Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-томографическое исследование когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом

МОЛЧАНОВА ЖАННА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-ТОМОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 НОЯ 2011

Иркутск-2011

005003741

Работа выполнена в ГОУ ВПО Ханты-Мансийского автономного округа-Юфы «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия».

Научный руководитель ■

доктор медицинских наук Анисимова Анастасия Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Апифирова Валентина Михайловна; доктор медицинских наук, профессор Окладников Владислав Иванович

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100).

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_____2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Рассеянный склероз (PC) - одна из наиболее тяжелых форм органической патологии центральной нервной системы и наиболее частая причина стойкой нетрудоспособности у молодых людей. Распространенность рассеянного склероза растет во многих странах мира, что связано не только с удлинением жизни больных, улучшением качества диагностики, но и с истинным увеличением заболеваемости [Иерусалимский АН, Малкова H.A., 2000; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Томпсон А.Д., 2001; Малко-ва H.A., 2005; Sadovnick A.D., Ebers G.C., 1993; Compston D.A.S., 1997].

На трудоспособность и качество жизни больных рассеянным склерозом, помимо двигательных, чувствительных, мозжечковых и других очаговых неврологических нарушений, существенно влияют изменения высших психических функций, на которые обращал внимание в своих лекциях еще Шарко (1875), и которые в некоторых случаях могут быть первым и/или доминирующим симптомом заболевания [Адарчева Л.С., 1987; Алексеева Т.Г., Бойко А.Н., Гусев Е.И.,2000].

В отечественной литературе мало комплексных исследований, посвященных качественному и количественному нейропсихологическому анализу когнитивных расстройств. Не выработано единое мнение о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при PC. Результаты исследований различных групп авторов, касающиеся когнитивного статуса больных рассеянным склерозом, весьма противоречивы. Во многом это объясняется большим разнообразием методик и тестов, которые применяются для оценки когнитивного дефицита, разницей в объеме клинических групп [Алексеева Т.Г., Енико-лопова Е.В., Садальская Е.В. и др., 2002; Тенина O.A., 2007; Трифонова О.В. и др. 2007, Peyser J.M., RaoS.M., LaRocca N.G., 1990; RaoS.M., LeoG.J., 1991]. Между тем, использование набора специальных тестов позволяет своевременно выявлять и оценивать изменения познавательной способности у больных PC.

Когнитивные расстройства представляют собой как медицинскую, так и социальную проблему, являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных PC [Мусина Н.Ф., 2009]. Исследование этих функций крайне важно для определения прогноза заболевания при PC [Трифонова О.В., 2006].

С появлением новых подходов в патогенетической терапии существенно улучшился прогноз при PC, который из тяжелого, во многом фатального, заболевания превратился в относительно курабельное [Бойко А.Н., 2004],

В большинстве стран мира создана система специализированной помощи больным PC. Функционируют центры, общества, школы для больных. Очень актуальной сегодня является организация в специализированных центрах PC школ для больных как варианта лечебно-реабилитационной программы [Малкова H.A., Иерусалимский А.П., 2006]. Таким образом, представляет несомненный интерес изучение клинических особенностей PC, в том числе высших психических функций и разработка на этой основе системы

мероприятий, направленных на оптимальную личностно-средовую адаптацию больного рассеянным склерозом.

Несмотря на значимость когнитивных нарушений при рассеянном склерозе, они изучены недостаточно. Данные литературы не дают полного представления о том, какие факторы влияют на их развитие, в связи с чем очевидна необходимость всесторонней оценки нейропсихологических изменений. Выявление факторов риска развития когнитивных расстройств у больных рассеянным склерозом позволит своевременно проводить адекватные лечебно-профилактические мероприятия.

Цель исследования - изучить выраженность и структуру когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом, в зависимости от варианта течения, степени инвалидизации, особенностей неврологического статуса, а также выявить факторы риска развития когнитивных нарушений и разработать математическую модель для оценки вероятности риска развития когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом. Задачи исследования:

1. Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом.

2. Исследовать связь когнитивных нарушений с типом течения PC, длительностью заболевания, степенью инвалидизации по шкале EDSS.

3. Оценить степень диффузного поражения головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом. Провести клинико-нейровизуализационные сопоставления для уточнения роли морфологических изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

4. Выявить у больных рассеянным склерозом факторы риска развития когнитивных нарушений.

5. Разработать математическую модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом. Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное

нейропсихологическое исследование высших психических функций у больных рассеянным склерозом, на основании которого получены данные о факторах-риска развития когнитивного дефицита. В работе установлена взаимосвязь между выраженностью когнитивных нарушений, вариантами течения рассеянного склероза, продолжительностью заболевания, локализацией очагов поражения по данным МРТ. На основании результатов МРТ-исследования проведена оценка состояния диффузных атрофических процессов головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. На основании сопоставления показателей клинического, нейропсихологического и нейровизуализационного исследований представлены уточняющие данные о механизмах развития симптомокомплекса дефицита когнитивных функций у больных рассеянным склерозом.

Выявлены факторы риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом.

Разработана математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования являются доказательством важного значения исследования когнитивных функций для оценки выраженности неврологического дефицита при РС. Динамическое наблюдение, включающее в себя комплексную неврологическую и нейропсихологическую оценку состояния пациента, необходимо для анализа эффективности терапевтических мероприятий, а также может служить основой системы мероприятий, направленных на оптимальную лично-стно-средовую адаптацию больного РС.

Показана большая частота встречаемости диффузной церебральной атрофии у больных рассеянным склерозом и ее взаимосвязь с когнитивным дефицитом.

Разработанная математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений позволит предположить развитие вероятного когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом.

Выявленные когнитивные и психопатологические нарушения при РС могут быть использованы при разработке индивидуальных реабилитационных и адаптационных программ для этих пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины рассеянного склероза и встречаются у 50,0 % пациентов сданной патологией.

2. Структуру когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом составляют нарушение скорости обработки информации, модально-неспецифические нарушения мнестической деятельности, внимания, мышления и оптико-пространственные нарушения.

3. Выраженность когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом нарастает по мере прогрессирования заболевания. Факторами риска развития когнитивных нарушений у больных РС являются длительность заболевания, уровень образования, тип течения, расширение 3 желудочка головного мозга, наличие очагов демиелинизации в полуовальном центре, мозжечке и количество локализаций очагов демиелинизации головного мозга.

4. Установлена взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений с показателями диффузной атрофии головного мозга у больных рассеянным склерозом, что подчеркивает значимую роль демиелинизирующего и нейро-дегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развитая когнитивных расстройств при данной патологии.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практическую деятельность неврологических отделений ЛПУ ХМАО-Югры, Окружного центра рассеянного склероза ХМАО-Югры. Материалы научно-исследовательской работы используются для чтения лекций в ГОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия».

