Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-лучевое исследование механизмов развития демиелинизирующих заболеваний (рассеянного склероза)

На правах рукописи

ПРАХОВА Лидия Николаевна

КЛИНИКО-ЛУЧЕВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА)

14.01.11- нервные болезни 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2, Ш /014

005548697

005548697

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук

Научные консультанты:

академик РАМН

профессор Скоромец Александр Анисимович

доктор медицинских наук

профессор Поздняков Александр Владимирович

Официальные опноненты:

Помников Виктор Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации ФГБОУ ДПО «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Минтруда РФ;

Алексеева Татьяна Михайловна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский Университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ

Ананьева Наталия Исаевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинико-диагностических исследований федерального государственного бюджетного учреждения "Санкт-Петербургский научно-исследовательский Психоневрологический институт имени В.М. Бехтерева"

Ведущее учреждение: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится1 2014 г. в I3°часов на заседании

Диссертационного Совета¿^..208.03с.езйв государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, дом 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова МЗ РФ и на сайте: http://vvvvw.spb-gnn.ru

Автореферат разослан « & » 2014г. /

Ученый секретарь диссертационного совета //

Д.м.н. профессор -^а/ С.В.Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации и разнообразными неврологическими симптомами [Гусев Е.И. с соавт., 2011]. PC занимает первое место среди неврологических заболеваний, приводящих к инвалидизации молодых людей [Завалишин И.А., 2010]. Успехи, достигнутые в изучении иммунопатологических процессов, лежащих в основе развития и прогрессирования заболевания, позволили разработать и внедрить в широкую неврологическую практику препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) [Гусев Е.И. с соавт., 1997; Шмидт Т.Е., 2010]. Кроме того, на различных стадиях клинических испытаний находится целый ряд новых лекарственных средств [Столяров И.Д., 2010]. Однако эффективность как разрешенных к применению, так и разрабатываемых методов лечения PC в каждом индивидуальном случае различна и не всегда достаточна [Шмидт Т.Е., 2011], что во многом обусловлено патогенетической гетерогенностью заболевания [Lucchinetti С. et al., 2000]. Несмотря на активное изучение гетерогенности PC [Lassmann Н. et al., 2001; Bielekova В. et al., 2005], ее причины остаются неясными [Тотолян H.A., 2004]. До настоящего времени основным инструментальным методом диагностики и изучения PC является магнитно-резонансная томография (МРТ), которая позволяет прижизненно установить многоочаговость поражения и оценить динамику развития демиелинизирующего повреждения ЦНС [Холин A.B., 2007; Трофимова Т.Н. с соавт., 2010]. Однако феномен, получивший название «клинико-МРТ парадокс» [Barkhof F., 2002], привел к необходимости изучения патологических процессов, развивающихся в ЦНС наряду с демиелинизацией, и разработки новых методов оценки ультраструктурных, биохимических и функциональных изменений ЦНС [Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2010]. Внедрение в клиническую практику высокоинформативных методов нейровизуализации (диффузионной МРТ,

протонной магнитно-резонансной спектроскопии, функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и др.) позволило добиться определенного прогресса в понимании патогенеза PC и механизмов формирования клинической картины заболевания [Бисага Г.Н., 2004]. Научные материалы, полученные в последние годы, убедительно продемонстрировали, что при PC наряду с демиелинизацией, развивается нейродегенерация и функциональная реорганизация головного мозга.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время атрофия головного мозга рассматривается, как наиболее специфический маркер тяжести заболевания у пациентов с PC [Miller D.H. et al., 2002]. Разработан целый ряд программных пакетов постпроцессинговой обработки МРТ изображений, позволяющий оценить изменения объемов мозговых структур, однако до сих пор не существует общепринятого морфометрического стандарта, учитывающего все особенности PC. Соответственно, несмотря на большое количество проводимых в мире исследований, их результаты необходимо оценивать как «методспецифичные». Динамические и сравнительные исследования последних лет показали, что уменьшение объема коры и подкорковых структур, развивается на более ранних этапах заболевания и в большей степени связано с инвалидизацией больных, чем уменьшение объема белого вещества головного мозга [Tiberio М. et al., 2005; Sanfílipo М.Р. et al., 2005; Fisniku L.K. et al., 2008; Mesaros S. et al., 2008]. До сих пор остается спорным вопрос о соотношении процессов аутоиммунного воспаления и демиелинизации с атрофическими изменениями головного мозга на различных этапах развития заболевания (клинически изолированный синдром вероятной демиелинизации (КИС), ремиттирующий, или ремиттируюше-рецидивирующий, тип течения (РРРС), вторично-прогрессирующий тип течения (ВПРС). Не определены маркеры трансформации КИС в клинически достоверный PC (КДРС) и РРРС в ВПРС. Противоречивые результаты проводимых исследований, наряду с отсутствием единого метода оценки атрофических изменений, могут быть связаны с различием пациентов по возрастному составу и клиническим параметрам. Кроме

того, общепринятое деление больных PC по типам течения заболевания и тяжести инвалидизации по шкале EDSS не полностью отражает особенности течения заболевания, например, скорость нарастания инвалидизации и др.

Наряду со структурными нарушениями активно изучаются и функциональные изменения ЦНС. Большая часть исследований посвящена функциональной реорганизации серого вещества головного мозга, развивающейся у больных с нарушениями когнитивных функций, и лишь в единичных работах изучается взаимосвязь функциональной реорганизации с выраженностью неврологических симптомов, тяжестью инвалидизации и типом течения заболевания. Выявленные функциональные изменения, по мнению большинства авторов, имеют компенсаторный характер и в определенной степени могут уменьшать выраженность клинических проявлений, преимущественно, на ранних этапах заболевания. С течением времени у больных нарастают структурные нарушения ЦНС, в связи с чем, роль компенсаторной функциональной реорганизации постепенно снижается. В последние годы появилась другая точка зрения, согласно которой, изменения функционального состояния ряда структур головного мозга связаны с нарушением межполушарного ингибирования [Allison J.D. et al., 2000; Manson S.C. et al., 2006].

Изучение функциональной реорганизации ЦНС в основном проводится с использованием функциональной МРТ (фМРТ) при предъявлении больным когнитивных или простых двигательных заданий, что исключает возможность обследования больных с тяжелыми двигательными нарушениями. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), в отличие от фМРТ, позволяет проводить обследование больных в состоянии оперативного покоя, что позволяет включать в исследование глубоко инвалидизированных больных. В связи с технической сложностью и высокой стоимостью количество ПЭТ исследований, оценивающих функциональное состояние головного мозга больных PC, ограничено. При этом в проведенных исследованиях преимущественно оценивались абсолютные цифры скорости метаболизма глюкозы (СМГ), которые

в норме колеблются в широком диапазоне даже в однородных группах испытуемых. Относительные значения СМГ оказываются менее изменчивыми, дают дополнительную диагностическую информацию и позволяют проводить межсубъектное сравнение. Таким образом, представление о взаимосвязи структурно-функциональных изменений, развивающихся в головном мозге больных PC, и их роли в формировании клинической картины заболевания до настоящего времени остается дискутабельным и требует дальнейшего изучения. С этой точки зрения представляется перспективным внедрение в исследовательскую и клиническую практику комплексного клинико-радиологического подхода, разработка единого алгоритма обследования больных, что делает актуальным настоящее исследование.

Цель работы

Объективизировать гетерогенность клинических проявлений рассеянного склероза, определяющих терапевтические подходы, на основании исследования структурных и функциональных изменений головного мозга с помощью комплекса нейровизуализационных методов.

Задачи исследования

1. Сформировать группы больных рассеянным склерозом на основании индивидуальных клинических проявлений для систематизации и изучения гетерогенности клинических и патогенетических особенностей заболевания.

2. Разработать оптимальный протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе с использованием комплекса программ автоматической постпроцессинговой обработки.

3. Провести в выделенных группах больных и в контрольной группе морфометрический анализ структур головного мозга на основании данных МРТ. Проанализировать результаты сопоставления морфометрических показателей с клиническими проявлениями рассеянного склероза.

4. Выявить морфометрические показатели, перспективные для разработки биомаркеров течения, прогноза заболевания и эффективности терапии.

5. Оценить фракционную анизотропию кортико-спинальных трактов в группе больных рассеянным склерозом и контрольной группе на основании диффузионно-тензорного МРТ исследования с трактографией. Проанализировать взаимосвязь результатов трактографии с клиническими проявлениями двигательных расстройств у больных рассеянным склерозом.

6. Изучить регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в группах больных рассеянным склерозом по сравнению с контрольной группой на основании ПЭТ исследования. Провести сопоставления выявленных функциональных изменений с результатами морфометрического анализа, трактографии и клиническими показателями.

7. Оценить потенциальную роль и взаимосвязь выявленных нейродегенеративных изменений и функциональной реорганизации мозга в формировании клинической картины рассеянного склероза.

Научная новизна

Разработан новый протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе с использованием общедоступных программ автоматической постпроцессинговой обработки. Впервые сопоставлена информативность нескольких программ постпроцессинговой обработки в оценке атрофии различных структур головного мозга в группах больных рассеянным склерозом с разными клиническими характеристиками.

Определен характер взаимосвязи общей и регионарной атрофии с симптомокомплексом неврологических нарушений и тяжестью инвалидизации больных рассеянным склерозом. Определен перечень структур головного мозга, морфометрический анализ которых, представляет наибольший интерес с точки зрения мониторинга течения заболевания и эффективности терапии.

Выявлены паттерны изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге, отражающие характер функциональной реорганизации серого вещества на различных этапах формирования неврологического дефицита и развития заболевания.

