. -2008. - Vol. 69, №3. - P. 146.
Подписано в печать 08.04.2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 144. Типография « СПбМАПО » 191015,СПб., ул.Кирочная д.41
Оглавление диссертации Минеев, Константин Константинович :: 2009 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1 Нейроимунопатофизиологические процессы при РС.
1.2 Очагово-демиелинизирующий процесс в ЦНС при РС.
1.3 Диффузно-атрофический процесс в ЦНС при РС.
1.4 Клиническоя картина заболевания.
1.5 Варианты течения РС.
1.6 Когнитивные нарушения при РС.
1.7 Диагностика РС.
1.8 Критерии диагноза.
1.9 Клинико-МРТ корреляции.
1.10 Резюме.
ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКА ОБСЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика исследуемой группы.
2.2 Программа обследования.
2.3 Статистический анализ.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.
3.1 Данные сбора анамнеза и неврологического осмотра больных.
3.2 Результаты МРТ обследования.
3.3 Результаты психологического обследования.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Минеев, Константин Константинович, автореферат
Актуальность темы
Рассеянный склероз - наиболее часто встречающееся аутоиммунное, демиелинизируещее заболевание нервной системы человека, поражающее преимущественно лиц молодого возраста и характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе, неуклонно прогрессирующими рассеянными (множественными) неврологическими симптомами и быстрым наступлением инвалидизации.
Несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза и клиники рассеянного склероза многие вопросы о механизмах развития симптомов заболевания на сегодняшний день остаются открытыми. Многокомпонентный патогенез заболевания, складывающийся из каскада иммунологических, биохимических, дегенеративных процессов с течением заболевания приводит к выраженным очаговым демиелинизирующим и диффузным атрофическим изменениям ЦНС [Завалишин И.А., в соавт. 2005]. Показано, что появление очагов демиелинизации в ЦНС рассеянных во времени и пространстве является важным диагностическим признаком заболевания. Особенности клинической картины и характер течения заболевания индивидуален для каждого пациента. В связи, с чем закономерным является вопрос о сочетании вариабельности клинической картины с полиморфизмом поражения центральной нервной системы при PC.
Новые возможности в изучении патоморфологии PC открылись благодаря внедрению в практику методов прижизненной нейровизуализации компьютерной и магнитно-резонансной томографии. На основании анализа данных неврологического осмотра и МРТ головного мозга установлено, что появление новых очагов не всегда сопровождается нарастанием неврологического дефицита [Rudick R.A., 1999]. Показано, что МРТ обострение заболевания, появление новых и увеличение размеров уже имеющихся очагов накапливающих контрастное вещество, возникает в 5-10 раз чаще, чем клинические обострения [Rudick R.A., 1999]. Подтверждением этому может служить выявленная в исследованиях лишь слабая корреляция тяжести неврологических проявлений с объемом и количеством очагов [Тотолян H.A. 2002]. Поэтому вопрос о роли очагов демиелинизации в развитии клинической картины PC остается открытым. Высказываются предположения о существовании зон ЦНС, очаговые поражения которых имеют повышенную клиническую, диагностическую и прогностическую значимость -перивентрикулярная зона, околокортикальная зона, субтенториальные структуры (BarkofF. в соавт. 1997).
Для расширения представления о развитии клинических проявлений в последние годы все больший интерес вызывает диффузно-атрофический процесс. Разрушение миелина, уменьшение калибра и гибель аксонов является одной из причин утраты компактного вещества мозга - развития диффузной атрофии [Ferribi D. et al., 2001; Wilson M. et al., 2001]. Данные исследований, в которых анализировались результаты динамического неврологического наблюдения и данных МРТ у пациентов с PC свидетельствуют о взаимосвязи тяжести и прогноза заболевания со степенью тотальной атрофии ГМ [Пронин И.Н., в соавт., 2004]. По данным литературы выявлена достоверная взаимосвязь между баллом инвалидизации по шкале EDSS и степенью диффузной атрофии ГМ [Sailer М., et al. 2001; Fedotova I., et al., 2006; Minneboo A., et al., 2006]. В исследованиях Yulin Ge et al., 2000 было показано что, несмотря на постоянство признаков демиелинизириующго и диффузно атрофического процесса в ЦНС при PC взаимосвязи между общим объемом очагов и выраженностью тотальной атрофии выявлено не было, что позволяет предположить развитие атрофии, независимо от демиелинизирующего процесса.
Не полностью изучен вопрос о взаимосвязи когнитивных нарушений с диффузно-атрофическими и очагово-демиелинизирующими изменениями головного мозга. В настоящее время выявлен широкий спектр когнитивных нарушений, которые влияют на ухудшение качества жизни больных, затрудняют их трудовую деятельность и социальную адаптацию. [Алексеева Т.А., в соавт., 2000]. КН при PC выявляются уже на ранних этапах развития заболевания и могут быть одними из первых, а в некоторых случаях и единственными симптомами начинающейся болезни или возобновившегося обострения [Fischer J.S., et al., 1994]. На сегодняшний день остается открытым вопрос о механизмах развития КН.
