Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных раком молочной железы

08-1 961

На правах рукописи ЖОГ1ША ЖАННА АЛЕКСАНДРОВНА

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАЗЛИЧНЫМИ ВИДАМИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2008

Работа выполнена - г-у НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консул доктор медицине профессор

доктор медицин! профессор

Официальные доктор медици! заслуженный в ГОУ ВПО Кра

член-корр. РА профессор, за ГОУДПОУГ

доктс ГОУ

Ведук онкол

та

звна

вич

шрович

риевна

-довательский

Защит диссе|: научн»

на заседании •ии Томского •ативный, 5).

С дис Томск!

И онкологии

Авторе

Учены! доктор

|»а И.Г.

Актуальность проблемы Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. По данным Давыдова М.И., Аксель Е.М. (200S) за период с 1996 по 2004 гг. увеличилась доля больных с I-II стадиями опухолевого процесса (61,6 %) и снизилась одногодичная летальность до 11,5 %. При этом, несмотря на достигнутые успехи по выявлению ранних стадий рака молочной железы, больные местно-распространенными формами заболевания составляют от 23,4 до 40 % всех впервые выявленных пациенток.

В настоящее время для лечения рака молочной железы применяется весь комплекс лечебных мероприятий, включающий использование хирургического, лекарственного (химио-, гормонотерапия) и лучевого методов. Лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в комплексном лечении ранних и местно-распространенных форм первичного рака молочной железы, а также рецидивов и метастазов опухоли. Как показывает накопленный опыт, возможности лучевой терапии далеко не исчерпаны, идет непрерывный поиск новых, высокоэффективных методов облучения.

Целесообразность проведения адьювантной лучевой терапии в комплексном лечении больных РМЖ T1.2N0.1M0 после органосохраняющих операций не вызывает сомнений, что подтверждается результатами ряда рандомизированных исследований - наблюдается снижение частоты локального рецидивирования с 27,2 % до 8,8 % при 10-летнем сроке наблюдения (Канаев C.B. с соавт., 2006; Летягин В.П., 2006; Fisher В. et al., 2002, 2007). По мнению A. Fortin et al. (1999), сроки возникновения рецидивов РМЖ после «консервативного» лечения составляют от 1 года до 20 и более лет (средний безрецидивный период - 32 месяца) и имеют два пика - через 2 года и 5 лет.

При существующих методиках лучевой терапии не исключена вероятность ухудшения косметического эффекта, а у ряда больных деформация органа за счет фиброзных изменений ткани и уменьшение объема молочной железы (Семиглазов В.Ф., 2002; Магали Я., 2003). Поэтому продолжаются дискуссии по объему тканей, подлежащих облучению, величине дозы на оставшуюся молочную железу, необходимости облучения зон регионарного лимфоопока (Кудрявцев Д.В., 2001; Recht А., 2001; Marinova L., 2001; Horiguchi J. et al., 2002; Shi S.K. et al., 2003).

Весьма важным остается вопрос о необходимости дополнительной лучевой нагрузки на ложе опухоли. По мнению Perez С.А., Taylor М.Е. (1997), Lombardi С.Р., Rossi S. (1998), Vrieling С. (2002) подведение добавочной дозы 10-16 Гр на ложе опухоли обеспечивает локальный контроль и улучшает показатели пятилетней безрецидивной выживаемости.

На выбор объема необходимых лечебных мероприятий большое влияние оказывают прогностические факторы, коррелирующие с выживаемостью и позволяющие определить группу пациентов с высокой степенью риска развития местного рецидива. Известно прогностическое значение таких параметров, как размер опухоли, ее гистологический вариант, степень злокачественности, наличие метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количество,

возраст больных (Волченко H.H., 2000; Fisher В. et al., 2002; Cbollet Р. et al., 2002; Eirmann W. et al., 2003).

Традиционно вышеуказанные порогностические факторы учитываются при назначении нео- и адъювантной химиотерапии и антиэстрогенной терапии (Семиглазов В.Ф., 2005; Early Breast Cancer Trial is ts' Collaborative Group, 2005; Baselga J. et al., 2006; Rodenhuis S. et al., 2006). В отношении же определения показаний к выбору объема лучевой терапии научные исследования практически отсутствуют.

С 2000 года в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в органосохраняющем лечении больных РМЖ T^No-iMo адъювантная гамма-электронная терапия назначается с учетом прогностических факторов риска развития местного рецидива опухоли. На сегодняшний день накоплен большой клинический материал, который позволяет объективно оценить обоснованность применяемого дифференцированного подхода к планированию послеоперационной лучевой терапии, а также его влияние на отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы T|.2No.lMo.

Если в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы лучевая терапия назначается, преимущественно, в адъювантном режиме, то у больных с местно-распространенными формами РМЖ различные виды ионизирующего излучения применяются как в послеоперационном, так и в предоперационном периоде (Паныпин Г.А., Хмелевский Е.В., 2000; Ryu J.K., 2002; Morgan D. А. et al. 2002; Voordeckers M. et al., 2003).

При использовании редкоионизирущего излучения в предоперационном режиме крупными фракциями частота местных рецидивов рака молочной железы составляет 9-10 %. Это связано с относительной резистентностью РМЖ к фотонному излучению вследствие больших размеров опухоли, гетерогенности опухолевых клеток, наличия гипоксических и аноксических зон в опухоли, где клетки пребывают в состоянии покоя (Курпешев O.K. с соавт., 2003; Bourhis-Martin Е. et al., 2003; Kiy S.F. et al., 2005; Jiang H. et al., 2005; Halperin E.C., 2006; Mesoloras G. et al., 2006).

Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия считается использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов. Не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, быстрые нейтроны более эффективны при лечении радиорезистентных опухолей, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия (Мусабаева Л.И., 1991; Мардынский Ю.С. с соавт., 2000; Гулидов И .А. с соавт., 2001; Важенин A.B. с соавт. 2003; Wambersie А. et al., 1994; Sigurdson A. J. et al., 2002; Noel G. et al., 2003).

В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 при местно-распространенных формах рака молочной железы применяется с 1984 года. Разработан способ предоперационной нейтронной терапии в комплексе с системными методами воздействия и операцией для лечения больных MP РМЖ (патент РФ № 2186591).

В настоящее время целесообразным представляется изучение отдаленных результатов комплексного лечения больных МР РМЖ с использованием нейтронно-фотонной терапии, оценка выраженности и степени лучевых повреждений нормальных тканей, сравнительный анализ эффективности плотноионизирующего излучения с традиционными видами предоперационной фотонной терапии, а также определение показаний к проведению нейтронной терапии с учетом прогностических факторов.

Другой не менее значимой и важной проблемой является лечение местных рецидивов рака молочной железы, возникающих после радикальных операций, поскольку они развиваются на фоне измененных тканей после проведенного хирургического и/ или лучевого лечения первичного опухолевого процесса и отличаются большой вариабельностью по чувствительности к проводимой химиолучевой терапии (Хмелевский Е.В., 1999; Летягин В.П., 2005).

Лучевая терапия является методом выбора в лечении места о-распространенных рецидивов РМЖ. Применение редкоионизирующих видов лучевой терапии может привести к полной регрессии опухолевых очагов, но не исключает появления повторных рецидивов опухоли. Так, по мнению Тыренной ЕР. (2002), рецидивы, появляющиеся после полного курса лучевой терапии, обладают радиорезистентностью и характеризуются меньшей чувствительностью опухоли к повторному воздействию ионизирующего излучения. С этих позиций использование нейтронной терапии у больных с местно-распросграненными рецидивами рака молочной железы является весьма перспективным и ранее не применялось.

На сегодняшний день неизученными остаются отдаленные результаты лечения с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией больных с местными рецидивами РМЖ. Не проводился сравнительный анализ полученных данных с результатами традиционных видов лучевой терапии. Кроме того, не определена частота и выраженность лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных первичными МР РМЖ и местными рецидивами рака молочной железы.

Одним из главных критериев, определяющих состояние пациентов, эффективность лечения, является качество жизни. В литературе имеется достаточно большое количество работ, посвященных изучению качества жизни больных раком молочной железы, перенесших комплексное лечение с использованием различных схем и режимов системной химиотерапии, оперативного вмешательства и лучевой терапии (Васютков В.Л. с соавт., 1997; БЫтошта К. ег а1., 2000; Лапт W. е1 а!., 2001; БЬалро К. е1 а1., 2001). В отношении лучевой терапии подобные исследования малочисленны, особенно после применения плотноионизирующего излучения - быстрых нейтронов. С этих позиций оценка качества жизни больных раком молочной железы на этапах лечения, получавших комплексное лечение с применением нейтронной терапии и других видов лучевой терапии, для создания объективной картины о состоянии здоровья данного контингента больных является весьма актуальной.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что роль лучевой терапии в комплексном лечении больных ранними и местно-распространенными формами рака молочной железы, а также рецидивов опухоли весьма существенна. Однако, ряд вопросов, касающихся выбора объема и вида ионизирующего излучения до настоящего времени не нашли своего решения. Все они стояли в центре внимания настоящего исследования и определили его актуальность.

цель исследования

Улучшение результатов комплексного лечения больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли путем оптимизации подходов к выбору лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения.

задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения с использованием дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии у больных раком молочной железы Т^шМо;

2. Оценить частоту и степень выраженности лучевых реакций и повреждений нормальных тканей после органосохраняющего лечения с различными видами адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ TI.JNo.IMO; .. -3. Изучить эффективность комплексного лечения больных местно-

распространенными формами рака молочной железы Т^НмМо с предоперационным курсом нейтронной терапии;

4. Провести сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных МР РМЖ Т^о-гМо с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ и различных режимов фракционирования дозы дистанционной гамма-терапии;

5. Оценить пятилетние результаты комплексного лечения больных местными рецидивами РМЖ с использованием нейтронной и нейтронно-фотонной терапии по разработанному способу в сравнении с фотонной терапией;

6. Изучить частоту и характер отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей при местно-распространенных формах РМЖ после комплексного лечения с предоперационным курсом нейтронной терапии и местных рецидивах опухоли после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии;

7. Оценить качество жизни больных раком молочной железы после комплексного лечения с использованием различных видов ионизирующего излучения;

8. Разработать показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы различных стадий и местных рецидивов опухоли.

научная новизна

Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные результаты органосохранякмцего лечения больных раком молочной железы Ть гНмМо, у которых применялась адъювантная гамма - электронная терапия с учетом факторов, определяющих риск развития местного рецидива опухоли. Показано, что снижение дозы дистанционной гамма-терапии на область оставшейся молочной железы не ухудшает пятилетних результатов органосохраняющего лечения больных ранними формами рака мешочной железы и при этом позволяет снизить лучевую нагрузку на организм больной.