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии» (Тюмень, 2007), V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень,

2008), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной, теоретической и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2008), XI региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009), научно-практической конференции, посвященной 50-летию ГЛПУТО «ОКБ восстановительного лечения» (Тюмень, 2009), Российском национальном конгрессе, посвященном 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова «Человек и лекарство. Урал-2010» (Тюмень, 2010), на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделений №12, №13 ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи - в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 8 рисунками, содержит 4 клинических примера. Список литературы включает 102 отечественные и 94 работы зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Материалы и методы исследования

В настоящей работе находились под наблюдением 72 больных (13 мужчин и 59 женщин) рассеянным склерозом. Клинические наблюдения проводили на базе неврологического отделения и консультативно-диагностической поликлиники Окружной клинической больницы г. Ханты-Мансийска, а также других лечебно-профилактических учреждений ХМАО-Югры в период с 2006 по 2009 гг.

Диагноз устанавливался в соответствии с критериями Мак Дональда в модификации 2005г. [Ро1тап С.Н., Ре1пдо1с1 Б.С., Ес)ап е{ а1., 2005].

Средний возраст обследованных больных РС составил 40,6 ± 8,9 лет. Группу сравнения составили 20 здоровых человек (13 женщин и 7 мужчин), средний возраст которых составил 37,2 ± 7,5 лет.

Всем пациентам проводили рутинное клиническое неврологическое обследование с последующей оценкой симптоматики по двойной оценочной системе Кальке, включающей оценку по шкале функциональных систем и по расширенной шкале инвалидизации (ЕОЗБ). В первую входят восемь функциональных систем: пирамидная, мозжечковая, стволовая, чувствительная, зрительная, расстройство функции тазовых органов, психическая (церебральная) и другие функции. Вторая шкала - шкала интегративной оценки инвалидизации, тесно связанная с оценкой функциональных систем. Всем больным, включенным в исследование, установлен диагноз достоверного РС с подтверждением данными МРТ.

В соответствии с целями и задачами исследования пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от следующих признаков:

• тип течения патологического процесса;

• стадия заболевания;

• длительность заболевания;

• степень неврологического дефицита;

• скорость прогрессирования;

• частота обострений.

Всем обследованным больным РС проведено нейропсихологическое исследование с помощью методов, позволяющих объективизировать состояние когнитивных функций, уровня депрессии (табл. 1).

Таблица 1

Использованные в работе нейропсихологические тесты и основные функции, которые с их помощью могут быть исследованы

Название теста Применение

Шкала депрессии Гамильтона [Hamilton M., 1967] Оценка тяжести депрессии

Скрининг-тест MMSE (Mini Mental State Examination) [Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R., 1975] Оценка ориентировки во времени и пространстве, внимания, кратковременной и долговременной памяти, речи, огттмко-пространст-венных функций, письма, способности следовать устной и письменной инструкции

Батарея тестов для оценки лобной дисфункции [Dubois В. etat., 1999] Оценка уровня обобщения, беглости речи, способности к простой и сложной реакции выбора

Тест пяти слов [Захаров В.В., Яхно H.H., 2004] Исследование непосредственного и отсроченного воспроизведения, объема активного внимания

Тест рисования часов (Clock Drawing Test) [Захаров В.В., Яхно H.H., 2004] Оценка зрительно-пространственных нарушений

Оценка беглости речи [Захаров В.В., Яхно H.H., 2004] Выявление лобной дисфункции. Оценка беглости речи, состояния семантической памяти

Тест обратного счета [Захаров В.В., Яхно H.H., 2004] Оценка внимания, кратковременной памяти

Батарея тестов на зрительную и слухоречевую память [Захаров В.В., Яхно H.H., 2004] Оценка зрительной и слухоречееой памяти, оценка ориентировки во времени и пространстве '

Всем больным рассеянным склерозом проведена МРТ головного (при необходимости и спинного) мозга на аппарате «Gyroscari Intera Т15» (производство фирмы «Philips») с напряженностью магнитного поля 1,5 Т по стандартной методике! Томограммы получали в аксиальной, сагиттальной и фронтальной проекциях, толщина среза составляла 5 мм. Оценивались локализация гиперинтенсивных Т2 очагов демиелинизации, их линейный раз-

мер. Для объективизации аксонального поражения ЦНС анализировали состояние гипоинтенсивных очагов в режиме Т1 («черные дыры») и степень диффузных атрофических процессов (состояние субарахноидального пространства и желудочков головного мозга, измеряли размер мозолистого тела). Контрольной фуппе также выполнена МРТ головного мозга.

Результаты всех исследований заносили в индивидуальную формализованную карту пациента и в дальнейшем подвергали статистической обработке с использованием пакета программ «Excel» и «Statistica for Windows ver. 6.0». Использованы следующие методы статистического анализа: для количественных признаков - проверка на нормальность распределения показателей проводилась по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Количественные данные, не подчиняющиеся нормальному закону распределения, описывались с помощью медианы и квартилей Me(Q1-Q3). Количественные данные, подчиняющиеся нормальному закону распределения, описывались как среднее значение и стандартное отклонение (М ±а). Для анализа значимых отличий между двумя выборками использовали t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Уитни-Манна с целью нивелирования погрешностей при отсутствии нормального распределения изучаемых параметров. Различия считали достоверными при значениях р s 0,05. Оценка значимости различия частот наблюдения в группах проводилась по точному критерию Фишера. Для анализа связи между различными численными признаками использовали корреляционный анализ. Количественные показатели исследования легли в основу построения диаграмм и таблиц.

Для построения математической модели прогнозирования развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом применяли линейный дискриминантный анализ. В модель включались факторы, для которых уровень значимости по F-критерию р < 0,05.

Статистические расчеты производились совместно с кафедрой информатики и компьютерных технологий ИГМАПО (заведующий кафедрой - член-корреспондент РАЕН Михалевич И.М.).

2. Результаты исследования и их обсуждение

2.1. Количественная и качественная оценка когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом по сравнению с контрольной группой

Результаты проведенного исследования показали, что нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины PC. Данные нарушения в нашей выборке больных PC были обнаружены в 50,0 % случаев. Когнитивные расстройства по частоте выявления уступали двигательным нарушениям (79,2 %), мозжечковой атаксии (83,3 %), патологическим стопным знакам (63,9 %), головокружению (63,9 %), были сопоставимы с частотой выявления чувствительных нарушений (44,4 %). Когнитивные расстройства превышали частоту таких проявлений, как патологические кистевые знаки (30,6 %), тремор (31,9 %), ретробульбарный неврит в анамнезе (27,8 %) и встречались намного чаще, чем диплопия, дизартрия (16,7 %) и дисфагия (12,5 %).