Одной из причин КН при PC считается поражение белого вещества мозга множественными очагами демиелинизации [Brainin М. et al., 1987]. По данным некоторых исследовании подтверждается достоверная взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений с количеством и объемом очагов демиелинизации в головном мозге [Алексеева Т.Г. в соавт., 2000]. В то же время по данным других авторов указанной взаимосвязи выявлено не было [Foong J. et al., 1997; Zakzanis K.K., 2000]. Складывается впечатление о том, что формирование КН осуществляется по иным закономерностям чем неврологических.
По мнению А.Р. Лурия на познавательную функцию мозга влияет, как характер патологического процесса, так и вовлеченные в него структуры. [Лурия А.Р., 1973]. В исследованиях показано что, анализ КН при PC может более точно указывать на локализацию поражения ГМ [Киселев Н.Ю., в соавт 2007]. В связи, с чем комплексное изучение неврологических, когнитивных нарушений в связи с характером очаговых и выраженностью диффузно-атрофических изменений головного мозга позволит существенно дополнить представления о патогенезе рассеянного склероза.
Цель исследования
Оценить выраженность неврологических и когнитивных нарушений в зависимости от степени диффузно-атрофических и особенностей очаговых поражений головного мозга.
Задачи исследования
1. Изучить выраженность неврологических нарушений больных РС по балльной шкале функциональных систем (БЗ) и расширенной шкале инвалидизации (ЕЭ88) Куртцке.
2. Оценить когнитивные функции с помощью психологических тестов («Двойной»; Запоминание 10 слов; Корректурная проба; Счет по Крепелину; Вычитание из 100 по 7; «РА8АТ-3»).
3. Определить объем активных и неактивных очагов демиелинизации на МРТ головного мозга отдельно в правом, левом полушарии ГМ и субтенториальных структурах (стволе и мозжечке).
4. Оценить объемные показатели выраженности диффузной атрофии головного мозга.
5. Сопоставить выраженность показателей диффузно-атрофического и очагового поражения головного мозга с проявлениями неврологических дисфункций и развитием инвалидизации.
6. Провести сравнительную оценку неврологических и когнитивных нарушений у больных в зависимости от активности и объема очагов демиелинизации.
Научная новизна
В результате комплексного сравнительного анализа неврологических и когнитивных проявлений РС с атрофическими изменениями головного мозга и характером очагового поражения показано, что выраженность неврологических и когнитивных нарушений зависит от объема и локализации очагов демиелинизации. Поражение субтенториальных структур очагами демиелинизации оказывает большее влияние на степень неврологических проявлений, чем поражение полушарий мозга. На выраженность неврологических и когнитивных нарушений оказывает влияние степень диффузной атрофии головного мозга, отражая выраженность непрерывного патологического процесса, приводящего к инвалидизации. Объем паренхимы мозга в свою очередь имеет обратную взаимосвязь с объемом субтенториальных очагов. Показано, что возможно усиление когнитивных нарушений без нарастания неврологического дефицита при появлении активного воспаления в ЦНС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Работа позволяет внести дополнения в изученные механизмы развития неврологической и когнитивной симптоматики при PC. Результаты диссертации расширяют и углубляют представления о патогенезе и клинической картины рассеянного склероза. С помощью современных методик исследуется тяжесть неврологических проявлений, спектр и выраженность КН. Полученные данные сопоставляются с оценкой морфологических изменений головного мозга (тотальной атрофии и очагов демиелинизации накапливающих и не накапливающих контрастное вещество) по результатам МРТ. Принимается во внимание локализация очагов демиелинизации в ГМ. Дальнейшая обработка MP — снимков проводиться с помощью электронной программы Java image позволяющая более точно выделить и измерить зоны интересы. Изучение взаимосвязи между объемом активных очагов демиелинизации и выраженностью неврологических и когнитивных нарушений, при клинической ремиссии заболевания поможет получить дополнительные сведения о роли объема, локализации и активности воспалительного процесса в развитие клинической картины. Определяется степень атрофического поражения ГМ и сопоставляется с объемом очагов и клиническими проявлениями заболевания.
Полученные данные предоставляют возможность внести коррективы и дополнения в существующее на данное время представление о механизмах развития неврологической когнитивной симптоматики при РС и взаимосвязи между очагово-демиелинизирующим и диффузно-атрофическими процессами. Определение степени взаимосвязи морфологических изменений головного мозга и клинической картины у больных рассеянным склерозом может использоваться в определении прогноза течения заболевания (заподозрить начинающееся обострение), проведения необходимого обследования пациента и своевременного назначения соответствующего лечения. Обобщение и осмысление получаемых при этом данных создает новые предпосылки для дальнейшего развития представлений о связи психических процессов с мозговым субстратом.
