Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Взаимосвязь бронхиальной астмы и полипозного риносинусита, эффективность их сочетанной терапии топическими кортикостероидами

На правах рукописи

СЕКРЕТАРЕВА ЛЮДМИЛА БАТУЕВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИХ СОЧЕТАННОЙ ТЕРАПИИ ТОПИЧЕСКИМИ КОРТИКОСТЕРОИДАМИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск-2005

Работа выполнена в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Черняк Борис Анатольевич

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Носуля Евгений Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куделя Любовь Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор Меньшикова Лариса Васильевна

Ведущая организация:

Сибирский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится << А. .¿-¿005 г. В_^^чаС0В

на заседании диссертационного совета Д.208.031.01 при Иркутском государственном институте усовершенствования врачей по адресу: 664079, Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

Автореферат разослан « ^ » *2005 г.

Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. К началу XXI столетия бронхиальная астма (БА) занимает одно из ведущих мест среди наиболее распространенных заболеваний человека. По данным ВОЗ, число больных БА во всем мире достигает 300 млн. человек, при этом наблюдается отчетливая тенденция к росту заболеваемости, значительному снижению качества жизни и инвали-диза-ции, обусловленных астмой (Burney P.G.,1997; GINA,2002). Это относится и к нашей стране. Так, по данным эпидемиологических исследований (Биличенко Т.Н.,1997; Лещенко И.В, 1999; Черняк Б.А.,1999; Емельянов А.В.и соавт.,2002), распространенность БА среди взрослого населения составляет в России 5-7%.

Внедрение современных принципов фармакотерапии, в основу которых положены представления об определяющей роли воспаления в генезе БА, позволили добиться значительных успехов в лечении этого заболевания (Чучалин А.Г.,2004; Огородова Л.М., и соавт,2002; Ильина Н.И.,2001; Barnes P.G.,2001). Вместе с тем, проведенные в последние годы широкомасштабные исследования эффективности лечения (AIRE, 2000) и достижения оптимального контроля астмы (GOAL, 2004), показали, что цели лечения, сформулированные в программе GINA (1996, 2002), достигнуты далеко не полностью. Так, около 30% пациентов сохраняют симптомы заболевания, отмечают ограничения физической и социальной активности. Полностью контролируемого течения БА удалось достичь лишь у 5% больных (Bateman E.D. et al., 2004).

В ряду широкого спектра причин и механизмов недостаточно контролируемого течения БА важное место занимают коморбидные заболевания верхних дыхательных путей - аллергический ринит (АР) и полипозный ри-носинусит (ПРС) (Bousquet J.et al.,2003; Wallaert B.et al.,2001). В докладе экспертов ВОЗ (ARIA,2000) глубоко проанализированы патогенетические связи и неблагоприятное влияние АР на течение БА, подчеркивается, что лечение АР является необходимым условием эффективной терапии БА. В докладе также отмечается, что взаимосвязи ПРС и астмы, в отличие от АР, изучены недостаточно. Вместе с тем, ПРС имеет место у 4 -15% больных БА и, наоборот, от 27 до 70% больных ПРС страдают БА (Овчаренко СИ. и соавт.,1999; Crampette L,2001; Voegels R.L. et al.,2001). Отсюда очевидна актуальность изучения этой сочетанной патологии. Однако, только частым сочетанием проблема коморбидности ПРС и БА не исчерпывается. К настоящему времени накоплены факты о неблагоприятном влиянии ПРС на течение БА, что необходимо учитывать при ее лечении (Лопатин А.С., 2002; Пискунов Г.3.,2003; Bolard F. et al.,2001; Magnan A.et al.,2001).

Вместе с тем, ряд вопросов, касающихся роли аллергии в этиологии ПРС, факторов риска БА при этом заболевании, тактики ведения больных с

коморбидной патологией и режимов комбинированной фармакотерапии топическими кортикостероидами по многим аспектам остаются дискуссионными. Изложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: изучить факторы риска бронхиальной астмы и влияние на ее течение ПРС, оценить эффективность сочетанной терапии назальными и ингаляционными кортикостероидами.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинико-функциональные особенности ПРС с учетом спектра аллергии, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), сопутствующей БА

2. Изучить факторы риска бронхиальной астмы у больных ПРС.

3. Оценить влияние ПРС на течение бронхиальной астмы.

4. Изучить эффективность долговременной терапии ПРС назальными кортикостероидами.

5. Оценить возможность оптимизации терапии БА, сочетающейся с ПРС, при комбинированном использовании назальных и ингаляционных кор-тикостероидов.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование ПРС, сочетающегося с БА и без нее. Доказана этиологическая роль аллергических факторов в развитии ПРС. Преобладающими среди них в условиях Восточной Сибири являются аллергены клещей домашней пыли и эпидермиса домашних животных, тогда как роль грибковой аллергии, значение которой активно обсуждается в последние годы, является существенно меньшей.

При изучении предикторов БА у больных ПРС, кроме таких факторов риска, как бронхиальная гиперреактивность и наследственная отяго-щенность, показана достоверная значимость аллергического характера ПРС, сенсибилизации к внутрижилищным аллергенам, непереносимости больными НПВП, распространенного характера назальных полипов, высокого уровня ^Е, эозинофильного катионного протеина, возраста старше 30 лет.

Показано отягчающее влияние ПРС на течение БА. В связи с этим важное научное значение приобретают результаты исследования, свиде-тельст-вующие о существенной роли подавления воспаления в слизистой оболочке носа и полипозной ткани для достижения контролируемого течения не только самого риносинусита, но и сочетанной с ним БА.

Практическая значимость. Показана высокая частота аллергии в стру-ктуре этиологических факторов ПРС, что требует обязательного включения в комплекс обследования этих больных методов аллергеноди-агностики. Анализ результатов терапии БА, сочетающейся с ПРС, свидетельствует о необходимости обязательного использования в комплексе лечения назальных кортикостероидов (ИКС), повышающих эффективность

лечения астмы и позволяющих добиться ее контролируемого течения при использовании более низких доз ингаляционных кортикостероидов (ИКС).

Внедрение результатов работы. Методы диагностики и лечения со-четанных форм БА и ПРС внедрены и используются в лечебных учреждениях г.Иркутска: аллергологическом отделении ГКБ №10, пульмонологическом отделении Дорожной клинической больницы, поликлинике №1, областном аллергологическом центре, областном диагностическом центре. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе Иркутского института усовершенствования врачей и Иркутского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами высокого риска развития БА у больных ПРС являются бронхиальная гиперреактивность, эпидермальная и клещевая аллергия, высокий уровень общего IgE и ЭКП, непереносимость аспирина, распространенный характер полипозного процесса, возраст свыше 30 лет.

2. ПРС, сочетающийся с бронхиальной астмой, обусловливает ее более тяжелое и часто неконтролируемое течение.