Общая тяжесть когнитивных нарушений оценивалась по показателям ' скринингового нейропсихологического теста - краткой шкапы оценки психического статуса (MMSE). В обследованной нами группе больных PC установлены четыре варианта состояния когнитивных функций: норма (50,0 %), умеренные когнитивные нарушения (31,9 %), деменция легкой степени (18,5 %), деменция 1 умеренной степени (1,4 %). Наличие деменции тяжелой степени в обследованной когорте больных PC нами не установлено (рис. 1 ).

Нами установлено, что во всех группах больных PC статистически достоверно меньше больных без когнитивных нарушений по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

Количество больных без когнитивных нарушений достоверно ниже в I группе пациентов с ВПРС, по сравнению с пациентами с РРС (р < 0,05). Уме; ренные когнитивные нарушения представлены во всех группах больных PC и статистически достоверных различий не имеют. Количество больных с легкой деменцией достоверно выше в группе больных ВПРС, по сравнению с боль-I ными РРС, достоверность различий р < 0,05. Деменция умеренной степени установлена нами лишь в группе больных ППРС. Установлены достоверные различия в общем балле по шкале MMSE между больными PC и контрольной группой р < 0,05, а также между группами РРС и ВПРС (р = 0,001).

I

30

25 20

MMSE, 15 баллы

10

5 О

Рис. 1. Показатели MMSE в различных клинических группах: * р s 0,05 достоверность статистических различий между ВПРС И РРС; »* р < о,05 достоверность статистических различий между больными PC и контрольной группой.

Установленная достоверность статистических различий в общем балле по результатам оценочной шкалы MMSE между больными ВПРС и РРС (р = 0,001) подтверждает то, что прогрессирование заболевания сопровождается нарастанием выраженности когнитивных расстройств. Данные других исследователей

впрс ррс

Тип течения PC

контроль

также показывают более высокую частоту когнитивных нарушений при еторично-прогредиентном, по сравнению с ремиттирующим течением заболевания [Тенина OA, 2007; Мусина Н.Ф., 2009; Grossman M. et al., 1994].

По результатам оценочной шкалы MMSE установлено достоверное снижение таких когнитивных функций, как ориентация, память, внимание, счет, речь (называние, повторение, способность следовать устной и письменной инструкции, письменная речь), конструктивный праксис в группе больных PC по сравнению с контрольной группой (р s 0,05), кроме непосредственного запоминания, где различий не выявлено. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей [Алексеева Т.Г. и др., 2000, 2004; Мусина Н.Ф., 2009; Bargert В. et al., 2002; Benedict R.H. et al., 2004].

Выявленная достоверность статистических различий по результатам шкалы MMSE между больными PC и контрольной группой подтверждает клинически значимое нарушение когнитивных функций у больных PC и подтверждает обоснованность применения данного скрининг-теста для диагностики когнитивных функций у больных PC, на что указывают данные других исследователей [Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф., 2008; Мусина Н.Ф., 2009].

На фоне общего ухудшения нейрокогнитивной функции при PC выявлена лобная дисфункция (72,2 %), которая выражалась в нарушении исполнительных функций - планирования, переключения, обобщения. Частота встречаемости лобной дисфункции в когорте больных, исследованных нами и проживающих на территории ХМАО-Югры, больше по сравнению с аналогичными исследованиями, проведенными в других регионах - 28,5 % [Мусина Н.Ф., 2009]. В обследованной нами группе больных PC установлены четыре варианта степени лобной дисфункции: норма (27,8 %), умеренная лобная дисфункция (29,2 %), выраженная лобная дисфункция (27,8 %), деменция лобного типа (15,2 %).

Нами установлено (рис. 2), что во всех группах больных PC статистически достоверно меньше больных без проявлений лобной дисфункции по сравнению с контрольной группой (р s 0,05). Процент пациентов с нормативными показателями по данным батареи тестов на лобную дисфункцию достоверно ниже при ВПРС по сравнению с больными РРС (р < 0,05). Выраженная степень лобной дисфункции достоверно чаще встречается у больных ВПРС по сравнению с больными PPC (р s 0,05).

Выявленная закономерность подтверждает то, что прогрессирование заболевания сопровождается нарастанием выраженности общей нейрокогнитивной дисфункции, в том числе лобной.

Больший процент выявленной лобной дисфункции (72,2 %), по сравнению с когнитивными нарушениями по оценочной шкале MMSE (50,0 %), может свидетельствовать о преимущественном поражении лобных долей или подкорковых церебральных структур, то есть когда чувствительность MMSE может быть недостаточной [Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004].

По результатам батареи тестов для оценки лобной дисфункции установлено достоверное снижение таких когнитивных функций, как способность к обобщению (концептуализации), беглость речи (фонетические ассоциации), динамический праксис, простая и усложненная реакция выбора в группе больных

PC по сравнению с контрольной группой (р ä 0,05). Полученные данные согласуются с данными других исследователей [Алексеева Т.Г. и др., 2000, 2004; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2003; Батышева Т.Т., Костенко Е.В., Зайцев К.А., Бойко А.Н., 2009; Мусина Н.Ф., 2009; Bargert В. et al., 2002; Benedict R.H. et al„ 2004].

***

Лобная дисфункция, баллы

впге гттс контроль

Тип течения PC

Рис. 2. Показатели лобной дисфункции в различных клинических группах: * р = 0,002 - достоверность статистических различий между РРС и ВПРС, р s 0,05; ** р = 0,034 - достоверность статистических различий между РРС и ППРС, р s 0,05;

*** р < 0,005 - достоверность статистических различий между больными PC и контрольной группой, р £ 0,05.

При анализе выраженности мнестических нарушений в группе больных PC и в контрольной группе на основании теста пяти слов (слухоречевая память) выявлено достоверное сужение объема непосредственного запоминания у больных PC по сравнению с контрольной группой (р < 0,05), а также повышенное влияние интерферирующей деятельности на воспроизведение. Так, нарушение отсроченного воспроизведения по данным теста на запоминание 5 слов выявилось у 57,0 % больных PC, что достоверно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,05).

При сопоставлении результатов теста «пяти слов» нами установлено, что достоверных различий у больных с различными типами течения PC не выявлено. Полученные нами результаты согласуются с мнением ряда исследователей [Алексеева Т.Г., Бойко АН., Гусев Е.И., 2000, Алексеева Т.Г., Бойко АН., Батышева Т.Г., 2004, Столяров Б.А., Осетров С П, 2002; Шмид Т.Е., 2005; Bargert В, Camplair P., Bourdette D, 2002] и указывают на то, что наиболее часто при PC встречаются нарушение кратковременной и отсроченной памяти, особенно процессов воспроизведения.