Впервые установлено, что использование предоперационного курса нейтронной терапии в СОД-7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр) на область молочной железы в комплексном лечении больных местао-распространенными формами рака молочной железы T2.4N0.2M0 в 7-12 раз снижает частоту местных рецидивов опухоли и достоверно увеличивает продолжительность безрецидивного периода в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы. Применение предоперационной нейтронной терапии не сопровождается развитием выраженных общих и местных лучевых реакций кожи и подкожной клетчатки, не вызывает отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей за восьмилетний период наблюдения, а также не ухудшает качество жизни больных в сравнении с традиционными режимами фотонной терапии.

Разработан новый способ нейтронно-фотонной терапии в лечении местных рецидивов рака молочной железы (Патент на изобретения РФ № 2286818 от 10.11.06), при реализации которого показана высокая его эффективность. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в сочетании с системной полихимиотерапией является методом выбора для больных местными рецидивами РМЖ, поскольку позволяет увеличить число полных и частичных регрессий рецидивной опухоли, достоверно увеличить продолжительность безрецидивного периода и улучшить общую выживаемость данного контингента больных. При этом впервые установлено, что частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани) в основном соответствуют 1-11 степени выраженности по шкале ЯТОС/БОЯТв (1995 г.).

практическая значимость

В результате проведенного исследования определены показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли с учетом прогностических факторов, определяющих риск развития местного рецидива

опухоли. Дифференцированный подход с учетом факторов низкого и высокого риска развития рецидива опухоли к назначению адъювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами РМЖ позволяет сохранить адекватный местно-регионарный контроль и снизить лучевую нагрузку на организм больной, не ухудшая косметического эффекта.

Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распросграненным раком молочной железы T2.4N0.2M0 увеличивает продолжительность выживаемости без признаков рецвдива опухоли и опосредованно улучшает показатели безметастатической и общей выживаемости, не увеличивая количество общих и местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения.

Разработки по использованию дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии в комплексном лечении больных РМЖ Т].2Ыо.]Мо и предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных МР РМЖ T2.4N0.2M0 включены в сборник «Научные разработки НИИ РАМН - практическому здравоохранению» (выпуск 2, Москва, 2004, с. 64-65, 67) Академии Медицинских Наук России и рекомендованы к применению в учреждениях онкологического профиля. Для врачей онкологических диспансеров создано практическое пособие «Адьювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы T1.2N0.1M0» (2002 г.).

Разработанные способы лечения..больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в практику клинических отделений: общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН, а также Томского областного онкологического диспансера.

Результаты проведенных научных исследований могут быть использованы в качестве учебных пособий для студентов кафедры онкологии ГУ НИИ онкологии и кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии СГМУ.

основные положения, выносимые на защиту:

1. Дифференцированный подход к назначению адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии с учетом основных прогностических критериев, определяющих степень риска развития местного рецидива у больных ранними формами рака молочной железы после выполнения органосохраняющих операций, способствует уменьшению числа местных рецидивов опухоли и улучшению показателей общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости, а также снижает лучевую нагрузку на организм больной при сохранении высокого качества жизни пациенток.

2. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы T2.4N0.2M0 достоверно снижает частоту местных рецидивов

опухоли и увеличивает показатели восьмилетней выживаемости без признаков рецидива опухоли, при умеренном количестве лучевых повреждений нормальных тканей в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы.

3. Использование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в лечении первичных местно-распространенных рецидивов рака молочной железы и рецидивов после ранее проведенной фотонной терапии способствует достоверному увеличению частоты местного излечения и повышает продолжительность безрецидивного периода.

4. Планирование объема лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения на основании клинико-морфологическнх факторов прогноза повышает ее эффективность в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли, не ухудшая качества жизни пациенток.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения проведенных исследований, доложены и обсуждены на заседаниях областного научно-практического общества онкологов, Томск, (2001-2007); III Всероссийской конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва (2001); I Всесоюзной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии», Москва (2001); научно - практической конференции «Актуальные проблемы рака молочной железы», Междуреченск (2003); Российском научном форуме с международным участием «Радиология -2003», Москва (2003); научно-технической конференции «Лазеры на парах металлов и их применение», посвященной 15-летию лаборатории лазерной физики и кристаллофизики Томского государственного университета, Томск, (2003); V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, (2004); V научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, (2004); научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, (2003); II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», Москва, (2005); VI Всероссийском съезде онкологов. Ростов-на-Дону, (2005); I конгрессе онкологов республики Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии», Ташкент. (2005); II научно-практической конференции онкологов Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке», Челябинск, (2006); научно-практической конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск, (2006); III Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» Санкт-Петербург, (2006); научно-практической конференции с международным участием «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», Египет, (2007); IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, (2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе», Барнаул, (2007).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 67 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 11 журнальных статей, 9 из которых в рекомендованных ВАК изданиях, 56 тезисных работ в материалах региональных, Всероссийских и зарубежных съездов и конференций. Материалы исследования использованы при написании монографии -«Современные методы лучевой терапии рака молочной железы» (2003). Имеется 1 патент РФ на изобретение.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанные способы лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в клиническую практику: отделений общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск); отделения радиологии и общей онкологии Томского областного онкологического диспансера.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, включает введение, S глав, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 76 рисунками и 33 таблицами. Список литературы содержит 386 источников, из них 108 отечественных и 278 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование включено 623 больные раком молочной железы, получавшие комплексное лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1985 по 2006 годы.

