Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом

На правах рукописи

МУСИНА НЕЛЛИ ФАРИТОВНА

□02

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 КОЯ 7

Иркутск - 2009

003483999

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Быков Юрий Николаевич; доктор медицинских наук, профессор Доронин Борис Матвеевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Защита состоится « с » декабря 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета ДМ.208.031.01 при ГОУ ДПО "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « 06 » ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рассеянный склероз (PC) - воспалительное де-миепинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризуется демиелинизацией и аксональным повреждением нейронов разной степени (Черниговская Н.В., 1987; Хондкариан O.A. и др., 1987; Торопина Г.Г. и др., 2002; Тотолян H.A. и др., 2002; Демина Т.П. и др., 2003; МакДональд В.Я. и др., 2003).

PC является одной из сложных и социально значимых проблем современной неврологии, что в первую очередь определяется его распространенностью, устойчивым повышением заболеваемости, непредсказуемостью течения, поражением в основном лиц молодого, трудоспособного возраста и частой инвалидизацией.

Несмотря на активное изучение, PC продолжает оставаться проблемой со многими нерешенными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и ее клиники, которая, казалось бы, изучена с достаточной полнотой (Хондкариан O.A. и др., 1987; Гусев Е.И. и др., 1997; Шмидт Т.Е. и ДР., 2003).

В последнее время наблюдается интенсификация научных исследований, посвященных изучению нейродегенерации при PC. Полагают, что именно дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидизации. Наиболее яркими проявлениями нейродегенеративного процесса при PC принято считать нарастание необратимых неврологических нарушений (особенно нейропсихоло-гических) и прогрессирующие атрофические изменения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Бойко А.Н. и др., 2003).

Когнитивные нарушения при PC отмечены многими исследователями. Тем не менее, сведения об их частоте, степени выраженности в клинической картине заболевания противоречивы. В отечественной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные качественному и количественному нейропсихологическому анализу когнитивных расстройств. Не выработано единое мнение о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при PC.

Когнитивные нарушения являются скрытыми для клиницистов, в связи с этим не диагностируются и не учитываются в оценивающих шкалах, таких как EDSS. Кроме того, нарушение когнитивной деятельности может оказывать значительное влияние на качество жизни и состояние пациентов даже при отсутствии выраженных очаговых расстройств. Таким образом, когнитивные расстройства представляют собой и социальную проблему, являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных PC.

Несмотря на значимость когнитивных нарушений, этот синдром изучен лишь в небольшой степени, данные литературы не дают полного представления о том, какие факторы влияют на выраженность когнитивного дефицита при PC, в связи с чем очевидна необходимость всесторонней оценки нейроп-сихологических изменений. Выявление предикторов прогрессирования когни-

тивных нарушений при РС позволит проводить более активную профилактическую терапию у пациентов с высоким риском развития деменции. Другой аспект чрезвычайной актуальности данной проблемы заключается в изучении взаимосвязи когнитивных нарушений с демиелинизирующим и нейродегене-ративным процессами.

Актуальность проблемы определяется также вопросами лечения пациентов РС. Доступность современной превентивной терапии дает возможность изменять течение заболевания у больных РС. Поэтому изучение влияния модифицирующей терапии на когнитивные нарушения у пациентов с РС актуально.

Цель работы - изучить особенности когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом и установить их взаимосвязь с диффузной церебральной атрофией.

Задачи исследования:

1. Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

2. Изучить когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, стадии, тяжести, длительности заболевания.

3. Оценить степень диффузного поражения головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом.

4. Провести клинико-нейровизуализационные сопоставления для уточнения роли диффузных атрофических изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

5. Оценить влияние модифицирующей терапии на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе.

Научная новизна. Впервые у больных рассеянным склерозом определены нейропсихологические предикторы прогрессирования когнитивных нарушений, в качестве которых выступают признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения. Установлена взаимосвязь между степенью когнитивных нарушений и типом течения, стадией, тяжестью, длительностью заболевания. На основании результатов МРТ-исследования дана оценка состояния диффузных атрофических процессов головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. Показано, что одним из структурных элементов изменения мозга при РС, коррелирующим с выраженностью когнитивных нарушений, является диффузная атрофия головного мозга. На основании сопоставления показателей нейропсихологического, нейрофизиологического и нейро-визуализационного исследований представлены уточняющие данные о механизме развития симптомокомплекса дефицита когнитивных функций у пациентов с рассеянным склерозом.

Практическое значение работы. Результаты исследования позволяют отнести когнитивные нарушения к одним из наиболее частых проявлений рассеянного склероза. Это позволяет обратить внимание врачей-неврологов на повышенный риск возникновения у больных рассеянным склерозом когнитивных расстройств и способствует их ранней диагностике на стадии додементных нарушений. Показана универсальность скринингового нейропсихологического теста - краткой шкалы оценки психического статуса (ММЭЕ) для выявления когнитивных нарушений у данных пациентов. Показана большая частота встре-

чаемости диффузной церебральной атрофии у больных рассеянным склерозом и ее прямая взаимосвязь с когнитивным дефицитом.

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Результаты исследования применяются в диагностике когнитивного дефицита в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Предложенные рекомендации по диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с рассеянным склерозом внедрены в работу неврологических отделений городских больниц №1, №3. ФГУ «СОМЦ ФМБА России», МСЧ №2 г. Томска, №81 г. Северска, Томской областной клинической больницы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины рассеянного склероза и встречаются у 71,6 % больных с этой патологией.

2. Структуру когнитивного дефицита, выявленного при рассеянном склерозе, составляют нарушение скорости обработки информации, модально-неспецифические нарушения мнестической деятельности, внимания и мышления.

3. Патология высших психических функций при рассеянном склерозе характеризуется преимущественно когнитивным дефицитом, выраженность которого нарастает одновременно с прогрессированием и обострением заболевания. Неблагоприятными прогностическими критериями, свидетельствующими о прогрессировании когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, являются признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения.

4. Имеется прямая корреляционная связь между диффузным атрофи-ческим процессом головного мозга и когнитивными нарушениями у больных рассеянным склерозом, что подчеркивает значимую роль демиелинизирую-щего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при данной патологии.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на 111 Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: современные тенденции» (Новосибирск, 2007), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, 2007), на IX конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах печатного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 256 работ: 86 отечественных и 170 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 60 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материал и методы исследования 1.1. Материалы исследования

Проведено обследование 109 больных с клинически достоверным диагнозом PC. Пациенты находились на стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, также были обследованы амбу-латорно на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, за период с 2005 по 2007 годы.

Ремиттирующий тип течения заболевания наблюдался у 72 человек (66 %), вторично-прогрессирующий - у 37 пациентов (34 %). Обследовано 70 женщин (64 %) и 39 мужчин (36 %). Возраст больных на момент осмотра варьировал от 18 до 57 лет, составляя в среднем 36,6±1,0 лет. Средний возраст больных с ремиттирующим течением PC (РРС) был равен 34,5±1,3 лет, при вторично-прогрессирующем течении PC (ВПРС) - 40,8±1,4. Средний возраст дебюта PC у обследованных нами пациентов составил 25,8±0,8 лет. Заболевание начиналось при РРС в возрасте 25,1+1,0 лет, при ВПРС в 27,1±1,3 лет. Средняя длительность заболевания у пациентов PC составила 11,0±0,8 лет (от 1 года до 40 лет). Средняя продолжительность болезни при вторично-прогрессирующем типе течения PC составила 13,8±1,3 лет (Ме=12,0; Q1-Q3 9,0 - 17,0), при ремит-тирующем PC - 9,6±1,0 лет (Ме=7,0; Q1-Q3 3,0 - 13,0). Суммарная оценка неврологического дефицита проводилась по шкале инвалидизации J. Kurtzke (EDSS), тяжесть состояния колебалась от 1,0 до 7,0 баллов. Средний балл у обследуемых пациентов с PC составил 3,8±0,2. В группе с РРС средний балл EDSS достиг 2,9±1,6 балла, в группе больных с ВПРС 5,4+1,0 балла.

