Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Высокодозная адъювантная химиотерапия в комплексном лечении отечно-инфильтративной формы рака молочной железы.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Мистакопуло, Мария Григорьевна :: 2004 :: Москва
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. Обзор литературы
ГЛАВА 2. Общая характеристика собственных клинических наблюдений и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Методы обследования, применявшиеся для диагностики и оценки эффективности лечения
2.3 Методы лечения
ГЛАВА 3. Результаты комплексного лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы
3.1 Методика лечения больных- отечно-инфильтративной формой рака молочной железы
3.2 Побочные явления и осложнения
3.3 Результаты лечения
3.3.1 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме
3.3.2 Оценка эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии
3.3.3 Оценка эффективности предоперационного лечения по данным морфологического исследования
3.4 Оценка результатов лечения больных, получавших адъювантно стандартную химиотерапию по схеме CAF
3.4.1 Оценка местного рецидивирования
3.4.2 Оценка безрецидивной выживаемости'
3.4.3 Оценка общей выживаемости
ГЛАВА 4. Тактика и результаты лечения больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы с применением адъювантной высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза
4.1 Методика лечения больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы
4.2 Побочные явления и осложнения
4.3 Результаты лечения
4.3.1 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме
4.3.2 Оценка эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии
4.3.3 Оценка эффективности предоперационного лечения по данным морфологического исследования
4.4 Оценка результатов лечения больных, получавших адъювантно высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза
4.4.1 Оценка местного рецидивирования
4.4.2 Оценка безрецидивной выживаемости
4.4.3 Оценка общей выживаемости
Введение диссертации по теме "Онкология", Мистакопуло, Мария Григорьевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
Результаты лечения больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы (ОИФ РМЖ) остаются неудовлетворительными. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы (inflammatory breast cancer) клинико-рентгенологически характеризуется диффузным распределением опухолевой ткани в молочной железе по типу инфильтрата (без выявляемого опухолевого узла) и отеком кожи; отличается особой агрессивностью течения, выражающейся в быстром местнорегионарном распространении опухоли по лимфатической системе и в быстром развитии отдаленных метастазов.
Местное лечение (оперативное, лучевое, сочетание лучевого с оперативным) отечно-инфильтративной формы РМЖ дает 0-4 % пятилетней выживаемости при средней длительности жизни от 18 до 22 месяцев [I.A.Jaiyesimi, 1992].
После эффективной предоперационной химиотерапии и радикальной операции несмотря на проведение профилактической химиотерапии по схеме CMF и профилактической эндокринотерапии, уже на первом году наблюдений рецидивы и метастазы развиваются в 50 % случаев, 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 24 %, 5-летняя — 19 % [Летягин В.П., 1996]. Сходным прогнозом отличается узловая форма рака с вторичным выраженным отеком кожи [Портной С.М., 1997].
В связи с этим в последние годы разрабатываются методы лечения с использованием различных схем химиотерапии, гормонотерапии и их сочетание с местными методами лечения.
В качестве лечения, потенциально способного увеличить количество излечиваемых опухолей, была предложена высокодозная химиотерапия с трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза (ВДХТ/КПГ).
Эффективность ВДХТ/КПГ была оценена при лечении пациентов с рядом солидных новообразований, включая рак молочной железы. В настоящий момент для проведения высокодозной химиотерапии в основном применяют препараты с дозолимитирующей гематологической токсичностью, обладающие активностью при лечении данных новообразований. ВДХТ в качестве адъювантной химиотерапии РМЖ активно изучается, в том числе и в рандомизированных исследованиях. Результаты исследований к настоящему моменту неоднозначны, в двух из них не было обнаружено улучшения показателей выживаемости больных, получавших ВДХТ по сравнению с больными, получавшими традиционное лечение [\V.Peters, 1999; 8ВС80, 1999], в третьем ВДХТ сопровождалась очевидным улучшением отдаленных результатов [КоёепЬшэ Б., 2000]. Возможно, что оптимальным местом ВДХТ в лечении местно-распространенного рака молочной железы является именно завершающий этап адъювантной химиотерапии. При таком подходе на фоне предшествующей стандартной химиотерапии происходит отбор больных с опухолями, чувствительными к химиотерапии, в том числе высокодозной.
Таким образом, проблема лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы до настоящего времени остается весьма актуальной.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Изучение возможностей повышения эффективности лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы путем последовательного применения химиотерапии, лучевой терапии, оперативного лечения и адъювантной системной терапии, одним из компонентов, которой является высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией клеток-предшественников гемопоэза периферической крови и костного мозга.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Оценить результаты комплексного лечения больных отечно-инфильтративным раком молочной железы в группах стандартной адъювантной химиотерапии и высокодозной адъювантной химиотерапии.
2. Сравнить результаты лечения больных первичной и вторичной отечно-инфильтративных форм рака молочной железы.
3. Оценить эффективность применения адъювантной высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в комплексном лечении больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы.
4. Оценить токсичность стандартной и высокодозной химиотерапии.
5. Оценить эффективность стимуляции гемопоэза и сбора СКК.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
В работе оценена токсичность, непосредственная и долговременная эффективность ВДХТ с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза по сравнению со стандартной адъювантной химиотерапией у больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы.