3. При коморбидных формах бронхиальной астмы и ПРС в комплекс лечения должны включаться назальные кортикостероиды, позволяющие улучшить результаты лечения астмы при использовании меньших доз ингаляционных кортикостероидов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 5-м Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва,2002), Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск,2003), 13-м и 14-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург,2003; Москва,2004), Юбилейной научно-практической конференции к 25-летию ИГИУВа (Иркутск,2004), Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Glasgow, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком, 20 таблицами. Список литературы содержит 204 источников: 61 отечественных и 143 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 112 больных ПРС в возрасте от 17 до 75 лет (средний возраст 46,7± 1,3 лет), из них 83 женщины и 29 мужчин. У 89 пациентов

(79,5%) ПРС сочетался с БА

Диагноз ПРС основывался на наличии клинических признаков заболевания, оцениваемых по 4-балльной сенсорно-аналоговой шкале, данных ригидной эндоскопии носовой полости, рентгенографии и компьютерной томографии придаточных пазух носа. Для функциональной оценки назальной вентиляции использовалась активная передняя риноманометрия с определением назального объемного потока (НОП) и суммарного назального сопротивления (НС). Для оценки их нормальных значений проведено ри-номанометрическое исследование 42 здоровых лиц.

Диагноз БА и степень ее тяжести определялись с учетом современных диагностических критериев (GINA,2002), включая наличие характерных симптомов, обратимой бронхиальной обструкции, мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ). Оценку бронхиальной гиперреактивности (БГР) проводили в соответствии с рекомендациями ERS (1993) при помощи бронхопровокационного теста с метахолином.

Аллергологическое обследование включало кожные prick-тесты со стандартным набором аллергенов, специфические назальные провокационные тесты (НПТ), определение общего и специфических IgE-антител. Кроме того, оценивали уровень назальной эозинофилии по данным рино-цитограммы и сывороточного эозинофильного катионного протеина (ЭКП).

При отсутствии указаний в анамнезе на непереносимость НПВП проводился пероральный провокационный тест с аспирином.

Изучение возможных факторов риска БА при ПРС проводилось с помощью логистического регрессионного анализа (Флетчер Р., 1998). Рассчитывался показатель OR («отношение шансов») для двух групп больных: с ПРС без БА (n=23) и больных ПРС, сочетающимся с БА (n=89). Анализировались возраст, пол, наследственность по БА, БГР, непереносимость аспирина, наличие аллергии и ее характер, уровни общего IgE, ЭКП, назальной эозинофилии, ОФВ1, распространенность назального полипоза. Признаки, для которых OR был достоверно >1 (р<0,05) рассматривались как факторы риска БА.

Влияние ПРС на течение БА изучалось в рамках мультицентрового исследования НАБАТ (НАциональное исследование БА Тяжелого течения), проводимого под руководством академика РАМН А. Г. Чучалина и профессора Л.М. Огородовой. В исследование были включены 111 амбулаторных больных с тяжелым течением БА, которая в 84 случаях протекала без ПРС (1-я группа), а у 27 больных (2-я группа) сочеталась с поли-позом носа. В соответствии с протоколом исследования в сравниваемых группах анализировались общий IgE, частота и тяжесть симптомов за последнюю неделю, количество плановых и внеплановых визитов к врачу, вызовов скорой помощи, госпитализаций и их продолжительность в связи с БА, частота и продолжительность применения системных КС в течение

последних 12 месяцев.

Эффективность НКС изучалась у 68 больных ПРС в двухэтапном исследовании. На первом 3-месячном этапе (вводный период) все больные получали фликсоназе в суточной дозе 400 мкг. На втором этапе 42 пациента продолжили терапию фликсоназе в дозе 200 мкг/с в течение 12 месяцев (1-я группа), 26 больных (2-я группа) НКС не получали. Эффективность лечения в сравниваемых группах оценивали каждые 3 месяца по выраженности симптомов ПРС (4-балльная шкала), риноманометрическим параметрам (НОП и НС), уровню эозинофилов в назальном секрете.

Оценка эффективности комбинированной терапии назальными и ингаляционными кортикостероидами проведена у 73 больных БА в сочетании ПРС. Во вводном 3-месячном периоде все больные получали фликсо-тид 500 мкг/с, серевент 100 мкг/с, фликсоназе 400 мкг/с. На втором - 12-месячном - этапе больные с хорошо контролируемой БА были подразделены на 2 группы: в 1-й - указанная противоастматическая терапию сочеталась с фликсоназе по 200 мкг/с, во 2-й группе противоастматическая терапия проводилась без НКС. Помимо клинико-функциональных параметров БА (частота дневных и ночных симптомов, ПСВ, ОФВ1) каждые 3 месяца в сравниваемых группах оценивались дозы фликсотида, обеспечивающие хороший контроль БА

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов вариационной статистики и корреляционного анализа при помощи пакетов программ «Statistics for Windows» и «Biostat». Достоверность различий рассчитывалась с помощью t-критерия Стьюдента с доверительным интервалом более 95%.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Клиническая характеристика ПРС

Преобладающими симптомами в клинике ПРС были нарушение проходимости носовых ходов (98,2%), ринорея (97,3%), снижение обоняния (88,3%), реже встречались жалобы на зуд в носу и чихание. У большей части больных отмечено длительное и частое использование сосудосуживающих препаратов, что обусловливало синдром «рикошета» с усилением назальной обструкции у 17,6% больных. Эндоскопическая картина носовой полости характеризовалась у 70,4% больных распространенной формой полипоза. Результаты риноманометрического исследования показали значительное снижение показателей вентиляционной функции носа, которые были ниже по сравнению с контрольными значениями в среднем в 2,2 раза(р<0,01).

Исследование клеточного состава носового секрета показало, что эо-зинофилия имелась у 67,9 % больных, которая в большинстве случаев (77,8%) была умеренной и высокой. Уровень сывороточного ЭКП был по-

вышен у 53,4% больных, а его среднее значение в 3,5 раза превышало таковое по сравнению со здоровыми лицами. Отмечена высокая корреляционная связь между уровнями ЭКП в крови и эозинофилии назального секрета (г=0,76; р<0,05).

Таблица 1

Частота сенсибилизации у больных ПРС (Р±m%)

Аллергены п Больные с аллергией (п=70) Все больные (п=112)

Поливалентная аллергия 52 75,4±5,2 46,4±4,7

Дерматофагоидные клещи 47 67,1±5,6 41,8±4,6

Домашняя пыль 45 64,2±5,7 40,1±4,6

Пыльцевые аллергены 30 42,8±5,9 26,8±4,2

Таракан 28 40,0±5,8 25,0±4,1

Плесневые грибы 39 55,7±5,9 34,8±4,5

Эпидермис животных 29 41,4±5,9 25,8±4,1

Амбарно-зерновой клещ 19 27,1±5,3 16,9±3,5

Кожное тестирование и определение специфических IgE-антител в крови выявило сенсибилизацию у 62,5% больных. Наиболее частой среди них была аллергия к дерматофагоидным клещам (67,1%), эпидермису домашних животных (41,4%), таракану (40,0%) (табл.1). Особого внимания заслуживает высокая частота (55,7%) сенсибилизации к грибковым аллер-

I I Прик-тест и сывороточные 1дЕ

Дерматофагоидные Эпидермис Плесневые грибы клещи животных

Рис.1. Этиологическая роль различных аллергенов у больных ПРС по данным назальных провокационных тестов.