Наиболее частыми клиническими проявлениями у обследованных пациентов являлись двигательные (69,7 %), чувствительные (62,4 %) и коорди-наторные нарушения (58,7 %). Тазовые расстройства отмечены в 53,2 % случаев, стволовые нарушения - в 22,9 %. Зрительные расстройства выявлены у 13,8 % больных.

Среди пациентов отмечен достаточно высокий уровень образования, с преобладанием лиц с высшим и незаконченным высшим образованием (54,1 %). 49 больных PC (44,9 %) имели высшее образование, 10 человек (9,2 %)

- незаконченное высшее, 43 (39,5 %) - средне-специальное и 7 человек (6,4 %)

- среднее образование.

Сравнение результатов исследований проводили с группой здоровых лиц, в которую вошли 20 добровольцев: 8 мужчин и 12 женщин в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст 35,6+2,3 лет).

1.2. Методы исследования

Нейропсихологическое исследование. У всех пациентов проводилось расширенное нейропсихологическое обследование. Исследовались слухоречевая, зрительная кратковременная память, внимание, скорость обработки информации, оптико-пространственные функции, речь, уровень обобщения (табл. 1).

Таблица 1

Использованные в работе нейропсихологические тесты и основные функции, которые с их помощью могут быть исследованы

Тест Основная задача

ММБЕ Оценка кратковременной памяти, ориентировки во времени и пространстве, оптико-пространственных функций, письма, счетных операции

Тест 10 слов по А. Р. Лурия Оценка непосредственного и отсроченного воспроизведения после прерывания интерферирующей деятельностью, объема активного внимания

Таблицы Шульте Оценка скорости обработки информации, способности кратковременно хранить и одновременно манипулировать зрительно-пространственной информацией в рабочей памяти, объема внимания

Батарея тестов для оценки лобной дисфункции Оценка уровня обобщения, беглость речи, способность к простой и сложной реакции выбора

Повторение цифр Оценка внимания, кратковременной памяти

Тест рисования часов Оценка зрительно-пространственных нарушений

Тест 5 слов Оценка непосредственного и отсроченного воспроизведения с использованием семантической подсказки

Тест цифровых и символьных модальностей Оценка скорости обработки информации, зрительной памяти

Калифорнийский тест устного заучивания Оценка кратковременной памяти и активного внимания

Тест вербальных ассоциаций Оценка беглости речи, состояния семантической памяти

Госпитальная шкала тревоги и депрессии Оценка выраженности депрессии и тревоги

Нейрофизиологическое исследование. Когнитивные вызванные потенциалы (Р300) были изучены у 91 больного. Электрические реакции мозга, связанные с процессами восприятия и формирования моторного ответа на значимые опознаваемые события, регистрировали по общепринятой методике когнитивных вызванных потенциалов Р300 на компьютерном электроэнцефалографе «Нейрон-Спектр 4ВП». Исследование проводилось по стандартной методике в ситуации случайно возникающего события (в ответ на слуховую невербальную стимуляцию). Условия стимуляции: бинауральная, длительностью стимула - 50 мс, интенсивностью 80 дБ, периодом между стимулами 1 с, частотой тона 2000 Гц с 30 % на значимый стимул, 1000 Гц с 70 % на незначимый. Отдельно усредняли вызванные потенциалы на целевые стимулы, подсчитывали количество правильных и неправильных ответов и среднее время реакции. За Р300 принимался максимальный позитивный компонент с латентностью 300 мс и более. Количественному анализу подвер-

гались изменения Р300 в центральных отведениях. Оценивались следующие характеристики ответа: латентность (мс) пика РЗ, амплитуда (мкВ) N2-P3.

Нейровизуализационное исследование. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проведена всем пациентам. МРТ головного мозга проводилась на томографе (напряженность магнитного поля 0,2 Т) фирмы "Siemens" в рентгенологическом отделении НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по стандартной методике. Томограммы получали в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекциях, толщина среза составляла 5 мм.

Проанализированы данные МРТ головного мозга 71 пациента, сделанные в период проведения данного исследования (с 2005 по 2007 гг.). Оценивались локализация гиперинтенсивных Т2 очагов демиелинизации, их линейный размер. Для объективизации аксонального поражения ЦНС анализировали состояние гипоинтенсивных очагов в режиме Т1 ("черные дыры") и степень диффузных атрофических процессов (состояние субарахноидального пространства и желудочков головного мозга).

Метод статистической обработки. Для обработки цифрового материала использовали пакет программ базовой статистики «Statistics 6.0» («StatSoft» Inc., США), SPSS (версия 11.5 for Windows). Использованы следующие методы статистического анализа: для количественных признаков - проверка на нормальность распределения показателей проводилась по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Количественные данные, не подчиняющиеся нормальному закону распределения, описывались с помощью медианы и квартилей Me (Q1-Q3). Количественные данные, подчиняющиеся нормальному закону распределения, описывались как среднее значение и стандартная ошибка среднего значения (М±т). Сравнение значений показателей, распределение которых соответствовало нормальному, проводилось с использованием параметрических критериев: для независимых групп по критерию Стьюдента, для зависимых фупп по парному критерию Стьюдента. Сравнение значений показателей, распределение которых не соответствовало нормальному, проводилось по непараметрическим критериям: для независимых групп по критерию Манна-Уитни, для зависимых групп по критерию знаков. Оценка значимости различия частот наблюдения в группах проводилась по Хи-квадрат критерию Пирсона и точному критерию Фишера. Для оценки взаимосвязи признаков рассчитаны коэффициенты корреляции - параметрический Пирсона для количественных и непараметрический Спирмена для порядковых признаков. Для всех видов статистического анализа различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

2. Результаты работы и их обсуждение

2.1. Количественная и качественная оценка когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом

Как показало проведенное исследование, нарушение когнитивных функций является значительной частью клинической картины PC. Данные

нарушения в нашей выборке пациентов были обнаружены в 71,6 % случаев (более чем у 2/3 пациентов). Когнитивные расстройства по частоте выявления были сопоставимы с двигательными нарушениями (69,7 %), превышали частоту таких проявлений, как чувствительные (62,4 %), координаторные (58,7 %), тазовые нарушения (53,2 %) и встречались намного чаще, чем стволовые (22,9 %) и зрительные (13,8 %) расстройства.

Общая тяжесть когнитивных нарушений оценивалась по показателям скринингового нейропсихологического теста - краткой шкалы оценки психического статуса (ММБЕ). При количественном анализе состояния когнитивных функций по шкале ММБЕ в целом, в группе больных РС когнитивные расстройства отмечались в 71,6 % случаев (табл. 2). Когнитивные нарушений наблюдались у 65,4 % больных, легкие дементные нарушения у 32,0 % пациентов и в 2,6 % случаев - деменция средней степени.

Таблица 2

Показатели нейропсихологического тестирования у больных РС, % случаев

Нейропсихологические тесты Процент больных с показателями ниже нормы

РС РРС ВПРС

ММБЕ 71,6 65,3 83,8

Непосредственное воспроизведение 10 слов 43,1 36,1 56,8

Отсроченное воспроизведение после интерференции 10 слов 53,2 47,2 64,9

Таблицы Шульте 69,7 59,7 89,2

Батарея лобной дисфункции 28,5 18,1 48,6

Повторение цифр, в прямом порядке 63,3 58,3 73,0

Повторение цифр, в обратном порядке 72,5 66,7 83,8

Рисования часов 19,3 10,1 39,1

Цифровых и символьных модальностей 70,6 59,7 91,9

Непосредственное воспроизведение 16 слов 51,4 45,8 62,2

Отсроченное воспроизведение после интерференции 80,7 77,8 86,5

Литеральные ассоциации 56,9 45,8 78,4

Категориальные ассоциации 55,0 50,0 64,0

На фоне общего ухудшения нейрокогнитивной функции при РС выявлена лобная дисфункция (28,5 %), которая выражалась в нарушении исполнительных функций - планирования, переключения, обобщения.