Высокодозная адъювантная химиотерапия с трансплантацией аутологичных КПГ в ограниченном по объему исследовании показала свою эффективность при лечении пациенток с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы.
Использование КПГ периферической крови и костного мозга в качестве гемопоэтического материала сделало возможным проведение ВДХТ и позволило значительно сократить период посттрансплантационной цитопении.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.
Результаты проведенных исследований широко применяются в практической работе хирургического отделения № 8 (опухолей женской репродуктивной системы). Хотя группа больных не велика, но полученная в исследовании тенденция улучшения безерецидивной и общей выживаемости позволяет рекомендовать использование ВДХТ для лечения ОИФ РМЖ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Высокодозная адъювантная химиотерапия в комплексном лечении отечно-инфильтративной формы рака молочной железы."
ВЫВОДЫ
1. При сравнении безрецидивной выживаемости в группе больных, получивших послеоперационную стандартную химиотерапию по схеме САБ и высокодозную химиотерапию с трансплантацией КПГ, 5-летняя безрецидивная выживаемость оказалась выше на 26,7% в группе высокодозной химиотерапии (30,4% против 57,1%) (р=0,06).
2. 5-летние общая и безрецидивная выживаемости при первичной отечно-инфильтративной форме рака молочной железы оказались выше - 61% и 58% (медианы не достигнуты), чем при вторичной отечно-инфильтративной форме рака молочной железы - 27% (медиана общей выживаемости - 31,4 мес) и 19,4% (медиана безрецидивной выживаемости — 12,7 мес).
3. При сравнении полученных данных видно, что 5-летняя общая выживаемость больных, получивших стандартную химиотерапию ниже на 24,4%, чем больных, получивших высокодозную химиотерапию (40,4% против 64,8%>). Медиана ОВ в первом случае составила 41,33 мес, тогда как в группе высокодозной химиотерапии она не достигнута (р=0,12).
4. Непосредственная токсичность стандартной химиотерапии была умеренной на фоне адекватной поддерживающей терапии: тошнота/рвота I степени по критериям ВОЗ были 80 %, лейкопения 1-П степени - 64 % тромбоцитопения II степени — 12,5 %. Непосредственная переносимость высокодозной химиотерапии на фоне развития панцитопении при адекватной поддерживающей терапии, была удовлетворительной, за исключением, одной смерти из-за осложнений от ВДХТ (11%).
5. При недостаточном выбросе в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза необходимо дополнительно проводить эксфузию костного мозга.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время рак молочной железы у женщин является самым распространенным злокачественным заболеванием и составляет 18,4% всех злокачественных новообразований и с каждым годом этот показатель увеличивается. Одной из форм рака молочной железы имеющей крайне неблагоприятный прогноз, является отечно-инфильтративная, которая включает в себя две разновидности: первичную (истинную) и вторичную формы. По данным различных авторов общая выживаемость при этой форме рака молочной железы в течение 5 лет составляет около 41% и безрецидивная - 8%.
Развитие новых лечебных подходов к лечению рака молочной железы с различными биологическими и клиническими характеристиками делают актуальным дифференцированное изучение непосредственных и отдаленных результатов лечения первичной и вторичной формы. В настоящее время основным направлениям при создании лечебных программ для больных отечно-инфильтративной формой является разработка режимов комбинации химиотерапии с одновременной или последовательной лучевой терапией и/или операцией, а также с эндокринотерапией.
Несмотря на достигнутые успехи в системной химиотерапии рака молочной железы, проведение стандартной химиотерапии не позволяет добиться длительного противоопухолевого эффекта при инфильтративно-отечной форме рака молочной железы, что связано с первичной или приобретенной резистентностью опухоли к цитостатикам. Исследования, проводимые in vitro и на моделях животных, показали, что увеличение дозы многих цитостатиков пропорционально увеличивает противоопухолевый эффект и позволяет в ряде случаев преодолеть лекарственную резистентность (Skipper, 1982). Увеличение дозы сопровождается и увеличением токсичности, дозолимитирующей токсичностью является подавление кроветворной функции костного мозга, наиболее грозными проявлениями которой является лейкопения, тромбоцитопения, приводящие к развитию геморрагических и инфекционных осложнений.
Разработка методов трансплантации донорской гемопоэтической ткани (T.D.Thomas, 1957) позволила увеличить интенсивность химиотерапии. Принципиальным открытием, позволившим использовать собственные кроветворные клетки для защиты гемопоэза, явилось выявление их способности сохраняться в жизнеспособном состоянии при сверхнизких температурах в течение длительного времени. Применение методики аутологичной трансплантации позволило разработать и применить методику высокодозной химиотерапии. Ранние исследования показали перспективность применения высокодозной химиотерапии при некоторых злокачественных заболеваниях, в том числе, при раке молочной железы (Mulder, 1988). В последующих исследованиях были получены результаты, свидетельствующие о преимуществе высокодозной химиотерапии в сравнении со стандартной химиотерапией при лечении прогностически неблагоприятных форм рака молочной железы (Peters W., 1996). С другой стороны, в последующих исследованиях некоторые ранние результаты о преимуществе высокодозной химиотерапии не находили подтверждения (Peters W. 1999, Berg 2000). До конца не разработаны вопросы острой и долговременной токсичности высокодозной химиотерапии.