Впервые на репрезентативной группе больных рассеянным склерозом проведено сопоставление особенностей клинической картины заболевания с результатами морфометрического анализа структур головного мозга и регионарными изменениями скорости метаболизма глюкозы, определенными с помощью ПЭТ. Показано, что функциональная реорганизация серого вещества головного мозга первоначально способствует компенсации неврологического дефицита, однако по мере нарастания длительности заболевания, развития общей и регионарной атрофии головного мозга приобретает патологический характер, усугубляющий тяжесть клинических проявлений рассеянного склероза, наряду с демиелинизирующим процессом.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования вносят вклад в понимание патогенеза рассеянного склероза и дополняют полученные ранее данные о взаимосвязи процессов демиелинизации, нейродегенерации и функциональной реорганизации. Разработан протокол морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе, позволяющий наряду с общим объемом очагов демиелинизации оценивать общую и регионарную атрофию головного мозга у больных рассеянным склерозом. Проведенное исследование позволяет расщирить представление о перспективах практического применения комплексного радиологического обследования в определении терапевтических подходов к заболеванию. Выявленные нейродегенеративные и функциональные изменения в головном мозге больных рассеянным склерозом указывают на перспективность разработки не только иммуномодулирующей терапии, но и методов лечения, направленных на предотвращение нейродегенеративных процессов и нарушения межполушарного взаимодействия.

Положения, выносимые на защиту

1. Неврологические нарушения при рассеянном склерозе связаны не только с объемом очагового поражения, но и с атрофией головного мозга. Измерение объемов мозговых структур с использованием комплекса программ

постпроцессинговой обработки FreeSurfer, FSL и ABC позволяет достоверно оценивать степень и соотношение общей и регионарной атрофии.

2. Появление и преобладание отдельных неврологических нарушений в индивидуальной клинической картине рассеянного склероза сопровождается определенной последовательностью вовлечения в нейродегенеративный процесс различных структур головного мозга, обусловленной их анатомо-функциональными особенностями, что свидетельствует о патогенетической гетерогенности заболевания.

3. Важную роль в развитии двигательных нарушений при рассеянном склерозе играет межполушарное разобщение на фоне истощения кортикоспинальных трактов и прогрессирующей атрофии корпуса и перешейка мозолистого тела.

4. Основными морфометрическими маркерами, которые могут быть значимыми для мониторинга клинических проявлений и индивидуального прогноза заболевания, являются объемы ликворосодержащих пространств, скорлупы, таламуса, корпуса и перешейка мозолистого тела, предклинья и средней височной извилины.

5. Регионарные изменения скорости метаболизма глюкозы в головном мозге отражают функциональную реорганизацию, развивающуюся при нарастании тяжести неврологических нарушений и длительности заболевания. Изменения функциональной активности серого вещества головного мозга первоначально участвуют в компенсации неврологического дефицита, однако по мере нарастания длительности заболевания, развития регионарной атрофии коры, мозолистого тела и задних отделов поясной извилины, истощаются или приобретают патологический характер, усугубляющий выраженность клинической инвалидизации больного.

Личное участие автора в исследовании. Автором проанализирована научная литература по изучаемому вопросу, разработан план научного исследования. Осуществлен сбор и анализ клинико-анамнестических данных группы больных рассеянным склерозом и контрольной группы. Автор принимала

участие в создании протокола оптимального морфометрического анализа структур головного мозга при рассеянном склерозе и в проведении автоматической постпроцессинговой обработки результатов МРТ. Проведен статистический анализ и сопоставление клинических параметров и результатов комплексного радиологического исследования.

Апробация результатов работы. Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на Российских и международных научно-практических конференциях, симпозиумах и конгрессах: Всероссийская конференция «Нейроиммунология» 2004-2013 гг., IX и X Всероссийского съезд неврологов с международным участием 2006, 2010 гг., Российская конференция-школа неврологов Санкт-Петербурга и Северо-западного федерального округа РФ 2011, 2012, 2013 гг., Международный Невский радиологический форум 2011, 2013 гг., V Сибирская межрегиональная научно-практическая конференция «Рассеянный склероз: 30 лет спустя» 2011 г., Конгресс Европейского Комитета по изучению и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS) 2004-2013 гг., Конгресс Европейской Федерации Неврологических Сообществ (EFNS - The European Federation ofNeurological Societies) 2010, 2013 гг. и др.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность на кафедре неврологии и нейрохирургии с клиникой СПбГМУ им И.П. Павлова и клиники неврологии, а также в клинических и научных подразделениях ИМЧ РАН. Фрагменты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры неврологии и нейрохирургии с клиникой СПбГМУ им И.П. Павлова и ИМЧ РАН.

Публикации. По теме и материалам диссертации опубликовано 65 печатных работ, в том числе, 35 статей, из них 17 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, соавтор двух монографий, практического руководства и руководства для врачей, оформлен один патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 241 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с

обсуждениями, общего заключения и выводов. Работа содержит 52 рисунка и 27 таблиц. Указатель литературы включает 372 названия работ отечественных и иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала и методика исследования Характеристика обследованной группы больных и здоровых добровольцев. Обследовано 394 больных клинически изолированным синдромом вероятной демиелинизации и рассеянным склерозом, определенным согласно критериям Мак-Дональда 2001, 2005, 2010 гг. [McDonald W. et al., 2001; Polman C.H. et al., 2005; Polman C.H. et al., 2011] в возрасте от 18 до 64 лет с длительностью заболевания от 1 до 30 лет (6.57±7.18) Критериями исключения из исследования являлись клиническое обострение PC и/или МРТ активность (наличие одного и более очагов, накапливающих контрастное вещество), другие неврологические и тяжелые соматические заболевания. Все пациенты и контрольная группа (п=65) были праворукими. Программа обследования

Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб и анамнеза, исследование соматического и неврологического статуса. Для стандартизированной оценки выраженности неврологических нарушений использовались шкала функциональных систем (FS) и расширенная шкала инвалидизации при PC (EDSS) [Kurtzke J.F., 1983].

Магнитно-резонансную томографию выполняли на аппаратах с напряженностью поля не менее 1,5 Тл. Для морфометрического анализа использовали результаты обследования, проведенного на аппарате Philips Achieva с напряженностью магнитного поля ЗТл с использованием 8-канальной головной катушки. Исследование включало стандартные импульсные последовательности Т1-ВИ, Т2-ВИ, Т1-ВИ высокого разрешения (в режиме 3D с толщиной среза 1мм) и PD, Т1-ВИ с внутривенным контрастным усилением для исключения из дальнейшего анализа пациентов с признаками активности процесса.

Исходные данные для волюметрического анализа представляли собой набор Т1-ВИ в режиме 3D с толщиной среза 1мм, что позволило получить изотропные воксели с объемом 1мм3. Постпроцессинговая обработка МРТ-изображений состояла из нескольких этапов. Первый этап включал в себя сегментацию ликворосодержащих пространств, мозговой паренхимы, белого (БВ) и серого вещества (СВ), кортикальных и субкортикальных структур. Сегментация с последующей оценкой абсолютных волюметрических показателей проводилась при помощи двух программных пакетов: FreeSurfer, который находится в свободном доступе http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ и имеет полноценную документацию, и FSL, который также находится в свободном доступе для некоммерческого использования по адресу http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki. Общая атрофия оценивалась измерением объемов субарахноидальных пространств и желудочков мозга. Для анализа регионарной атрофии оценивали объемы кортикального СВ и отдельных анатомо-функциональных областей коры, объемы БВ, мозолистого тела (МТ), а также объемы таламуса, хвостатых ядер и скорлупы, отдельно для каждого полушария. Следующим этапом являлось автоматическое вычисление объема внутричерепного пространства для каждого пациента на основании методики ABC (atlas-based classification - находится в свободном доступе http://www.nitrc.org/proiects/abc'). Контроль качества результатов автоматической сегментации проводился визуально путем послойного наложения масок структур на исходные изображения в специализированной графической среде 3D Sheer (находится в свободном доступе http://www.slicer.org'). При наличии дефектов сегментации данные исключались из последующего анализа.

Для межсубъектного сравнения рассчитывались относительные объемы мозговых структур, выраженные в процентах от внутричерепного пространства.

Диффузионно-тензорная МРТ с трактографией проводилось на аппарате Philips Achieva с напряженностью магнитного поля 3 Тл при помощи 8-канальной головной катушки. Протокол сканирования включал в себя Т2 TSE изображения (TR/TE = 3000/80 ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), аксиальные и сагиттальные

FLAIR изображения (TR/TE=11000/125 ms, TI = 2800ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), преконтрастные Tl SE изображения (TR/TE = 700/10 ms, 28 срезов, толщина среза 3 мм), постконтрастные 3D FFE Т1 серии изображений (TR/TE = 500/50 ms, 96 срезов, толщина среза 1 мм), а также диффузионно-тензорные изображения DTI (28 срезов, толщина среза 3 мм, максимальный b фактор = 800, определялось 24 преимущественных направления диффузии).

Обработка диффузионно-тензорных изображений осуществлялась с помощью программного обеспечения EWS FiberTrack в следующей последовательности: автоматическое генерирование карт фракционной анизотропии, построение кортико-спинальных трактов (КСТ). При построении КСТ область интереса локализовалась на изображении соответствующего тракта в аксиальной плоскости на уровне средних ножек мозжечка, далее автоматически вычислялся средний показатель фракционной анизотропии (ФА) для каждого тракта.

ПЭТ-обследование проводилось на позитронно-эмиссионном томографе РС2048-15В, позволяющем одновременно получать 15 аксиальных изображений объекта с пространственным разрешением 5-6 мм во всех трех плоскостях. Испытуемому внутривенно болюсно вводили от 4-х до 5-ти mCi [18Р]2-флюоро-2-дсзокси-О-глюкозы (ФДГ) в 5 мл физиологического раствора (из расчета 3,3 mCi на 1 м2 поверхности тела пациента). Сканирование начиналось через 30-40 минут после инъекции. В течение всей процедуры исследования в помещении поддерживался минимальный уровень освещения и шума. Обследуемые находились в состоянии оперативного покоя. Оценивалась относительная СМГ, выраженная в процентах от среднего значения активности, накопленной во всем мозге. СМГ рассчитывалась в областях интереса, выделенных согласно стереотаксическому атласу Taleirach&Tournoux [Talairach J., Tournoux P., 1988]. Индивидуальные изображения предварительно мануально приводились (путем сдвига, поворота и сжатия или растяжения вдоль трех осей) к стандартному виду. Из-за ограниченной глубины поля зрения томографа (96 мм) и анатомической вариабельности часть изображения после преобразования выходила за пределы

стандартного поля зрения, в результате чего область, доступная для статистической обработки, редуцировалась до слоя Z = [ОМ - 16 mm, ОМ + 56 mm] в координатах атласа Taleirach&Tournoux.