В зависимости от распространенности, характера опухолевого процесса все пациентки были разделены на три группы. В I группу вошло 277 больных с ранними формами рака молочной железы T|.jNo.|Mo, во II группу - 258 пациенток с местно-распространенными формами РМЖ TmNo-îMo и в III группу - 88 больных с местными рецидивами рака молочной железы (рис. 1)

I группа - больные РМЖ Ti.jNo.iM«, получавшие органосохраняющее лечение с адъювантной лучевой терапией (п=277).

Срок наблюдения за пациентками составил от 1 года до 7 лет, средний период наблюдения - 5±1,3 лет. Возраст больных варьировал от 25 до 76 лет, средний возраст - 47,5±2,8 лет.

Комплексное лечение 277 больных операбельными формами РМЖ включало проведение: 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии по схемам CMF/CAF (стандартными дозами), органосохраняющей операции, адъювантной химиотерапии по вышеуказанным схемам. Антиэсгрогенная терапия (тамоксифен, фемара) назначалась по показаниям.

Рис.1 Дизайн лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли в зависимости

от вида и методики лучевой терапии

В зависимости от применяемой методики адъювантной лучевой терапии (AJIT) больные распределялись на две группы:

1а Исследуемая группа (п=159). Адъювантная лучевая терапия включала проведение электронной терапии на послеоперационный рубец (СОД - 15-18 изоГр) и дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железь! (СОД- 40 Гр). Курсовая доза в области ложа удаленной опухоли составила 55-58 изоГр. Дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока проводилась только по показаниям у 86 из 159 пациенток в стандартном режиме до СОД- 40-44 Гр.

Ib Контрольная группа (n=l 18). Адъювантная лучевая терапия включала проведение дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы (СОД- 50-55 Гр) и на зоны регионарного лимфооттока (СОД- 40-44 Гр).

Изучаемые группы были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

Методики лучевой терапии.

Методика электронной и смешанной гамма-электронной терапии.

Лучевая терапия быстрыми электронами проводилась только на область послеоперационного рубца на малогабаритных бетатронах с энергией 7-10 МэВ, 80 % изодоза располагалась на глубине 1,8-2,0 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения: бхб см, 6x8 см, 6x10 см. Режим фракционирования: РОД - 3-4 Гр, 3 фракции в неделю.

Адъювантная лучевая терапия в исследуемой группе проводилось с учетом клинико-морфологических факторов, определяющих степень риска местных рецидивов РМЖ. Факторы высокого риска развития рецидива: размер опухолевого очага более 2 см, локализация новообразования во внутренних квадрантах молочной железы, мультицентричиый рост опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (pNl), инфильтрирующие формы рака (инвазивный протоковый, инвазивный дольковый и их комбинации), степень злокачественности II-III, отрицательный рецепторный статус и т.д. Наличие хотя бы двух из перечисленных критериев являлось основанием для проведения адъювантной лучевой терапии в полном объеме на область оставшейся молочной железы и зоны регионарного лимфооттока.

У семи больных РМЖ T|N0Mo в связи с наличием опухолевого очага < 1 см в диаметре и отсутствием факторов высокого риска местного рецидива был проведен самостоятельный курс электронной терапии на область послеоперационного рубца СОД - 40-45 Гр по изоэффекту.

При смешанной гамма-электронной терапии у 152 больных исследуемой группы СОД быстрых электронов на область послеоперационного рубца составляла 15-18 Гр по изоэффекту. Дополнительно на аппарате «Рокус-М» проводили дистанционную гамма-терапию на оставшуюся молочную железу в стандартном режиме фракционирования дозы до СОД - 40 Гр. Курсовая доза смешанной гамма-электронной терапии в области ложа удаленной опухоли -55-58 Гр по изоэффекту.

У 86 больных с наличием факторов высокого риска местного рецидива дополнительно проводилась ДГТ на зоны регионарного лимфоотгока в стандартном режиме ССЩ-40-44 Гр.

Продолжительность курса адъювантной смешанной гамма-электронной терапии составила 25 - 35 дней.

В контрольной группе все пациентки получали ДГТ на область оставшейся молочной железы и зоны регионарного лимфоотгока в стандартном режиме фракционирования дозы, СОД - 50-55 Гр и 40-44 Гр, соответственно. Продолжительность курса дистанционной гамма-терапии -35 -45 дней.

II группа - больные с местно-распросграненными формами рака молочной железы Tj^N^Mo, получавшие комплексное лечение с выполнением радикальной мастэктомии, проведением системной химиотерапии и лучевой терапии (п=258).

Срок наблюдения за пациентками составил от 1 года до 10 лет, средний период наблюдения - 8±1,6 лет. Возраст больных варьировал от 28 до 74 лет, средний возраст составил 50,1 ±6,4 лет.

Программа комплексного лечения 258 больных МР РМЖ включала: 2-4 курса неоадьювантной химиотерапии по различным схемам (CMF; CAF, FAC), радикальную мастэктомию, лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения в пред- и послеоперационных режимах, адъювантную химиотерапию по вышеуказанным схемам и антиэстрогенную терапию (по показаниям).

В зависимости от вида и режима лучевой терапии были сформированы четыре группы больных местно-распространенным раком молочной железы:

IIa Исследуемая группа представлена 97 пациентками, которые получали комплексное лечение с использованием предоперационного курса быстрыми нейтронами 6,3 МэВ: РОД-2,4 Гр, 3 сеанса (интервал 48-72 часа), СОД- 7,2 Гр (ФЭД- 38-40 Гр).