Основные положения, выносимые на защиту
1) Выраженность неврологических нарушений и инвалидизации зависит от степени тотальной атрофии. Нарастание объема очаговых поражений в головном мозге больных РС, сопровождается усилением тотальных атрофических процессов.
2) Когнитивные нарушения зависят от объема очагов поражения, и от активности последних. Наличие очагов в белом веществе в активной стадии может не вызывая усугубления неврологического статуса проявляется в когнитивных нарушениях.
3) Невролгические проявления очаговых поражений зависят от локализации и активности очагов. Рост их количества и общего объема может не совпадать с нарастанием неврологической симптоматики, кроме возникновения их в мозговых зонах повышенной клинической значимости (перивентрикулярные, юкстакортикальные и субтенториальные очаги). Выраженность когнитивных дисфункций зависит от степени утраты вещества паренхимы мозга.
Личное участие автора в исследовании
Диссертантом собраны и обобщены данные специальной литературы, проведен подбор пациентов. Выполнено клиническое неврологическое обследование больных и оценка их неврологического статуса с использованием шкал FS и EDSS. Проведена оценка когнитивного статуса с помощью батареи психологических тестов на кратковременную память, внимание, счетные навыки, скорость сенсомоторных реакций. Получение и обработка необходимых данных по МРТ - снимкам. Проведение корреляционного анализа между полученными данными проведенных обследований. Интерпретация результатов взаимосвязи клинических и МРТ - данных.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2004г.); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» «Нейроимидж» и научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007г.). Материал был представлен на конференции Европейского Комитета по исследованиям и лечению рассеянного склероза (Прага, 2007), 14 Всемирном конгрессе по психофизиологии (Санкт-Петербург, 2008).
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты используются в лечебно-практической работе отделения функциональной неврологии клиники Учреждения Российской академии наук Институт мозга человека РАН (ИМЧ РАН); в научно-исследовательской работе лаборатории нейроиммунологии ИМЧ РАН. Материалы исследования внедрены в научно-практическую работу отдела лучевой диагностики ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи. По материалам диссертации опубликованы 11 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ, и монография.
Структура и объём работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего всего 152 литературных источников из них 47 отечественных и 105 иностранных. Диссертация изложена на 111 страницах, содержит 14 таблиц и 13 рисунков.
Заключение диссертационного исследования на тему "Неврологические и когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера поражения головного мозга."
ВЫВОДЫ
1. Уровень неврологических нарушений и степень инвалидизации во многом определяет тотальная атрофия которая проявляется уменьшением объема паренхимы головного мозга.
2. Выраженность неврологических нарушений и развитие инвалидизации у больных ремитирующим рассеянным склерозом определяется ростом объема очагов демиелинизации расположенных субтенториально и снижением объема паренхимы головного мозга.
3. Объем очагов в субтенториальных структурах отрицательно коррелирует с объемом паренхимы мозга, что может свидетельствовать о однонаправленности очаговых и диффузно — дегенеративных процессов в ЦНС при рассеянном склерозе.
4. Степень нарушения когнитивных функции у больных ремитирующим рассеянным склерозом прямо связана с объемом очагов демиелинизации в головном мозге.
5. Наличие активных очагов в белом веществе головного мозга сопровождается усилением когнитивных нарушений, выраженность которых у больных ремитирующим рассеянным склерозом в стадии клинической ремиссии находится в прямой зависимости от объема очагов демиелинизации в головном мозге накапливающих контрастное вещество.
6. Выраженность когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом, положительно коррелирует со степенью диффузной атрофии головного мозга.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для диагностики, оценки степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии целесообразно оценивать как неврологические, так и когнитивные нарушения.
2. Для изучения патогенеза рассеянного склероза необходимо учитывать не только объем и количество очагов демиелинизации, но и их активность, сопровождающие процессы нарастающей диффузной атрофии.
3. Результаты комплексного изучения очаговых и диффузных процессов в головном мозге больных с рассеянным склерозом целесообразно включить в процесс обучения студентов, аспирантов и ординаторов высших учебных заведений.
95
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Минеев, Константин Константинович
1. Алексеева Т. А., Бойко А. Н., Гусев Е. И. Спектр нейропсихологических из менений при рассеянном склерозе//Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2000, т. 100, №11, с. 1520.
2. Андреевский Т.В., Судомоина М.А., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Генетика рассеянного склероза. Руководство для врачей // Рассеянный склероз и другие демиелинизирущие заболевания. Изд. Миколош 2004. стр. 43-59.