Статистический анализ. Исходными параметрами для статистического анализа служили клинико-анамнестические данные: возраст, длительность заболевания, тип течения заболевания, балльная оценка по шкалам FS и EDSS, результаты морфометрической обработки МРТ-изображений, ФА КСТ и значения регионарной СМГ в 64-х областях интереса. Для статистического анализа применялись корреляционный анализ (уровень значимости определен как р<0.01) и однофакторный дисперсионный анализ с post-hoc процедурой и использованием критерия Фишера (уровень значимости для post-hoc процедуры р<0.05). Статистическая обработка проводилась с использованием программы STATISTICA advanced 10.0 for Windows серийный № AXAR208F447913FA-B.

Все пациенты и здоровые добровольцы перед проведением любых процедур подписывали информированное согласие, согласно законам РФ, и информированное согласие на участие в исследовании, одобренное этическим комитетом ПСПб ГМУ им. И.П. Павлова.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных групп. Морфометрический анализ проведен 117 больным (КИС - 10, РРРС - 81, ВПРС - 26) и 25 здоровым добровольцам. Средний возраст пациентов - 38.52±12.2 лет, средняя длительность заболевания - 8.85±6.6 лет, средний балл по шкале EDSS - 4.34±1.94, средний возраст контрольной группы 33.7±11.2.

Диффузионно-тензорная МРТ с трактографией выполнена 66 больным PC, вошедшим в морфометрический анализ (32 женщины и 34 мужчины) и 15 здоровым добровольцам (5 женщин и 10 мужчин).

ПЭТ обследование выполнено 166 больным PC (109 женщин и 57 мужчин) и 40 здоровым добровольцам (24 женщины и 16 мужчин). Группа больных включала: КИС - 2 человека, РРРС - 92 человека, ВПРС - 60 человек, ППРС - 12

человек. В общий статистический анализ данных ПЭТ не были включены пациенты с КИС в связи с малочисленностью группы и пациенты с ППРС в связи с клинико-патогенетической обособленностью этой формы заболевания. Средний возраст пациентов - 34.7±10.5 лет, средняя длительность заболевания — 8.27±7.1 лет, средний балл по шкале ЕЭВБ - 4.1±1.94, средний возраст контрольной группы 33.6±13.3.

Для сопоставления клинических проявлений РС с результатами анализа МРТ и ПЭТ данных больные были разделены на группы в соответствии со степенью инвалидизации согласно шкале ЕБ88: 1 - легкая степень инвалидизации (0-3.0 балла); 2 - умеренная степень инвалидизации (3.5-6.0 баллов); 3 -выраженная степень инвалидизации (более 6.0 баллов).

При сопоставлении тяжести инвалидизации и длительности заболевания в обследованной группе достоверной корреляции не выявлено, что свидетельствует о различии индивидуальных темпов прогрессирования инвалидизации и отражает разную активность заболевания и/или индивидуальные патогенетические особенности. Для определения особенностей течения РС с учетом типа течения и длительности заболевания больные дополнительно были разделены на группы следующим образом: 1 - КИС, 2 - РРРС до 2-х лет, 3 - РРРС от 2 до 5 лет, 4 - РРРС от 5 до 10 лет, 5 - РРРС болееЮ лет, 6 - ВПРС. В качестве коэффициента скорости прогрессирования инвалидизации использовали отношение количества баллов по шкале ЕОБЯ к длительности заболевания. При проведении дисперсионного анализа скорость прогрессирования инвалидизации была максимальной и достоверно отличалась от других только в группе КИС. У больных с РРРС больше 10 лет, но не перешедшим в ВПРС, скорость развития инвалидизации значимого отличия не достигала, но представлялась минимальной по сравнению с другими группами.

Таким образом, общепринятая классификация больных РС по типам течения отражает клинические проявления заболевания недостаточно глубоко. Деление на группы по тяжести инвалидизации характеризует состояние больного на момент исследования, при этом, не учитывая тип течения и активность

заболевания. Предложенное нами формирование групп с учетом типа течения и длительности РС дополняет индивидуальные характеристики болезни информацией, необходимой для изучения гетерогенности патогенеза и клинических проявлений заболевания.

Алгоритм проведения морфометрического анализа изменений головного мозга у больных РС. Результаты волюметрической обработки с использованием двух программных пакетов: РгееБийег и ЬЗЬ сопоставлены с помощью корреляционного анализа, который показал, что результаты измерения объемов структур головного мозга обоими методов хорошо коррелируют друг с другом и позволяют получить близкие по значению показатели (см. таблицу 1).

Таблица 1 - Результаты корреляционного анализа объемов мозговых структур, полученных при использовании программных пакетов РгееЗигГсг и РЭЬ

Мозговая структура BP WM GM cGM cereb s Th d Th sPut d Put s NC d NC

Коэф. корреляции 0,96 0,9 0,9 0,82 0,75 0,71 0,74 0,81 0,84 0,84 0,85

Примечание: BP - мозговая паренхима, WM - белое вещество, GM - серое вещество, cGM - кора; подкорковые образования: Th - таламус, Put - скорлупа, NC - хвостатые ядра (s -левые, d - правые), cereb - мозжечок, р<0,01.

Дополнительно согласованность результатов измерений, проверена одновыборочным ^критерием - оценено статистическое отличие от нуля разности значений двух методов измерений (метод Блэнда-Алтмана). Выявлено наличие систематического расхождения, величина которого является постоянной для парных структур. Исключение составляет таламус, который по сравнению с другими подкорковыми структурами, является наименее однородным, так как содержит дискретные участки СВ и БВ. Оценить точность каждого из методов в настоящее время не представляется возможным и, соответственно, полученные результаты необходимо оценивать как «методспецифичные». На рисунке 1 представлены результаты дисперсионного анализа объемов таламуса, рассчитанных с помощью РгсеЗигГег и РБЬ в группах нормы, КИС, РРРС и ВПРС.

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Примечание: левые столбики - результаты РгееЗш^ег, правые столбики - РБЬ, * обозначены достоверные различия показателя при измерении разными методами (р<0.01). Рисунок 1 - Средние значения объемов таламуса, рассчитанные с помощью Ргее5иИег и ИБЬ в группах нормы, КИС, РРРС и ВПРС

В группах нормы, КИС, РРРС объемы, полученные с помощью РБЬ, значимо превышают результаты РгееБигГег. При ВПРС средние объемы таламуса, рассчитанные обеими программами одинаковы. Известно, что при ВПРС процессы демиелинизации и нейродегенерации БВ достигают максимального уровня, позволяя более точно сегментировать таламус. Учитывая особенности программы РгееЗигГег и результаты дисперсионного анализа можно заключить, что этот метод сегментирует и рассчитывает, прежде всего, объем серого вещества, составляющего таламус, а не объем всей структуры в целом. Таким образом, для проведения морфометрического анализа общей атрофии могут в равной степени использоваться как программное обеспечение РгееЗигГег, так и РБЬ, для определения региональных изменений коры - РгееБигГег, хвостатого тела и скорлупы РгееБигГег и Р8Ь, объема таламуса в целом - РБЬ.

Сопоставление результатов морфометрического анализа структур головного мозга с клиническими параметрами у больных РС в сравнении с нормой

Результаты корреляционного анализа показателей общей и регионарной атрофии с клиническими показателями в группе больных РС (см. таблицу 2).

норма КИС РРРС ВПРС Обследованные группы

Таблица 2 - Результаты корреляционного анализа объема мозговых структур с клиническими показателями в группе больных РС

показате ль VV SA WM GM cGM s Th d Th s NC d NC л s Put d Put cereb VL

дз -0,13 -0,02 -0,38 0,02 -0,09 -0,35 -0,30 0,00 0,00 0,04 -0,01 -0,19 -0,08

EDSS 0,67 0,68 -0,51 -0,56 -0,50 -0,63 -0,66 -0,40 -0,27 -0,71 -0,69 -0,41 0,66

FS 1 0,17 0,23 -0,27 -0,14 -0,17 -0,40 -0,33 -0,18 -0,12 -0,17 -0,25 -0,22 0,07

FS2 0,58 0,55 -0,40 -0,27 -0,26 -0,49 -0,47 -0,24 -0,07 -0,53 -0,50 -0,07 0,55

FS3 0,62 0,52 -0,25 -0,49 -0,43 -0,56 -0,60 -0,38 -0,27 -0,58 -0,59 -0,16 0,55

FS4 0,62 0,66 -0,38 -0,52 -0,47 -0,64 -0,66 -0,37 -0,17 -0,71 -0,73 -0,13 0,65

FS5 0,57 0,32 -0,13 -0,36 -0,33 -0,48 -0,48 -0,33 -0,14 -0,40 -0,39 -0,14 0,16

FS6 0,69 0,50 -0,15 -0,32 -0,28 -0,48 -0,48 -0,35 -0,25 -0,47 -0,45 -0,08 0,37

Примечание: SA - субарахноидальные пространства, VV - желудочки, WM - белое вещество, GM - серое вещество, cGM - кора, подкорковые образования: Th - таламус, Put - скорлупа, NC - хвостатые ядра (s - левые, d - правые), cereb - мозжечок, VL - очаги демиелинизации. FS 1 - зрительные нарушения, FS 2 - стволовые нарушения, FS 3 - пирамидные нарушения, FS 4 - мозжечковые нарушения, FS 5 - чувствительные нарушения, FS 6 - тазовые нарушения, Жирным шрифтом выделены значимые корреляции, р< 0,01.