Цель настоящего исследования - изучение возможностей повышения эффективности лечения инфильтративно-отечной формы рака молочной железы путем последовательного применения химиотерапии, лучевой терапии, оперативного лечения и адъювантной системной терапии, одним из компонентов, которой является высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией клеток предшественников гемопоэза периферической крови и костного мозга. В соответствии с этим в работе поставлены следующие задачи:
1. Оценить результаты комплексного лечения больных первичной и вторичной отечно-инфильтративной формами рака молочной железы со стандартной химиотерапией.
2. Сравнить результаты лечения больных с обеими формами отечно-инфильтративного рака молочной железы.
3. Оценить непосредственную и долговременную эффективность применения высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза при адъювантной терапии в комплексном лечении больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы.
В исследование было включено 65 больных первичной и вторичной отечно-инфильтративной формой рака молочной железы без отдаленных метастазов (за исключением поражения надключичных лифоузлов), при отсутствии противоопухолевой терапии в анамнезе, морфологическом подтверждении диагноза.
Превалировали больные в возрасте от 41 до 50 лет (41,6%). По распространенности опухолевого процесса в 61,5% наблюдений имели место опухоли соответствующие символу Т4ЫЧ0-2М0. Поражение подмышечных лимфатических узлов отмечено в 96,9%. Первичная отечно-инфильтративная форма рака молочной железы встретилась в 22% случах, вторичная - в 78%) наблюдений. Менструальная функция сохранялась у 43% пациенток. В 51% наблюдений имели место рецептор отрицательные опухоли.
Только в 9% случаев отек молочной железы составлял 50%, в остальных наблюдениях отек был более 50% или тотальный. По гистологической структуре превалировал инфильтративный протоковый рак молочной железы (45% наблюдений) и инфильтративный дольковый рак (17% наблюдений).
Пациентки, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. В первой группе больные получали комплексное лечение, включавшее предоперационную химио-лучевую терапию, операцию и адъювантную химио-гормонотерапию. Во второй группе пациентки помимо идентичной предоперационной химио-лучевой терапии, после операции получали 1 курс высокодозной химиотерапии СТС с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза.
Срок наблюдения составил от 5 до 102 месяцев (8,5 лет).
Анализ результатов лечения 56 пациенток, вошедших в первую группу, показал, что, у больных, получивших лучевую терапию в дозе до 56 Гр, рецидив рака молочной железы развивается практически в 2 раза чаще, чем у больных, получивших лучевую терапию по полной программе - 60-70Гр (33,3% против 17,5%) (р=0,145).
По нашим данным местное рецидивирование наступает чаще при вторичной отечно-инфильтративной форме рака молочной железы, чем при истинной отечно-инфильтративной форме в 3 раза, 7,7% против 21,6% (р=0,09). Следовательно, если площадь отека молочной железы при вторичной отечно-инфильтративной форме занимает 50 и более процентов, то опухолевый процесс протекает более агрессивно.
При протоковом инфильтративном раке местный рецидив развивается незначительно чаще, чем при дольковом раке - на 3,7%. (р=:0,144)
Местный рецидив чаще наблюдался после мастэктомии по Холстеду -60% случаев, после модифицированной мастэктомии по Маддену-Пэйти в 18,6% наблюдений, при радикальной мастэктомии по Пэйти местный рецидив возник в 14,3% случаев. Эти данные свидетельствуют о том, что не объем хирургического вмешательства, а распространенность первичной опухоли влияет на прогноз заболевания, т.к. расширенные хирургические вмешательства выполнялись при более распространенном опухолевом процессе. Местный рецидив развивался в 3 раза чаще после расширенной мастэктомии по Холстеду (на 40%), чем после мастэктомий по Маддену и Пэйти (р=0,129).
При площади отека кожи более 50% местный рецидив развился в 20,5% наблюдений, а при тотальном отеке - в 30,8%> наблюдений. При площади отека, занимающем половину кожи молочной железы, местное рецидивирование не встречалось. Из полученных нами данных видно, что чем больше площадь отека, тем выше риск развития местного рецидива (р=0,143).
Из приведенных выше данных видно, что чаще всего местный рецидив возникал при слабовыраженной степени лечебного патоморфоза опухоли, в сравнении с III-IV степенью на 15,6% (р=0,140).
В группу по оценке безрецидивной выживаемости вошли 55 больных, т.к. одна пациентка не была прооперирована из-за прогрессирования заболевания на фоне предоперационного лечения.
Медиана безрецидивной выживаемости составила 17,13 мес, 1-летняя -56%, 3-летняя безрецидивная выживаемость - 32,9%, 5-летняя БВ - 30,4%. При сравнении кривых безрецидивной выживаемости больных, получивших стандартную адъювантную химиотерапию и больных, получивших адъювантную высокодозную терапию, методом Log-rank теста имеется тенденция к повышению БВ в группе высокодозной химиотерапии (р=0,066).
Общая выживаемость в группе больных со стандартной адъювантной химиотерапией вычислялась по методу Kaplan-Meier у 56 больных и составила: 1-летняя ОВ - 91%, 3-летняя - 52,2%, 5-летняя - 40,4%, медиана безрецидивной выживаемости - 41,33 месяца (р=0,1225). Средняя ОВ составила 57,36±5,66 мес (95%ДИ 46,26-68,46).