Оптако-пространственные нарушения, выявленные на основании использования теста рисования часов, установлены нами в группе больных PC в 52,8 %

наблюдений. Установлены достоверные различия в общем балле по тесту рисования часов между больными PC и контрольной группой (р = 0,00001). Опта ко пространственные нарушения статистически достоверно более выражены в группе больных ППРС по сравнению с больными РРС (р = 0,02) (рис. 3).

Снижение беглости речи и состояния семантической памяти у пациентов с PC при назывании слов одной семантической категории выявлено нами в 47,2 % исследований.

В проведенном исследовании мы определили достоверное и выраженное снижение беглости речи и состояния семантической памяти у пациентов с PC при назывании слов одной семантической категории по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

Тест рисования часов, баллы

ппгс впге рте контроль

Тип течения PC

Рис. 3. Показатели теста рисования часов в различных клинических группах: * достоверность статистических различий между РРС и ППРС, р < 0,05; ** достоверность статистических различий между группой больных PC и контрольной группой, р S 0,05.

Снижение объема внимания, оперативной памяти по результатам теста обратного счета выявлено у 72,2 % больных PC. Установлены достоверные различия в общем балле по результатам теста обратного счета между больными PC и контрольной группой (р = 0,005). Нарушения оперативной памяти в большей степени выражены в группе больных ВПРС по сравнению с группой больных РРС (р = 0,005). Полученные данные согласуются с результатами других исследователей [Алексеева Т.Г., 2004; Трифонова О.В., 2007; Мусина Н.Ф., 2009].

По результатам батареи тестов на зрительную и слухоречевую память нами установлено достоверное снижение показателей в группе больных PC по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). При этом установлены достоверно более высокие показатели по результатам батареи тестов на зрительную и слухоречевую память у больных РРС по сравнению с ВПРС и ППРС (р < 0,05) (рис. 4).

Данные других исследователей также показывают более высокую частоту мнестических нарушений при вторичнопрогредиентном, по сравнению с

12

ремитирующим, течением заболевания [Тенина O.A., 2007; Мусина Н.Ф., 2009; Grossman М. et al., 1994].

Нарушение памяти носит модально-неспецифический характер и проявляется в расстройстве слухоречевой (запоминание нового материала с использованием словесных обозначений) и зрительной памяти (запоминание рисунков, написанных слов), что согласуется с данными других исследователей [Алексеева Т.Г., 2004; Трифонова О.В., 2007; Мусина Н.Ф., 2009].

В целом, исследование показало, что у пациентов с PC результаты широкого диапазона нейрокогнитивных тестов с высокой степенью достоверности были ниже, чем в группе сравнения здоровых лиц.

Тест на зрительную и слухоречевую память, баллы

ffc bitfc ппрс контроль

Тип течения PC

Рис. 4. Показатели теста на зрительную и слухоречевую память

в различных клинических группах: * достоверность статистических различий между РРС и ВПРС, р = 0,005; " достоверность статистических различий между РРС и ППРС, р = 0,02; *** достоверность статистических различий между группой больных PC и контрольной группой, р = 0,001.

2.2. Сопоставление результатов исследования когнитивного статуса при разных типах течения рассеянного склероза

Анализ данных, полученных при исследовании когнитивного статуса у больных с разными типами течения PC, позволил выявить определенные закономерности. Прехеде всего, сравнительная оценка количественных показателей большинства нейропсихологических тестов между подгруппами больных ремиттирующим и прогредиентным PC показала достоверные различия между ними.

Когнитивные функции больных ремиттирующим типом течения PC были существенно выше, чем при прогрессирующем. Анализ результатов нейроп-сихологического тестирования также выявил ряд отличий в структуре когни-

тивных нарушений при ремиттирующем и прогредиентном рассеянном склерозе.

При ВПРС наиболее грубо нарушались такие функции, как ориентация, память, внимание, счет, речь (называние, повторение, способность следовать устной и письменной инструкции, письменная речь), конструктивный праксис (по результатам шкалы MMSE), способность к обобщению (концептуализации), беглость речи (фонетические ассоциации), динамический праксис, простая и усложненная реакция выбора (по результатам батареи тестов для оценки лобной дисфункции), внимание, оперативная память (по результатам теста обратного счета), зрительная и слухоречевая память (по результатам батареи тестов на зрительную и слухоречевую память).

Характерным для ППРС являлись нарушение таких функций, как способность к обобщению (концептуализации), беглость речи (фонетические ассоциации), динамический праксис, простая и усложненная реакция выбора (по результатам батареи тестов для оценки лобной дисфункции), зрительная и слухоречевая память (по результатам батареи тестов на зрительную и слухоречевую память), оптико-пространственные нарушения (выявленные в тесте рисования часов).

Характерным для РРС являлось более мягкое снижение скорости обработки информации, памяти, активного внимания, речи.

Несвойственными в целом для больных PC были нарушение способности к непосредственному воспроизведению, а для больных с РРС и ВПРС не выявлено нарушений в тесте на беглость речи (семантическую речевую активность).

Таким образом, рассеянный склероз сопровождается когнитивными нарушениями, выраженность которых нарастает одновременно с прогрессирова-нием заболевания.

2.3. Сопоставление результатов клинического обследования

с данными исследования когнитивного статуса больных PC

Проведенный корреляционный анализ выявил некоторые закономерности при сопоставлении результатов клинического обследования с результатами нейропсихологического тестирования больных PC.

Корреляционный математический анализ позволил установить отрицательную корреляционную зависимость между показателями когнитивной дисфункции (по шкале MMSE) и степенью инвалидизации по шкале EDSS (г = -0,40, р s 0,01), ме?еду показателями лобной дисфункции и степенью инвалидизации по шкале EDSS (г = -0,45, р £ 0,001), показателями батареи тестов на зрительную и слухоречевую память и степенью инвалидизации по шкале EDSS (г =-0,49, р< 0,01).

Нами установлено, что тяжесть когнитивных нарушений усугубляется при прогрессировании заболевания и достижении более высокого балла инвалидизации по шкале Куртцке.

Данный анализ позволил также установить отрицательную корреляционную зависимость между длительностью заболевания и показателями лобной дисфункции (г = -0,35, р < 0,05), что позволяет сделать вывод о том, что

большая продолжительность заболевания сопряжена с нарастанием когнитивного дефицита.

Мы исследовали корреляционную зависимость результатов нейропси-хологического тестирования между собой. Установление высокодостоверных положительных корреляционных связей между исследованными параметрами (степень лобной дисфункции, количественная оценка по шкале ММБЕ, показатели батареи тестов на зрительную и слухоречевую память) позволяют нам утверждать, что краткая шкала оценки психического статуса (ММБЕ) является интегральной количественной оценкой общего когнитивного дефекта у больных РС, в том числе лобной дисфункции.