генам поскольку их роль в генезе ПРС широко обсуждается. Однако, уровень грибковой сенсибилизации у наших больных как по результатам кожных проб, так и определения специфических IgE-антител был умеренным и низким. Специфические назальные провокационные тесты подтвердили этиологическую значимость аллергии в генезе ПРС, но с меньшей частотой по сравнению с кожными пробами и определением сывороточных IgE-антител (рис.1). Как видно из результатов НОТ, у больных с ПРС значительно преобладает внутрижилищная аллергия (клещевая и эпидермаль-ная), выявляемая в половине случаев, тогда как значение грибковой аллергии подтверждено лишь в 11,6% случаев. Важной чертой аллергии у больных ПРС является ее поливалентный характер, зарегистрированный в 75,4% случаев.

Сравнительная характеристика больных с аллергическим и неаллергическим ПРС представлена в таблице 2. Из нее видно, что в обеих группах преобладают женщины, но у лиц с атопией ПРС дебютирует раньше. При аллергической форме заболевания чаще регистрируется наследственная отягощенность по ПРС, более высокий уровень общего IgE, непереносимость аспирина. В этой же группе отмечена и более выраженная интенсивность назальных симптомов. Вместе с тем, среди сравниваемых больных отсутствовали достоверные различия по уровню назальной эозинофи-лии, ЭКП и НОП. Это, по-видимому, связано с тем, что ПРС независимо от его генеза носит преимущественно эозинофильный характер воспаления

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных с аллергической и неаллергической формами полипозного риносинусита (М±m)

Показатели Аллергическая форма (п=70) Р Неаллергическая форма (п=42)

Возраст (годы) 46,3±1,5 >0,05 48,5±2,0

Женщины, % Мужчины, % 68,6±5,6 <0,01 31,4±5,6 >0,05* 83,3±5,8 <0,01 16,7±5,8

Начало ПРС, возраст 34,9±1,7 <0,05 40,1±1,7

Наследственность по ПРС,% 25,0±4,6 <0,05 11,1±4,3

Назальная эозинофилия, % 33,9±6,9 >0,05 30,3±6,8

ЭКП, нг/мл 40,9±7,7 >0,05 38,2±9,3

Общий ^Е в крови, МЕ/мл 322,5±36,8 <0,01 172,7±39,1

Непереносимость аспирина,% 68,6±5,5 <0,05 50,0±7,8

ИНС, баллы 15,9±0,6 <0,05 13,6±0,6

НОП, мл/сек 432,6±27,2 >0,05 480,1±41,8

* - достоверность различий рассчитана по критерию х2.

(Лопатин А.С.,2003), а тяжесть вентиляционных нарушений связана не столько с этиологией заболевания, сколько с морфофизиологическими изменениями в полости носа вследствие полипоза и воспаления слизистой оболочки.

На основании анамнеза и провокационного аспиринового теста непереносимость аспирина и других НПВП выявлена у 61,6% больных. Следует отметить, что в 25% случаев непереносимость НПВП, включая и результаты провокационного теста, проявлялась только клиникой ринита без бронхообструктивного синдрома, что подтверждает роль нарушения метаболизма арахидоновой кислоты не только в генезе БА, но и ПРС. Следует подчеркнуть, что истинная распространенность непереносимости НПВП среди больных с ПРС значительно превышает таковую, оцениваемую только на основании анамнеза. Эти данные диктуют необходимость активной диагностики непереносимости НПВП, в том числе и с помощью провокационного аспиринового теста, у всех больных ПРС.

Таблица 3

Сравнительная характеристика больных ПРС в зависимости от присутствия специфических IgE-антител к аспирину (М±ш)

Показатели 1йЕ(+)п=1б Р 1§Е (-) п=25

Возраст (годы) 47,5±2,5 <0,05 54,4±2,1

Женщины, % Мужчины, % 75,0±11,1 25,0±11,1 >0,05 80,0±8,1 20,0±8,1

Аллергический ПРС Неаллергический ПРС 75,0% 25,0% =0,001 52,0% 48,0%

^Е сыворотки, МЕ/мл 423,0±81,0 <0,05 243,8±39,6

Назальная эозинофилия, % 54,6±9,1 <0,05 27,8±7,8

Ринорея, баллы 2,8±0,1 =0,01 2,4±0,1

Непереносимость НПВП у больных с ПРС традиционно рассматривается в рамках нарушения метаболизма арахидоновой кислоты с повышенным образованием лейкотриенов. Результаты нашего исследования показывают, что среди лиц с непереносимостью аспирина специфические ^Е- антитела к нему определяются у 47,1% больных. Эти данные позволяют сделать вывод о возможном участии в механизмах непереносимости НПВП наряду с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и ^Е-за-висимой аллергии. Больные с ^Е-зависимой непереносимостью аспирина моложе, у них более высокие уровни общего ^Е и назальной эозинофи-лии, чаще встречается аллергическая форма ПРС, в большей степени выражена ринорея (табл.3).

Характеризуя больных ПРС с непереносимостью аспирина в целом, можно отметить у них более высокие значения ЭКП и общего ^Е по срав-

нению с больными без непереносимости НПВП. О более выраженном характере воспаления при интолерантности к аспирину свидетельствует также интенсивность назальных симптомов, которая в 1,5 раза выше, чем у толерантных к аспирину больных, и эндоскопическая картина с более выраженными отечно-инфильтративными изменениями слизистой оболочки. По-видимому, указанные различия и, в частности, более выраженное воспаление у больных ПРС с непереносимостью аспирина, чем без нее, может быть обусловлено повышением уровня лейкотриенов за счет нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, маркером чего и является непереносимость НПВП.

Заключая данный фрагмент работы можно сделать вывод о том, что полипозный риносинусит является гетерогенным заболеванием, в рамках которого могут быть выделены, по меньшей мере, 4 клинико-патогенети-ческих варианта, при этом преобладающим из них является аллергический с непереносимостью аспирина (рис.2.).

Аллергический ПРС без непере- Аллергический ПРС с непереноси-

носимости аспирина (19,6%) мостью аспирина (42,8%)

непереносимости аспирина (18,8%) Неалпергический ПРС с непереносимостью

аспирина (18,8%)

Рис.2. Клииико-патогенетические варианты ПРС.

2. Взаимосвязь полипозного риносинусита и бронхиальной астмы 2.1. Факторы риска БА при ПРС

Признаки, по которым проводился анализ возможных факторов риска БА у больных ПРС представлены в таблице 4. Из нее видно, что больные БА с ПРС старше по сравнению с пациентами без астмы, но половые различия отсутствуют. В то же время наследственная отягощенность по БА, аллергический характер ПРС и непереносимость аспирина, а так же их сочетание во второй группе больных встречаются в 1,8-3,9 раз чаще. У больных с коморбидной патологией чаще встречаются распространенные формы полипоза, значительно выше уровень общего IgE и ЭКП и, наоборот, ниже показатели бронхиальной проходимости, чаще определяется бронхиальная гиперреактивность (БГР). Вместе с тем, следует отметить,

11

что у больных ПРС и без БА в 9,1% и 14,3% случаев, соответственно, имеет место снижение ОФВ1 и ПСВ, а БГР определяется у 26,1% обследованных.