В нашем исследовании не было отмечено статистически достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от рецепторного статуса, возраста больных, гистологической формы рака, менструального статуса, дозы лучевой терапии, вида мастэктомии и площади отека кожи молочной железы.
Однако при анализе 5-летней общей и безрецидивной выживаемости было выявлено, что ОВ и БВ при первичной отечно-инфильтративной форме рака молочной железы оказались выше - 61% и 58% (медианы не достигнуты), чем при вторичной ОИФ - 27% (медиана ОВ - 31,41 мес) и 19,4% (медиана БВ - 12,66 мес). В первом случае татистически значимая разница не достигнута (р=0,08), но стремится к достоверному значению, однако при сранении кривых безрецидивной выживаемости наблюдается высокая статистическая значимость этого фактора (р=0,012).
Степень распространения заболевания показала свою высокую значимость при определении безрецидивной (р=0,01), так и общей выживаемости (р=0,01). Самая высокая 5-летняя безрецидивная и общая выживаемости наблюдались в группе больных со степенью распространения заболевания Т4сПЧ0-2М0 - 56% и 61,% соответственно (медианы не достигнуты). Ниже БВ и ОВ были при Т4ЬШ-2М0 - 10,5%) и 16,8% (медианы -30,87 мес и 11,08 мес), при ТЗ,4Ъ-сШ0-2М1 - 19,44% и 32% (медианы БВ - 31,43 мес и ОВ - 18,02 мес).
Прием тамоксифена также статистически значимо влиял на безрецидивную и общую выживаемость пациенток (р=Ю,0239) и (р=0,0298). В группе больных, принимавших тамоксифен, БВ и ОВ составили 51,7% и 63,5% (медианы не достигнуты), тогда как в группе больных, не получавших гормональную терапию, БВ и ОВ были - 15,8% и 24,3% (медианы соответственно - 11,08 мес и 30,31 мес).
При нализе полученных данных было выявлено, что количество полученных курсов химиотерапии по схеме САБ статистически значимо влияло на общую выживаемость больных (р=0,0069). Так при получении 2-3 курсов химиотерпии по схеме САБ 5-летняя ОВ составила - 23% (медиана 20,42 мес), 4-6 курсов химиотерапии - 42,4% (медиана 59,38 мес), от 7 до 9 курсов химиотерапии - 53,5% (медиана не достигнута) соответственно.
Анализируя данные нашего исследования, получилось, что степень лечебного патоморфоза оказывала статистически значимое влияние на общую выживаемость больных (р=0,0557). Так 5-летняя ОВ составила соответственно: при I степени лечебного патоморфоза - 20% (медиана - 20,22 мес), при II степени - 58,3% (медиана не достигнута), при III степени лечебного патоморфоза - 35,8% (медиана ОВ - 46,95 мес) и при IV степени - 71,4% (медиана не достигнута).
Во вторую группу вошли 9 больных с неблагоприятным прогнозом течения заболевания, которым после оперативного лечения было проведено по одному курсу высокодозной химиотерапии по хеме СТС с трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза.
Высокодозная химиотерапия, на фоне проводимой поддерживающей терапии, у большинства больных, по нашим данным, не сопровождалась выраженной токсичностью. Выраженная тошнота и рвота была отмечена у 4 из 9 больных (44%), что объясняется высокими дозами карбоплатина, входящими в курс СТС. У 5 больных (56%) имели место выраженные мукозиты (2-3 степени по ВОЗ). Энтеропатии, потребовавшие кратковременного применения парентерального питания, отмечены у 4 больных.
У всех больных после высокодозной химиотерапии имело место снижение показателей крови (тромбоцитов и гранулоцитов) практически до нуля в течение 5-11 суток. У всех больных в этот период имела место фебрильная нейтропения, и потребовалось назначение парентеральных антибиотиков широкого спектра действия. В одном случае проводимая терапия оказалась неэффективной, и больная погибла при явлениях септического шока.
В посттрансплантационном периоде у четырех пациенток (44%) имело место обострение герпетической инфекции с развитием герпеса zoster у 2 больных. Проводимая терапия ацикловиром оказалась во всех случаях эффективной.
Выраженного изменения биохимических показателей крови после высокодозной химотерапии не наблюдалось.
В группу по анализу безрецидивной выживаемости были включены 9 больных при сроках наблюдения от 4 месяцев до 7 лет. Одная больная погибла от токсичности высокодозной химиотерапии в полной ремиссии и вторая умерла через 10 месяцев после операции и через 8 месяцев после высокодозной химиотерапии при нарастании нарушений со стороны ЦНС.
Медиана безрецидивной выживаемости в исследуемой группе не достигнута, 1-летняя - 100%, 3-летняя выживаемость - 71,4%, 5-летняя выживаемость - 57,1%.
При сравнении безрецидивной выживаемости в группе больных, получивших послеоперационную стандартную химиотерапию по схеме CAF, средняя БВ выше в группе высокодозной химиотерапии - 59,51±9,27 мес (95%ДИ 41,33-77,68), против 38,04±5,7 мес (95%ДИ 26,87-49,22). При сравнении безрецидивной выживаемости методом Log rank-тест статистическая значимость не достигнута (р=0,0666).
В оценку общей выживаемости были включены только 7 больных, так как одна больная погибла от токсичности высокодозной химиотерапии в полной ремиссии и одна больная умерла через 1 год 2 месяца после начала лечения и через 8 месяцев после высокодозной химиотерапии.