Ведущими и наиболее грубыми нарушениями являлись снижение скорости обработки информации и нарушение способности кратковременно хранить и одновременно манипулировать зрительно-пространственной информацией в рабочей памяти. Так, эти нарушения выявлялись по данным теста цифровых и символьных модальностей в 70,6 % случаев, по данным таблицы Шульте N81 у 69,7 % больных, по результату таблицы Шульте №4 в 72,5 % случаев.

Одними из наиболее распространенных в исследованной группе были нарушения памяти. Нарушение памяти складывалось из следующих компонентов: сужение объема непосредственного запоминания, повышенное влияние интерферирующей деятельности на воспроизведение. Нарушение непосредственного воспроизведения по данным теста на заучивание 10 слов по

А.Р. Лурия выявилось в 43,1 % случаев. При этом обращает внимание тот факт, что, в отличие от непосредственной памяти, в большей степени была выявлена повышенная чувствительность следа памяти к интерференции у больных РС - 53,2 %.

Результаты теста на устное заучивание 16 слов показали более значительные нарушения. Так, непосредственное запоминание было нарушено у большего количества пациентов, в 51,4 % случаев. Более значительно страдало отсроченное воспроизведение (у 80,7 % больных). Мы связываем нарастание степени снижения памяти, внимания с увеличением трудности выполнения поставленной задачи и усилением истощаемости в конце задания.

Нарушение памяти носило модально-неспецифический характер и проявлялось в расстройстве слуховой (запоминание нового материала с использованием словесных обозначений, цифр) и зрительной памяти (запоминание знаков, местоположение цифр).

Доминирующей характеристикой котитивных нарушений у больных РС также являлось расстройство внимания (68 %). При этом нарушение внимания проявлялось как в слуховой, так и в визуальной сфере и характеризовалось проблемами в ее устойчивости, чувствительностью к отвлекающим факторам.

Практически у всех больных РС отмечалась достаточная сохранность различных составляющих речевой функции за исключением недостаточности номинативной функции речи. В проведенном исследовании мы определили достоверное и выраженное снижение беглости речи у пациентов с РС при назывании однолитеральных слов (56,9 %) и слов одной семантической категории (55,0 %).

Наряду с типичными когнитивными расстройствами, у части пациентов с РС имелись также несвойственные в целом для заболевания, пространственные нарушения. Оптико-пространственные нарушения (19,3 %) выявлялись в пробе рисования часов.

2.2. Сопоставление результатов нейропсихологического тестирования у больных рассеянным склерозом и в контрольной группе

Исследование показало, что у пациентов с PC результаты широкого диапазона нейрокогнитивных тестов и данные когнитивных вызванных потенциалов с высокой степенью достоверности были ниже, чем в контрольной группе здоровых лиц. Кроме того, в ка>кдой из выделенных подгрупп (ВПРС, РРС) по сравнению с контрольной группой установлены также статистически значимо выраженные нарушения (р < 0,0001).

Средний балл по шкале MMSE у пациентов с PC был 26,1 ±0,2 (Ме=27,0; Q1-Q3 25,0-28,0), в группе здоровых лиц - 29,5±0,2 баллов (Ме=30,0; Q1-Q3 29,0-30,0), р < 0,0001 (табл. 3).

Таблица 3

Сопоставление результатов нейропсихологического исследования между группой РС и контрольной группой, (М±т)

-—Группы Тесты — РС Контрольная группа P

(М±ш) (М±т)

ММЭЕ 26,1 ±0,2 29,5 ±0,2 < 0,0001

10 слов, 1 попытка 4,9 ±0,2 8,3 ±0,2 < 0,0001

10 слов, отсроченное 6,1 ±0,2 9,6 ±0,1 < 0,0001

5 слов 9,4 ±0,1 10,0 ±0,0 < 0,0001

Таблица Шульте 1 77,4 ±3,9 45,5 ±2,8 < 0,0001

Таблица Шульте 4 84,2 ± 4,6 53,2 ±3,1 < 0,0001

Батарея лобной дисфункции 16,1 ±0,2 17,6 ±0,1 < 0,0001

Литеральные ассоциации 10,6 ±0,3 18,4 ±0,5 < 0,0001

Категориальные ассоциации 14,2 ±0,4 20,0 + 0,0 < 0,0001

16 слов, 1 попытка 4,8 + 0,2 7,5 ±0,3 < 0,0001

16 слов, отсроченное 10,0 ±0,3 15,6 ±0,1 < 0,0001

Символьно-цифровое сочетание 29,8 ±2,1 65,9 ± 3,9 <0,0001

Тест рисования часов 8,8 ±0,1 10,0 ±0,0 < 0,0001

Прямой счет 46,2 ±0,8 59,1 ±0,3 < 0,0001

Обратный счет 30,8 ±0,9 48,0 ±0,5 < 0,0001

Примечание: р - достигнутый уровень значимости.

Латентный период (ЛП) РЗ оказался так же достоверно длиннее у пациентов РС, по сравнению с группой контроля (р < 0,05), что свидетельствует о выраженном нарушении оперативной памяти у пациентов с РС: в группе больных РС среднее значение ЛП РЗ левого полушария составляло 357,5±3,7 мс (Ме=355,0; 01-03 330,0-380,0), правого полушария - 358,5±3,7 мс (Ме=355,0; 01-03 330,0-384,0). В группе здоровых лиц - 334,9±4,9 мс (Ме=329,5; 01-03 320,5-352,0) и 335,9±5,3 мс (Ме=334,5; 01-03 322,5-354,5) соответственно, (р < 0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Параметры волны РЗ в отведениях СЗ, С4 у больных РС и в контрольной группе, (М±т)

Показатель РС Контроль Р

ЛП, слева, мс 357,5±3,7 334,9±4,9 0,007

ЛП справа, мс 358,6±3,7 335,90+5,3 0,018

Ам слева, мкВ 8,0±0,5 8,5±0,8 нз (0,253)

Ам справа, мкВ 8,2±0,6 9,1±0,9 нз (0,130)

Примечание: р - достоверность различий; нз - нет статистической значимости; ЛП -латентный период; Ам - амплитуда.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что в фуппе больных РС по сравнению с контрольной группой выявлены статистически значимые отличия в параметрах когнитивного ответа, что говорит о специфичности данного метода исследования у больных РС.

2.3. Сопоставление результатов нейропсихологического исследования при разных типах течения рассеянного склероза

Анализ результатов, полученных при исследовании когнитивного статуса при разных типах течения PC, позволил выявить определенные закономерности. Прежде всего, сравнительная оценка количественных показателей большинства нейропсихологаческих тестов между подгруппами больных с РРС и с ВПРС показала достоверные различия между ними. Когнитивные функции больных с ремиттирующим типом течения PC были существенно выше, чем при прогрессирующем PC. Анализ результатов нейропсихологического тестирования также выявил ряд отличий в структуре когнитивных нарушений при РРС и ВПРС. При ВПРС наиболее грубо нарушались такие функции, как кратковременная память, внимание, скорость обработки информации, беглость речи, способность к обобщению предлагаемого материала, зрительно-пространственные способности. Характерным для ремиттирующего типа течения PC являлось более мягкое снижение скорости обработки информации, памяти, активного внимания, речи. Несвойственными в целом для больных РРС были нарушение способности к обобщению и зрительно-пространственные расстройства.