Методика нейтронной терапии.

Нейтронная терапия на циклотроне У-120 проводилась на область пораженной молочной железы. Размеры полей облучения в зависимости от величины молочной железы варьировали от 6x8 см до 10x12 см. Применяли два встречных или тангенциальных поля облучения. Расстояние источник -поверхность (РИП) составляло 110 см.

Дозиметрическое планирование нейтронной терапии РМЖ проводилось с помощью компьютерной программы, созданной на основе данных, полученных при изучении закономерностей распределения дозы нейтронов в тканеэквивалентной среде, зависимости ОБЭ нейтронов от дозы и усовершенствовании модели ВДФ (Лисин В.А., 1986, 1988).

Через 5-10 дней после окончания нейтронной терапии выполнялось оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением большой или обеих грудных мышц.

Курс послеоперационной ДГТ в стандартном режиме СОД-40-44 Гр на зоны регионарного лимфоотгока получили 77 из 97 пациенток.

В группы сравнения вошли 78 больных МР РМЖ, которым проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия на область молочной железы.

НЬ Группа сравнения (п=40) предоперационный курс дистанционной гамма-терапии в режиме крупного фракционирования дозы: РОД - 4-5 Гр, 5-6 фракций, СОД - 20-25 Гр (ФЭД- 35-40 Гр по изоэффекту). На 5-7-й день после окончания облучения выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии. В послеоперационном периоде всем больным назначалась дистанционная гамма-терапия на зоны регионарного лимфооттока в стандартном режиме СОД-40-44 Гр.

Пс Группа сравнения состояла из 38 больных МР РМЖ, которым назначался курс предоперационной дистанционной гамма-терапии на молочную железу и зоны регионарного лимфооттока по стандартной методике: РОД-2,0 Гр, 5 раз в неделю, СОД-40-44 Гр. Далее через 20-25 дней после окончания лучевого воздействия выполнялась операция в объеме радикальной мастэктомии.

П<1 Контрольная группа (исторический контроль) - 83 больных, которым не проводили предоперационного курса лучевой терапии. В послеоперационном периоде проводилась ДГТ в стандартном режиме фракционирования дозы на зоны регионарного лимфооттока СОД-40-44 Гр. Область послеоперационного рубца не облучалась.

Изучаемые группы были репрезентаггивны по основным клинико-морфологическим параметрам.

III группа - больные с местными рецидивами РМЖ, получавшие раглнчные виды химиолучевой терапии (п=88.)

Срок наблюдения за больными с местными рецидивами РМЖ составил от 1 года до 10 лет, в среднем - 5±2,6 лет. Возраст пациенток варьировал от 34 до 70 лет, средний возраст составил 52,5 ± 1,0 года.

По поводу первичной опухоли всем 88 больным РМЖ ТмНмМо было проведено комплексное лечение, включавшее нео- и адъювантную полихимиотерапию по схемам СМР, САР, РАС, радикальную мастэктомию, гормонотерапию (по показаниям). В восьми случаях (9,1 %) из 88 больных проведена предоперационная гамма-терапия на область молочной железы в режиме крупного фракционирования дозы: РОД - 4-5 Гр, 4-6 сеансов, СОД -32-40 Гр по изоэффекту и в одном случае (1 %) из 88 больных -предоперационная ДГТ на область молочной железы в режиме стандартного фракционирования: РОД - 2 Гр, 22 сеанса, СОД - 44 Гр.

Средний срок появления местных рецидивов составил - 2,5±3,0 года, у большинства пациенток отмечался местно-распространенный характер процесса.

Всем 88 пациенткам после верификации диагноза местного рецидива РМЖ проводилось комплексное лечение с использованием полихимиотерапии по схемам СМР или САР и различных видов лучевой терапии, по показаниям назначалась гормонотерапия (тамоксифен, фемара).

В зависимости от применяемой методики лучевой терапии все пациентки были разделены на две группы.

В Ша исследуемую группу вошло 47 (53,4 %) больных с местно-распространенным рецидивом рака молочной железы.

Лучевую терапию проводили по разработанному способу (Патент РФ № 2286818 от 10.11.06 г.).

На I этапе назначали 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ, с интервалом 48-72 часа (2 раза в неделю), на область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см от опухолевых очагов, РОД на очаг - 1,6-2,0 Гр (ОБЭ-2,91-2,79), на кожу - 2,0-2,2 Гр, до СОД на очаг - 6,6±1,5 Гр, на кожу - 8,3±1,3 Гр.

На II этапе в зависимости от распространенности местного рецидива проводили гамма - или электронную терапию в стандартном режиме непосредственно на область рецидивной опухоли. При опухолевой инфильтрации глубоких слоев подлежащих тканей или поражении костных структур (ребер) ДГТ назначали в режиме: РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту. При наличии поражения только кожи и подкожной клетчатки и при отсутствии опухолевой инфильтрации подлежащих тканей проводили электронную терапию в режиме: РОД - 3,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл. ед. ВДФ).

Длительность всего курса нейтронно-фотонной терапии не превышала 20-25 дней.