К 04.09.03г. при сроках наблюдения от 34 мес до 7 лет в группе высокодозной терапии были живы 6 из 7 больных, 1-летняя, 3-летняя ОВ составили 83,3 %, 5-летняя ОВ - 55,56 %, медиана не достигнута.
При сравнении общей выживаемости в группах стандартной химиотерапии и высокодозной хииотерапии видно, что 5-летняя общая выживаемость больных, получивших стандартную химиотерапию ниже на 42,84%, чем у больных, получивших высокодозную химотерапию. Средняя общая выживаемость в первом случае составила 57,36±5,66 мес (95%ДИ 46,2668,46), тогда как в группе ВДХТ она составила 73,02±7,28 мес (95%ДИ 58,7587,3). Разница статистически не значима (р=0,1225).
Как показали наши исследования, высокодозная химиотерапия с тарнсплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза, несмотря на токсичность проводимого лечения, имеет преимущество по эффективности и результативности перед стандартной химиотерапией. И дальнейшее изучение данного метода и накопление клинических данных является перспективным напрвлением в лечении отечно-инфильтративной формы рака молочной железы.
Результаты нашего ограниченного исследования представляются перспективными. Несмотря на малое число пациенток в группе высокодозной химиотерапии долговременная безрецидивная и общая выживаемость составляют более 57,1% и 55,56% соответственно.
В отношении общей выживаемости статистически значимого различия получено не было. В то же время в основной группе живы 6 из 7 пациенток (55,56%), медиана не достигнута (р=0,1225). Отсутствие различия может объясняться относительно продолжительным периодом жизни после рецидива при раке молочной железы.
Существенная продолжительность жизни при раке молочной железы даже после рецидива заставляет очень строго подходить к токсической смертности больных на лечении. В нашем исследовании погибла одна больная, что составляет около 11% и в два раза повышает средние показатели при аналогичных протоколах в Европе и США. Исторический опыт свидетельствует об относительно высокой смертности в тех трасплантационных центрах, которые только осваивают новый высокодозный протокол и о значительном снижении токсической летальности по мере накопления опыта. Это явление получило название кривой обучения «studying curve» и подобная закономерность наблюдается даже в последние годы. И мы надеемся, что приобретение дальнейшего опыта применения высокодозной химиотерапии позволит избежать такого грозного осложнения, как летальный исход.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мистакопуло, Мария Григорьевна
1. Алферова М.С. «Отдаленные результаты лечения рака молочной железы». Сов. мед. 1972г., с. 73-75.
2. Амиросланов А.Т., Касумов Н.В., Джамалов Д.Б. и соавт. неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы. 1 съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996, Москва. Часть II, с. 480-481.
3. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы. // В кн: Новое в терапии рака молочной железы, под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, 1998; с. 43.
4. Бутов С.П. «Отдаленные результаты лечения рака молочной железы». Активн. пробл. хирург. Ставрополь, 1975г., с. 174-176.
5. Викманис У.Е. «Лечение первично-распространенного рака молочной железы», дисс. к.м.н., Москва, 1975.
6. Гайсерян A.M., Шамахон М.В. «Особенности клинического течения рака молочной железы у не оперированных больных». Материалы 13 научн. Конф. Армянского института рентгенологии и онкологии. Ереван, 1970г., с. 155-156.
7. Грецова В.И. «Выживаемость и летальность больных раком молочной железы». Тезисы докл. научно-практич. семин. "Совр. методы лечения злок. опух.", М. 1976г., с. 19-20.
8. Грецова В.И. «Отдаленные результаты лечения рака молочной железы». Вопр. Онкол., 1971г., т. 17, №9, с. 32-36.
9. Грицман Ю.Я., Баженова А .П. «Лечение местно -распространенных форм рака молочной железы», актуальн. пробл. онкол. и мед. радиол., Минск, 1977, вып. 7, с. 94-98.
10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. «Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2002г.», 2004г.
11. Демин В.Н. «Лечение рака молочной железы» Хирургия, 1977г., №2, с. 2326.
12. Дымарский Л.Ю., Бавли Я.Л. Химиотерапия при раке молочной железы. М.: Медицина, 1976.
13. Жаков И.Г., Бережнов И.П, Кукушкин «Тактика радиолога при лечении рака молочной железы». Актуальн. пробл. онкол. и мед. радиол., Минск, 1970г., т.2, с. 302-308.
14. Кожевников А.И., Яхонтов Н.Е., Панкстьянов А.И. «Эффективность лечения больных раком молочной железы » Вопр. Онкол., 1975г., т. 21, №2, с. 88-93.
15. Лазичев Ю.Д. «Роль регионарной полихимиотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы», авт., М., 1975.
16. Летягин В.П. и Высоцкая И.В., Первичный рак молочной железы. Диагностика, лечение, прогноз, 1996.
17. Летягин В.П. и соавт. «Новое в терапии рака молочной железы», Москва, 1998, с. 102.
18. Летягин В.П. и соавт. «Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз)», Москва, 2000, с. 116.
19. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. «Рак молочной железы», Москва, 1996г., с.4.
20. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. «Рак молочной железы», Москва, 1996, с. 61.
21. Мороз Л.В. Комбинированная химиотерапия некоторых злокачественных новообразований, автореферат дисс. д.м.н., Москва, 1978, с. 151.