Наибольшие различия выявлены при исследовании скорости обработки информации, способности кратковременно хранить и одновременно манипулировать зрительно-пространственной информацией в рабочей памяти. Это хорошо видно по тестам на символьно-цифровые ассоциации (р < 0,0001), по таблицам Шульте (р < 0,0001 ) (табл. 5).

Таблица 5

Сопоставление результатов нейропсихологического тестирования у больных PC в зависимости от типа течения, (М±т)

--_____Группы Тесты ' __.___ РРС ВПРС Р 1-2

ММБЕ 26,7 ± 0,3 25,1 ±0,5 0,003

БЛД 16,5 ±0,2 15,3 ±0,4 0,007

Непосредственное воспроизведение 10 слов 5,3 + 0,2 4,3 ±0,2 0,006

Отсроченное воспроизведение 10 слов 6,6 ±0,2 5,2 ±0,5 0,016

Таблица Шульте 1 63,7 ± 2,6 103,7 ±8,9 р < 0,0001

Таблица Шульте 4 69,2 ± 2,8 113,1 ±11,0 р < 0,0001

Непосредственное воспроизведение 16 слов 4,9 ± 0,2 4,4 ± 0,3 нз

Отсроченное воспроизведение 16 слов 10,6 ±0,4 8,7 ±0,6 0,009

Повторение цифр в прямом порядке 47,9 ± 1,0 42,8 ±1,3 0,002

Повторение цифр в обратном порядке 31,8 ±1,1 28,9 ±1,3 нз

Тест рисования часов 9,0 ±0,1 8,4 ± 0,2 0,001

Литеральные ассоциации 11,2 ±0,4 9,3 ±0,5 0,007

Категориальные ассоциации 14,9 ±0,4 12,9 ±0,7 0,035

Тест цифровых и символьных ассоциаций 36,2 ±2,6 17,5 ±2,7 < 0,0001

Примечание: р - достоверность различий; нз - нет статистически значимых отличий.

При ВПРС, как и при ремиттирующем типе течения PC, грубее нарушались память и внимание. Однако установлены достоверные различия в общем балле по шкале MMSE между группами РРС и ВПРС (р=0,003).

12

Кратковременная память, объем активного внимания у пациентов с ВПРС оказались достоверно ниже, чем у больных с РРС по данным выполнения таких тестов, как непосредственное (р=0,006) и отсроченное (р=0,016) запоминание 10 слов, при отсроченном воспроизведении 16 слов (р=0,007), при запоминании цифр в прямом порядке (р=0,002).

Нейропсихологическое исследование пациентов с ВПРС и РРС показало не только разницу в степени выраженности когнитивных нарушений, но и выявило качественные различия. Так, в синдроме нарушений высших психических функций на фоне более выраженных нарушений основных информационных процессов (память, внимание, скорость обработки информации) выступают структурные отличия от РРС, выражающиеся в увеличении удельного веса дисфункции лобных отделов (при РРС у 18,1 % больных, при ВПРС у 48,6 % больных), трудности пространственного анализа (при РРС у 10,1 % больных, при ВПРС в 39,1 % случаев).

Результаты нейрофизиологического обследования подтверждают факт прогрессирования когнитивных нарушений при ВПРС.

В проведенном исследовании отмечены большие нарушения латентно-сти (справа р=0,005, слева р=0,010) и амплитуды пика РЗ (справа р=0,003, слева р=0,020) в группе с ВПРС по сравнению с ремиттирующим типом течения PC (табл. 6).

Таблица 6

Параметры волны РЗ в отведениях СЗ, С4 у больных PC в зависимости от

типа течения, (М±т)

РРС ВПРС Р

ЛП, слева, мс 350,5 ±3,8 375,8 + 8,3 0,010

ЛП справа, мс 351,3 ±3,7 377,8 ±8,1 0,005

Ам слева, мкВ 8,9 ±0,6 5,7 ±0,9 0,003

Ам справа, мкВ 9,0 ±0,7 6,1 ±0,9 0,020

Примечание: р - достоверность различий; ЛП - латентный период; Ам - амплитуда.

Установлено, что когнитивные нарушения при РС в большинстве случаев носят прогрессирующий характер. Прогрессирование заболевания сопровождается нарастанием выраженности когнитивных расстройств. Анализ данных ней-ропсихологического исследования показал, что наиболее чувствительными нейропсихологическими предикторами прогрессирования когнитивных нарушений при РС являются признаки лобной дисфункции. Кроме того, было выявлено, что нарушения зрительно-пространственных функций также выступают в качестве предикторов деменции при РС.

2.4. Сопоставление результатов нейропсихологического исследования в разные стадии рассеянного склероза

В проведенном исследовании установлена зависимость когнитивных нарушений от стадии заболевания.

Оценивая влияние активности патологического процесса на когнитивные функции при РС, были получены определенные закономерности. В результате

комплексной оценки когнитивного статуса выявлено отчетливое снижение когнитивной деятельности у больных РС в стадии обострения, в отличие от группы больных во время ремиссии во всех тестах (табл. 7).

Таблица 7

Исследование когнитивных функций в различные периоды заболевания

^^ Группы Тесты~\_ РРС Р ВПРС Р Р1-3 Р 2-4

Обострение Ремис сия Обострение Ремиссия

ММЭЕ 27,0 28,0 0,008 26,0 27,5 нз нз 0,007

10 слов, 1 попытка 5,3±0,3 5,6±0,2 0,002 4,8±0,2 4,2±0,3 нз нз 0,001

10 слов, отсроченное 6,7±0,3 7,0+0,3 <0,0001 5,6±0,6 5,0±0,6 нз нз 0,007

Табл. Шульте 1 63,6+2,9 57,7±2,9 0,0001 99,1+9,0 100,4+11,8 нз <0,01 <0,0001

Табл. Шульте 4 68,5±3,5 64,6+3,1 0,006 103,0±9,0 112,2±15,1 нз 0,00015 <0,0001

БЛД 15,6 ±0,2 16,9 ±0,3 0,001 15,1 ±0,4 15,5 ±0,4 нз нз 0,0003

Литеральные ассоциации 11,0±0,6 12,0±0,5 нз 9,0+0,6 10,0±0,7 нз 0,041 0,006

Категориальные ассоциации 15,0±0,5 16,0±0,6 нз 14,0±0,7 12,0+0,8 0,01 нз 0,005

16 слов, 1 попытка 5,0±0,2 5,4+0,2 0,001 4,9±0,4 4,4±0,3 нз нз 0,01

16 слов, отсроченное 10,0±0,5 12,2±0,3 <0,0001 9,9±0,7 8,6±0,7 нз нз <0,0001

Знаки 36,0±3,5 41,0±3,1 <0,0001 17,0±2,7 19,0+4,0 нз 0,001 <0,0001

Прямой счет 48+1,4 50±1,0 <0,0001 43±1,8 44+1,5 0,027 нз 0,002

Обратный счет 31+1,5 34±1,0 0,001 31+2,0 28+1,9 нз нз 0,003

Примечание: р - достигнутый уровень значимости; нз - нет статистически значимых отличий.

Таким образом, характерная для РС непредсказуемая неустойчивость течения заболевания проявляется во флюктуации не только неврологической симптоматики, но и когнитивных функций. Установлена связь между когнитивными нарушениями и активностью патологического процесса. Более выраженные когнитивные нарушения наблюдались при обострении заболевания.

Анализируя полученные данные, была выявлена зависимость между когнитивными нарушениями в разные периоды заболевания и типом течения РС. Обострение заболевания усугубляло изменения в когнитивной сфере в группе больных с ремиттирующим типом течения РС. В то же время у больных с прогрессирующим типом течения РС когнитивные функции в стадии обострения статистически не различались от таковых при ремиссии.