Результаты корреляционного анализа морфометрических показателей между собой представлены в таблице 3. Таблица 3 - Взаимосвязь между объемами различных структур головного мозга в группе больных РС

VV SA WM GM cGM s Th d Th s NC d NC sPut d Put cereb VL

VV 1,00 0,73 -0,38 -0,43 -0,40 -0,67 -0,71 -0,28 -0,04 -0,68 -0,68 -0,23 0,82

SA 0,73 1,00 -0,57 -0,40 -0,34 -0,69 -0,66 -0,41 -0,20 -0,70 -0,70 -0,09 0,62

WM -0,38 -0,57 1,00 0,52 0,52 0,67 0,61 0,11 0,18 0,38 0,52 0,08 -0,35

GM -0,43 -0,40 0,52 1,00 0,96 0,66 0,65 0,50 0,43 0,69 0,75 0,53 -0,40

cGM -0,40 -0,34 0,52 0,96 1,00 0,59 0,59 0,43 0,34 0,64 0,70 0,33 -0,35

sTh -0,67 -0,69 0,67 0,66 0,59 1,00 0,81 0,61 0,49 0,79 0,73 0,37 -0,63

d Th -0,71 -0,66 0,61 0,65 0,59 0,81 1,00 0,55 0,41 0,79 0,69 0,36 -0,66

s NC -0,28 -0,41 0,11 0,50 0,43 0,61 0,55 1,00 0,87 0,59 0,62 0,35 -0,42

d NC -0,04 -0,20 0,18 0,43 0,34 0,49 0,41 0,41 1,00 0,42 0,47 0,32 -0,21

sPut -0,68 -0,70 0,38 0,69 0,64 0,79 0,79 0,59 0,42 1,00 0,95 0,26 -0,67

d Put -0,68 -0,70 0,52 0,75 0,70 0,73 0,69 0,62 0,47 0,95 1,00 0,29 -0,66

VL 0,82 0,62 -0,35 -0,40 -0,35 -0,63 -0,66 -0,42 -0,21 -0,67 -0,66 -0,14 1,00

Примечание: SA - субарахноидальные пространства, VV - желудочки, WM - белое вещество, GM - серое вещество, cGM - кора, подкорковые образования: Th - таламус, Put - скорлупа, NC - хвостатые ядра (s - левые, d - правые), cereb - мозжечок, VL - очаги демиелинизации. Жирным шрифтом выделены значимые корреляции, р< 0,01.

При рассмотрении графического изображения результатов корреляционного анализа выявлено, что обратная взаимосвязь между степенью инвалидизации и объемом БВ представляется недостоверной (см. рисунок 2).

40

^ 38

8 34

3

5> 32

£ 30

о

¡3 28

Ю

5 26

о

Ю 24

О

22

-1 01234567

ЕБЗБ (баллы)

Примечание: р<0.01

Рисунок 2 - Взаимосвязь объема белого вещества головного мозга и степени инвалидизации по шкале ЕВЭЭ

Кроме того, отсутствуют достоверные корреляции между тяжестью нарушений по шкалам РБ и объемом БВ, несмотря на манифестацию заболевания с поражения белого вещества. Средний возраст обследованной группы составил 38.52 года, что в норме соответствует максимальному объему БВ головного мозга [ВаЛгоклв в. е1 а1., 2001] и может частично компенсировать уменьшение объема в результате нейродегенерации. Кроме того, воспаление в ОД за счет развивающегося отека приводит к увеличению объема мозга, особенно фракции БВ, и может маскировать истинную атрофию [Ногакоуа е1 а1., 2008].

Вопрос о взаимосвязи степени инвалидизации и нарушений отдельных неврологических функций с объемом очагового поражения на Т2-ВИ и Т1-ВИ до настоящего времени остается спорным. В нашем исследовании выявлена строгая корреляция между тяжестью инвалидизации и отдельно стволовых, пирамидных и мозжечковых нарушений с общим объемом очагов на Т2-ВИ.

•

• • •

• ! : г—8

• • •

•

• •

Проведенный корреляционный анализ выявил, что общая атрофия и регионарная атрофия скорлупы и таламуса развиваются параллельно на фоне увеличения объема очагов и влекут за собой развитие пирамидных, мозжечковых и стволовых нарушений. Атрофия хвостатых ядер, мозжечка, а также БВ головного мозга не коррелируют с общей атрофией и объемом очагов. Полученные результаты свидетельствуют о диспропорциональном характере развития регионарной и общей атрофии, что позволяет предположить различный, с точки зрения патогенеза, и относительно независимый характер развития нейродегенерагивны^ изменений головного мозга при РС.

Результаты дисперсионного и сравнительного анализа общей и регионарной атрофии структур головного мозга и клинических показателей в группе больных рассеянным склерозом в сравнении с нормой. При анализе графиков корреляционной зависимости между данными морфометрии и степенью инвалидизации обращает на себя внимание различный характер распределения отдельных случаев в промежутке от 0 до 3-х баллов и от 4-х до 7 баллов по шкале ЕЭЗБ (см. рисунок 3).

э

О1-.....-■........г-г-г-г-г-•'.......1........■•......

-1 01234567

ЕБ88 (баллы)

Рисунок 3 - График корреляционной зависимости между объемом желудочков и степенью инвалидизации по шкале ЕБЭЗ.

В связи с этим нами был проведен сравнительный и дисперсионный анализ между клиническими и морфометрическими показателями.

Результаты сравнительного анализа, представленные в таблице 4, демонстрируют, что при РС у больных с начальными нарушениями функциональных систем (1 балл по шкале Р5) отмечается уменьшение объема всех рассматриваемых структур. Наиболее выражена атрофия скорлупы (билатерально).

Таблица 4 - Результаты сравнительного анализа средних значений объемов белого вещества, коры головного мозга и подкорковых структур в контрольной группе и у больных РС со зрительными, стволовыми, пирамидными, мозжечковыми, чувствительными, тазовыми нарушениями, соответствующими 1 баллу по шкале РЭ

Зрительные Стволовые Пирамидные Мозжечковые Чувствитель- Тазовые

нарушения нарушения нарушения нарушения ные нарушения нарушения

Ths 91,48 91,22 96,73 98,17 94,23 82,83

Th d 91,47 90,29 96,38 97,25 92,51 81,59

NC s 95,55 96,77 97,34 98,44 94,88 90,67

NC d 96,92 98,46 96,33 99,16 94,93 93,89

put s 79,30 87,43 93,29 90,97 85,61 75,92

put d 91,45 87,93 94,63 92,91 86,24 76,51

WM 97,38 96,14 98,97 99,23 94,81 93,65

cGM 95,46 98,09 99,97 100,18 99,13 94,83

Примечание: Th - таламус, NC хвостатое ядро, put - скорлупа, s - правые, d - правые, WM -белое вещество, cGM - кора. Объемы структур указаны в процентах от нормы, принятой за 100%.

Результаты дисперсионного анализа объемов ликворосодержащих пространств, коры, БВ, подкорковых структур головного мозга и объема очагов при различной выраженности нарушений по шкалам ББ представлены в таблице 5 (в связи с малым числом больных со степенью нарушений зрительной функции и функции ствола мозга больше 2 баллов, пирамидными нарушениями и мозжечковыми расстройствами больше 4 баллов, расстройствами чувствительности больше 3 баллов и тазовыми нарушениями больше 2 баллов, эти группы из анализа были исключены).

Таблица 5 - Изменения объемов субарахноидальных пространств, желудочков, белого вещества, коры и подкорковых структур головного мозга и объема в группе больных РС при различной выраженности неврологических нарушений по шкалам функциональных систем (РБ)

Объемы Зрительные нарушения Стволовые нарушения Пирамидные нарушения Мозжечковые нарушения Сенсорные нарушения Тазовые нарушения

VV 2 p=0,007 1 p=0,000 2 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000

SA 2 p=0,013 1 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000

WM 2 p=0,058 2 p=0,042 2 p=0,028 3 p=0,000 1 p=0,009 1 p=0,040

cGM NS NS 2 p=0,004 2 p=0,003 3 p=0,035 1 p=0,002

слева справа слева справа слева справа слева справа слева справа слева справа

Th 1 p=0,006 2 p=0,013 1 p=0,000 1 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000

NC NS NS NS NS 2 p=0,001 1 p=0,008 2 p=0,000 NS 2 p=0,001 4 p=0,029 1 p=0,001 1 p=0,039

Put 1 p=0,042 1 p=0,001 1 p=0,000 1 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000 1 p=0,000

VL 2 p=0,000 1 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 2 p=0,000 1 p=0,000

Примечание: SA - субарахноидальные пространства, VV - желудочки, WM - белое вещество, cGM - кора, подкорковые образования: Th - таламус, Put - скорлупа, NC - хвостатые ядра, VL - объем очагов. NS - различие не значимо, жирными цифрами указан балл FS, при котором имеет место значимое отличие объема структуры мозга по сравнению с пациентами без клинических признаков повреждения данной функциональной системы (FS=0). Достоверная разница средних значений на уровне р<0.05.

Учитывая структурную и функциональную неоднородность коры, особый интерес представляет анализ ее регионарных изменений в зависимости от клинических проявлений РС. Результаты корреляционного анализа регионарной атрофии коры в группе больных РС с клиническими параметрами представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Взаимосвязь общей и регионарной атрофии коры у больных РС с клиническими показателями

дз EDSS FS1 FS2 FS3 FS4 FS5 FS6

Левое полушарие

Веретеновидная извилина (ПБ 37,20) -0,18 -0,50 -0,30 -0,19 -0,46 -0,45 -0,33 -0,18

Средняя височная извилина (ПБ 21,35,36) -0,22 -0,49 -0,33 -0,30 -0,52 -0,43 -0,35 -0,18

Нижняя височная извилина (ПБ 20) -0,21 -0,41 -0,30 -0,26 -0,42 -0,36 -0,27 -0,08

Верхняя часть теменной коры (ПБ 7) -0,23 -0,33 -0,30 -0,25 -0,28 -0,27 -0,45 -0,26

Верхняя височная извилина (ПБ 41,42, 22) -0,10 -0,48 -0,33 -0,24 -0,39 -0,46 -0,25 -0,31

Поперечные височные извилины (ПБ 41) -0,29 -0,51 -0,22 -0,34 -0,38 -0,53 -0,28 -0,31

Правое полушарие

Веретеновидная извилина (ПБ 37,20) -0,21 -0,46 -0,33 -0,29 -0,37 -0,41 -0,32 -0,22

Средняя височная извилина (ПБ 21,35,36) -0,22 -0,43 -0,28 -0,32 -0,48 -0,42 -0,30 -0,24

Предклинье (ПБ 7) -0,22 -0,52 -0,24 -0,41 -0,47 -0,48 -0,42 -0,39

Поперечные височные извилины (ПБ 41) -0,12 -0,39 -0,28 -0,24 -0,41 -0,45 -0,32 -0,09

Примечание: р<0,01, жирным шрифтом выделены значимые корреляции, ДЗ - длительность заболевания, ПБ - поле Бродмана, ББ 1 - зрительные нарушения, БЭ 2 - стволовые нарушения, РБ 3 - пирамидные нарушения, КЭ 4 - мозжечковые нарушения, ЕБ 5 - сенсорные нарушения, РЭ 6 - тазовые нарушения.