22. Нахалова ТА., «Лечение отечно-инфильтративной формы рака молочной железы», дисс. на соискание степени к.м.н., Москва, 1992г., с. 16.
23. Портной С.М., "Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение)" диссертация на соискание степени д.м.н. Москва, 1997, с. 306.
24. Савран В.Р. «Анализ факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы» 3 Всесоюзн. Съезд онкол., Ташкент, 1979г., с. 170-171.
25. Санчакова A.B. «Возможности комбинированного и комплексного лечения диффузно-инфильтративных форм рака молочной железы» Вопр. Онкол., 1972г., т. 18, №4, с. 6-10.
26. Святухина О.В., Лунькова Е.Ф., Викманис У.Э. "Сочетанная химиотерапия в комплексном лечении первично-распространенного и метастатического рака молочных желез." Материалы 2 всесоюзн. Конф. По химиотерапии злокач. Опухолей. Киев, 1974г.
27. Соколова И.Г. «Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы» дисс. на соискание степени к.м.н., Москва, 1983, с. 5.
28. Соколова И.Г. «Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы» дисс. на соискание степени к.м.н., Москва, 1983, с. 6.
29. Соколова И.Г. «Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. Дисс. к.м.н. Москва, 1983, с. 143.
30. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М."Новое в терапии РМЖ", Москва, 1998.
31. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. и др. "Принципы лечения, классификации и прогноз при лечении распространенных форм рака молочной железы". Тезисы Всесоюзн. Симп. В 1975г., Л 1975г., с. 111-113.
32. Шомова М.В. «Местно-распространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза), авт. д.м.н., Москва, 1999.
33. Anelli A., de Albuquerque А.А., Tabacof J. et al. Paclitaxel (PTX) and doxorubicin (Dox) as neoadjuvant chemotherapy (NCT) in locally advanced breast cancer preliminary results. Proc. ASCO, 1997, v.16, 550(abstract).
34. Anelli A., Tabacof J. et al. Paclitaxel and doxorubicin as a neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. // Proc. ASCO, 16, 158A, 1997.
35. Arnold D.I., Lesniclc G.I. "Survival fallowing mastectomy for stage III breast cancer"/Amer. I. Surg. 1979, v.137, pp. 362-366.
36. Artal A., Alonso V., Gallego O. et al. FEC-75 plus G-CSF in locally advanced breast carcinoma. European J. Cancer, 1996, V.32A, Suppl.2, pp. 5-14(abstract).
37. Baldwin GC. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85: 2763-6.
38. Barcer J.L., Montague E.D., Peters L.J. Clinical Experience with irradiation of inflammatory carcinoma of the breast with and without elective chemotherapy. Cancer. 45, №4:625-629, 1980.
39. Barcer J.L., Montague E.D., Peters L.J. Clinical Experience with irradiation of inflammatory carcinoma of the breast with and without elective chemotherapy. Cancer. 45, №4:625-629, 1980.
40. Bieber S., Reiss-Eichler F., Caldelori H. Et al. Pre- and post-operative chemotherapy in the treatment of acute breast cancer. Proceedings of the 13-th International Congress of Chemotherapy, Vienna, 1983, Part. 244, pp. 55-57.
41. Bloom H. "The natural history of intreated breast cancer" Ant. of the N-Lark Academy of Science, 1969, v.l 14, № 2, p.747.
42. Bonadonna G. Adjuvant chemotherapy for breast cancer. Lancet. 1979, 8131.
43. Bonadonna G., Valagussa P. Has Primary Chemotherapy a routine Role? Yes. // 7th EORTC Breast Cancer Working Conference, Bordeaux, France, September 1013, 1996 Abstr. DI-3-1 in Eur J Cancer, 1996; 32A (Suppl. 2).
44. Bonadonna G., Valgussa P. dose-response effect of adjuvant chemotherapy of breast cancer. New Engl. J. Med. 1981; 304: 10-15.
45. Buchanan J.B., Bland K.I., Kuchns J.G. Inflammatory mammary carcinoma. Breast, diseases breast. 1979, 5, № 2, 22-26.
46. Camp E. Inflammatory carcinoma of the breast. The case for conservatism. Semin. Oncol., 1978, 5, №4, 417-427.
47. Cerra R., Ruffolo P., Cremona F. et al. II carcinoma inflammatorio della mammela. Med.Oggi., 1982, 2,№1,79-87.
48. Chavergne J., Durand M., Dilhuydy M.H. et al. Treatment des cancers du sein inflammatoires. Sep. Hop. Paris, 1982, 58, №32, 1813-1819.
49. Chevallier B. Becqurel studies in inflammatory non metastatic breast cancer. Combined modality approach in 178 patients. Br. J. Cancer, 1993, 67, 594-601.
50. Chu A.M., Wood W.C., Doucette J.A. Inflammatory breast carcinoma treated by radical radiotherapy. Cancer, 1980, 45, №11:2730-2737.
51. Crowford J. et al. et al. New Engl J Med. 1991; 325: 164.
52. Danis VA. et al. Clin. Exp Immunol. 1991; 85: 143-50.
53. Di Persio J.F. et al. J. Immunol. 1988; 140: 4315-22.
54. Droulias C.A., SewellC.W., Mesweeney M.B., Powell R.W. Inflammatory carcinoma of the breast: a correlation of clinical, radiologic and pathologic findings. Ann. Surg. 1976, 184, 217-222.