Для изучения влияния стадии заболевания на степень познавательных функций мы проанализировали динамику когнитивных нарушений у 36 пациентов при обострении заболевания и через 6 месяцев в стадии ремиссии.

При динамическом анализе нейропсихологических показателей в этой группе больных отмечено статистически значимое ухудшение параметров по всем проведенным тестам в период активности патологического процесса по сравнению с периодом клинической ремиссии (табл. 8).

Таблица 8

Сопоставление результатов динамического нейропсихологического исследования у больных в разные периоды РС, Ме (01-03), (М±т)

—---__--Группы Тесты " ---_____ Обострение Ремиссия Критерий Вилкоксона Р

Me (Q1-Q3) Me (Q1-Q3),

ММЭЕ 27,0 (25,5-29,0) 28,0 (27,0-30,0) -3,6 0,0003

10 слов, 1 попытка 5,0 (4,0-6,5) 6,0 (4,0-7,0) -3,4 0,0007

10 слов, отсроченное 6,0 (5,0-8,0) 8,0 (5,5-9,0) -3,6 0,0003

Таблица Шульте 1 63,5 (57,0-79,5) 56,0 (45,0-67,0) -3,6 0,0003

Таблица Шульте 4 69,5 (57,5-85,5) 63,0 (48,5-77,5) -3,3 0,001

Батарея лобной дисфункции 16,0 (15,5-17,0) 17,0(16,0-18,0) -3,4 0,0008

Литеральные ассоциации 10,0 (8,0-12,0) 11,0 (9,0-14,5) -2,0 0,0498

Категориальные ассоциации 14,5(12,5-18,0) 17,0(14,5-20,0) -2,8 0,0056

16 слов, 1 попытка 4,0 (4,0-6,0) 6,0 (4,5-7,0) -3,6 0,0003

16 слов, отсроченное 6,0 (5,0-8,0) 7,0 (6,0-9,0) -3,8 0,0001

Символьно-цифровое сочетание 28,0 (12,5-44,0) 31,0(18,5-50,5) -3,8 0,0001

(М±т) (М±т) Парный критерий Стьюдента Р

Прямой счет 46,4±1,4 49,4±1,3 -6,1 <0,0001

Обратный счет 30,9±1,5 33,8±1,6 -2,2 0,0371

Примечание: р - достигнутый уровень значимости.

Во время обострения больше всего ухудшались показатели кратковременной памяти как слухоречевой, так и зрительной, внимания, скорость обработки информации, в меньшей степени страдала беглость речи.

Таким образом, PC сопровождается когнитивными нарушениями, выраженность которых нарастает одновременно с прогрессированием и обострением заболевания.

Проведено сопоставление когнитивных функций больных с РРС в период обострения с подгруппой больных с ВПРС в стадии обострения, а также между подгруппой пациентов с РРС в период ремиссии и больными с ВПРС в стадии ремиссии. Полученные данные демонстрируют существенные различия когнитивных расстройств при ВПРС по сравнению с РРС во время стабилизации симптомов. В то же время при активности патологического процесса разница не достигала статистической значимости.

Установлено, что когнитивные нарушения являются постоянным признаком патологического процесса при PC. Этот вывод основан на сопоставлении нейропсихологических данных при ремиссии заболевания с результатами группы здоровых лиц. Так, при РРС в период клинической ремиссии ког-

нитивные функции были статистически ниже, чем в контрольной группе. Нейрофизиологические параметры, отражающие когнитивные изменения, также являются постоянным признаком патологического процесса при РС. При регистрации когнитивных вызванных потенциалов, независимо от стадии и варианта течения РС, выявлены статистически большие показатели латентно-сти пика РЗ при РС в сравнении с группой здоровых лиц. Диссоциация между стабильным состоянием больных и наличием нейрофизиологических изменений при ремиссии может указывать на компенсаторные изменения характера проведения, обеспечивающие клиническое улучшение состояния, но недостаточное для полной нормализации нейрофизиологических параметров.

Таким образом, улучшение когнитивной деятельности при ремиссии не достигало полной нормализации функций, однако происходил частичный регресс нарушений. Это может свидетельствовать об истощении компенсаторных возможностей, что характерно для хронического патологического процесса. Полученные в настоящей работе данные подтверждают концепцию формирования частично обратимого неврологического дефицита, в том числе и когнитивных нарушений при РС, а также свидетельствуют о непрерывности иммунопатологического процесса, несмотря на клиническую стабилизацию.

Традиционно считалось, что когнитивный дефицит становится очевидным только у пациентов, давно болеющих РС. Предполагалось, что инициальные когнитивные нарушения могут быть ассоциированы с психическими нарушениями (с острым психотическим периодом) (Коркина М.В. и др., 1986). В последние несколько лет эта точка зрения пересматривается. В работах сразу нескольких авторов (Алексеева Т.Г. и др., 2000; Яхно Н.Н. др., 2003; Amato М.Р. et al., 1995; Boudineau М. et al., 2003) показано, что снижение когнитивного функционирования присутствует у пациентов на раннем этапе заболевания РС.

В нашем исследовании показано, что хотя наиболее значительные расстройства высших психических функций характерны для больных с длительным, прогрессирующим заболеванием, у некоторых пациентов уже на ранних сроках заболевания выявлялись достаточно серьезные изменения ВПФ. Так, по результату теста MMSE, при длительности заболевания менее 5 лет когнитивные нарушения встречались у 11,9 % больных, и в 5,5 % случаев установлена деменция легкой степени. Следовательно, снижение когнитивного функционирования не является результатом только прогрессирования заболевания.

2.5. Исследование когнитивных функций у больных рассеянным склерозом на фоне патогенетической терапии

Анализируя результаты нейропсихологического тестирования у пациентов, получающих в течение длительного времени модифицирующую терапию, не было показано статистически значимой разницы между результатами данной группы и показателями когнитивной деятельности группы больных, не

получающих превентивную терапию. В то же время .мы косвенно подтверждаем, что препараты оказывают благоприятное влияние на когнитивные функции. У ряда пациентов, получающих препараты модифицирующей терапии, у которых когнитивные нарушения выступали на первый план в клинической картине, проведено нейропсихологическое тестирование в динамике. На момент первичного обследования выявлены умеренные когнитивные нарушения и деменция легкой степени. При повторном исследовании, через 1, 2 года наблюдалась стабилизация неврологического дефицита (в баллах ЕОББ), степень когнитивных нарушений не увеличилась.

2.6. Результаты исследования по данным МРТ головного мозга

При нейровизуализационном исследовании (МРТ головного мозга) у больных РС были обнаружены патологические изменения в виде очаговых и диффузных изменений вещества головного мозга. Признаками диффузного ат-рофического процесса при РС стали вентрикуломегалия и расширение суб-арахноидальных пространств. Отсутствие нейровизуализационных признаков диффузного поражения мозга было выявлено лишь у 16,9 % пациентов РС. Таким образом, признаки атрофического процесса мозга в нашем исследовании были типичны для РС и наблюдались в 83,1 % случаев.

Сопоставление размеров боковых желудочков, субарахноидальных пространств при разных типах течения РС выявило следующие закономерности (табл. 9). При прогрессировании заболевания имелась тенденция к большим размерам боковых желудочков, чем при ремиттирующем типе течения РС, однако разница этих показателей не достигала статистической значимости.