Большее число больных с местными рецидивами РМЖ (п=40) получили смешанную нейтронно-фотонную терапию. У 7 пациенток на область рецидива опухоли была проведена только нейтронная терапия, ввиду полной регрессии опухолевых очагов. При этом у двух больных в режиме: РОД-1,4; СОД- 48-62 Гр по изоэффекту н у пяти пациенток - в режиме: РОД - 1,6-2,0 Гр, СОД-27,5-32 Гр по изоэффекту

В Illb контрольной группе наблюдалась 41 (46,6 %) больная с местными рецидивами РМЖ, которым в плане комплексного лечения проводился радикальный курс электронной терапии на зону опухолевого поражения. Электронная терапия осуществлялась на малогабаритном бетатроне ПМБ - 7-10 МэВ в режиме: РОД - 3 Гр, 5 фракций в неделю. Суммарная очаговая доза электронной терапии составила 48 Гр, что соответствовало 60-65 Гр по изоэффекту.

Изучаемые группы больных были репрезентативны по основным клинико-морфологическим параметрам.

Из 47 пациенток Ша группы у 39 (83 %) наблюдались первичные местные рецидивы РМЖ, а в 8 (17 %) случаях диагностировались повторные рецидивы опухоли после ранее проведенного комбинированного лечения. В шести из восьми наблюдений повторный рецидив опухоли был отмечен после ранее проведенной электронной терапии по радикальному курсу (СОД - 60-65 йзоГр) и в двух - после иссечения первичного рецидива и послеоперационной электронной терапии.

В контрольной группе у 25 (61 %) из 41 больной имелся первичный местный рецидив в области послеоперационного рубца и мягких тканей передней грудной стенки, а в 16 (39 %) случаях отмечались повторные рецидивы, как вне зоны облучения, так и на месте ранее существующих очагов.

Лечение местных лучевых реакций кожи и повреждений нормальных тканей у больных первичным РМЖ и с рецидивами опухоли, осуществляли с помощью лазера на парах меди с одновременным воздействием двух длин волн 510,6 нм и 578,2 нм, длительностью импульса 20 не с частотой следования 10-15 кГц (Патент РФ № 2086273). Доза излучения лазера на окружающие ткани составляла 3-4 Дж/см2, терапию проводили ежедневно, общий курс лечения - 8-10 сеансов. Так же использовалась отечественная мазь «Тизоль».

Критерии оценки эффективности комплексного лечения больных изучаемых групп.

Основными критериями оценки эффективности комплексного лечения с использованием различных видов и режимов лучевой терапии у больных первичным РМЖ и с местными рецидивами опухоли являлись:

• переносимость больными предлагаемых программ комплексного лечения;

• степень регрессии опухолевых очагов (по данным инструментального обследования и морфологического исследования операционного материала);

• частота и сроки появления первичных и повторных рецидивов, метастазов и летальных исходов;

• показатели общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости в различные периоды наблюдения (моментный метод Kaplan-Meier с применением Log-Rank-теста, статистически значимыми считались различия при р<0,05);

• частота, характер и сроки появления местных лучевых реакций и поздних лучевых повреждений окружающих нормальных тканей (кожа, легкие) (шкала RTOG/EORTS, 1995 г.).

Изучение качества жизни больных РМЖ проводилось в рамках Международного сотрудничества с Европейской организацией исследования и лечения рака. Для выполнения цели исследования были использованы наиболее чувствительный при онкологических заболеваниях опросник EORTC QLQ-C30 (version 3.0) и специфический опросник для молочной железы EORTC QLQ-BR23.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с помощью пакета программ «STATISTICA for Windows» фирмы Stat Sofort версия 6.0, путем вычисления критерия t Сьюдента и показателя соответствия Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Органосояраняющее лечение больных РМЖ T^Ne^M» с применением адъювантной лучевой терапии и системной полихимиотерапии

Рецидивы опухоли были диагностированы в исследуемой группе у 11 (6,9±2,0 %) из 1S9 больных РМЖ T|.jN<mMo за пятилетний период наблюдения. В группе контроля этот показатель был несколько выше и составил 11±2,9 % (13 случаев из 118 наблюдений) (р>0,05). Анализ сроков появления рецидивов РМЖ, показал, что их наибольшее количество было выявлено в первые два года наблюдения и через пять лет после органосохраняющего лечения (табл. 1).

Показатели безрецидивной выживаемости за пятилетний период наблюдения у больных РМЖ TiNoMo в исследуемой группе были наиболее высокими и составили 96,8±3,2 % против 93,3±4,6 % в контрольной группе (р>0,05) (рис. 2). Пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных РМЖ T2NoMo исследуемой группы также имела положительную тенденцию увеличения (92,7±3,6 %) в сравнении с контролем (84,5±6,6 %) (р>0,05) (рис. 3). Наиболее низкие показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в изучаемых группах были отмечены у больных РМЖ с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (Ni): в исследуемой группе - 88,7±4,5 %, в контрольной группе - 82,0±7,1 % (р>0,05) (рис. 4).

В процессе динамического наблюдения у 13 (8,2±4,7 %) из 159 больных РМЖ ТьгНмМо исследуемой группы и у 15 (12,7±9,4 %) из 118 пациенток контрольной группы были диагностированы отдаленные метастазы опухоли (р=0,08). Признаков генерализации опухолевого процесса не было выявлено лишь у 32 больных РМЖ TiNoMo исследуемой группы, при этом пятилетняя безметастатическая выживаемость составила 100 % против 96,8±ЗД % в группе контроля (р>0,05). Частота появления метастазов у больных РМЖ T2N0M0 составила 7,7 % в исследуемой и 14,3 % в контрольной группе (р>0,05). Поэтому пятилетние показатели были несколько выше в исследуемой группе -90,7±4,1 % против 82,4±6,6 % в контроле (р>0,05).