3. Бархатова В.П. Патофизиология демиелинизирующего процесса. В кн.: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М, 2000: 185.
4. Бембеева Р.Ц. Димелинизирующие заболевания детского возраста: стратегия, диагностика и лечение.// Дисс.докт.мед. наук. — Москва. — 2006 с. 14
5. Бисага Г.Н., Поздняков A.B., Головкин В.И., Соколова Т.С., Дубровина Е.В. Новые возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике рассеянного склероза. Ж.: Нейроиммунология,эпидемиология и интерферонология рассеянного склероза. 1996, стр. 1621.
6. Бринар В.В., Позер Ч.М. Лабораторные методы в диагностике рассеянного склероза. Ж. неврологии и психиатрии., Рассеянный склероз. (Спец. Приложение), 2002: стр. 7 12.
7. Визило Е.Л., Харькова E.H., Цюрюпа В.Н., в соавт. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом. Материалы III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции. Рассеянный склероз: Современные тенденции. Новосибирск 12-14 января 2007.
8. Генкин A.A., Медведев В. И., Шеек М.П. Некоторые принципы построения корректурных таблиц для определения скорости переработки информации. Ж. Вопросы психологии 1963; 1, 104 с.
9. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфология рассеянного склероза и родственных ему демиелинизирующих заболеваний Центральной нервной системы. / Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. //Москва 2000. Стр.284-300.
10. Гусев Е.И. Беляева И.А., Чехонин В.П. в соавт. / Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего и вторично прогрессирующего течения рассеянного склероза. // Ж. Неврологии психиатрии. 2000. №6. - С. 51-57.
11. Гусев Е.И. Рассеянный склероз. Руководство для врачей/ Болезни нервной системы. Изд. Москва. «Медицина» 2001. Т. I. Стр.443-458.
12. Гусев Е.И., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. // Москва 2001.
13. Гусев Е.И., Демина Т. Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М: Нефть-газ 1997.
14. Гусев Е.И., Демина Т. Л., Бойко А.Н., Кулагина Н.Ю. Методологические аспекты изучения эпидемиологии рассеянного склероза. В кн.: Всероссийский съезд неврологов, 7-й: Тезисы докладов. Нижний Новгород 1995; 101.
15. Ениколопова Е.В., Садальская Е.В., Нанян С.Б. и др. Нейропсихологический анализ когнитивных функций у больных рассеянным склерозом. Материалы конференции «А.Р. Лурия и психология 21 века» Москва 2003. Интернет база данных докладов (filesVtfypM.htm).
16. Жирнова И.Г. Роль адгезивных молекул в патогенезе рассеянного склероза и проницаемости гематоэнцефалического барьера. Монография: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. Изд.: Москва. 2000; стр. 40-46.
17. Жулев Н.М., Скоромец A.A., Трофимова Т.Н., Тотолян H.A. Современная диагностика рассеянного склероза. СПб., изд-во СПбМАПО 1998, стр. 28.
18. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза. Руководство для врачей. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. 2004. Стр. 60-71.
19. Завалишин И.А., Переседова A.B. Современные представления о патогенезе и лечении рассеянного склроза. Ж.: Нервные болезни 2005 №2. стр. 11-16.
20. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. Л.'.Медицина, 1973. стр. 295.
21. Иерусалимский А.П, Доронин Б.М, Грибачева H.A. и др. Эпидемиология рассеянного склероза в восточных регионах СССР.Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров, 8-й: Тезисы докладов. M 1988; 3: 524-526.
22. Кулакова О.Г, Бойко А.Н, Сланова A.B. и др. Комплексный анализ функционального состояния иммунной системы у больных рассеянным склерозом на различных стадиях патологического процесса. Нейроиммунология, 2003, 2: 80.
23. Кулакова О.Г, Бойко А.Н, Фаворова О.О. Роль цитокинов в иммунопатогенезе рассеянного склероза. Руководство для врачей: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд.: Миклош 2004. Стр. 75-92.
24. Лурия А.Р, Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. — М.: МГУ, 1962. 480 с.
25. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, . 1973г. Стр. 84 -123
26. Магаева С. В, Морозов С.Г. Иммунорегуляция функции ЦНС. / Нейроиммунофизиология. // Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН. Москва 2005. стр. 44-86.
27. Мучник Л. С, Смирнов В. М. «Двойной» тест для исследования кратковременной памяти. В кн.: Психологический эксперимент вневрологической и психиатрической клинике. Тр. Ин-та. Им. Бехтерева, 1969, 46, 283 с.
28. Никифорова И.Г. Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе. Автореферат дисс. канд. мед. наук. СПб., 2003. с 22.