55. Einhorn L.H. Testicular cancer as model for a curable neoplasm: the Richard and Linda Rosenthal Foundation Award Lecture. Cancer Res. 1981; 41:3275.
56. Ellis D.L., Teitelbaum S.L. Inflammatory carcinoma of the breast: a pathologic definition. Cancer, 1974, 33, №4: 1045-1047.
57. Fisher B. "Adjuvant chemotherapy in the primary management of breast cancer" Med. Clin. N. Amer. 1977, 61, 5.
58. Fisher B., Hanlon G., Zinta I., Fisher E. "Natural history of breast cancer: a brief over view". Immunotherapy cancer: present. Status M. Trials, N-J, 1978, 621-634.
59. Fleischmann J. et al. Blood 1986; 68: 708-11.
60. Fossat C. et al. Stem Cells 1994; 12: 322-8.
61. GadishM. et al. Leuk. Res. 1991; 15: 1175-82.
62. Gisselbrecht C. et al. Leukemia and Lymphoma 1997;25: 28.
63. Goldhirsch A., Coates A.S., Colleoni M., Gelber R.D. Radiotherapy and chemotherapy in high-risk breast cancer. N. Engl. J. Med. 1998. 338. 330-331.
64. Guttmann R. "Radiotherapy in locally advanced cancer of the breast". Cancer 1967, 20, 7, 1046-1050.
65. Guttmann R. "Radiotherapy in locally advanced cancer of the breast". Cancer 1967, 20, 7, 1046-1050.)(Teorence C. "Radiation therapy of breast cancer". Proc. 18th. World. Congr. Int. Coll. Surg. Rome 1972, Amsterdam-N-York 1973, 738-742.
66. Haagensen C.D. Inflammatory carcinoma. Diseases of the breast, 2nd ed, Philadelphia, W.B.Saunders, 1971, 566-584.
67. Hakansson L. et al. Br J Haematol. 1997; 98: 603-11.
68. Hazuka M., Leonard C., Sedlacelc S., Norton L. Inflammatory breast cancer treated with combined modality therapy. Proceedings ASCO, 1991, v. 10, p. 53.
69. Henderson I.C. Modified from chemotherapy for advanced disease. Breast Diseases Philadelphia, 1987, pp. 428-429.
70. Hortobadgyi G.N., Buzdar A. Currant status of systemic therapy for primary breast cancer: progress and controversy. Cf-A-Cancer Journal for clinicians. 1995. 54. 199-226.
71. Ilortobagyi G.N., Singletary S.S., Mc.Neese M.D. Treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer. Philadelphia New-Jork, 1996.
72. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., McNesse H.D. Treatment of locally advanced breast cancer. // Disease of the Breast, Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996; 585-9.
73. Jaiyesimi I.A., Buzdar A.U., Hortobagyi G.N. Inflammatory breast cancer: a review. J.ciin.0ncol.,1992,10, 1014-1024.
74. Jaiyesimi I.A., Dmuchowski C., Morris L. et al. Pattern of survival in operable breast cancer patients with 10 or more nodal metastases: an 18-year, single-institution study. Proc. ASCO, 1997, v. 16, 613(abstract).
75. Kitagawa S. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987; 144: 1143-6.
76. Liles WC. et al. Clin. Res. 1994; 42: 304A, Abstract.
77. Lorenz R. et al. Abstracts from the Proceedings of the 4th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, January 22-26, 1997, Washington, DC. Abstract 432.
78. Mäher DW. et al. Ann Int Med 1994; 121: 495.
79. Massidda B., Ionta M.T., Foddi M.R. et al. Five-year results of a multimodal management of stage Illb breast cancer. European J. Cance, 1996, v.32A, Suppl. 2, pp. 14(abstract).
80. Maurer AB. et al. Leukemia 1993; 7: 1728-33.
81. Metcalf D. et al. Blood 1996; 88: 3755-64.
82. Metcalf D. et al. Cambridge University Press. Cambridge, 1995; 44-55.
83. Morita M. et al. Europe Cytokine Network 1996; 7: 725-32.
84. Morrel L.E., Lee Y J., Hurley J. et al. Phase II trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin (MVAC) in treatment of locally advanced breast cancer (LABC). Proc. ASCO, 1997.
85. Mulder N.H., Mulder P.O., Steijfer D.T. et al. Induction chemotherapy and intensification with autologous bone marrow reinfusion in patients with locally advanced and disseminated breast cancer. Euro. J. Cancer, 1993, 29A (5): 668-671.
86. Nathan CF. et al. Blood 1989; 73: 301-6.
87. Ohsaka A. et al. Br J Haematol. 1993; 84: 574-80.
88. Oster W. et al. Blood 1989; 73: 64-7.
89. Peters W.P., Ross M., Vredenburg J.J. et al. High-dose chemotherapy and autologous bone marrow support as consolidation after standart-dose adjuvant therapy for high-risk primary breast cancer. J. Clin. Oncol., 1993, Jun., 11(6), 11321143.
90. Piccart M.J., De Valeriola D., Paradaens R. Et al. Six-year results of a multimodality treatment strategy for locally advanced breast cancer. Cancer, 1988, 62/12, 2501-2506.