При сравнении таких признаков заболевания как уровень назальной эозинофилии, выраженность симптомов и снижение показателей назальной вентиляции достоверные различия не определялись, что, по-видимому, обусловлено сравнимой степенью тяжести ПРС в обеих группах больных.

Таблица 4

Сравнительная характеристика клинико-функциональных признаков у больных ПРС и БА (М±т)

Признак ПРС п=23 ПРС+БА п=89 р1-2

Возраст (годы) 40,8±3,0 48,8±1,3 <0,01

Пол (жен), % 73,9±9,4 74,2±4,7 >0,05

Отягощенная наследственность по БА,% 30,4±9,8 56,2±5,3 <0,05

Аллергический характер ПРС, % 39,1±10,4 68,5±5,0 =0,01

Непереносимость аспирина, % 26,1±9,4 70,8±4,8 <0,001

Сочетание аллергического ПРС с ПА, % 13,0±7,2 50,6±5,3 <0,001

Частота назальной эозинофилии, % 76,5±10,6 67,1±5,7 >0,05

Уровень общего ^Е,МЕ/мл 172,0±35,8 311,3±34,3 <0,05

Частота уровня общего ^Е >250 МЕ/мл 15,0±8,2 44,0±5,8 <0,05

ПСВ, % от должных значений 106,4±5,1 72,1±2,7 <0,001

ОФВ1, % от должных значений 109,9±3,3 78,7±2,6 <0,001

Частота повышенного уровня ЭКП, % 25,0±13,1 64,7±8,3 <0,05

Частота ПСВ < 80 % от должных, % 14,3±9,7 59,7±б,0 <0,01

Частота ОФВ1 < 80% от должных, % 9,1±б,3 52,4±5,5 <0,001

Частота БГР, % 26,1±9,4 66Д±5,7 <0,01

Распространенная локализация ПРС, % 73,9±9,6 94,4±3,8 <0,05

ИНС (более 18 баллов), % 2б,1±9,4 40,4±5,2 >0,05

НОП (<300 мл/сек), % 28,6±10,1 31,0±5,5 >0,05

При оценке показателя относительного риска для признаков, частота которых достоверно различалась в сравниваемых группах больных, наибольшие значения OR (>2) были получены для 11 из них. Следовательно эти признаки, перечисленные в порядке возрастания OR (рис.3) могут рассматриваться в качестве значимых факторов риска или предикторов БА у больных с ПРС. Результаты проведенного анализа позволяют обозначить как предикторы БА следующие признаки у больных ПРС: наследственную отягощенность по БА, поливалентную аллергию, роль которой в наибольшей степени возрастает при клещевой и эпидермальной гиперчувствительности, возраст старше 30 лет, высокие уровни общего IgE (>250 МЕ/мл) и

12

ЭКП (>40 нг/мл), распространенный характер полипоза, непереносимость НПВП, высокий уровень БГР (РС20 для метахолина < 4 мг/мл), ОФВ1<80% от должных значений

Итак, результаты исследования показывают, что набольшей прогностической значимостью для оценки риска развития БА у больных ПРС обладают показатели функционального состояния бронхиального дерева: БГР повышает вероятность развития БЛ более чем в 9, а минимальная бронхиальной обструкции более чем в 10 раз. Здесь следует отметить, что речь идет о больных ПРС, у которых отсутствуют клинические признаки как БА, так и хронического бронхита. По-видимому, отмеченные изменения со стороны нижних дыхательных путей обусловлены субклини-чески протекающим воспалением, манифестирующим впоследствии клинически очевидной БА. В пользу данных представлений свидетельствуют современные данные о том, что медиаторы воспаления, находящиеся в верхних дыхательных путях, посредством гравитационных и/или системных механизмов могут инициировать воспаление в нижних отделах респираторного тракта (ARIA, 2000). Представленная концепция хорошо корреспондирует с полученными нами результатами: для больных с распространенным ПРС, имеющих БГР, характерны ярко выраженные признаки аллергического воспаления, в частности, специфическая назальная гиперчувствительность, высокий уровень назальной эозинофилии и сывороточного ЭКП, а также общего IgE.

Полученные данные о взаимосвязи воспаления верхних и нижних отделов дыхательных путей является важной предпосылкой не только для разработки методов эффективной терапии ПРС топическими кортикостерои-дами, но и указывают на их возможную роль в качестве медикаментозной профилактики БА.

2.2. Влияние ПРС на течение БА

Проанализированы особенности течения БА в двух группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести, выраженности и обратимости бронхиальной обструкции. В 1-й группе (п=84) БА не сочеталась с ПРС, тогда как во 2-й (п=27) больные имели коморбидную патологию в виде БА и ПРС. По большинству сравниваемых показателей были выявлены достоверные межгрупповые различия (рис.4). Так, частота дневных и ночных симптомов БА, равно как и их тяжесть, на фоне ПРС были в 1,4 раза выше по сравнению с симптомами у больных без полипоза носа. Частота и продолжительность обострений БА с необходимостью использования системных кортикостероидов (СКС) у больных второй группы были больше в 1,7 и 2,6 раза, соответственно, по сравнению с 1-й группой. На более тяжелый характер обострений БА у больных на фоне ПРС указывают также большие частота (почти в 2 раза) и продолжительность госпитализаций (в 1,3 раза), чем таковые у больных БА без сопутствующего полипоза носа. Если учесть, что стационарное лечение в структуре прямых затрат при оказании

Рис. 4. Сравнительная характеристика БА с ПРС и без него.

| I БАбез ПРС; |Ц БА в сочетании с ПРС. (показатели больных БА без ПРС приняты за 100%) межгрупповые различия: *- р< 0,05; ** - р < 0,01.

14

медицинской помощи играет определяющую роль, то очевидно, что более тяжелое течение БА на фоне ПРС имеет не только сугубо медицинское, но и важное экономическое значение. О более высоком использовании ресурсов здравоохранения у больных БА, сочетающейся с ПРС, свидетельствуют и данные о частоте посещений пациентами врачей на амбулаторном этапе: у больных с коморбидной патологией респираторного тракта частота как плановых, так и внеплановых визитов, связанных с ухудшением состояния, была достоверно выше по сравнению с больными БА без ПРС.

Важной характеристикой тяжести БА является ее терапевтическая резистентность, т. е. состояние, характеризующееся неконтролируемым течением болезни даже при использовании высоких доз ИКС в сочетании с пролонгированными бронхолитиками (Огородова Л.М.,2001; Ба1ешап Е..е1 а1.,2004). Проведенный межгрупповой анализ показал, что при коморбидном сочетании БА и ПРС стероидозависимый вариант астмы формируется в 2 раза чаще. Следует отметить, что показатели как общего ¡яЕ, так и ЭКП были достоверно выше у больных БА с сопутствующим ПРС. Учитывая имеющиеся данные о роли ¡яЕ и ЭКП в механизмах воспаления, можно предположить, что более тяжелое течение БА, сочетающейся с ПРС, обусловлено более интенсивным воспалением воздухоносных путей, обусловленным их коморбидной патологией.