29. Пащенков М.В., Пинегин Б.В., Линк X., Бойко А.Н. Дендритные клетки и их роль при воспалении в центральной нервной системе. Руководство для врачей// Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миклош 2004. Стр. 985-103.
30. Переседова A.B., Байдина Е.В., Трифонова О.В., и др. Патофизиология демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миклош 2004. Стр. 985-103.
31. Поздняков A.B., Тютин JI.A., Бисага Г.Н., Одинак М.М. / Протоннаямагнитно-резонансная спектроскопия при ремитирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе. // Журнал неврологии и психиатрии. 2001 - №4 - с. 36-39.
32. Пронин И.Н., Беляева И.А./ Возможности МРТ при рассеянном склерозе: диагностика и прогноз заболевания.//Руководство для врачей Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Изд. Миколош 2004. Стр. 309-317.
33. Рубинштейн С. Я. Экспериментальные методики патопсихологии. М.: 1999, с. 56-59.
34. Сальников М.В., Холин A.B., Бондарева И.А.,/ Магнитно-резонансная томография рассеянного склероза // Неврология 4/98 — с. 28-30.
35. Столяров И.Д., Осетров Б.А. Нейроиммунопатогенез рассеянного склероза. В кн. Рассеянный склероз. Изд. «ЭЛБИ-СПб.» 2002. стр. 18-21.
36. Тотолян H.A., Трофимова Т.Н., Скоромец A.A. в соавт. Возможности метода магнитно-резонансной визуализации в диагностике рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии 2002, Спец. выпуск «Рассеянный склероз»: с. 32-41.
37. Тринитатский Ю.В. / Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением как показатель активности демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе. // Материалы 10-й научно-практической конференции «Нейроиммунология» СПб. — 2001.-с. 268-270.
38. Трифонова О. В. / Когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом (клиническое, нейропсихологическое и электрофизиологическое исследование). / Автореф. дисс. канд. мед. наук,-Москва-2006.-с. 16-17
39. Тычкова И.К. Клинические и нейрорадиологические сопоставление при рассеянном склерозе. / Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Санкт-Петербург-2007. с. 10-21.
40. Яхно H.H., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. 2002 г. (files\Kora. Hap.htm.)
41. Akbarzadeh Reyh., Akbarzadeh Rez., Akbarzadeh M. Neuropsychological investigations of brain atrophy with cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 150.
42. Arango-Lasprilla J.C., DeLuca J., Chiaravalloti N. Neuropsychological profile of multiple sclerosis. // Psicothema. 2007. - Vol. 19, N1. - P. 1-6.
43. Arciniegas D.B., Topkoff J. The neuropsychiatry of pathologic affect: an approach to evaluation and treatment. Semin. Clin. Neuropsych 2000, 5: 290306.
44. Arnold D.L., Wolinre I.S., Matthews P.M., Falini A. / The use of proton magneticresonance spectroscopy in the evaluation of the natural hystory of multiplesclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998 - Vol.64 - №1 -p. 94-101.
45. Babbe H., Roers A., Waisman A. et al. Clonal expansion of CD8 Tcells dominate the T cells infiltrate in active multiple sclerosis lesions as shown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J. Exp. 2000, 192: 393-404.
46. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998; 392: 245-252.
47. Bjartmar C., Wujek J.R., Trapp B.D. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease. Neurol. Science 2003,206: 165-171.
48. Blinkenberg M., Jensen C.V., Holm S., Paulson O.B., Sorensen P.S. / A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, MRI, and disability in patients with MS. // Neurology 1999 - Vol.53 - p. 149-153.
49. Brainin M., Reisner T., Neuhold A., et al. Topological characteristics of brainstem lesions in clinically definite and clinically probable cases of multiple sclerosis: An MRY-study. Neuroradioloy 1987; 29(6): 530-534.
50. Boven L.A., Montagne L., Nottet H.S., et al. Macrophage inflammatory protein-la (MlP-la), MIP-1 and RANTES mRNA semiquantification and protein expression in active demyelinating multiple sclerosis (MS) lesions. Clin Exp immunol 2000, 122: 257-263.
51. Boyle E.A., Mc Geer P.L. Cellular immune response in multiple sclerosis plaques //Amer. J. Pathology 1990. - Vol. 137. - P. 575-584.
52. Chiappa K.H., Harisson J.L., Brooks E.B., Young R.R. Brainstem auditory evoked responses in 200 patients with multiple sclerosis. — Ann. Neurol., 1980, 17, 135-143.
53. Davie C., Barker G., Webb S., Tofts P., Thompson A., Harding A., et al. / Persistent functional deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axon loss. // Brain 1995 - Vol. 118 - p. 1583-1592.
54. Davis A., Gupta A., Williams R. Functions of multiple sclerosis: rfile analisis with the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 150.