Корреляционный анализ клинических показателей с регионарными объемами был проведен для 43 анатомо-функциональных зон коры билатерально. При этом прямая корреляционная зависимость была выявлена лишь для семи регионов коры слева и четырех - справа.

Для определения возможной нелинейной зависимости был проведен дисперсионный регионарных объемов коры и неврологических нарушений по шкале функциональных систем (см. таблицу 7).

Таблица 7 - Регионарные объемы коры при различной выраженности нарушений по шкале функциональных систем

Анатомо-функциональные зоны коры Зрительные нарушения Стволовые нарушения Пирамидные нарушения Мозжечковые нарушения Сенсорные нарушения Тазовые нарушения

слева справа слева справа слева справа слева справа слева справа слева справа

Лат. орбитофронтальная кора (ПБ 10,11,47) 1 р=0,033 1 р=0,033 N8 N8 N8 3 р-0,025 2,4 р—0,001 2,4 р=0,003 N8 N3 N8 1 р=0,010

Задн. часть нижней, лобной изв. (ПБ 44) 1 р=0,010 1 р=0,001 N3 N3 N8 N8 2 р=0,044 N3 N3 N3 N8 N3

Треуг. часть нижней лобной изв. (ПБ 45) 1 р=0,001 1 р=0,026 N8 N3 N8 2,4 р=0,035 N8 N3 N8 N8 N8 N8

Нижн. часть средн. фронтальн. изв. (ПБ 46) 1 р=0,002 N8 N8 N8 N8 N8 N8 N8 3 р=0,054 N8 1 р=0,026 N8

Верхняя лобная извилина (ПБ 6,8,9) р=0,015 1 р=0,001 N3 N8 3 р=0,028 N8 2,4 р=0,011 N8 3 р=0,027 N8 N3 N8

Прецентральная извилина (ПБ 4) N5 1 р=0,024 N8 N8 N8 ЫЭ N8 4 р=0,018 3 р=0,054 3 р=0,018 N8 1 р=0,006

Надкраевая извилина (ПБ 40) 1 р=0,020 N8 N8 N8 N3 N8 2,4 р=0,007 2 р=0,039 N8 N8 р=0,028 N8

Предклинье (ПБ 7) N8 N8 1 р=0,004 1 р=0,014 N8 1 р=0,001 г р=0,003 3 р=0,002 2 р=0,015 2 р=0,010 1 р=0,001 1 р=0,000

Верхняя часть теменной коры (ПБ 7) 1 р=0,008 N8 N8 N8 1 р=0,047 N8 N8 N8 2 р=0,001 2 р=0,059 2 р=0,051 N8

Парацентральная долька (ПБ 5) N3 1 р=0,017 N3 1 р=0,017 N8 N8 N3 N8 N8 N8 N3 N8

Постцентральная извилина (ПБ 1,2,3) N8 N8 N8 N8 N8 N8 N8 2 р=0,029 3 р-0,044 N8 N8 N8

Верхняя височная извилина (ПБ 41,42,22) N8 N8 N8 N8 2,4 р=0,019 4 р=0,009 3 р=0,002 4 р-0,062 N8 N8 N8 N8

Примечание: N8 -не значимо, жирными цифрами указан балл РЭ, при котором в данном регионе коры имеет место значимое отличие объема по сравнению с пациентами без клинических признаков повреждения данной функциональной системы (Р3=0). ПБ - поле Бродмана

Таблица 7 (продолжение) - Регионарные объемы коры при различной выраженности нарушений по шкале функциональных систем

Анатомо-функциональные зоны коры Зрительные нарушения Стволовые нарушения Пирамидные нарушения Мозжечковые нарушения Сенсорные нарушения Тазовые нарушения

Средняя височная извилина (ПБ 21,35,36) N5 N5 N5 2 р=0,047 2 р=0,000 р=0,000 4 р=0,011 3 р=0,013 N8 N8 р=0,015 1 р=0,002

Нижняя височная извилина (ПБ 20) N8 ИБ N8 2,4 р=0,004 N8 4 р=0,009 2,4 р-0,022 3 р=0,028 N8 N8 2 р=0,048

Веретеновидная изв. (ПБ 37,20) 1 р=0,048 N5 N8 N5 4 р=0,002 2 р=0,032 3 р=0,008 4 р=0,009 3 р=0,052 N8 1 р=0,014 р=0,011

Поперечные височные изв. (ПБ 41) N5 1 р=0,018 N8 N8 4 р=0,028 р=0,004 2 р-0,000 2 р=0,003 N8 N8 N8 N8

Язычковая извилина (ПБ 18,19,37) N5 N8 N8 N8 2 р=0,018 N8 N8 N8 N8 2 р=0,025 N8 N8

Латеральная затылочная кора (ПБ 17,18) N3 N5 № N8 2,4 р=0,035 N8 N8 N8 N8 N8 N8 N8

Перешеек поясной извилина (ПБ 26,29,30) р=0,008 N5 № N8 N8 N8 N8 N8 N8 N8 1 р=0,003 N8

Парагиппокампальная извилина (ПБ 35,36) N5 № N8 N8 2,4 р=0,004 4 р=0,034 N8 N8 N8 N8 1 р=0,019 N8

Примечание: N5 -не значимо, жирными цифрами указан балл БЭ, при котором в данном регионе коры имеет место значимое отличие объема по сравнению с пациентами без клинических признаков повреждения данной функциональной системы (К8=0). ПБ - поле Бродмана

Результаты, приведенные в таблице 7, демонстрируют, что при развитии очаговых неврологических симптомов атрофические изменения отмечаются в 20 из 43 проанализированных регионов коры. Не обнаружено ни одной области, уменьшение объема которой наблюдалось бы при развитии нарушений в каждой функциональной системе. Максимальное количество очаговых неврологических нарушений проявляется при атрофии предклинья (ПБ 7) и веретеновидной извилины (ПБ 37, 20). Минимальное - при атрофии латеральной затылочной коры (ПБ 17, 18).

Полученные при статистическом анализе результаты, приведенные в таблицах 5, 6, 7, 8 позволяют предположить, что гетерогенность неврологических нарушений в каждом индивидуальном случае, наряду с демиелинизирующим процессом, определяется последовательностью вовлечения в нейродегенеративный процесс различных регионов коры, подкорковых структур, БВ и нарастанием общей атрофии головного мозга.

Сравнение результатов дисперсионного анализа объемов ликворосодержаших пространств, белого вещества, подкорковых структур головного мозга, отдельных регионов коры в группах больных рассеянным склерозом с различной степенью инвалидизации по шкале ЕРБЗ и вариантами течения заболевания. Степень инвалидизации по шкале ЕБ88 в группах с различными вариантами течения РС представлена в таблице 8.

Таблица 8 - Степень инвалидизации по шкале ЕОЙБ в группах с различными вариантами течения РС (т±5с1)

Группы 0 1 2 3 4 5 6

балл НВБЗ 0 1,6±0,6 1,3±0,5 2,1±0,7 2,5±1,4 3,7±1,3 6,6±0,6

Примечание: группы 0 - норма, 1- КИС, 2 - РРРС меньше 2 лет, 3 - РРРС от 2 до 5 лет, 4 -РРРС от 5 до 10 лет, 5 - РРРС больше 10 лет, 6 - ВПРС

Результаты дисперсионного анализа изменений объемов мозговых структур в группах больных с различной степенью инвалидизации и различными вариантами течения представлены на рисунке 4 (выборочно) и в таблице 9.

Объем желудочков

*.........*

0 12 3

II I * * 1

0 1 2 3 4 5

Скорлупа

справа

справа

Г

0 12 3

? 5

0 12 3

0 1 2 3 4 5

Хвостатые ядра

I !

0 12 3

2 3 4 5 6

0 1 2 3 4 5

СО

Примечание: по оси абсцисс - рассматриваемые группы: по тяжести инвалидизации в левой половине таблицы: 0 - норма, 1- легкая, 2 -умеренная, 3 - тяжелая; по вариантам течения в правой половине таблицы группы 0 - норма, 1- КИС, 2 - РРРС меньше 2 лет, 3 - РРРС от 2 до 5 лет, 4 - РРРС от 5до10 лет, 5 - РРРС больше 10 лет, 6 - ВПРС, по оси ординат - относительные объемы мозговых структур. *- достоверность изменений в группе по сравнению с другими группами при р<0.05.

Рисунок 4 - Объем мозговых структур в группах больных РС с различной степенью тяжести инвалидизации (ш ± доверительный интервал 95%)

Таблица 9 - Результаты дисперсионного анализа регионарной атрофии коры головного мозга в группах больных РС с различной степенью инвалидизации по шкале ЕОЭБ и различными вариантами течения заболевания

Анатомо-фун кциональные зоны коры Степень инвалидизации Варианты течения

слева справа слева справа

Задняя часть нижней лобной извилины (ПБ 44) тяжелая р=0,051 N5 N5 N5

Нижн. часть средней фронтальной изв. (ПБ 46) средняя р=0,029 тяжелая р=0,057 РРРС>5 лет р=0,036 N5

Верхняя лобная извилина (ПБ 6,8,9) средняя р=0,007 средняя р=0,017 N5 ИБ

Прецентральная извилина (ПБ 4) N8 средняя р=0,001 N5 РРРС>10 лет, ВПРС р=0,021

Нижняя часть теменной коры (ПБ 40) N5 тяжелая р=0,006 N5 N8

Предклинье (ПБ 7) средняя р=0,011 средняя р=0,000 РРРС>2 лет р=0,002 РРРС>5 лет р=0,002

Верхняя часть теменной коры (ПБ 7) средняя р=0,002 средняя р=0,010 N8 N5

Парацентральная долька (ПБ 5) легкая р=0,034 N5 N5 РРРС>5 лет р=0,025

Верхняя височная извилина (ПБ 41,42,22) тяжелая р=0,001 тяжелая р=0,014 ВПРС р=0,015 N5

Средняя височная извилина (ПБ 21,35,36) средняя р=0,000 средняя р=0,004 ВПРС р=0,007 N5