Количество метастазов у больных РМЖ Ti.jNiMo в сравниваемых группах было практически одинаковым по восемь случаев в каждой группе, что составило 12,9 % в исследуемой и 20 % - в группе контроля (р>0,05). За период пятилетнего динамического наблюдения показатели безметастатической выживаемости составили 83,5±5,5 % и 76,3±7,2 %, соответственно (р>0,05).

Аналогичная картина наблюдалась по частоте появления летальных исходов и показателям пятилетней общей выживаемости (табл. 2). Больные РМЖ TiNoMo исследуемой группы не имели случаев летального исхода, общая пятилетняя выживаемость составила 100 % против 96,8±3,2 % - в группе контроля (р>0,05). Из 65 больных РМЖ T2NoM0 было выявлено два случая (3,1 %) смерти, в группе контроля - 4 (9,5 %) наблюдения из 42 пациенток. Показатели пятилетней общей выживаемости в исследуемой группе составили 96,2±2,7 %, а в группе контроля - 87,4±5,9 % (рис. 5) (р>0.05).

Частота и сроки появления местных рецидивов опухоли у больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания и методики адъювантной лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы Количество местных рецидивов, абс. число (%)

РМЖТ^оМо РМЖ Т2ЫоМо РМЖТьгЫ.Мо

Исследуемая группа (п=32) Контрольная группа (п=31) Исследуемая группа (п=65) Контрольная группа (п=42) Исследуемая группа (п=62) Контрольная группа (п=45)

1 - 1(3,2%) - 1(2,4%) 2 (за %) 1 (2,2 %)

2 1 (3,1 %) 1(3,2%) 1(2,4%) 1(1,6%) 2 (4,4 %)

3 - - 2(3,1%) 1(2,4%) 10,6%) 1 (2,2 %)

4 - - - - 10,6%) 1 (2,2 %)

5 - - 1(1,6%) 2(4,8%) 1 (1,6%) 1 (22 %)

Всего 1 (3,1 %) 2 (6,4 %) 4(6,2%) 5 (12 %) 6 (9,7 %) 6(13,3%)

Цензурировании«

.—. - — Исследуемая группа (п-32) — »Контрольная группа (п-Э1)

........ -...........- •!••-• - -----> . ----- Log-Rank р = 0,5162

Время наблюдения (годы)

100%

* 98* Л

к

Я 94*

I 92*

| ВО*

— Исследуемая группа (п-85)

о. - V " [ - * Контрольная группа (rv-42) 1

t

1 i ......, -.....(-—.......-

Log-Rank р = ■ 0.2705 ^

Время наблюдения (годы)

Рис. 2 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ Т|М0М0 в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

Рис. 3 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ Т2М0Мо в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

О Завершенные Цензурировании«

98% 86% 94% 92% 90% 88% 86* 64% 82%

-Исследуемая группа (п-82)

— - Контрольная группа ( п 45)

Log-Rank р = Q42248

012345678 Время наблюдения (годы)

Рис. 4 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ Т|.2Ы|М0 в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

Наибольшее число летальных исходов отмечалось у пациенток с поражением регионарных лимфатических узлов: 5 (8 %) из 62 больных в группе исследования, 7 (15,5 %) из 45 пациенток - в группе контроля (р>0,05). Общая выживаемость больных РМЖ Тм^Мо за пять лет динамического наблюдения имела тенденцию к снижению в обеих группах и составила 89,7±4,5 % и 82,1±6,2 %, соответственно (рХ),05)(рис. 6).

С целью более объективного представления полученных результатов исследования мы оценили частоту встречаемости местных рецидивов и показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в зависимости от их локализации (табл. 3).

Частота и сроки появления легальных исходов у больных РМЖ в зависимости от стадии заболевания и методики адъювантной лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы Количество летальных исходов, абс. число (%)

РМЖ Т^оМо РМЖ Т2МоМо РМЖТ,.2Ы,Мо

Исследуемая группа (п=32) Контрольная группа (п=31) Исследуемая группа (п=65) Контрольная группа (п=42) Исследуемая группа (п=62) Контрольная группа (п=45)

1 - - - - 1 (1,6%) 2 (4,4 %)

2 - - 1(1,5%) - - 1 (2,2 %)

3 - - - 1(2,4%) 1 (1,6%) 3(6,7%)

4 - - - 1(2,4%) 1(1,6%) 1 (2,2 %)

5 - 1(3,2%) 1(1,5%) 2 (4,8 %) 2 (3,2 %) -

Всего - 1(3,2%) 2 (3 %) 4 (9,5 %) 5 (8 %) 7(15,5%)

*

мч

1 ? а 4 9 в 7 •

Время наблюдения (годы)

Рис. 5 Общая выживаемость больных РМЖ Т21^оМо в зависимости от методики адъювантной лучевой терапии

м% м%

ю» -------------

012Э4>*7|

Время наблюдения (годы)

Рис. 6 Общая выживаемость больных РМЖ Т^Т^Мо в зависимости от методики адъювантной лучевой терапш

Таблица 3

Частота местных рецидивов у больных РМЖ Т|.2Ы0.|М0 в зависимости от их локализации__

Локализация местного рецидива Исследуемая группа (п=159) Контрольная группа (п=118) Достоверность (Р)