55. Dore-Duffy P., Washington R., Dragovic L. Expression of endothelial cell activation antigens in microvessels from patients with multiple sclerosis. Adv Exp Med Biol, 1993,331:243-248.
56. Drapier S., Swanton J., Altman D. et al. Incresing cord atrophy in clinical isolated syndrome group: a 5-year study. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 176.
57. Edwards S., Gong Q., Liu C., Zvartau E., Jaspan T., Roberts N., Blumhardt L. / Infratentorial atrophy on magnetic resonance imaging and disability in multiple sclerosis // Brain 1999 - Vol. 122 - p. 291-301.
58. Farral M. Mapping genetic susceptibility to multiple sclerosis. Lancet, 1996, 348, 1674-1675.
59. Fazekas F, Offenbacher H, Fuchs S. et al. / Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. //Neurology. 1988. - Vol.38. - №12. - P. 1822-1825.
60. Fedotova I, Feklina I. Relationship between inflammatory lesions and cerebral atrophy in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 179.
61. Ferguson B, Matyszak M, Esiri M, Perry V. / Axonal damage in acute multiple sclerosis. // Brain 1997 - Vol.120 - p. 393-399.
62. Ferribi D, De Seze J, Stojkovic T. et al. Cerebral and brainstem atrophy: correlaton with disability in multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2001; 7 (1): S. 42, P.-97
63. Fierz W. Genetics and immunology // Multiple sclerosis. Ed. Kesselring. — Cambridge University Press, 1997. P. 30-49.
64. Filippi M, Tortorella C, Bozzali M. / Normal appearing white matter changes in multiple sclerosis. The contribution of magnetic resonance techniques. // Multiple Sclerosis 1999 - Vol.5 - p. 273-282.
65. Fischer J.S, Foley F.W., Aiken J.E. et al. What do we really know about cognitive dysfunction? Affective disorders, and stress in multiple sclerosis. A s guide. J. Neuro Rehab 1994; 8: 151-164.
66. Fontana A, Grieder A, Arrebrecht S, Groob P. In vitro stimulation of glia cells by a lymphocyte produced factor // J. Neurol. Sci. 1980. -Vol.46. -P. 55-62.
67. Foong J., Rozewicz L., Quaghebeur G. et al. Executive function in multiple sclerosis. The role of frontal lobe pathology. Brain 1997; 120: 1526.
68. French-Constant C., Raff M.C. Proliferating bipotential glial progenitor cells in the adult rat optic nerve. Nature 1986; 319: 499-502.
69. Gass A., Barker G.J., Kidd D., Thorpe J.W. et al. / Correlation of magnetization transfer ratio with clinical disability in multiple sclerosis. // Ann.Neurology 1994 - Vol.36 - p. 62-67.
70. Ge Y., Grossman R., Jayaram K., Udupa J.K. et al / Brain Atrophy in relapsingremitting multiple sclerosis and progressive multiple sclerosis: Longitudinal quantitative analysis. // Radiology 2000 - Vol.214 - p. 665670.
71. Gean-Marton A.D., Vezlina L.G., Marton K.J., et al. Abnormal corpus callosum: a sensitive and specific indicator of multiple sclerosis. Radiology 1991; 180(1): 215-221.
72. Gold R., Hartung H.P., Lassman H. T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune-derived mechanisms. Trends Neuroscience 1997, 20: 339-404.
73. Gold R., Toulca K.V., Lassman H. T-cell in the nervous system and therapeutic implications. In: Multiple sclerosis. Tessue Destraction and repair. Martin Dunitz Ltd., 2001: 213-217.
74. Grossman R.I., Lenkinski R.E., Ramer K.N. et al. / MR proton spectroscopy in multiple sclerosis. //AJNR 1992 - Vol.13 - p. 1535-1543.
75. Hafler D.A. Recognition of self antigens in multiple sclerosis // Frontiers in Multiple sclerosis. Eds. O. Abramsky, H. Ovadia. Martin Dunitz, 1997. -P. 175-182.
76. Hartung H.P. Pathogenesis of multiple sclerosis // Frontiers in Multiple Sclerosis. 0. Abramsky, H. Ovadia (eds). Martin Dunitz, 1997. - P. 45-59.
77. Hohelfeld R. Biotehnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems, and perspectives. Brain 1997, 120: 865-916.
78. Ho-mig L.S., Siddharthan R., Shermata W.A. et al. / Multiple sclerosis: Correlation of magnetic resonance imaging with cerebrospinal fluid findings. //J.Neurol. 1988. -Vol. 51. -№2.-P. 277-280.
79. Huang Y., Xiao B., Ozenci V. et al. Multiple sclerosis is associated with high levels of circulating dendritic cells secreting pro-inflammatory cytokines. J. Neuroimmunol. 1999, 99: 82-90.