Результаты исследования, представленные в данном разделе, свидетельствуют о двух важных аспектах взаимосвязи ПРС и БА. Во-первых, рассма-тривая ПРС как фактор риска БА, к наиболее значимым ее предикторам у больных этой группы следует отнести бронхиалыгую гиперреактивность, внутрижилищную аллергию и ее поливалентный характер, непереносимость аспирина и других НПВП, распространешгую форму полипоза, высокие уровни ¡яЕ и ЭКП. Во-вторых, ПРС при уже имеющейся БА в значительной степени утяжеляет ее течение, о чем свидетельствуют не только частота и выраженность астматических симптомов, но и более частый стероидозависимый вариант течения заболевания, более частая госпитализация больных.

3. Оценка эффективности терапии ПРС и БА топическими кортикостероидами 3.1. Терапия ПРС назальными кортикостероидами (НКС)

Лечение ПРС в течение 3-месячного вводного периода фликсоназе (400 мкг/с) сопровождалось существенными положительными изменениями как в отношении симптомов заболевания, так и функциональных параметров назальной вентиляции (табл.5). Результатом положительного клинического эф-фекта НКС явилось и десятикратное снижение потребности в интраназальных деконгестантах (ИнД), а необходимость в их применении полностью исчезла у 81,2% пациентов. Субъективному улучшению

носового дыхания соответствуют и изменения функциональных показателей: возрос в 1,5 раза НОП, а НС снизилось в 2 раза по сравнению с исходными значениями. Вместе с тем, несмотря на значительное улучшение через 3 месяца лечения эти показатели не достигают величин, имеющихся у здоровых лиц.

Таблица 5

Динамика клинико-функциональных показателей у больных ПРС

в течение вводного периода (М±m)

Показатели Исходные 3 мес. Р

Заложенность носа, баллы 2,2±0,1 0,9±0,1 <0,001

Нарушение обоняния, баллы 2,2±0,1 1,7±0,1 <0,001

Ринорея, баллы 2,3±0,1 1,1*0,1 <0,001

Зуд в носу, баллы 1,2±0,1 0,7±0,1 <0,001

Чихание, баллы 1,7±0,1 0,8±0,1 <0,001

Глазные симптомы, баллы 1,1±0,1 0,6±0,1 <0,01

ИНС, баллы 15,4±0,5 7,8±0,6 <0,001

Потребность в ИнД, в день 4,5±0,3 0,4±0,1 <0,001

НОП, мл/сек 407,5±20,0 624,0±33,6 <0,001

НС, Па/см3/с 0,52±0,05 0,26±0,01 <0,001

Назальная эозинофилия, % 30,413,7 10,5±3,4 <0,01

На втором - 12-месячном - этапе исследования больные были подразделены на 2 группы: в первой (42 чел.) больные продолжили лечение фликсоназе в сниженной дозе до 200 мкг/с, во второй группе (26 чел.) лечение НКС не проводилось. В условиях продолжающейся терапии НКС наблюдается дальнейшее улучшение субъективных и функциональных показателей. Так, по сравнению с окончанием вводного периода ИНС продолжает снижаться, достигая достоверных различий через 6 месяцев, а к окончанию 2-го этапа его величина становится минимальной. Каждый из назальных симптомов характеризуется теми же закономерностями, что и ИНС в целом. Положительной динамике симптомов соответствует и низкая потребность в ИнД, потребность в которых у 90% больных исчезла. Аналогичными изменениями характеризуются и показатели назальной вентиляции. Так, если к окончанию вводного периода увеличение НОП не достигало уровня нормальных значений, то через 12 месяцев поддерживающей терапии различие между его показателями в группе больных и здоровых лиц становится недостоверным (рис.5).

Совершенно иная картина в этот же период отмечается в группе больных, не продолживших лечения НКС. Уже через 3 месяца у них появляется отчетливая тенденция к усилению назальных симптомов и потребности в ИнД. В дальнейшем отрицательная динамика нарастает, достигая худших

значений через 12 месяцев. Нарастание симптомов ПРС сопровождается и снижением функциональных показателей носового дыхания - увеличением НС и снижением НОП. В конечной точке 12-месячного наблюдения все анализируемые показатели достоверно не отличались от исходных, регистрируемых перед вводным периодом. Особенно демонстративны кли-нико-функциональные различия при межгрупповом сравнении больных (рис.5).

Рис.5. Динамика ИНС и НОП на втором этапе лечения у больных сравниваемых групп (исходные показатели приняты за 100%). межгрупповые различия: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Полученные результаты позволяют сделать следующее заключение: достижение оптимальною лечебного эффекта возможно только при продолжающейся многомесячной терапии ИКС, которая позволяет обеспечить полностью контролируемое течение ПРС. Напротив, после прекращения лечения противовоспалительный эффект НКС сохраняется менее 3 месяцев. Это связано, по-видимому, с возобновлением персистирующего воспаления в полости носа, о чем свидетельствует резкое увеличение числа эозинофилов в назальном секрете, количество которых у больных, не получавших НКС, к окончанию 2-го этапа исследования возросло более чем в 3 раза.

3.2. Комбинированная терапия больных БА с сопутствующим ПРС назальными и ингаляционными кортикостероидами (ИКС)

Изучение эффективности комбинированной фармакотерапии назальными и ингаляционными КС при лечении бронхиальной астмы, сочетаю-

щейся с ПРС, проведено в 2 этапа (рис.6). Стандартизованная противоаст-матическая терапия во вводном периоде, в который были включены больные с неконтролируемым течением БА, сопровождалась выраженной положительной динамикой клинико-функциональных показателей. Отмечалось достоверное урежение дневных и ночных симптомов БА, что сопровождалось достоверным увеличением показателей ПСВ и ОФВ1 (табл.6). В целом, полученные к окончанию вводного периода результаты свидетельствовали о достижении критериев контролируемой БА на фоне проводимой терапии у 61 из 73 больных (83,6%), которые были включены на 2-й этап исследования.

Вводный период (3 мес.) Второй этап лечения (12 мес.)

Рис. 6. Дизайн исследования эффективности комбинированной терапии назальными и ингаляционными кортикостероидами

Продолжение терапии НКС и ИКС в 1-й группе больных на втором этапе способствовало улучшению клинико-функциональных показателей ПРС (см. предыдущий раздел) и сохранению контролируемого течения БА. Это подтверждается низкой частотой симптомов астмы, количество которых к завершению исследования не превышало для дневных симптомов 45 раз в неделю и для ночных 1 раза в 2-3 недели. При этом отмечалась тенденция к улучшению бронхиальной проходимости. Так, сравнение значений ПСВ и ОФВ1 с таковыми в начале вводного периода демонстрирует разницу в 28,8% и 17,7% (р <0,05), соответственно. Хороший контроль над течением БА, сохраняющийся после окончания вводного периода, позволил в процессе продолжающегося лечения в соответствии с принципами ступенчатой терапии (GINA,2002) снижать суточную дозу ИКС. В результате суточная доза фликсотида к окончанию периода поддерживающей терапии была уменьшена в этой группе больных в среднем на 145 мкг, что составило 29% от ее первоначальной величины.