Таблица 9

Размеры ликворных пространств при РС в зависимости от варианта течения, (Ме, 01-03)

Показатель РРС п=49 ВПРС п=22 РС п=71

Ме (01-03) Ме (01-03) Ме (01-03)

Передние рога (размер) 5,0 4,0-6,5 6,0 5,0-9,9 5,5 4,6-7,0

Тело желудочка (размер) 8,0 7,0-10,0 9,0 8,0-14,0 8,0 7,0-11,0

Задние рога (размер) 10,4 8,9-13,0 11,0 9,5-13,0 10,4 9,0-13,0

3 желудочек (размер) 4,5* 3,5-6,0 5,8 4,2-8,0 4,9 3,8-6,0

Субарахноидальные щели (размер) 4,0* 3,2-6,2 7,0 4,9-8,0 4,7 3,8-7,0

Примечание: * - статистически значимые различия с ВПРС

Наиболее типично при ремиттирующем РС было развитие церебральной атрофии легкой степени, реже возникала атрофия средней и тяжелой степени. При вторичном прогрессировании чаще всего встречались выраженные атрофические процессы головного мозга, в меньшей степени, примерно с равной частотой легкая и умеренная атрофия ткани мозга.

2.7. Результаты корреляционного анализа

Сопоставление результатов клинического обследования с данными исследования когнитивного статуса больных РС позволило выявить некоторые особенности. На общей выборке пациентов определялась статистически значимая связь между возрастом пациентов и выраженностью когнитивных расстройств по результатам многих тестов, но только в стадии ремиссии. С возрастом имелась тенденция к усилению нарушений памяти, внимания, зрительно-пространственных способностей по результатам таких тестов, как ММБЕ (г = -0,47, р < 0,0001), тестов на запоминание 10 слов (в пяти попытках: г = -0,28, р=0,01; г = -0,26, р=0,02; г = -0,35, р < 0,001; г = -0,41, р < 0,001; г = -0,28, р=0,01), 16 слов (при непосредственном г = -0,31, р < 0,001 и отсроченном воспроизведении г = -0,48, р < 0,001), повторения цифр в прямом порядке (г = -0,44, р=0,001), теста рисования часов (г = -0,29, р=0,008) у пациентов РС во время ремиссии. Когнитивные функции по результатам почти всех тестов у пациентов в стадии активности патологического процесса при РС не зависели от возраста больных. Таким образом, в период ремиссии на когнитивные функции совместно влияют и патологический процесс, и возраст пациентов. При обострении заболевания наиболее значимым фактором, влияющим на когнитивные функции, является патологический процесс. Также не отмечена корреляция результатов когнитивных вызванных потенциалов с возрастом пациентов.

Обращает на себя внимание, что длительность, тип течения заболевания, возраст пациентов влияли на степень когнитивного дефицита и церебральной атрофии (табл. 10). Это свидетельствует об определенном значении фактора времени для развития когнитивных нарушений и атрофических изменений головного мозга.

Таблица 10

Сопоставление результатов клинического обследования с МРТ-данными у больных рассеянным склерозом

Возраст Тип течения Длительность заболевания Балл ЕОЗЭ Передние рога желудочков Тело желудочка Субарах-ноидаль-ные щели

Возраст 1,000 г =0,306 р<0,01 г =0,607 р<0,01 Нет кор. г =0,356 р<0,01 г =0,274 р<0,05 г =0,481 р<0,01

Тип течения г =0,306 р<0,01 1,000 г =0,307 р<0,01 г =0,703 р<0,01 нет кор. г =0,246 р<0,05 г =0,319 р<0,01

Длительность заболевания г =0,607 р<0,01 г =0,307 р<0,01 1,000 г =0,248 р<0,05 г =0,359 р<0,01 г =0,338 р<0,01 г =0,331 р<0,01

Балл ЕОЭЭ Нет кор. г =0,703 р<0,01 г =0,248 р<0,05 1,000 Нет кор. Нет кор. Нет кор.

Примечание: р - достигнутый уровень значимости.

Однако фактор времени не являлся решающим в развитии когнитивных нарушений при РС, так как выявилась связь между возрастом и когнитивным

18

дефицитом в стадии ремиссии, но отсутствовала такая взаимосвязь в период обострения. Это говорит о большем влиянии в стадии обострения патологического процесса на когнитивные функции. Также мы не обнаружили ассоциации между возрастом и параметрами волны РЗ, что также говорит о выраженном влиянии патологического процесса на когнитивные нарушения.

Далее мы исследовали связь результатов нейропсихологического тестирования между собой. Получены данные о том, что в группе пациентов PC интегральная количественная оценка общего когнитивного дефекта по MMSE коррелировала с количеством слов при отсроченном воспроизведении в тесте на запоминание 10 слов (r=0,500, р < 0,0001). Так же сохранялась эта корреляционная связь при PPC (г=0,450, р < 0,0001) и при вторичном прогресси-ровании PC (г=0,486, р=0,002). Выявлена обратная корреляционная зависимость общего балла по MMSE со временем, затраченным на выполнение пробы Шульте в группе с PC (г = -0,521, р < 0,0001), с баллом по БЛД в общей выборке больных PC (г=0,453, р < 0,0001), с количеством знаков по тесту на символьно-цифровое сочетание во время ремиссии (r=0,68, р < 0,0001) и при обострении (г=0,66, р < 0,0001), и с баллом по тесту рисования часов в стадии ремиссии (г=0,62, р< 0,0001), и в период обострения (г=0,27, р=0,028). Таким образом, когнитивные нарушения, выявленные по MMSE коррелировали с нарушениями памяти, внимания, скорости обработки информации, беглости речи, обобщения и зрительно-пространственными расстройствами. Данные результаты подтверждают тот факт, что краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) является интегральной количественной оценкой общего когнитивного дефекта у больных PC. Установлена ассоциация между нарушениями памяти, скоростью обработки информации и лобной дисфункцией. Так, отмечена обратная зависимость между количеством слов при отсроченном воспроизведении 10 слов и количеством времени, затраченным на отыскание чисел по таблицам Шульте при PC (г = -0,494, р < 0,0001). Показана положительная связь между отсроченным воспроизведением 10 слов и общим баллом по БЛД при PC (r=0,428, р < 0,0001), также вне зависимости от типа течения: при РРС (г=0,338, р=0,004), и при ВПРС (г=0,401, р=0,014). Установлена статистически значимая обратная зависимость между временем, потраченным в пробе Шульте и баллом по БЛД при PC (г = -0,395, р < 0,0001), при РРС (г = -0,312, р=0,008), и при ВПРС (г=0,355, р=0,031).

Результаты нейрофизиологического исследования были сопоставимы с данными нейропсихологического тестирования (табл. 11). Установлено, что при PC происходит не только увеличение латентности РЗ, но и выявлена четкая зависимость между этим увеличением и степенью когнитивного дефицита.

Так, ЛП коррелировал с результатами таких тестов, как MMSE, БЛД, проба Шульте. Выявлена отрицательная корреляционная связь значений ЛП с результатами исследования по шкале MMSE (в левом отведении г = -0,260, р=0,013, в правом отведении г = -0,274 р=0,009), прямая связь со временем, затраченным на отыскание цифр в пробе Шульте (в левом полушарии г=0,331 р=0,001, правого полушария г=0,338, р=0,001) и отрицательная связь с лобной дисфункцией (в левом отведении г = -0,294 р=0,005, в правом отведении г = -0,338 р=0,001).

Таблица 11

Сопоставление показателей нейропсихологического, электрофизиологического, нейровизуализационного исследований при рассеянном склерозе

ММЭЕ 10 слов Таблицы Шульте Батарея лобной дисфункции

Р300 (ЛП), справа г = -0,274 р = 0,009 Нет кор. г = 0,338 р = 0,001 г = -0,338 р = 0,01

Размер бокового желудочка Нет кор. Нет кор. г =0,357 р = 0,002 г = -0,244 р = 0,040

Примечание: р.-достигнутый уровень значимости.