80. Huk W.I., Gademann G., Fridemann G. / Magnetic resonance imaging of central nervous system diseases: Functional anatomy imaging neurological symptoms pathology. // Berlin: Springer Verl. 1990. - P. 450.
81. Isaac C., Li D.C.B., Genton M. et al. Miltiple sclerosis: A serial stady using MRI in relapsing patients. Neurology 1988; 38 (10): 1511-1515.
82. Kasner S.E., Galetta S.L., McGowen, Grossman R.I., / Magnetization transferimaging in progressive multifocal leucoencephalopathy. // Neurology 1997 -Vol.48-p. 534-536.
83. Kesselring J., Lassmann H. / Pathogenesis Multiple sclerosis. // Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press. - 1997. - P.54-62.
84. Kempster P.A., Iansek R., Balla J.I. et al. Value of visual evoked response and oligoclonal bands in cerebrospinal fluid in diagnosis of spinal multiple sclerosis. Lancet, 1987,1, 769-771.
85. Kirshner H.S., Tsai S.T., Runge V.M., Price A.C. Magnetic resonance imaging and other techniques in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch, Neurol. 1985; 42 (9): 859-563.
86. Korb L.C., Ahearn J.M. Clq binds directly and specifically to surfase blebs of apoptotic human keratinocytes: complement deficiency and systemic lupus erythematosus revisited. J.Immunol. 1997; 158: 4525-4528.
87. Kornek B. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative quantitative study of axonal injury in active, inactive and remyelinated lesions. Am. J. Pathol. 1999, 157: 267-276.
88. Keutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci. 1996, 19:312-318.
89. Kurokawa T., Kira J., Tobimatsu S. Electrophysiological diagnosis for multiple sclerosis. // Nippon Rinsho. 2003. - Vol. 61, №8. - P. 1347-1354.
90. Kurtzke J.F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983; 33: 1444-1452.
91. Lassmann H. Mechanisms of demyelination and tissue destruction in multiple sclerosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2002, 104: 168-171.
92. Lassmann H., Bruck W., Luccheinetti C. Remyelination in multiple sclerosis. Mult Scler 1997; 3: 133-136.
93. Lauer K. The risk of multiple sclerosis in the USA in relation to sociogeographic features: a factor-analytic study. J. Clin. Epid. 1994, 47: 4348.
94. Lucchinetti C.F., Bruck W., Noseworthy J. Multiple sclerosis: recent developmnts in neuropathology, pathogenesis, magnetic resonance imaging studies and treatment. Cur. Opin. Neurol. 2001, 14: 259-269.
95. Lucchinetti C.F., Noserworthy, Rodriguez M. Promotion of endogeneous remyelination in Multiple sclerosis. Mult. Scler. 1997; 3: 71-75.
96. Magnano I., Aiello I., Piras M.R. Cognitive impairment and neurophysiological correlates in MS // J. Neurol. Sci. 2006. - Vol. 245, N1-2.-117-122
97. Magnie M.N., Bensa C., Laloux L. et al. Contribution in of cognitive evoked potentials for detecting early cognitive disorders in multiple sclerosis. //Rev Neurol (Paris). 2007. - Vol. 163, №11.-P. 1065-1010.
98. Maravilla K.R. Multiple sclerosis. In: Stark DD, Bradley J.R. Magnetic resonance imaging. St Louis etc: Mosby, 1988: 344-358.
99. Marc C.K., Ramos L. MRI of spine. New York, 1990. 456 pp.
100. Minneboo A., Jasperse B., Barkhof F., et al. Measurement of cerebral atrophy has added value in predicting development of disability in early multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 179.
101. Minagar A., Alexander J.S. Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis. Mult Scler 2003, 9: 540-549.
102. Nicoletti F., Patti F., Coeuzza C. et al. / Elevated serum levels of IL-12 in chronic progressive multiple sclerosis. // J. Neuroimmunology. — 1996. -Vol. 70.-P. 87-90
103. O'Connor K., Bar-Or A., Hafler D.A. The Neuroimmunology of multiple sclerosis: Possible Role of T and В Lymphocytes in immunogenesis. J. Clin Immunol. 2001; 21: 81-92.
104. Paty D.W., Oger J.F., Kastrikof L.F. / MRI in the diagnosis of MS: a prospektive study with comparison of clinical evaluation, evoke potentials, oligoclonal banding and CT. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - №.2. - P. 180-184.
105. Patterson V.H., Heron J.R. Visual field abnormalities in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1980, 43, 205-208.
106. Perkin G.D. Diagnostic Tests in Neurology. 1988// Перевод с английского Сучкова А.В. Москва. Изд. «Медицина» 1994. Стр. 125128.
107. Poser С.М. et al. / New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. // Ann Neurol. 1983. - Vol. 13. - P. 227231.