Анализ клинической ситуации на этом же этапе исследования у больных 2-й группы, получающих аналогичную противоастматическую

терапию, но без НКС, демонстрирует иную ситуацию. Прекращение использования НКС сопровождалось не только нарастанием симптомов со

Таблица 6

Динамика клинико-функциональных показателей у больных БА во вводном периоде (М±m)

стороны верхних дыхательных путей, что отмечено выше, но и ухудшением состояния больных со стороны БА. Так, несмотря на проводимую в прежнем объеме противоастматическую терапию, постепенно увеличивалась частота симптомов астмы и снижались показатели ПСВ и ОВФ1 на 21,7% и 17,8%, соответственно, по сравнению с окончанием вводного периода, (р<0,05). Указанными обстоятельствами диктовалась необходимость в пересмотре объема базисной терапии в сторону увеличения дозы фликсотида, которая к моменту завершения исследования увеличилась в этой группе больных на 159 мкг/с (32%) по сравнению с исходной величиной.

Рис. 7. Динамика ОФВ1 и доз ИКС в сравниваемых группах больных на втором этапе исследования (исходные показатели в начале 2-го периода приняты за 100%);

межгрупповые различия: * - р<0,05; ** - р<0,01. 1-ая группа; 2-ая группа.

Особенно отчетливы различия клинико-функциональных показателей у больных, получающих и не получающих НКС, при их межгрупповом сравнении (рис.7). Уже через 3 месяца от начала 2-го этапа становятся значительными различия между показателями 0ВФ1, сохраняющиеся до конца исследования. Принципиально важным является то обстоятельство, что, если в первой группе больных доза ИКС постепенно снижалась, то во второй - увеличивалась. Уже через 3 месяца у больных, получающих НКС, доза ИКС была достоверно ниже, а к концу наблюдения разница между ними увеличилась еще больше, составив в среднем 304 мкг/с (рис.7). Другими словами, при комбинированной терапии ингаляционными и назальными КС, последние способствуют контролируемому течению БА при использовании достоверно меньших доз ИКС.

Таким образом, полученные результаты исследования показывают, что только интраназальным эффектом действие НКС у больных БА с сопутствующим ПРС не исчерпывается. Помимо локального противовоспа-

ИНС НОП НЭ ДСА НСА ПСВу ИКСд

Рис. 8. Клинико-функциональные показатели у больных сравниваемых групп в конце исследования.

(исходные показатели приняты за 100%). Условные обозначения: ИНС - индекс назальных симптомов, НОП - назальный объемный поток, НЭ - назальная эозинофилия, ДСА - дневные симптомы астмы, НА - ночные симптомы астмы, ПСВу - утренняя пиковая скорость выдоха, ИКСд - суточная доза ИКС; межгрупповые различия: * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

лителыюго действия, что прежде всего характеризуется восстановлением носового дыхания, фармакотерапия НКС увеличивает эффект противоаст-матического лечения, оказывая своего рода аддитивное действие в отношении ингаляционных кортикостероидов. Данный вывод позволяют сделать следующие обстоятельства: у больных, получающих НКС, достоверно ниже частота симптомов БА и выше показатели бронхиальной проходимости, при этом лучший контроль БА обеспечивают меньшие дозы ИКС (рис.8).

Обобщая результаты данного раздела исследования в аспекте комбинированной фармакотерапии коморбидных заболеваний респираторного тракта - ПРС и БА, можно сделать следующее заключение: длительное применение НКС является фактором, оптимизирующим лечение БА и способствующим достижению ее контролируемого течения. Напротив, неадекватная терапия ПРС или отсутствие таковой, приводит к неконтролируемому и более тяжелому течению БА, а в конечном счете к увеличению объема базисной противоастматической терапии.

ВЫВОДЫ

1. Полипозный риносинусит является гетерогенным заболеванием, в рамках которого могут быть выделены, по меньшей мере, 4 клинико-патогенстических варианта: 1) аллергический без непереносимости аспирина; 2) аллергический в сочетании с непереносимостью аспирина; 3) неаллергический без непереносимости аспирина; 4) неаллергический в сочетании непереносимостью аспирина.

2. Наиболее частыми этиологическими факторами аллергического полипозного риносинусита являются аллергены клещей домашней пыли (30,3%), эпидермиса домашних животных (20,5%) и плесневых грибов (11,6%). В 75,4% случаев аллергия у больных полипозным риносинуситом носит поливалентный характер.

3. К факторам высокого риска развития бронхиальной астмы у больных полипозным риносинуситом относятся: снижение ОФВ1<80% (OR=11,0), сенсибилизация к эпидермальным аллергенам (OR=10,1), гиперреактивность дыхательных путей (OR=9,7), непереносимость аспирина и других НПВП (OR=6,9), распространенная форма полипоза (OR=5,9), повышенные уровни эозинофильного катионного протеина (OR=5,5) и общего IgE (OR=4,5), возраст больных старше 30лет^=4,1).

4. Полипозный риносинусит, сочетаясь с бронхиальной астмой, обусловливает ее более тяжелое и недостаточно контролируемое течение.

5. На результаты фармакотерапии полипозного риносинусита назальными кортикостероидами влияет продолжительность лечения, максимальный эффект которого достигается через 9-12 месяцев.

6. Комбинированная терапия топическими кортикостероидами полипо-зного риносинусита и бронхиальной астмы повышает эффективность лечения последней, что позволяет использовать меньшие дозы ингаляционных кортикостероидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных полипозным риносинуситом, и, в первую очередь, имеющих такие признаки, как бронхиальная гиперреактивность, снижение ОФВ1, поливалентная аллергия, непереносимость аспирина, распространенная форма полипоза, повышенные уровни иммуноглобулина Е и эозинофильного катионного протеина, необходимо проводить диагностические мероприятия с целью раннего выявления бронхиальной астмы, включая пикфлоуметрический мониторинг и определение бронхиальной гиперреактивности.

2. Поскольку среди больных полипозным риносинуситом, независимо от его сочетания с бронхиальной астмой, часто регистрируется непереносимость аспирина и/или других НПВП, следует проводить тщательную оценку лекарственного анамнеза, а в сомнительных случаях - провокационный тест с аспирином. Критериями положительного теста, кроме бронхообоструктивного синдрома, могут быть изолированные симптомы ринита.

3. Учитывая высокую распространенность аллергии среди больных полипозным риносинуситом, для уточнения его генеза рекомендуется проведение аллергологического обследования, включая провокационные специфические назальные тесты.

4. Эффективная медикаментозная терапия полипозного риносинусита требует долговременного (не менее 9-12 месяцев) непрерывного лечения назальными кортикостероидами. При этом рекомендуется начинать с высоких доз лечебных препаратов, которые по достижению клинического эффекта, могут быть снижены до минимально поддерживающей дозы. Критериями контролируемого течения полипозного риносинусита являются: свободное носовое дыхание, отсутствие ри-нореи, восстановление обоняния, отсутствие потребности в топических деконгестантах, нормальные или близкие к норме показатели назальной вентиляции.