Показатели батареи тестов на зрительную и слухоречевую память только дополняют общую картину нейропсихологических нарушений.

2.4. Сопоставление результатов исследования когнитивного статуса и результатов МРТ-исследования у больных РС

При нейровизуализационном исследовании (МРТ головного мозга) у больных РС были обнаружены патологические изменения в виде очаговых и диффузных изменений вещества головного мозга. Нами проведены сопоставления между данными МРТ-исследования и результатами нейропсихоло-гического тестирования.

Проведенный корреляционный математический анализ позволил установить некоторые возможные ассоциации между локализацией очагов де-миелинизации и результатами выполнения отдельных тестов для оценки когнитивного статуса. В нашем исследовании установлена отрицательная корреляционная зависимость менаду наличием очагов демиелинизации в мозолистом теле и показателями подтеста на фонетические ассоциации (беглость речи) (г —0,45, р=0,007), между наличием очагов демиелинизации в мозжечке с подтестом на обратный счет (г =-0,37, р=0,04).

Таблица 2

Размеры ликворных пространств и мозолистого тела у больных РС в зависимости от варианта течения, (Ме, 01-03)

Показатель РРС п=41 ВПРС п=24 ППРС п=7 Итого п=72

Me (Q1-Q3) Me (Q1-Q3) Me (Q1-Q3) Me (Q1-Q3)

передние рога (размер) 6,7 5,0-7,7 6,6 5,5-9,4 5,2 5,0-7,5 6,5 5,0-7,9

3 желудочек (размер) 5,0* 4,2-6,0 6,0* 5,0-7,7 6,0 5,0-9,0 5,5 5,0-7,0

Размер мозолистого тела 5,0 4,2-5,7 4,5 4,0-5,0 4,6 4,0-5,2 4,8 4,2-5,2

Примечание: * - достоверность статистических различий между больными РРС и

ВПРС, р<0,05.

Нами проведены сопоставления между выявленной диффузной атрофией головного мозга и когнитивным дефицитом при нейропсихологическом тестировании. Признаками диффузного атрофического процесса при PC стали вентрикуломегапия, расширение субарахноидапьных пространств, атрофия мозолистого тела.

Отсутствие нейровизуализационных признаков диффузного поражения мозга было выявлено по нашим данным лишь у 23,6% пациентов PC. Таким образом, признаки атрофического процесса мозга в нашем исследовании были типичны для PC и наблюдались в 76,4% случаев. Степень поражения головного мозга была значительнее при прогрессировании заболевания. Многими МРТ-исследованиями последних лет доказано наличие атрофии мозговой паренхимы, прогрессирующей по мере развития заболевания (Столяров И.Д., Бойко, А.Н., 2008; Минеев К.К.,2007; Шмид Т.Е., Яхно H.H., 2010; Ge Y.,2000; Skibina О., 2006),

Таблица 3

Распределение больных PC в зависимости от степени расширения ликворных пространств, количество наблюдений (п) и % случаев

РРС ВПРС ППРС PC

Показатель п=41 п=24 п= 7 п =72

п % п % п % п %

перед ред-ние. рога норма 1 2,4 1 4,2 0 0 2 2,8

легкая 11 26,8 5 20,8 4 57,1 20 27,8

умеренная 6 14,6 6 25 1 14,3 13 18,0

выраженная 23 56,1 12 50 2 28,6 37 51,4

норма 5 12,2 1 4,2 0 0 6 8,3

3 же- легкая 8 19,5 2 8,3 1 14,3 11 15,3

лудо- умеренная 22 53,7 14 58,3 3 42,9 39 54,2

чек выраженная 6 14,6* 7 29,2* 3 42,9 16 22,2

суб- норма 26 63,4* 8 33,3* 4 57,1 38 52,8

арахн щели расширение 15 36,6* 16 66,7* 3 42,9 34 47,2

Примечание: * - достоверность статистических различий между больными РРС и ВПРС, р<0,05.

В группе больных РС нами выявлена отрицательная корреляционная связь между расширением 3 желудочка головного мозга с результатом теста ММЭЕ (г —0,30, р<0,05), с лобной дисфункцией (по БЛД (г=-0,34, р<0,05), со способностью к обобщению (подтест на концептуализацию) (г =-0,38, р<0,05).

Размер мозолистого тела имел положительную корреляционную зависимость с динамическим праксисом (г =0,46, р<0,05), с показателями теста на отсроченное воспроизведение в тесте пяти слов (г =0,46, р<0,05).

Размер мозолистого тела также имел отрицательную корреляционную связь с инвапущизацией больных РС по шкале ЕОЭЭ (г =-0,50, р<0,05).

Данные нашего исследования лишь подтверждают мнение, что прогрессирующие атрофические изменения являются причиной необратимых неврологических нарушений (особенно нейропсихологических).

2.5. Частота основных факторов риска и математическое моделирование для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у больных РС

С целью профилактики и свЬевременной коррекции КН у пациентов с РС была разработана математическая модель для оценки вероятности риска развития познавательных расстройств у данных больных. Нами было изучено влияние ряда факторов на развитие КН у больных РС.

Мы проанализировали такие факторы, как пол, уровень образования, тип течения и стадия заболевания, возраст начала заболевания, длительность заболевания, длительность первой ремиссии, травмы головы в анамнезе, число обострений, наличие сливных очагов на МРТ, наличие очагов демиелинизации в мозжечке и полуовальном центре, размер передних рогов боковых желудочков, размер 3 желудочка, расширение субарахноидапьных пространств, количество локализаций очагов демиелинизации.

На основании проведенного дискриминантного анализа была определена прогностическая ценность факторов развития когнитивных нарушений у больных РС (табл. 4).

Таблица 4

Набор факторов для прогнозирования КН у больных РС

№ Фактор Нормализованные Коэффициенты (ai) K1j K2j р

1. Образование 1 - высшее (-1,55) 2 - среднее и среднеспециапьное (0,64) 0,45 -0,45 0,008

2. Течение 1 - РРС (-0,79) 2-ВПРС (0,7) 3-ППРС (2,2) 0,3 -0,3 0,048

3. Длительность 1 - до 10 лет (-0,75) 2-11 лет и более (1,32) 0,36 -0,36 0,025

4. Наличие очагов в полуовальном центре 1 - есть (1,6) 0-нет (-0,62) 0,39 -0,39 0,026

5. Количество локализаций очагов демиелинизации 1 - одна (-1,5) 2-две (-0,73) 3 - три (0,03) 4 - четыре (0,8) 5- пять и более (1,57) г0,62 0,62 0,004

6. Наличие очагов в мозжечке 1 - есть (1,25) 0-нет (-0,79) 0,41 -0,41 0,04

7. Размер 3 желудочка 0,33 -0,33 0,047

Оценка информативности признаков оценивалась по Я-критерию Фишера с уровнем значимости р < 0,05.