Таким образом, более значительное увеличение латентности РЗ у пациентов с РС сопровождалось большей выраженностью общего когнитивного дефицита (по шкале ММЭЕ), снижением скорости обработки информации, объема оперативной памяти (проба Шульте) и большей степенью выраженности лобной дисфункцией (по данным БЛД). Корреляционный анализ подтвердил наличие связи между изменениями параметров Р300 и степенью развивающегося когнитивного дефицита. Установлена корреляционная связь между диффузной атрофией головного мозга и когнитивными нарушениями при рассеянном склерозе. Так, в группе больных РС имелась прямая корреляционная связь между скоростью обработки информации, объемом внимания оперативной памяти (проба Шульте) и размером тела бокового желудочка (г=0,328, р=0,006), размером переднего рога бокового желудочка (г = 0,357, р=0,002). Установлена обратная корреляционная связь размера переднего рога бокового желудочка с лобной дисфункцией (БЛД) (г = -0,244, р=0,04), с объемом кратковременной памяти при отсроченном воспроизведении 10 слов (г = -0,458, р=0,003).

ВЫВОДЫ

1. У больных рассеянным склерозом выявлены значимые когнитивные нарушения, степень которых прямо зависит от типа течения, стадии, длительности заболевания. Частота когнитивного дефицита у больных РС составила 71,6 %. Когнитивные нарушений наблюдались у 65,4 % больных, легкие де-ментные нарушения у 32,0 % пациентов и в 2,6 % случаев - деменция средней степени. При ремиттирующем типе течения РС чаще развиваются когнитивные расстройства (70,2 %), при вторично - прогрессирующем типе течения заболевания - деменция (41,9 %) и когнитивные нарушения (58,1 %).

2. Когнитивный дефицит при РС характеризуется нарушением скорости обработки информации, кратковременной памяти, концентрации внимания, исполнительных функций, речи, в меньшей степени нарушением зрительно-пространственных способностей.

3. Когнитивные нарушения при РС носят прогрессирующий характер. Про-грессирование отмечается преимущественно за счёт нарастания выраженности дизрегуляторных и нейродинамических расстройств, нарушений зрительно-пространственных функций.

4. Нейрофизиологические показатели когнитивных вызванных потенциалов объективно отражают состояние высших мозговых функций при РС. Показатели латентного периода РЗ увеличены при ремиттирующем типе течения РС, в большей степени - при вторично-прогрессирующем типе течения РС, прямо зависят от стадии патологического процесса и отражают замедление когнитивных процессов.

5. Уровень когнитивных нарушений коррелирует со степенью атрофического процесса головного мозга, что подчеркивает значимую роль диффузного де-миелинизирующего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при рассеянном склерозе.

6. Модифицирующая терапия препаратами «Копаксон» и «Ребиф» способствовала стабилизации когнитивных нарушений и деменции легкой степени у больных рассеянным склерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных рассеянным склерозом следует проводить нейропсихологическое тестирование и/или исследование когнитивного вызванного потенциала с целью раннего выявления когнитивных нарушений, нуждающихся в дальнейшем наблюдении и лечении.

2. При определении когнитивных нарушений рекомендуется использовать такие нейропсихологические тесты, как ММБЕ, БЛД, тест на запоминание 10 слов по А.Р. Лурия, таблицы Шульте, тест рисования часов, тест на вербальные ассоциации.

3. Нейрофизиологический метод (вызванные когнитивные потенциалы) -наиболее универсальный и доступный метод, который имеет высокую диагностическую ценность для объективизации когнитивных нарушений.

4. При обследовании пациентов с РС с диагностической целью и в динамике следует одновременно оценивать атрофические процессы головного мозга по данным МРТ.

5. Пациенты с низким уровнем по тесту батареи лобной дисфункции составляют группу риска по развитию деменции лобного типа.

Также следует обратить внимание на зрительно-пространственные нарушения и лобную дисфункцию, у больных с их появлением высока вероятность прогрессирования когнитивных нарушений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом // IX Всерос. съезд неврологов: сб. трудов. Ярославль, 2006. С. 301.

2. Алифирова В.М., Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом //Сибир. консилиум. 2006. №4 (51). С. 75-77.

3. Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом // Материалы VII конгр. молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск, 2006. С. 17-18.

4. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Влияние кортексина на когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом // Рассеянный склероз: современные тенденции: материалы III Сибир. межрегион, науч.-практ. конф. Новосибирск, 2007. С. 159-164.

5. Alifirova V.M., Musina N.F. Role of cognitive disorders in multiple sclerosis // The official jornal of the European Federation of Neurological Societies: abstracts 111,1 Congress of the European Federation of Neurological Societies. Brussels, Belgium, 2007. P. 285.

6. Алифирова B.M., Мусина Н.Ф. Влияние кортексина на когнитивные нарушения у пациентов с рассеянным склерозом // Человек и лекарство: материалы XIV Рос. национ. конгр. М., 2007. С. 471.

7. Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Коррекция когнитивных нарушений при рассеянном склерозе //Нейроиммунология: материалы XVI Всерос. науч.-практ. конф. неврологов. СПб, 2007. С. 88-89.

8. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Влияние копаксона на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе //Неврологический вестник: материалы науч. конг. «Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность». Казань, 2007. T. XXXIX. Вып. 1. С. 41.

9. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Спектр нейропсихологаческих нарушений у больных рассеянным склерозом //Сибир. консилиум. 2007. №6 (61). С. 31-33.

10. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом II Бюл. сибир. медицины. 2008. №3. С. 62-67.

11. Мусина Н.Ф. Нейропсихологический и нейрофизиологический методы в диагностике когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом //Материалы IX конгр. молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск, 2008. С. 15-16.

12. Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом: сопряженность нейропсихологических, нейрофизиологических и нейровизуализацион-ных характеристик // Бюл. сибир. медицины: материалы 5-ой межрегион, науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы неврологии». 2008. С. 252-260.

13. Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф. Нейрофизиологические характеристики когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом // Бюл. сибир. медицины: прил. кжурн. №1. 2008. С. 175-178.

14. Алифирова В.М., Усов В.Ю., Мусина Н.Ф. и др. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике церебральной атрофии при рассеянном склерозе // Бюл. сибир. медицины: прил. к журн. №1. 2008. С. 145-148.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ам - амплитуда.

БЛД - батарея лобной дисфункции.

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.

ЛП - латентный период.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз.

PC - рассеянный склероз.

EDSS - Expanded Disability Status Scale (шкапа инвалидизации по Куртцке).

MMSE - Mini-Mental State Examenation (краткая шкала оценки психического статуса).

МУСИНА НЕЛЛИ ФАРИТОВНА

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 1/251.

Отпечатано в РИО ИГИУВа. 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. 46-69-26 E-mail: igiuvpress@yandex.ru

Рассеянный склероз (PC) — воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризуется демиелинизацией и аксональным повреждением нейронов разной степени (Черниговская Н.В., 1987; Хондкариан О.А. и др., 1987; Торопина Г.Г. и др., 2002; Тотолян Н.А. и др., 2002; Демина T.JL и др., 2003; МакДональд В.Я. и др., 2003).

PC является одной из сложных и социально значимых проблем современной неврологии, что в первую очередь определяется его распространенностью, устойчивым повышением заболеваемости, непредсказуемостью течения, поражением в основном лиц молодого, трудоспособного возраста, частой инвалидизацией.

Несмотря на активное изучение, PC продолжает оставаться проблемой со многими нерешенными вопросами. Это касается не только происхождения и сущности болезни, но и ее клиники, которая, казалось бы, изучена с достаточной полнотой (Хондкариан О.А. и др.", 1987; Гусев Е.И. и др., 1997; Шмидт Т.Е. и др., 2003).