5. Повышению эффективности терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с полипозным риносинуситом, способствует комбинация ин-

галяционных и назальных кортикостероидов, что, в конечном итоге, обусловливает контролируемое течение астмы при использовании более низких доз ингаляционных кортикостероидов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Черняк, Б.А. Клинико-аллергологическая характеристика полипозного риносинусита / Б.А.Черняк, Л.Б.Секретарева // Сборник трудов 5-го конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»- М., 2002. - с.490.

2. Черняк, Б.А. Диагностическое значение риноманометрии при персистирующем (круглогодичном) аллергическом рините / Б.АЛерняк, Е.К.Сергеева, И.И.Воржева, Е.В.Носуля, Л.Б.Секретарева, И.А.Ким // Российская ринология.- 2002.- №2. - с.46-49.

3. Секретарева, Л.Б. Полипозный риносинусит как гетерогенное заболевание / Л.Б.Секретарева, Б.А.Черняк // Материалы докладов юбилейной научно-практической конференции «Эффективность противотуберкулезных мероприятий и проблемы пульмонологии в современных эпидемиологических условиях».- Иркутск, 2003. - с. 69-70. -

4. Секретарева, Л.Б. Клинико-функциональные показатели эффективности фликсоназе в лечении полипозного риносинусита / Л.Б.Секретарева, Б.А.Черняк, Е.В.Носуля // Тезисы докладов 13-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Всероссийское научное общество пульмонологов.- СПб., 2003.- с. 244.

5. Секретарева, Л.Б. Клинико-этиологаческие особенности полипозных риноснуситов и взаимосвязь с бронхиальной астмой / Л.Б.Секретарева // Материалы докладов межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины».- Иркутск, 2003.- с.185-186.

6. Секретарева, Л.Б. Полипозный риносинусит: клинико-функциональная и аллергологическая характеристика // Л.Б.Секретарева // Материалы докладов 5-й научной конференции молодых ученых «Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития»,- Самара, 2004.- с.388.

7. Черняк, Б.А. Оптимизация терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с полипозным риносинуситом / БАЧерняк, И.И.Воржева, Л.Б.Секретарева // Российский аллергологический журнал.-2004.-№ 4 -(в печати).

8. Chernyak, B.A. Bronchial asthma in concomitant with nasal polyposis: optimization of treatment patients / B.A.Chernyak, L.B.Sekretareva, I.I.Vorjeva // 3-rd Congress of European region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases; Russion Respiratory Sotiety 14-th National Congress on and Lung Diseases.- M., 2004.- Abstracts.- P. 178.

9. Vorjeva, I.I. The role of topical nasal steroids (TNS) in the treatment of bronchial asthma (BA) combined with nasal polyposis (NP) / I.I.Vorjeva, L.B.Sekretareva, B.A.Chernyak // Congress of European Respiratory Society.- Glasgow, 2004.- P. 189.

Список сокращений, используемых в автореферате

БА - бронхиальная астма

БГР - бронхиальная гиперреактивность

ИКС - ингаляционные кортикостероиды

ИНС - индекс назальных симптомов

ИнД - интраназальные деконгестанты

НОП - назальный объемный поток

НА - непереносимость аспирина

ЖС - назальные кортикостероиды

НПТ - назальный провокационный тест

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПВС - пиковая скорость выдоха

ПРС - полипозный риносинусит

НС - назальное сопротивление

СКС - системные кортикостероиды

ФВД - функции внешнего дыхания

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

ЛР № 021245 от 8 октября 1997 г. ПЛД 40-42 от 28 октября 1997 г.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл.п.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,1. Тираж 100. Заказ 1/12. РИО ГИУВа.

Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. 39-40-24.

2 7 П? 2

^Г)Г

J5

У

К началу XXI столетия бронхиальная астма (БА) занимает одно из ведущих мест среди наиболее распространенных заболеваний человека. По материалам ВОЗ, число больных БА во всем мире достигает 300 млн. человек, при этом наблюдается отчетливая тенденция к росту заболеваемости, значительному снижению качества жизни и инвалидизации, обусловленных астмой [8,87]. Это относится и к нашей стране. Так, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы [4,12,23,58], распространенность БА среди взрослого населения составляет в России 5-7%. В целом же, по экспертной оценке А.Г. Чучалина (2000), в России болеют БА около 7 млн. человек.

Внедрение современных принципов фармакотерапии, в основу которых положены представления об определяющей роли воспаления в генезе БА [8], позволили добиться значительных достижений в лечении этого заболевания [14,35,60,73]. Вместе с тем, проведенные в последние годы широкомасштабные исследования эффективности лечения (Asthma Insights and Reality Europe -AIRE, 2000) и достижения оптимального контроля астмы (Gaining Optimal Asthma controL - GOAL, 2000), показали, что цели лечения, сформулированные в программе GINA (1996, 2002), достигнуты далеко не полностью. В частности, около 30% пациентов сохраняют симптомы заболевания, отмечают ограничения физической и социальной активности [66]. Полностью же контролируемое течение БА удалось достичь лишь у 5% больных [74].

В ряду широкого спектра причин и механизмов недостаточно контролируемого течения БА важное место занимают коморбидные заболевания верхних дыхательных путей - аллергический ринит (АР) и полипозный ри-носинусит (ПРС) [15,82,193]. В докладе экспертов ВОЗ «Allergie Rhinitis and its Impact on Asthma» [63] глубоко проанализированы патогенетические связи и показано неблагоприятное влияние АР на течение БА, подчеркивается, что оптимальное лечение АР является необходимым условием эффективной терапии БА.

В то же время авторы позиционного документа отмечают, что взаимосвязи ПРС и астмы изучены в гораздо меньшей степени. Если же учесть, что это тяжелое заболевание верхних дыхательных путей имеет место у 4 -15% больных БА и, наоборот, от 27 до 70% больных ПРС страдают БА [33,97,137, 198], то становится очевидной актуальность изучения этой сочетанной пато логии. Однако, только частым сочетанием ПРС и БА проблема их коморбид- |! I ности не исчерпывается. К настоящему времени накоплено большое количе- ;1 „ |

I ' I ство фактов, свидетельствующих о неблагоприятном влиянии ПРС на течение БА, что необходимо учитывать при ее лечении [26,39,44,80,148]. Вместе с тем, ряд вопросов, касающихся роли аллергических факторов в этиологии ПРС, факторов риска БА при этом заболевании, тактики ведения больных с коморбидной патологией и, в частности, режимов комбинированной фармакотерапии топическими кортикостероидами по многим аспектам остаются дискуссионными и недостаточно обоснованными.

И! |

Изложенные положения определили цель и задачи настоящего исследования. 1, г I

Цель работы. Изучить факторы риска бронхиальной астмы и влияние ! на ее течение ПРС, оценить эффективность сочетанной терапии назальными I и ингаляционными кортикостероидами. Задачи исследования.