Нижняя височная извилина (ПБ 20) тяжелая р=0,001 тяжелая р=0,026 ВПРС р=0,020 N5

Веретеновидная извилина (ПБ 20,37) средняя р=0,000 средняя р=0,000 ВПРС р=0,000 ВПРС р=0,005

Поперечные височные извилины (ПБ 41) средняя р=0,000 легкая р=0,000 РРРС>10 лет ВПРС р=0,000 N5

Латеральная затылочная кора (ПБ 17,18) средняя р=0,002 средняя р=0,029 Д3>2 лет р=0,052 N5

Язычковая извилина (ПБ 18,19,37) средняя р=0,022 средняя р=0,022 ЫБ N5

Ростр, передняя часть поясной извилины (ПБ 33, 24) тяжелая р=0,025 N5 N5 ИБ

Перешеек поясной извилины (ПБ 26,29,30) тяжелая р=0,062 средняя р=0,012 N5 ВПРС р=0,025

Задняя часть поясной извилины (ПБ 23,31) средняя р=0,013 средняя р=0,005 ЫБ РРРС 2 лет р=0,03342

Парагиппокампальная извилина (ПБ 35,36) N5 тяжелая р=0,007 РРРС>10 лет, ВПРС р=0,040 РРРС >10 лет ВПРС р=0,038

Результаты дисперсионного анализа в группах пациентов с различной степенью инвалидизации и различными вариантами течения РС продемонстрировали, что значимые атрофические изменения развиваются у пациентов с баллом по шкале EDSS 3.5 (умеренная инвалидизация). Длительность и тип течения РС не являются определяющими, за исключением задней части поясной извилины, являющейся важной составляющей дефолтной системы мозга.

Таким образом, общая и регионарная атрофия оцениваемых в настоящем исследовании структур связана не с характером течения заболевания (его типом и длительностью), а с выраженностью инвалидизации на момент исследования. Полученные результаты соответствуют существующему в настоящее время мнению ряда авторов, полагающих, что атрофия отдельных мозговых структур при РС является наиболее чувствительным маркером тяжести инвалидизации [Tiberio М. et al., 2005; Valsasina Р. et al., 2005; Sanfilipo M.P. et al., 2005; Fisniku L.K. et al., 2008b; Mesaros S., 2008], и объясняют противоречивые результаты исследований, посвященных взаимосвязи атрофических изменений с типом течения заболевания

В группах пациентов с умеренной и выраженной инвалидизацией регистрируется статистически значимая общая и регионарная атрофия структур головного мозга, характеризующаяся развитием определенных паттернов.

При умеренной инвалидизации увеличен объем ликворосодержащих пространств, уменьшены объемы скорлупы, таламуса и следующих регионов коры: отвечающие за планирование и подготовку к движению (ПБ 46, 9, 8, 6) билатерально и непосредственное выполнение движения - первичная моторная кора (ПБ 4) правого полушария; вторичная соматосенсорная область (ПБ 7) билатерально; первичная слуховая кора (ПБ 41) билатерально; первичная и вторичная ассоциативная зрительная кора (ПБ 17, 18, 19) билатерально; веретеновидная и язычковая извилины (ПБ 20, 37), отвечающие за анализ визуальной информации (справа) и высшие мозговые функции (слева); задняя часть поясной извилины билатерально.

При выраженной инвалидизации нарастает атрофия вышеперечисленных структур. Кроме того, уменьшается объем хвостатых ядер, БВ головного мозга и регионов коры, осуществляющих высшие мозговые функции: области Брока и Вернике, правая супрамаргинальная извилина, передние отделы левой поясной извилины и правой парагиппокампальной извилин.

Последовательность развития регионарной атрофии коры в группах с возрастающей инвалидизацией отражает анатомо-функциональные особенности соответствующих областей коры, включая повышение уровня сложности анализа от первичного до интегративного.

Результаты корреляционного и дисперсионного анализа атрофии мозолистого тела и клинических показателей в группе больных PC в сравнении с нормой. Учитывая преимущественно локомоторный характер шкалы EDSS и локализацию моторных путей в теле и перешейке МТ [Wahl М. et al., 2007], в настоящем исследовании рассмотрена взаимосвязь клинических показателей с изменениями объема именно этих зон (см. таблицу 10).

Таблица 10 - Взаимосвязь между клиническими показателями и объемами корпуса и перешейка МТ в группе больных РС

Клинические показатели объем тела объем перешейка

Длительность заболевания -0,4 -0,48

ЕОЭБ -0,65 -0,64

Пирамидные нарушения (РЭ 3) -0,54 -0,55

Мозжечковые нарушения (РЭ 4) -0,68 -0,65

Сенсорные нарушения (РБ 5) -0,55 -0,57

Примечание: р < 0,01, жирным шрифтом выделены значимые корреляции.

Получены достоверные обратные корреляции объемов МТ со всеми клиническими показателями, за исключением возраста. Следует особо отметить обратную взаимосвязь волюметрических показателей с длительностью заболевания. Сравнение результатов дисперсионного анализа в группах больных с различной степенью инвалидизации и вариантами течения (см. рисунок 5) позволяет предположить, что атрофия перешейка и корпуса МТ связана не только с тяжестью инвалидизации, но и с характером течения заболевания. Развиваясь у

больных с РРРС более 2-х лет и, затем нарастая от группы к группе, атрофия МТ достигает своего максимума у больных с ВПРС.

0,040

с^ 0,035 Н

2 о.озо

се

!В 0.025 1*

В 0,020

О.

(и

Ц 0,015 и

(О 0,010

о

0,005

Примечание: по оси абсцисс - рассматриваемые группы: 0 - норма, 1- КИС, 2 - РРРС <2 лет, 3 -2< РРРС <5 лет, 4 -5< РРРС <10 лет, 5 - РРРС Д >10 лет, 6-ВПРС, по оси ординат - объем перешейка МТ. *- группы, разница средних значений в которых достоверна на уровне р<0.05. Рисунок 5 - Объем перешейка МТ в группе больных РС с различными вариантами течения РС

(т ± доверительный интервал 95%)

Результаты диффузионно-тензорной МРТ с трактографией и их связь с

клиническими проявлениями рассеянного склероза. Учитывая

функциональное значение КСТ, дополнительно оценивалась тяжесть

пирамидных, мозжечковых и чувствительных нарушений слева и справа.

Результаты корреляционного анализа фракционной анизотропии КСТ с

клиническими показателями представлены в таблице 11.

Таблица 11 - Взаимосвязь клинических показателей и ФА КСТ в группе больных РС

Клинические показатели коэффициент корреляции

ЕБ88 (баллы) -0,417

Пирамидные нарушения -0,470

Пирамидные нарушения справа -0,520

Пирамидные нарушения слева -0,587

Мозжечковые нарушения -0,447

Мозжечковые нарушения справа -0,467

Мозжечковые нарушения слева -0,472

Чувствительные нарушения (все) не значимо

Примечание: р<0.01

При дисперсионном анализе выявлено, что ФА КСТ достоверно снижена как при первых признаках пирамидных, так и мозжечковых нарушений и резко падает при достижении 4 баллов по шкале Р8 (тяжелые нарушения). Снижение

варианты течения РС

ФА КСТ отмечено билатерально независимо от латерализации пирамидных и мозжечковых нарушений. В ряде исследований была выявлена отрицательная корреляция между выраженностью пирамидных нарушений, баллом по шкале EDSS и ФА КСТ, как при наличии очагов демиелинизации, расположенных по ходу КСТ, так и в случае визуально неизмененных трактов [Lin F. et al., 2007; Gorgoraptis N. et al., 2010]. Выявленное нами билатеральное снижение ФА КСТ при пирамидных нарушениях независимо от латерализации, а также при мозжечковых нарушениях, позволяет сделать вывод о том, что помимо непосредственного повреждения проводников в результате демиелинизации существуют другие причины «истощения» КСТ. В настоящее время показано, что при пирамидных нарушениях функциональные изменения головного мозга развиваются не только в контралатеральном полушарии, но и ипсилатерально [Kim S.H. et al., 2003; Yarosh C.A. et al., 2004]. Исследования с использованием фМРТ и магнитной стимуляции выявили взаимосвязь нейронов моторной и премоторной коры на уровне мозолистого тела, ствола мозга и спинальном уровне [Jankowska Е., Edgley S.A., 2006]. Таким образом, снижение ФА КСТ, характеризующее истощение трактов, может развиваться в результате межполушарного разобщения, что подтверждается результатами, полученными нами при исследовании атрофии МТ.

Результаты дисперсионного анализа регионарных изменения СМГ в головном мозге больных рассеянным склерозом и их связь с клиническими проявлениями заболевания и атрофией.

Зрительные нарушения: изменение СМГ по сравнению с нормой носит однотипный характер (см. рисунок 6) и выявлено в следующих зонах: правая нижняя височная извилина (ПБ 20, 37), правая угловая извилина (ПБ 39), правая надкраевая извилина и нижняя часть правой теменной коры (ПБ 40); правая латеральная часть постцентральной извилины (ПБ 1, 2, 3 )

Стволовые нарушения: изменения СМГ заключаются в ее повышении в группе с тяжестью нарушений 2 балла и последующем снижении в группе с тяжестью нарушений 3 балла по шкале FS в следующих зонах коры: верхняя

височная извилина (ПБ 22,38) билатерально, средняя левая височная извилина (ПБ 21, 35, 36).

и

0 12 3

зрительные нарушения (балл по шкале ТБ) Примечание: * достоверность различий в группе по сравнению с другими при р<0,05. Рисунок 6 - Скорость метаболизма глюкозы в правом ПБ 39 в группах больных РС с различной степенью тяжести зрительных нарушений (ш ± доверительный интервал 95%)

При сопоставлении регионарных изменений СМГ при стволовых и зрительных нарушениях с данными морфометрического анализа достоверного изменения объемов соответствующих регионах коры не выявлено.

Нарушения двигательных функций определяются выраженностью пирамидных, мозжечковых и чувствительных нарушений. Изменений регионарной СМГ в группах с различной степенью сенсорных нарушений не выявлено. Регионарные изменения СМГ, выявленные при нарастании пирамидных и мозжечковых нарушений от группы к группе систематизированы и схематично представлены на рисунке 7.

Паттерн 1: снижение функциональной активности таламуса, хвостатых ядер и мозжечка при ухудшении пирамидных и мозжечковых функций.