108. Raine C. / Demyelinatihg lesions. // In: Davis P., Robertson D., editors. Textbook of neuropathology. Baltimore (MD): Wiliams and Wilkins 1985. -p. 553-620.
109. Rao S.M., Leo G.J., Bernadin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns and prediction. Neurology 1991, 41: 892-696.
110. Reynolds R. Cenci di Bello I., Dawson M. Et al. The response of adult oligodndrocyte progenitors to demielation in EAE. Prog. Brain Res. 2001; 132: 165-174.
111. Rivera-Quinones C., McGavern D., Scmelzer J.D. et al. Absence of neurological deficit following extensive demyelination in a class I-deficient murine model of multiple sclerosis. Nat. Med. 1998, 4: 187-193.
112. Rudic R.A., Fisher E., Lee J-C. et al. / Use of the brain parenhymal fraction to measure whole brain atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis.//Neurology 1999 - Vol.53 - p. 139-48.
113. Schulz D., Kopp B., Kunkel A., Faiss J.H. Cognition in the early stage of multiple sclerosis // J. Neurol. 2006. - Vol. 253, N8. - P. 1002-1010.
114. Smith SM, De Stefano N, Jenkinson M, Matthews PM. Normalized accurate measurement of longitudinal brain change. J Comput Assist Tomogr 2001;25:466-475.
115. Shricant P., Benveniste E.N. The central nervous system as immunocompetent organ. Role of glial cells in antigen presentacions // J. Immunol.-1996. Vol. 157, №5.-P. 1819-1822.
116. Siepman T.A.M., Janssens A.C.J.W, I. de Koning et al. Cognitive defcit within 2 years after multiple sclerosis diagnosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 146.
117. Skibina O., Butzkueven H., MacGregor L., et al. Cerebellar dysfunction in associated with cognitive impairment in patient in patients with multiple sclerosis. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): P. 153. S. 33.
118. Sorensen T. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients. J. Clin. Invest. 1999, 103: 807-815.
119. Stejskal E., Tanner J. / Spin diffusion measurements: spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. // J. Chem Phys 1965 - Vol.42 -p. 288-292.
120. Thompson A.J., Kermode A.G., Wicks D. et al. / Major differences in the dynamic of primary and secondary progressive multiple sclerosis. // Ann Neurol 1991 - Vol.29 - p. 53-62.
121. Tourbah A., Stievenart J.L., Abanou A., Fontaine B., Cabanis E.A., Lyon-CaenO. / Correlating multiple MRI parameters with clinical features: an attempt todefme a new strategy in multiple sclerosis. // Neuroradiology -2001 Vol.43 -p.712-720.
122. Trapp B.D. et al. // Neuroscience. 1999. V. 5 P. 48.
123. Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M., Rudick R. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. New Engl. J Med. 1998, 338: 278-285.
124. Traugott U., Scheinberg L.C., Raine C.S. On the presence of la-positive endothelial cell and astrocytes in multiple sclerosis lesions and its relevance to antigen presentation // J. Neuroimmunol. 1985.- Vol. 8. - P. 1-14.
125. Truyen L., Gheuens J., Van de Vyver F.L., et al. Improved correlation of magnetic resonance imaging (MRI) with clinical status in multiple sclerosisby use of an extensive standardized imaging-protocol. J. Neurol. Sciences 1990; 96 (2): 173-182.
126. Vannotti S., Benedict R., Caceres F., et al. Cognitive impairment in multiple sclerosis: results of a multicentre in Argentina. Multiple sclerosis 2006; 12 (1): S. 141.
127. Waxman S.G. Loss and Restoration of impulse Conduction in Disorders of Myelin. Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D. Cook. 3nd ed. Marcel Dekker, Inc, 2001: 257-288
128. Weinstein A., Steven I., Schiffer B.R. et al. Neuropsychological status in multiple sclerosis after treatment with Glatiramer. Arch Neurol. 1999; 56: 319- 357.
129. Wekerle H., Linington Ch. Self tolerance and autoimmunity in the central nervous system.// First Congress of European Federation of Neurological Sciences. Marsell 9-14 Sept. 1995. Teaching Course Neuroimmunology. - 1995.-P. 1-13.
130. Wilson M., Morgan P.S., Lin X. et al. Quantitative diffusion weighted magnetic resonance imaging, cerebral atrophy, and disability in multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70 (3): 318-322.
131. Wolinsky J. / The mechanisms of lesion genesis in multiple sclerosis. // Oxford University Press 1999.
132. Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. /Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis // Lancet. 1981. - Vol. 2. -P.1063M066.
133. Zakzanis K.K. Distinct neurocognitive profiles in multiple sclerosis subtypes. Arch Clin Neuropsychology. 2000, 15: 115-136.