Прогностически значимыми ФР развития КН у больных РС, по нашим данным, были наличие или отсутствие высшего образования (среднее и средне-специальное образование), течение заболевания, длительность заболевания, наличие очагов демиелинизации в мозжечке, полуовальном центре, расширение 3 желудочка, количество локализаций очагов демиелинизации по результатам МРТ.

На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений (Р1 и Р2), характеризующих дискриминантные функции для двух групп: Р1 - для группы лиц с баллом по шкале ММБЕ 0-27 баллов, что соответствует умеренным и тяжелым КН и Р2 - для группы лиц с баллом по шкале ММБЕ выше 27 баллов, что соответствует нормальной когнитивной функции.

Р1=Ко1+1К1,|'ха; Р2=Ко2+1К2,|ха1; где:

Ко1 - константа для Р1=-0,99; Ко2 - константа для Р2=-0,99;

К*и - значения коэффициентов дискриминантной функции для Р1 ; К2,\ - значения коэффициентов дискриминантной функции для Р2; а|" - количественные показатели анализируемых признаков (¡=7).

Точность математического моделирования для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений при РС составила 79,2 %.

Таким образом, разработанная система индивидуального математического моделирования для оценки вероятности риска развития КН у пациентов с РС, основанная на дискриминантном анализе ФР и данных дополнительных методов обследования, позволит повысить эффективность профилактических и лечебных мероприятий у этих больных за счет выделения из популяции больных группы «угрожаемых лиц» и индивидуализации лечебно-профилактических мероприятий.

выводы

1. У больных рассеянным склерозом выявлены значимые когнитивные нарушения, степень которых зависит от типа течения, длительности заболевания. Когнитивные нарушения выявлены у 50,0% больных PC, при этом в 63,9 % наблюдений установлены признаки умеренных когнитивных нарушений, в 33,3% наблюдений установлена деменция легкой степени, в 2,8% наблюдений - деменция умеренной степени тяжести.

2. Прогредиентный тип течения PC (ВПРС и ППРС) характеризуется достоверно более выраженными показателями когнитивных нарушений по сравнению с РРС. Тяжесть когнитивных нарушений имеет отрицательную корреляционную зависимость со степенью инвалидизации по шкале EDSS.

3. Выраженность когнитивных нарушений при рассеянном склерозе коррелирует со степенью атрофического процесса головного мозга, что подчеркивает значимую роль диффузного демиелинизирующего и нейродегене-ративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития КН данной категории больных.

4. Установлены следующие прогностически значимые факторы риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом: уровень образования, течение и длительность заболевания, наличие очагов демие-линизации в мозжечке, полуовальном центре, расширение 3 желудочка, количество локализаций очагов демиелинизации по результатам МРТ.

5. Разработанная на основе дискриминантного анализа факторов риска математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом, позволяет с точностью 79,2 % выявлять пациентов, которым угрожает формирование когнитивного дефекта и назначать им своевременные лечебные мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использованные в работе нейропсихологические тесты (и в первую очередь батарея тестов на лобную дисфункцию, как наиболее чувствительная) могут быть рекомендованы к применению для обследования больных PC с целью раннего выявления КН, своевременного назначения лечения.

2. При обследовании пациентов с PC с диагностической целью и при динамическом наблюдении следует одновременно оценивать диффузные атрофические процессы головного мозга поданным МРТ-исследования.

3. При выявлении у больных PC факторов риска развития когнитивных нарушений рекомендовать углубленное нейропсихологическое тестирование.

4. Для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у больных PC разработана и рекомендована к использованию математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных расстройств.

5. Результаты комплексного клинического и нейропсихологического исследования больных PC легли в основу «Окружной программы оказания помощи больным PC ХМАО-Югры на 2007-2012 гг.».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соколова АА., РейхертЛ.И., Молчанова Ж.И. и др. Динамика активности мембрано-дестабилизирующих процессов и состояния антиоксидантной защиты в эритроцитах больных рассеянным склерозом при различных типах течения заболевания // Науч. вестн. Ханты-Мансийского гос. мед. ин-та. 2007. №2. С. 67-69.

2. Кичерова O.A., Рейхерт Л.И., Молчанова Ж.И. и др. Опыт применения копаксона при ремиттирующей форме рассеянного склероза // Актуал. вопр. диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: материалы V терапевт, форума Тюмень, 2008. С. 38.

3. Тупиленко О.П., Соколова A.A., Молчанова Ж.И. и др. Влияние бетафе-рона на клинические проявления заболевания у больных ремитирующей, вто-рично-прогредиентной формой рассеянного склероза // 75 лет Окружной клинической больнице: сб. науч. тр. Ханты-Мансийск, 2008. С. 258-260.

4. Молчанова Ж.И., Соколова A.A., Кичерова O.A. и др. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом в популяции больных ХМАО II Актуал. вопр. диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: материалы V терапевт, форума. Тюмень, 2008. С. 58-59.

5. РейхертЛ.И., Кичерова O.A., Молчанова Ж.И. и др. Влияние копаксона на механизмы окислительного стресса при рассеянном склерозе // Бюл. сиб. медицины. Томск, 2009. Т. 8, №1 (2), тематич. вып. С. 64-68.

6. Кияшко И.А., Молчанова Ж.И. Особенности депрессивных нарушений при рассеянном склерозе в популяции больных ХМАО-Югры // Актуал. пробл. теоретич., эксперим. и клин, медицины: сб. докл. XI регион, конф. молод, ученых, специалистов и студентов. Ханты-Мансийск, 2009. С. 66-68.

7. Соколова A.A., Анищенко Л.И., Молчанова Ж.И. и др. Региональные особенности клинических проявлений рассеянного склероза в ХМАО-Югра // Мед. наука и образование Урала. Тюмень, 2009. №2. С. 26-27.

8. Молчанова Ж.И., Соколова A.A., Кичерова O.A. Депрессивные нарушения при рассеянном склерозе в популяции больных, проживающих в ХМАО-Югра // Мед. наука и образование Урала. Тюмень, 2009. №2. С.24-25.

9. Позняк О.М., Соколова A.A., Молчанова Ж.И. и др. Вызванные потенциалы в диагностике рассеянного склероза II Мед. наука и образование Урала. Тюмень, 2009. №2. С. 28-29.

10. Молчанова Ж.И., Соколова A.A. Взаимосвязь депрессивных и когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом ХМАО-Югры // Науч. вестн. Ханты-Мансийского гос. мед. ин-та, 2009. №3-4. С. 22-27.