Паттерн 2: первоначальное повышение с последующим снижением функциональной активности регионов, отвечающих за анализ поступившей афферентной информации.

При паттернах 1 и 2 снижение СМГ совпадает или развивается несколько позже атрофических изменений.

Паттерн 3: первоначальное снижение СМГ в префронтальной и премоторной коре доминантного полушария на фоне уменьшения объема этих

т'

4

областей с последующим повышением при достижении 4 баллов по шкале ББ (тяжелые нарушения), несмотря на нарастающую атрофию при ухудшении пирамидных функций.

Паттерн 4: повышение функциональной активности в первичной моторной коре билатерально при тяжелых пирамидных и мозжечковых нарушениях и первичной соматосенсорной коре слева при тяжелых мозжечковых нарушениях Достоверной атрофии этих регионов по сравнению с нормой не выявлено.

Изменения СМГ Структуры

1 - Таламус справа при пирамидных нарушениях - Хвостатое ядро слева при пирамидных нарушениях - Серое вещество мозжечка билатерально при мозжечковых нарушениях.

2 - ПБ 20,37 слева при пирамидных нарушениях - ПБ 6,8 слева при мозжечковых нарушениях - ПБ 40 слева при мозжечковых нарушениях

3 - ПБ 9,10 слева при пирамидных нарушениях - ПБ 6,8 слева при пирамидных нарушениях

4 - ПБ 4 билатерально при пирамидных и мозжечковых нарушениях - ПБ 1,2,3 слева при мозжечковых нарушениях

Рисунок 7 - паттерны (схематично) регионарного изменения СМ Г в сером веществе головного мозга в группах больных РС с различной тяжестью пирамидных и мозжечковых нарушений.

В настоящее время показано, что в норме при выполнении определенных заданий, помимо регионарной активации коры и базальных ганглиев, наблюдается межполушарное ингибирование. При выполнении простого двигательного задания доминантной рукой развивается регионарная деактивации

в постцентральной и в прецентральной извилинах ипсилатерального полушария [Marchand W.R. et al., 2007], которая, по мнению авторов, способствует улучшению моторного контроля. Таким образом выявленное в настоящем исследовании повышение СМГ у пациентов с тяжелыми двигательными нарушениями носит патологический характер и является проявлением нарушения процессов межполушарного ингибирования на фоне структурного и функционального разобщения.

Регионарные изменения СМГ, в отличие от показателей атрофии, в большей степени связаны с типом и длительностью PC. В мозжечке, вторичных и третичных ассоциативных зонах коры и регионах, отвечающих за планирование и выполнение движений, при нарастании длительности PC и переходе РРРС склероза в ВПРС изменения СМГ носят характер, сходный с изменениями, развивающимися при нарастании неврологических нарушений по шкале FS. Особое место занимает билатеральное изменение функциональной активности лентикулярных ядер, в состав которых входит скорлупа, являющаяся основной моторной структурой полосатого тела. Функциональная активность лентикулярных ядер повышена уже в группе больных с ранним рассеянным склерозом, и далее ее уровень не изменяется во всех группах, включая ВПРС. При морфометрическом анализе объем структур, составляющих лентикулярное ядра, снижен начиная с группы с РРРС более 5 лет и при ВПРС

ВЫВОДЫ

1. Гетерогенность клинических проявлений рассеянного склероза включает различные паттерны нарушений неврологических функций, типов течения и темпов прогрессирования инвалидизации. Эти клинические различия обусловлены патогенетическими особенностями, объективная оценка которых может быть дополнена методами лучевой нейровизуализации.

2. Измерение объемов мозговых структур на основе МРТ-импульсных последовательностей высокого разрешения 3D-T1ВИ с использованием программ постпроцессинговой обработки FreeSurfer и FSL позволяет достоверно оценивать степень атрофии структур головного мозга при рассеянном склерозе. Для анализа

общей атрофии мозга оптимальным является использование пакетов РгееЗшТег и РБЦ для оценки регионарных изменений объемов коры мозга - РгееБигГег, хвостатого ядра и скорлупы - РгееБигГег и РБЬ, таламуса — РБЬ.

3. Выраженность отдельных неврологических нарушений и степень инвалидизации у больных рассеянным склерозом связаны с объемом очагов, а также с общей и регионарной атрофией головного мозга. Взаимосвязь атрофии с типом течения, длительностью заболевания и скоростью прогрессирования инвалидизации отсутствует.

а) У пациентов с минимальными нарушениями стволовой, зрительной, пирамидной, мозжечковой, чувствительной и тазовой функциональных систем регистрируется общая и регионарная атрофия, наиболее выраженная в скорлупе обоих полушарий головного мозга.

б) Появление и преобладание определенных неврологических нарушений сопровождается различной последовательностью развития атрофии структур головного мозга. Формирование пирамидных, мозжечковых и стволовых нарушений связано с общей атрофией и регионарной атрофией скорлупы и таламуса, развивающихся параллельно увеличению объема очагов. Взаимосвязь между изменениями объемов других структур головного мозга и клиническими параметрами носит нелинейный характер, что свидетельствует о различных механизмах развития нейродегенеративных изменений в головном мозге больных рассеянным склерозом.

в) У пациентов с умеренной и выраженной инвалидизацией регистрируется общая и регионарная атрофия головного мозга, соответствующая определенным паттернам. При умеренной инвалидизации выявлена общая атрофия, уменьшены объемы скорлупы, таламуса и регионов коры, отвечающих за осуществление движения, вторичные и третичные ассоциативные зоны. При выраженной инвалидизации нарастает атрофия вышеперечисленных структур, а так же уменьшаются объемы хвостатых ядер, белого вещества головного мозга и регионов коры, осуществляющих высшие мозговые функции. Последовательность развития регионарной кортикальной атрофии в группах с

возрастающей инвалидизацией отражает анатомо-функционапьные особенности соответствующих областей коры, включая повышение уровня сложности анализа от первичного до интегративного.

г) Атрофия корпуса и перешейка мозолистого тела регистрируется при минимальной пирамидной и мозжечковой дисфункции и прогрессирует от группы к группе при нарастании тяжести двигательных нарушений и длительности заболевания.

4. Объемы скорлупы, таламуса, корпуса и перешейка мозолистого тела, предклинья и средней височной извилины, а так же общая атрофия головного мозга коррелируют с клиническими параметрами и являются перспективными показателями для объективной оценки течения, прогноза заболевания и эффективности терапии.

5. Выявлено двустороннее снижение фракционной анизотропии кортико-спинапьных трактов, связанное с пирамидными и мозжечковыми нарушениями вне зависимости от их латерализации. Полученные результаты свидетельствуют о том, что наряду с непосредственным повреждением проводников, истощение кортико-спинальных трактов обусловлено межполушарным разобщением вследствие атрофии моторных регионов мозолистого тела и задних отделов поясной извилины.

6. При анализе характера взаимосвязи изменений регионарной функциональной активности с атрофией мозговых структур по мере нарастания неврологических нарушений от группы к группе выделены основные паттерны функциональной реорганизации головного мозга:

- снижение регионарной скорости метаболизма глюкозы, сопряженное с уменьшением объема соответствующей структуры мозга, характерно для таламуса, хвостатых ядер и мозжечка при нарастании двигательных нарушений и по мере нарастания длительности заболевания;

- первоначальное повышение скорости метаболизма глюкозы при сохранном объеме структур с последующим снижением функциональной активности на фоне развития атрофии характерно для вторичных, третичных и выполняющих высшие

мозговые функции регионов коры при зрительных, стволовых и двигательных нарушениях и по мере нарастания длительности заболевания; - повышение скорости метаболизма глюкозы на фоне развивающейся атрофии характерно для регионов коры, выполняющих планирование, подготовку и непосредственное осуществление движений при пирамидных и мозжечковых нарушениях, а также для лентикулярных ядер по мере нарастания длительности заболевания.

7. Функциональная реорганизация головного мозга по данным ПЭТ при умеренных неврологических нарушениях у больных рассеянным склерозом характеризуется активизацией интегративных зон коры, компенсирующей нарушенные функции, однако по мере нарастания длительности заболевания, развития регионарной атрофии коры, подкорковых структур, мозолистого тела и задних отделов поясной извилины, приобретает патологический характер, усугубляющий тяжесть инвалидизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Морфометрическую оценку нейродегенеративных и очаговых изменений головного мозга при рассеянном склерозе и последующий мониторинг целесообразно проводить по единому протоколу. Оптимальным является создание специализированных центров МРТ-диагностики, занимающихся динамическим наблюдением за больными рассеянным склерозом, включая морфометрический анализ.

2. Для определения индивидуального прогноза инвалидизации больных рассеянным склерозом, выбора тактики лечения и последующего мониторинга, а также оценки эффективности новых методов лечения целесообразно определение выраженности общей атрофии и объемов скорлупы, таламуса, корпуса и перешейка мозолистого тела, предклинья и средней височной извилины.

3. Для изучения взаимосвязи между очаговым поражением головного мозга, нейродегенеративными процессами и особенностями функциональной реорганизации, сопровождающими различные неврологические заболевания, целесообразно использование комплексного радиологического обследования.

4. Выявленные нейродегенеративные и функциональные изменения в головном мозге больных рассеянным склерозом, особенно при развитии наиболее инвалидизирующих больных локомоторных нарушений, указывают на перспективность разработки не только иммуномодулирующей, но и нейропротективной терапии, а так же медикаментозного и реабилитационного лечения, направленного на улучшение нейрометаболических процессов и межполушарного взаимодействия.

5. Результаты изучения изменений объемов структур и скорости метаболизма глюкозы в головном мозге целесообразно включить в программу обучения студентов, аспирантов и ординаторов высших учебных заведений.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Абдурахманов, М.А. Рассеянный склероз. Практическое руководство / М.А. Абдурахманов, Н.И. Артемюк, Я.В. Власов, М.В. Вотинцева, Е.В. Ивашкова, А.Г. Ильвес, Р.П. Огурцов, J1.A. Пестова, A.M. Петров, JI.H. Прахова. Под ред. И.Д. Столярова, Б.А. Осетрова - СПб.: «Элби-СПб».-2002.-176с.