В последнее время наблюдается интенсификация научных исследований, посвященных изучению нейродегенерации при PC. Полагают, что именно дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к стойкой инвалидизации. Наиболее яркими проявлениями нейродегенеративного процесса при PC принято считать нарастание необратимых неврологических нарушений (особенно нейропсихологических) и прогрессирующие атрофические изменения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Бойко А.Н. и соавт., 2003).

Когнитивные нарушения при PC отмечены многими исследователями. Тем не менее, сведения об их частоте, степени выраженности в клинической картине заболевания противоречивы. Несмотря на значимость когнитивных нарушений, этот синдром изучен лишь в небольшой степени. В отечественной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные качественному и количественному нейропсихологическому анализу когнитивных расстройств. Не выработано единого мнения о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при PC.

Когнитивные нарушения являются скрытыми для клиницистов, в связи с этим не диагностируются и не учитываются в оценивающих шкалах, таких как EDSS. Кроме того, нарушение когнитивной деятельности может оказывать значительное влияние на качество жизни и состояние пациентов даже при отсутствии выраженных очаговых расстройств. Таким образом, когнитивные расстройства представляют собой и социальную проблему, являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных PC.

Выявление предикторов прогрессирования когнитивных нарушений при PC позволит проводить более активную профилактическую терапию у пациентов с высоким риском развития деменции. Другой аспект чрезвычайной актуальности данной проблемы заключается в изучении взаимосвязи когнитивных нарушений с демиелинизирующим и нейродегенеративным процессами.

Актуальность проблемы определяется также вопросами лечения пациентов PC. Доступность современной превентивной терапии дает возможность изменять течение заболевания у больных PC. Поэтому изучение влияния модифицирующей терапии на когнитивные нарушения у пациентов с PC актуально.

Цель работы: изучить особенности когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом и установить их взаимосвязь с диффузной церебральной атрофией.

Задачи исследования:

1. Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

2. Изучить когнитивные изменения у больных рассеянным склерозом в зависимости от типа течения, стадии, тяжести, длительности заболевания.

3. Оценить степень диффузного поражения головного мозга у пациентов рассеянным склерозом.

4. Провести клинико-нейровизуализационные сопоставления для уточнения роли диффузных атрофических изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

5. Оценить влияние модифицирующей терапии на когнитивные нарушения при рассеянном склерозе.

Научная новизна. Впервые у больных рассеянным склерозом определены нейропсихологические предикторы прогрессирования когнитивных нарушений. В качестве, которых выступают признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения. Установлена взаимосвязь между степенью когнитивных нарушений и типом течения, стадией, тяжестью, длительностью заболевания. На основании результатов МРТ-исследования дана оценка состояния диффузных атрофических процессов головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. Показано, что одним из структурных элементов изменения мозга при PC, коррелирующим с выраженностью когнитивных нарушений, является диффузная атрофия головного мозга. На основании сопоставления показателей нейропсихологического, нейрофизиологического и нейровизуализационного исследований представлены уточняющие данные о механизме развития симптомокомплекса дефицита когнитивных функций у пациентов с рассеянным склерозом.

Практическое значение работы. Результаты исследования позволяют отнести когнитивные нарушения к одним из наиболее частых проявлений рассеянного склероза. Это позволяет обратить внимание врачей неврологов на повышенный риск возникновения у больных рассеянным склерозом когнитивных расстройств и способствует ранней диагностике, на стадии додементных нарушений. Показана универсальность скринингового нейропсихологического теста — краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) для выявления когнитивных нарушений у пациентов рассеянным склерозом. Показана большая частота встречаемости диффузной церебральной атрофии у больных рассеянным склерозом и ее прямая взаимосвязь с когнитивным дефицитом.

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Результаты исследования применяются в диагностике когнитивного дефицита в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Предложенные рекомендации по диагностике когнитивной дисфункции у пациентов рассеянным склерозом внедрены в работу неврологических отделений городских больниц №1, №3, ФГУ «СОМЦ ФМБА России», МСЧ №2 г. Томска, №81 г. Северска, Томской областной клинической больницы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины рассеянного склероза и встречаются у 71,6% больных с этой патологией.

2. Структуру когнитивного дефицита, выявленного при рассеянном склерозе, составляют нарушение скорости обработки информации, модально-неспецифические нарушения мнестической деятельности, внимания и мышления.

3. Патология высших психических функций при рассеянном склерозе характеризуется преимущественно когнитивным дефицитом, выраженность которого нарастает одновременно с прогрессированием и обострением заболевания. Неблагоприятными прогностическими критериями, свидетельствующими о прогрессировании когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, являются признаки лобной дисфункции и зрительно-пространственные нарушения.

4. Имеется прямая корреляционная связь между диффузным атрофическим процессом головного мозга и когнитивными нарушениями у больных рассеянным склерозом, что подчеркивает значимую роль демиелинизирующего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при рассеянном склерозе.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз: современные тенденции» (Новосибирск, 2007), на III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, 2007), на IX конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах печатного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 256 работ: 86 отечественных и 170 зарубежных автора. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 60 таблицами.

156 ВЫВОДЫ

1. У больных рассеянным склерозом выявлены значимые когнитивные нарушения, степень которых прямо зависит от типа течения, стадии, длительности заболевания. Частота когнитивного дефицита у больных PC составила 71,6%. Когнитивные нарушения наблюдаются у 65,4% больных, легкие дементные нарушения у 32,0% пациентов и в 2,6% случаев - деменция средней степени. При ремиттирующем типе течения PC чаще развиваются когнитивные расстройства (70,2%), при вторично - прогрессирующем типе течения заболевания - деменция (41,9%) и когнитивные нарушения (58,1%).

2. Когнитивный дефицит при PC характеризуется нарушением скорости обработки информации, кратковременной памяти, концентрации внимания, исполнительных функций, речи, в меньшей степени нарушением зрительно-пространственных способностей.

3. Когнитивные нарушения при PC носят прогрессирующий характер. Прогрессирование отмечается преимущественно за счёт нарастания выраженности дизрегуляторных и нейродинамических расстройств, нарушений зрительно-пространственных функций.

4. Нейрофизиологические показатели когнитивных вызванных потенциалов объективно отражают состояние высших мозговых функций при PC. Показатели латентного периода РЗОО увеличены при ремиттирующем типе течения PC, в большей степени - при вторично-прогрессирующем типе течения PC, прямо зависят от стадии патологического процесса, и отражают замедление когнитивных процессов.

5. Уровень когнитивных нарушений коррелирует со степенью атрофического процесса головного мозга, что подчеркивает значимую роль диффузного демиелинизирующего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при рассеянном склерозе Модифицирующая терапия препаратами копаксон и ребиф способствовала стабилизации когнитивных нарушений и деменции легкой степени у больных рассеянным склерозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных рассеянным склерозом следует проводить нейропсихологическое тестирование и/или исследование когнитивного вызванного потенциала с целью раннего выявления когнитивных нарушений, нуждающихся в дальнейшем наблюдении и лечении.

2. При определении когнитивных нарушений рекомендуется использовать такие нейропсихологические тесты, как MMSE, БЛД, тест на запоминание 10 слов по А.Р. Лурия, таблицы Шульте, тест рисования часов, тест на вербальные ассоциации.

3. Нейрофизиологический метод (вызванные когнитивные потенциалы) наиболее универсальный и доступный метод, который имеет высокую диагностическую ценность для объективизации когнитивных нарушений.

4. При обследовании пациентов с PC с диагностической целью и в динамике следует одновременно оценивать атрофические процессы головного мозга по данным МРТ.

5. Пациенты с низким уровнем по тесту батареи лобной дисфункции составляют группу риска по развитию деменции лобного типа. Также следует обратить внимание на зрительно-пространственные нарушения и лобную дисфункцию, у больных с их появлением высока вероятность прогрессирования когнитивных нарушений.

159