11. Молчанова Ж.И. Особенности когнитивного и неврологического статуса больных рассеянным склерозом в ХМАО-Югре // Науч. вестн. Ханты-Мансийского гос. мед. ин-та, 2009. № 3-4. С. 15-21.

12. Соколова A.A., Анищенко Л.И., Молчанова Ж.И. и др. Факторы риска и особенности клинического течения рассеянного склероза в популяции больных ХМАО-Югры Н Науч. вестн. Ханты-Мансийского гос. мед. ин-та, 2009. № 3-4. С. 64-66.

13. Позняк О.М., Соколова A.A., Молчанова Ж.И. и др. Взаимосвязь вызванных потенциалов с характером течения рассеянного склероза II Науч. вестн. Ханты-Мансийского гос. мед. ин-та, 2009. № 3-4. С. 43-45.

14. Рейхерт Л.И., Кичерова O.A., Молчанова Ж.И. и др. Механизм нейро-протекторного действия глатирамера ацетат при рассеянном склерозе II Человек и лекарство. Урал-2010: материалы Рос. национ. конгр. Тюмень, 2010. С. 4749.

15. Кичерова O.A., Рейхерт Л.И., Молчанова Ж.И. и др. Копаксон и мем-брано-дестабилизирующие процессы при ремиттирующем рассеянном склерозе // Человек и лекарство. Урал-2010: материалы Рос. национ. конгр. Тюмень, 2010. С. 91-92.

16. Рейхерт Л.И., Кичерова O.A., Молчанова Ж.И. и др. Клинико-патогенетическое обоснование эффективности копаксона при ремиттирующем рассеянном склерозе // Человек и лекарство. Урал-2010: материалы Рос. национ. конгр. Тюмень, 2010. С. 128-129.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС - вторично-прогредиентное течение PC.

кн - когнитивные нарушения.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

ППРС - первично-прогредиентное течение PC.

PC - рассеянный склероз.

РРС - ремиттирующее течение PC.

ХМАО - Ханты-Мансийский автономный округ.

EDSS - explanded disability status scale (расширенная шкала инвалидизации).

MMSE - mini mental status exam (краткая шкала оценки психического статуса).

МОЛЧАНОВА ЖАН НА ИВАНОВНА

КЛИНИКО-ТОМОГРАФИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ИЦ ХМГМА. 628011, г. Ханты-Мансийск, ул. Мира д. 40 Тел. (3467) 32-45-88 E-mail: hrngmi2006@mail.ru

Актуальность исследования. Рассеянный склероз - одна из наиболее тяжелых форм органической патологии центральной нервной системы и наиболее частая причина стойкой нетрудоспособности у молодых людей. Распространенность рассеянного склероза растет во многих странах мира, что связано не только с удлинением жизни больных, улучшением качества диагностики, но и с истинным увеличением заболеваемости. (Иерусалимский А.П., Малкова H.A., 2000; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Томпсон А.Д., 2001; Малкова H.A., 2005; Sadovnick A.D., Ebers G.C., 1993; Compston D.A.S., 1997). Медико-социальная значимость рассеянного склероза определяется тем, что это заболевание является одной из главных причин инвалидизации неврологических больных молодого и среднего возраста, а также высоким уровнем связанных с ним медицинских и немедицинских расходов (Шварц Г.Я., 2001). В последние годы научные работы, посвященные проблеме рассеянного склероза, касаются вопросов этиологии, иммунопатогенеза, генетики и лечения. Клинические особенности рассеянного склероза, в числе которых и нарушение высших психических функций, изучены в недостаточной степени. Тем не менее, в практической работе врача ведение пациента с PC остается преимущественно клинической задачей. Диагноз рассеянного склероза был и остается клиническим, основанным на детальном анализе анамнеза болезни и неврологической симптоматике (Позер Ч.М., 1993). На трудоспособность и качество жизни больных рассеянным склерозом, помимо двигательных, чувствительных, мозжечковых и других очаговых неврологических нарушений, существенно влияют изменения высших психических функций, на которые обращал внимание в своих лекциях еще Шарко (1875), и которые в некоторых случаях могут быть первым и/или доминирующим симптомом заболевания (Адарчева Л.С., 1987; Алексеева Т.Г., Бойко А.Н., Гусев Е.И., 2000). Механизм развития когнитивных нарушений у больных PC изучен недостаточно. До настоящего времени в практической неврологии, в том числе и в оценочных шкалах, таких как EDSS, нейропсихологические расстройства не достаточно учитываются.

В отечественной литературе мало комплексных исследований, посвященных качественному и количественному нейропсихологическому анализу когнитивных расстройств. Не выработано единое мнение о факторах, влияющих на развитие когнитивной дисфункции при PC. Результаты исследований различных групп авторов, касающиеся когнитивного статуса больных рассеянным склерозом, весьма противоречивы. Во многом это объясняется большим разнообразием методик и тестов, которые применяются для оценки когнитивного дефицита, разницей в объеме клинических групп (Алексеева Т.Г., Ениколопова Е.В., Садальская Е.В. и др., 2002; Тенина O.A., 2007; Трифонова О.В. и др. 2007, Peyser J.M., Rao S.M., LaRocca N.G., 1990; Rao S.M., Leo G.J., 1991). Между тем, использование набора специальных тестов позволяет своевременно выявлять и оценивать изменения познавательной способности у больных PC.

Таким образом, когнитивные расстройства во взаимосвязи с состоянием эмоциональной сферы представляют собой как медицинскую, так и социальную проблему, являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных PC (Мусина Н.Ф., 2009). Исследование этих функций крайне важно для определения прогноза заболевания при PC (Трифонова О.В., 2006).

С появлением новых подходов в патогенетической терапии существенно улучшился прогноз при PC, который из тяжелого, во многом фатального заболевания, превратился в относительно курабельное (Бойко А.Н., 2004).

В большинстве стран мира создана система специализированной помощи больным PC. Функционируют центры, общества, школы для больных. Очень актуальной сегодня является организация в специализированных центрах PC школ для больных как варианта лечебно-реабилитационной программы (Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006). Таким образом, представляет несомненный интерес изучение клинических особенностей РС, в том числе высших психических функций и разработка на этой основе системы мероприятий, направленных на оптимальную личностно-средовую адаптацию больного рассеянным склерозом. Выявление предикторов прогрессирования когнитивных нарушений при рассеянном склерозе позволит проводить более активную профилактическую терапию у пациентов с высоким риском развития деменции (Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф., 2006; Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Мусина Н.Ф., 2008; Мусина Н.Ф., 2009).

Нередким спутником рассеянного склероза является наличие депрессивных нарушений в клинической картине заболевания. Наличие депрессивных нарушений может быть причиной формирования псевдодеменции, что существенно затрудняет диагностику как рассеянного склероза, так и состояния когнитивных функций пациента и, в конечном итоге, усугубляет прогноз (Воскресенская Т.Г., 2000).