2. Столяров, И.Д. Некоторые современные методы диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза / И.Д. Столяров, Г.Н. Бисага, М.В. Вотинцева, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева, Н.В. Николаева, И.Г. Никифорова, М.С. Рудас, A.M. Петров, JI.H. Прахова, H.A. Тотолян, A.A. Скоромец // Журнал «Неврологический вестник» им. В.М. Бехтерева. - 2002. - Т.34, №1-2. - С.65-72.

3. Прахова, JI.H. Метаболические нарушения в сером веществе головного мозга при аутоиммунном демиелинизирующем заболевании нервной системы человека и их роль в формировании клинической картины заболевания / JI.H. Прахова, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Доклады Академии Наук. - 2002. -Т.386, JV»5. - С.1-3.

4. Ильвес, А.Г. Изменения метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической картины и в развитии прогрессирования заболевания / А.Г. Ильвес, JI.H. Прахова, Г.В. Катаева

и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова - 2003.- Спец. выпуск. Рассеянный склероз - №2. - С. 53-60.

5. Прахова, J1.H. Изменения метаболизма глюкозы головного мозга у больных рассеянным склерозом и их роль в формировании клинической картины и в развитии прогрессирования заболевания. В книге «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Руководство для врачей» / JI.H. Прахова, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. -М.: Миклош. - 2004. - С. 140-157.

6. Ильвес, А.Г. Клинико-радиологические (ПЭТ и МРТ) корреляции у больных рассеянным склерозом разной тяжести / А.Г. Ильвес, JI.H. Прахова, Г.В. Катаева и др. // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2006 - Спец. выпуск. Рассеянный склероз. - №3. - С.81-86

7. Минеев, К.К. Взаимосвязь объема и активности очагов поражения в головном мозге (по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)) и когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева, JI.H. Прахова и др. // Нейроиммунология. - 2006.-Том IV, №3-4. - С.57-62.

8. Минеев, К.К. Особенности неврологического и когнитивного статуса больных рассеянным склерозом в зависимости от локализации, объема очагов демиелинизации и выраженности атрофии головного мозга / К.К. Минеев, Г.В. Катаева, JI.H. Прахова и др. // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2007. - Спец. выпуск. Рассеянный склероз. - №4,- С.46-49

9. Столяров, И.Д. Смирнова Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты. Монография (новое издание) / И.Д. Столяров, А.Н. Бойко, A.C. Агафьина, H.H. Бабичева, Я.В. Власов, М.В. Вотинцева Е.В. Ивашкова, А.Г. Ильвес, С.Н. Золотова, В.Н. Команцев, К.К. Минеев, И.Г. Никифорова, A.M. Петров, Л.Н. Прахова, Н.Ф. Смирнова - СПб.: ЭЛБИ-СПб. - 2008. - 320 с.

10. Прахова, Л.Н. Атрофические изменения в головном мозге и их связь с неврологическими нарушениями у больных рассеянным склерозом / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, A.M. Петров // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - Т. 109, №7, вып.2. - С.32-37.

11. Терещенко, П.Е. Сегментация малоконтрастных МРТ изображений / П.Е. Терещенко, Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес и др. // Нейроиммунология. - 2009. - Т. VII, №1. - С.97-98.

12. Прахова, Л.Н. Применение методов нейровизуализации для изучения и диагностики поражения центральной нервной системы при рассеянном склерозе / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, М.В. Вотинцева // Нейроиммунология. - 2009. - Т. VII, №3-4. - С.15-25.

13. Прахова, Л.Н. Применение ПЭТ в диагностике ишемических поражений в бассейне средней мозговой артерии / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - № 12, Вып. 2.-С. 35-40.

14. Прахова, Л.Н., Структурные и функциональные изменения головного мозга при рассеянном склерозе (механизмы развития, роль и методы оценки с использованием современных методов нейровизуализации) / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес II Неврологический журнал. - 2009. - № 6. - С.19-23.

15. Тотолян, H.A. Оптиконейромиелит: вопросы гетерогенности и систематизации / H.A. Тотолян, Л.Н. Прахова, Л.Ю. Сафиенко и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - Т.109, №7, вып.2. -С.57-74.

16. Минеев, К.К. Зависимость когнитивных нарушений от очаговых и атрофических поражений головного мозга при рассеянном склерозе / К.К. Минеев, А.Г. Ильвес, A.M. Петров, Л.Н. Прахова и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2009. - Т.4, № 28. - С. 116-120.

17. Минеев, К.К. Связь выраженности неврологических и когнитивных нарушений при рассеянном склерозе со степенью атрофических и особенностями очаговых поражений головного мозга / Минеев, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева, A.M. Петров, Л.Н. Прахова и др. // Неврологический вестник (журнал имени В.М. Бехтерева). -2010. - T.XLII, вып.1. - С. 130-131.

18. Трофимова, Т.Н. Концентрический склероз Бало (наблюдение из практики) / Т.Н. Трофимова, Е.С. Малахова, Ж.И. Савинцева, Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, Л.Н. Прахова // Нейроиммунология. - 2010. - Т.VIII, № 1-2. - С.47-50.

19. Катаева, Г.В. Факторный анализ реорганизации структур головного мозга у больных рассеянным склерозом (по данным позитронно-эмиссионной томографии) / Г.В. Катаева, Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес и др. // Физиология человека. - 2010. - Т.36, №5. - С.76-82.

20. Прахова, JI.H. Роль атрофии и метаболических изменений в головном мозге в формировании двигательных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Лучевая диагностика и терапия. -2010. - Т.1, №1. - С. 27-35.

21. Поздняков, A.B. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в изучении метаболических механизмов демиелинизирующего процесса при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите / A.B. Поздняков, И.Н. Абдурасулова, Л.Н. Прахова // Лучевая диагностика и терапия. - 2010. - Т.1, №2. -С.30-36.

22. Шкильнюк, Г.Г. Нейропсихологические нарушения при рассеянном склерозе (обзор литературы) / Г.Г. Шкильнюк, Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес и др. // Нейроиммунология. - 2010. - Т.8, №3-4. - С.15-20.

23. Прахова, Л.Н. Концентрический склероз Бало / Л.Н. Прахова, Ж.И. Савинцева, И.Г. Заволоков // Неврологический журнал. - 2011. - №2. - С. 33-38.

24. Тотолян, H.A. Симптоматическая эпилепсия при воспалительных демиелинизирующих заболеваниях / H.A. Тотолян, Е.В. Борисова, A.A. Тотолян, И.В. Милюхина, C.B. Лапин, А.Ю. Кодзаева, Л.Н. Прахова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2011. - Т. 111., №2, вып 2. С. 38-51.

25. Терещенко, П.Е. «Способ определения тяжести дегенеративных изменений в головном мозге больных рассеянным склерозом» / Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес. и др. - Патент №2426495. - Опубликовано 20.08.2011, начало отсчета срока действия патента 05.03.2009.

26. Шкильнюк, Г.Г. Взаимосвязь когнитивных нарушений и изменений метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом / Г.Г. Шкильнюк, А.Г. Ильвес, A.M. Петров, Л.Н. Прахова и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2012. - Т.1, №37. С. 121-125.

27. Богдан, A.A. Применение протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга в диагностике рассеянного склероза / A.A. Богдан, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева и др. // Нейроиммунология. - 2012. - Т.Х, №1-2. - С.11-19.

28. Шкильнюк, Г.Г. Использование современных методов нейровизуализации в изучении механизмов развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом / Г.Г. Шкильнюк, Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - Т.112, №2. - С. 75-79.

29. Шкильнюк, Г.Г. Роль изменений метаболизма глюкозы в головном мозге при формировании когнитивных нарушений у больных с ремиггирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом / Г.Г. Шкильнюк, А.Г. Ильвес, Г.В. Катаева, JI.H. Прахова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - Т. 112, №2. С. 41-46.

30. Прахова, J1.H. Возможности комплексного диагностического обследования при проведении дифференциальной диагностики воспалительных и опухолевых поражений спинного мозга (два клинических наблюдения) / Л.Н. Прахова, Ж.И. Савинцева, А.Ф. Гурчин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - Т.9, №2. - С.87-94

31. Тотолян, H.A. Интратекальный синтез иммуноглобулинов в диагностике и дифференциальной диагностике рассеянного склероза / H.A. Тотолян, A.A. Готовчиков, C.B. Лапин, И.В. Максимов, А.Ю. Кодзаева, Л.Н. Прахова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. - Т.9, №2. -С.73-86.

32. Ильвес, А.Г. Нейродегенерация при рассеянном склерозе. Роль атрофических и метаболических нарушений в головном мозге в формировании клинической картины заболевания / А.Г.Ильвес, Л.Н. Прахова, И.Д. Столяров. -LAP LAMBERT Academic Publishing. - 2012. - 117 с.

33. Шкильнюк, Г.Г. Паттерны позитронно-эмиссионной томографии когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом / Г.Г. Шкильнюк, А.Г. Ильвес, Л.Н. Прахова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. - 2013. - Т.2. вып.2. - С. 53-56.

34. Ильвес, А.Г. Эффективность и безопасность применения митоксантрона при рассеянном склерозе. Краткий обзор литературы и описание клинического случая вторичной лейкемии / А.Г. Ильвес, JI.H. Прахова, И.Г. Заволоков //

Неврологический журнал. - 2013. - Т.18, №2. - С. 37-41.

35. Прахова, Л.Н. Влияние нейродегенеративных изменений в головном мозге

на формирование клинической картины заболевания у больных рассеянным склерозом / Л.Н. Прахова, Е.П. Магонов, А.Г. Ильвес и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т.12, № 3. С. 52-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БВ - белое вещество

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

КИС - клинически изолированный синдром вероятной демиелинизации

КСТ — кортико-спинальные тракты

МРТ - магнитно-резонансная томография

МТ - мозолистое тело

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РРРС - ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

СВ - серое вещество

СМГ - скорость метаболизма глюкозы

ФА - фракционная анизотропия

фМРТ — функциональная МРТ

Т1-ВИ - Т1-взвешенное изображение

Т2-ВИ - Т2-взвешеное изображение

EDSS - расширенная шкала инвалидизации при PC

FS - шкала состояния функциональных систем

Подписано в печать 07.03.14 Формат 60х841/1б Цифровая Печ. л. 1.5 Тираж 100 Заказ 26/04 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)