1. Проанализировать клинико-функциональные особенности ПРС с \ I учетом спектра аллергии, непереносимости НПВП, сопутствующей бронхиальной астмы.

II

2. Изучить факторы риска бронхиальной астмы у больных ПРС.

3. Оценить влияние ПРС на течение бронхиальной астмы.

4. Изучить эффективность долговременной терапии ПРС назальными кортикостероидами.

5. Оценить возможность оптимизации терапии Б А, сочетающейся с ПРС, при комбинированном использовании назальных и ингаляционных кортикостероидов.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование ПРС при сочетании его с бронхиальной астмой и без нее. Доказана этиологическая роль аллергических факторов в развитии ПРС. Преобладающими среди них в условиях Восточной Сибири являются аллергены клещей домашней пыли, эпидермиса домашних животных, таракана, тогда как роль грибковой аллергии, значение которой активно обсуждается в последние годы, является существенно меньшей.

При изучении предикторов БА у больных ПРС, кроме таких факторов риска, как бронхиальная гиперреактивность и наследственная отягощен-ность, показано достоверное значение аллергического характера ПРС, сенсибилизации к внутрижилищным аллергенам, непереносимости больными аспирина и других НПВП, характера распространения полипов в полости носа и пазухах, высокого уровня и эозинофильного катионного протеина, возраста старше 30 лет.

Показано отягчающее влияние ПРС на бронхиальную астму. В связи с этим важное научное значение приобретают результаты исследования, свидетельствующие о существенной роли подавления воспаления в слизистой оболочке носа, придаточных пазух и полипозной ткани в достижении контролируемого течения не только самого риносинусита, но и сочетанной с ним бронхиальной астмы.

Практическая значимость. Полученные результаты показали высокую частоту аллергии в структуре этиологических факторов ПРС, что требует обязательного включения в комплекс обследования больных с этой патологией методов аллергенодиагностики. Учитывая несоответствие данных анамнеза и выявленной частоты непереносимости аспирина у больных ПРС, при отсутствии достоверных сведений о непереносимости этой группы препаратов, необходимо проведение провокационного аспиринового теста. Анализ результатов терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с ПРС, свидетельствует о необходимости обязательного использования в комплексе лечения назальных кортикостероидов, повышающих эффективность лечения астмы и позволяющих добиться ее контролируемого течения при использовании более низких доз ингаляционных кортикостероидов.

Внедрение результатов работы. Методы диагностики и лечения со-четанных форм бронхиальной астмы и ПРС, внедрены и используются в лечебных учреждениях г.Иркутска: аллергологическом отделении ГКБ №10, пульмонологическом отделении Дорожной клинической больницы, аллерго-пульмонологическом центре поликлиники №1, областном аллергологическом центре, в работе пульмонологического и аллергологического кабинетов областного диагностического центра. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе Иркутского института усовершенствования врачей и Иркутского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами высокого риска развития бронхиальной астмы у больных ПРС являются бронхиальная гиперреактивность, внутрижилищ-ная аллергия, непереносимость аспирина, распространенный характер полипоза околоносовых пазух, высокие уровни общего и ЭКП, возраст больных свыше 30 лет.

2. ПРС, сочетающийся с бронхиальной астмой, обусловливает ее более тяжелое и часто неконтролируемое течение.

3. При коморбидно протекающих бронхиальной астме и ПРС в комплекс лечения должны включаться назальные кортикостероиды, позволяющие улучшить результаты лечения астмы при использовании меньших доз ингаляционных кортикостероидов.

Апробация. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 5 Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003), 13 и 14 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004), Юбилейной научно-практической конференции к 25-летию Иркутского государственного института усовершенствования врачей (Иркутск, 2004), Конгрессе Европейского Респираторного Общества (ERS, Glasgow, 2004).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком, 20 таблицами. Список литературы содержит 204 источника: 61 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Полипозный риносинусит является гетерогенным заболеванием, в рамках которого могут быть выделены, по меньшей мере, 4 клинико-патогенетических варианта: 1) аллергический без непереносимости аспирина; 2) аллергический в сочетании с непереносимостью аспирина; 3) неаллергический без непереносимости аспирина; 4) неаллергический в сочетании непереносимостью аспирина.

2. Наиболее частыми этиологическими факторами аллергического поли-позного риносинусита являются аллергены клещей домашней пыли (67,1%), эпидермиса домашних животных (41,4%) и таракана (40,0%).

3. К факторам высокого риска развития бронхиальной астмы у больных полипозным риносинуситом относятся: нарушение бронхиальной проходимости (011=11,0) и гиперреактивность дыхательных путей (ОЯ=9,7), сенсибилизация к внутрижилищным аллергенам (011=10,1), непереносимость аспирина и других НПВП (ОЯ=6,9), распространенная форма полипоза (ОЯ=5,9), повышенные уровни эозинофильного катионного протеина (ОЯ=5,5) и общего ^Е (011=4,5) в крови, возраст больных старше 30 лет (ОЯ=4,1).

4. Полипозный риносинусит, сочетаясь с бронхиальной астмой, обусловливает ее более тяжелое и недостаточно контролируемое течение.

5. На результаты фармакотерапии полипозного риносинусита назальными кортикостероидами влияет продолжительность лечения, максимальный эффект которого достигается через 9-12 месяцев.

6. Комбинированная терапия топическими кортикостероидами полипозного риносинусита и бронхиальной астмы, повышает эффективность лечения последней с использованием меньших доз ингаляционных кортикостероидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных полипозным риносинуситом, в том числе и не предъявляющих активно жалоб на астмоподобные симптомы, необходимо проводить диагностические мероприятия с целью раннего выявления бронхиальной астмы, включая пикфлоумониторинг и определение бронхиальной гиперреактивности.

2. Поскольку среди больных полипозным риносинуситом, независимо от его сочетания с бронхиальной астмой, часто регистрируется непереносимость аспирина и/или других НПВП, следует проводить тщательную оценку лекарственного анамнеза, а в сомнительных случаях - провокационный тест с аспирином. Критериями положительного теста могут быть изолированные симптомы ринита без реакции со стороны нижних дыхательных путей.

3. Учитывая высокую распространенность аллергии среди больных полипозным риносинуситом, рекомендуется для уточнения его генеза проведение аллергологического обследования, включая провокационные специфические назальные тесты.

4. Эффективная медикаментозная терапия полипозного риносинусита требует долговременного (не менее 9-12 месяцев) непрерывного лечения назальными кортикостероидами. При этом рекомендуется начинать с высоких доз лечебных препаратов, которые по достижению клинического эффекта, могут быть снижены до минимально поддерживающей дозы. Критериями контролируемого полипозного риносинусита являются: свободное носовое дыхание, отсутствие ринореи, восстановление обоняния, отсутствие потребности в топических деконгестантах, нормальные или близкие к норме показатели назальной вентиляции.

5. Повышению эффективности терапии бронхиальной астмы, сочетающейся с полипозным риносинуситом, способствует комбинация ингаляционных и назальных кортикостероидов, что, в конечном итоге, обусловливает контролируемое течение астмы при использовании более низких доз ИКС.