Данные литературы не дают полного представления о том, какие факторы влияют на развитие когнитивных нарушений при РС, в связи с чем, очевидна необходимость всесторонней оценки нейропсихологических изменений. Выявление факторов риска развития когнитивных расстройств у больных РС позволит своевременно проводить адекватные лечебно-профилактические мероприятия.

Цель исследования. Изучить выраженность и структуру когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом, в зависимости от варианта течения, степени инвалидизации, особенностей неврологического статуса, а также выявить факторы риска развития когнитивных нарушений и разработать математическую модель для оценки вероятности риска развития когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом.

Задачи исследования:

1. Провести качественную и количественную оценку когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом.

2. Исследовать связь когнитивных нарушений с типом течения PC, длительностью заболевания, степенью инвалидизации по шкале EDSS.

3. Оценить степень диффузного поражения головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом. Провести клинико-нейровизуализационные сопоставления для уточнения роли морфологических изменений головного мозга в развитии когнитивных нарушений при рассеянном склерозе.

4. Выявить у больных рассеянным склерозом факторы риска развития когнитивных нарушений.

5. Разработать математическую модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное нейропсихологическое исследование высших психических функций у больных рассеянным склерозом, на основании которого получены данные о факторах риска развития когнитивного дефицита. В работе установлена взаимосвязь между выраженностью когнитивных нарушений, вариантами течения рассеянного склероза, продолжительностью заболевания, локализацией очагов поражения по данным МРТ. На основании результатов МРТ-исследования проведена оценка состояния диффузных атрофических процессов головного мозга у больных с различными типами течения рассеянного склероза. На основании сопоставления показателей клинического, нейропсихологического и нейровизуализационного исследований представлены уточняющие данные о механизмах развития симптомокомплекса дефицита когнитивных функций у больных рассеянным склерозом.

Выявлены факторы риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом. Разработана математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования являются доказательством важного значения исследования когнитивных функций для оценки выраженности неврологического дефицита при рассеянном склерозе. Динамическое наблюдение, включающее в себя комплексную неврологическую и нейропсихологическую оценку состояния пациента, необходимо для анализа эффективности терапевтических мероприятий, а также может служить основой системы мероприятий, направленных на оптимальную личностно-средовую адаптацию больного рассеянным склерозом.

Показана большая частота встречаемости диффузной церебральной атрофии у больных рассеянным склерозом и ее взаимосвязь с когнитивным дефицитом.

Разработанная математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений позволит предположить развитие вероятного когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом.

Выявленные когнитивные нарушения при РС могут быть использованы при разработке индивидуальных реабилитационных и адаптационных программ для этих пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины рассеянного склероза и встречаются у 50,0% пациентов с данной патологией.

2. Структуру когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом составляют нарушение скорости обработки информации, модальнонеспецифические нарушения мнестической деятельности, внимания, мышления и оптико-пространственные нарушения.

3. Выраженность когнитивного дефицита у больных рассеянным склерозом нарастает по мере прогрессирования заболевания. Факторами риска развития когнитивных нарушений у больных РС являются длительность заболевания, уровень образования, тип течения, расширение 3 желудочка головного мозга, наличие очагов демиелинизации в полуовальном центре, мозжечке и количество локализаций очагов демиелинизации головного мозга.

4. Установлена взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений с показателями диффузной атрофии головного мозга у больных рассеянным склерозом, что подчеркивает значимую роль демиелинизирующего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития когнитивных расстройств при данной патологии.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность неврологических отделений ЛПУ ХМАО-Югры, Окружного центра рассеянного склероза ХМАО-Югры. Материалы научно-исследовательской работы используются для чтения лекций в ГБОУ ВПО ХМАО-Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия».

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии» (Тюмень, 2007), V терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной, теоретической и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2008), XI региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009), научно-практической конференции, посвященной 50-летию ГЛПУТО «ОКБ восстановительного лечения» (Тюмень, 2009), Российском национальном конгрессе, посвященном 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова «Человек и лекарство. Урал-2010» (Тюмень, 2010), на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделений №12, №13 ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (Москва, 2011).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи - в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 128 страницах текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 8 рисунками, содержит 4 клинических примера. Список литературы включает 102 отечественные и 94 работы зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. У больных рассеянным склерозом выявлены значимые когнитивные нарушения, степень которых зависит от типа течения, длительности заболевания. Когнитивные нарушения выявлены у 50% больных PC, при этом в 63,9% наблюдений установлены признаки умеренных когнитивных нарушений, в 33,3% наблюдений установлена деменция легкой степени, в 2,8% наблюдений - деменция умеренной степени тяжести.

2. Прогредиентный тип течения PC (ВПРС и 111 IPC) характеризуется достоверно более выраженными показателями когнитивных нарушений по сравнению с РРС. Тяжесть когнитивных нарушений имеет отрицательную корреляционную зависимость со степенью инвалидизации по шкале EDSS.

3. Выраженность когнитивных нарушений при рассеянном склерозе коррелирует со степенью атрофического процесса головного мозга, что подчеркивает значимую роль диффузного демиелинизирующего и нейродегенеративного повреждения вещества головного мозга в механизмах развития КН данной категории больных.

4. Установлены следующие прогностически значимые факторы риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом: уровень образования, течение и длительность заболевания, наличие очагов демиелинизации в мозжечке, полуовальном центре, расширение 3 желудочка, количество локализаций очагов демиелинизации по результатам МРТ.

5. Разработанная на основе дискриминантного анализа факторов риска математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных нарушений у больных рассеянных склерозом, позволяет с точностью 79,2% выявлять пациентов, которым угрожает формирование когнитивного дефекта и назначать им своевременные лечебные мероприятия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использованные в работе нейропсихологические тесты (и в первую очередь батарея тестов на лобную дисфункцию, как наиболее чувствительная) могут быть рекомендованы к применению для обследования больных рассеянным склерозом с целью раннего выявления когнитивных нарушений, своевременного назначения лечения.

2. При обследовании пациентов с РС с диагностической целью и при динамическом наблюдении следует одновременно оценивать диффузные атрофические процессы головного мозга по данным МРТ-исследования.

3. При выявлении у больных РС факторов риска развития когнитивных нарушений рекомендовать углубленное нейропсихологическое тестирование.

4. Для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у больных рассеянным склерозом разработана и рекомендована к использованию математическая модель для оценки вероятности риска развития когнитивных расстройств.

5. Результаты комплексного клинического и нейропсихологического исследования больных РС легли в основу «Окружной программы оказания помощи больным РС ХМАО-Югры на 2007-2012 гг.».