91. Piccart M.J., Dileo A., Roy J.A. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment?// ST ESMO congress. Vienna. Nov. 1-5. 1996. Pp.15-27.
92. Pinedo H.M., Honkoop A.H., Boven. et al. Improved disease-free survival of patients with locally advanced breast cancer using prolonged dose intensive neoadjuvant doxorubicin (A), cyclophosphamid ( C ) and GM-CSF. // Proc. ASCO, 1996; 15-88 (abstr).
93. Rao D., Venkata, Bedwinek J., Perez C. et al. Prognostic indicators in stage III and localized stage IV breast cancer. Cancer. 1982, 50, №10, 2037-203.
94. Robbins G.F., Shan J., Rosen P. and others. Inflammatory carcinoma of the breast. Surg. Clin. North. Am., 1974, 54:4, 801-810.
95. Roche H. et al. et al. Ann Oncol 1994; S8 (91): 457.
96. Roche H., Chevreau C., Mihura J. et al. Intensive chemotherapy program with autologous bone marrow transplantation (ABMT) in non metastatic inflammatory breast cancer: mature results. European J. Cancer, 1996, v. 32A, Suppl., pp.5-12 (abstract).
97. Roilides E. et al. J Pediatr 1990; 117: 531-40.
98. Rowe JM. et al. Blood 1995; 86: 457-62.
99. Schwartzberg L., Birch., Weaver C. et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without paclitaxel and high-dose chemotherapy (HDC) with peripheral blood progenitor cell (PBPC) support for locally advanced breast cancer (LABC). Proc. ASCO, 1996.
100. Selgas R. et al. Kidney Int. 1996; 50: 2070-8.
101. Sherry M.M., Johnson D.H., Page D.L. et al. Inflammatory carcinoma of the breast. Clinical review and summary of the Vanderbilt experience with multi-modality therapy. Amer.J.Med., 1985, 79, №3, 355-364.
102. Singh G., Singh D.P., Gupta D., Muralikrishna B.V. neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. J. Surg. Oncol. 1996, 61,1, 38-41.
103. Sledge G. Adjuvant chemotherapy: shifting reels, shifting roles. ASCO Education book. 1999. 208-210.
104. Socinski MA. et al. Blood 1988; 72: 691-7.
105. Spertini O. et al. Nature 1991; 349: 691 -4.
106. Stewart L.A. for the advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. Br. Med. J. 1991; 303: 884.
107. Stocks L.H., Patterson S. Inflammatory carcinoma of the breast. Surg.Gunecol.Obstet. December 1976, vol.143, №6, 885-889.
108. Swain S. Does everyone with breast cancer need adjuvant chemotherapy? Education book of ASCO. Atlanta. 1998. 53-62.
109. Talbane F. Bahi J., Rahal K. et al. Inflammatory symptoms in breast cancer. Correlations with Growth Rate, Clinicopathologic Variables and Evolution. Cancer. 64:2081-2089, 1989.
110. Taylor G.W., G.L. Meltzer. Inflammatory carcinoma of the breast. Am. J. Cancer. 33: 33-49, 1989.
111. Teicher B.A., Holden S.A., Ara G. et al. Potentiation of cytotoxic cancer therapies by TNP-470 alone and with other antiangiogenic agents. International Journal of Cancer 1994, 57, 920-925.
112. Teorence C. "Radiation therapy of breast cancer". Proc. 18th. World. Congr. Int. Coll. Surg. Rome 1972, Amsterdam-N-York 1973, 738-742.
113. Thomas W.W., McNeese M.D., Fletcher G.H. et al. Multimodal treatment for inflammatory breast cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 17(4): 739-45, 1989.
114. Trillet-Lenoir V. et al. et al. Eur J Cancer 1993; 29F: 319.
115. Valerius T. et al. Blood 1993; 82: 931-9.
116. Vecchiarelli A. et al. J Infect Dis 1995; 171: 1448-54.
117. Wang JM. et al. Immunology 1987; 138: 439-44.
118. Weisbart RH. et al. Blood 1987; 69: 18-21.
119. Weisbart RH. et al. Nature 1988; 332: 647-8.
120. Whelan T.J., Julian J., Wright J. et al. Does Locoregional Radiation Therapy Improve Survival in Breast Cancer? A Meta-Analysis. J. Clin. Oncol. 2000, 18: 12201229.
121. Wing EJ. et al: et al. Blood 1989; 73: 643-6.
122. Wong A., Mullani N., Parveez R., Shimoto G. Neoadjuvant CMF versus CAF for locoregionally advanced breast cancer. Proc. ASCO, 1997, v. 16, 696 (abstract).
123. Yamamoto Y. et al. FEMS Immunol. Med Microbiol. 1993; 7: 15-22.
124. Yong KL. et al. Euro J Hematology 1992; 49: 251-9.
125. Zilberberg B., Salat-Baroux J., Ravina J.U. et al. Initial chemotherapy in inflammatory carcinoma of the breast. Cancer, 1982, 49, №, 1537-1543.
126. Zimmerli W. et al. Lancet 1989; 1: 494.
127. Zucali R., Uslengi C., Kenda R., Bonadonna G. Natural history and survival of inoperable breast cancer treated with radiation therapy and radiotherapy followed by radical mastectomy. Cancer. 37, №3, 1422-1431, 1976.