Общее число рецидивов 11/159 (6,9%) 13(11 %) р>0,05

Рецидив в послеоперационном рубце 3/11 (27,3 %) 6/13 (46,1 %) р>0,05

Рецидив в другом квадранте молочной железы 5/11 (54,5 %) 5/13 (38,5 %) р>0,05

Рецидив в регионарных лимфоузлах 1/11 (9,1 %) 1/13(7,7%) р>0,05

Местно-регионарный рецидив 1/11 (9,1 %) 1/13(7,7%) р>0,05

• Исследуемая группа ( п-85) - Контрольная группа ( п-42)

»- - , I

Log-Rank р = 0,1823 J___ ___

■ Завершенные • lje»oypiq>oeaH№ie

I

» -

■ Исследуемая группа ( п-82) - Контрольная группа { п-45)

Log-flank = 0,1428

I----

С одинаковой частотой в изучаемых группах диагностировались местно-регионарные рецидивы и рецидивы в регионарных лимфатических узлах (9,1 % и 7,7 %, соответственно). Поскольку в группе исследования все больные РМЖ Т,.2Ыо.|Мо получали на область послеоперационного рубца электронную геранию, то рецидивы в облученной зоне встречались реже и составили 27,3 %, по сравнению с группой контроля - 46,1 %. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в исследуемой группе были несколько выше (97,3±1,3 %), по сравнению с контрольной группой (92,1±2,7 %) (р>0,05, рис. 7). Несмотря на отсутствие статистической значимости различий, этот

факт свидетельствует о том, что дополнительное использование курса электронной терапии на область послеоперационного рубца, куда входит ложе удаленной опухоли, снижает риск рецидива в этой зоне.

Большинство рецидивных опухолевых очагов (54,5 %) у больных в группе исследования локализовались в других квадрантах молочной железы, вне зоны хирургического вмешательства и, соответственно, не входивших в область воздействия электронной терапии. В данном случае было бы более правильно говорить о скрытом мультицетричном типе роста РМЖ, поскольку после выполнения мастэктомии данный факт имел морфологическое подтверждение. В контрольной группе количество рецидивов в другом квадранте молочной железы составило 38,5 %, значимых различий между этими значениями получено не было (р>0,05).

Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в группе исследования и контроля с локализацией рецидива в другом квадранте молочной железы были практически равными и составили 93,6±2,2 % и 92,9±3,1 %, соответственно (р>0,05) (рис. 8).

Рис. 7 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T1.2N0.1M0 при локализации местного рецидива в области послеоперационного рубца

Рис. 8 Безрецидивная выживаемость больных РМЖ T1.3N0.1M0 при локализации местного рецидива опухоли в других квадрантах молочной железы

Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей после органосохраняюшего лечения с адъювантной лучевой терапией у больных РМЖ Т^ЫгцМп

Проявление общих реакций, таких как слабость, тошнота, лейкопения 1-И степени по критерию ЯТСЮ/БСтТС (1995) были выявлены у 67 (56,8 %) из 118 больных контрольной группы и у 78 (49,1 %) из 159 больных исследуемой группы, получавших курс послеоперационной гамма-электронной терапии (р=0,1870). Высокая частота общих реакций во многом была обусловлена предшествующей адъювантной химиотерапией.

Эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась у 71 (44,б±3,9 %) из 159 больных исследуемой группы и у 68 (57,б±4,3 %) из 118 пациенток контрольной группы (р<0,05) (табл. 4). При использовании смешанной гамма-электронной терапии частота местных лучевых реакций II и III степени выраженности была значимо ниже (27±3,5 % и 5,7±1,8 %), по сравнению с контрольной группой, где проводился стандартный курс ДГТ (39±4,5 % и 16,1±3,4 %) (р<0,05).

Таблица 4

Частота ранних и поздних местных лучевых осложнений по шкале ЛТОС/ЕСЖТС у больных РМЖ Т^НмМо в зависимости от объема _ адьювантной лучевой терапии__

Вид лучевых осложнений Исследуемая группа (п= 159) Контрольная группа (п=118) Достоверность Р

Ранние Эритема (I) Сухой дерматит (II) Влажный дермэтит (III) Эзофагит (I) Трахеит (I) 71 (44,6±3,9 •/«,) 43 (27±3,5 %) 9 (5,7±1,8 %) 12 (7,5±2,1 %) 4 (2,5±1Д %) 68 (57,6*4,3 %) 46 (39±4,5 %) 19 (16,1±3,4 %) 14 (11,9±3,0%) 5(4,2*3.4%) •Р=0,0219 *Р=0,0244 *Р=0,0041 Р=0,1563 Р=0,3206

Поздние Атрофия и пигментация кожи; фиброз, уменьшение количества подкожной жировой клетчатки (I) 23 (14,5±2,8 %) 31 (26,3 ±4,1 •/.) •Р=0,011

*Р • статистическая значимость

Поздние лучевые изменения тканей в виде атрофии, пигментации кожи, фиброза преимущественно в зоне послеоперационного рубца, уменьшение количества подкожной жировой клетчатки наблюдались в 23 (14,5±2,8 %) случаях в исследуемой группе и в 31 (26,3±4,1 %) - в контроле (р<0,05).

Косметический эффект считался «хорошим», а в некоторых случаях даже «отличным», когда отсутствовала выраженная деформация, не было существенных различий по форме контуров молочной железы, по расположению соска, а также в тех случаях, когда не было выявлено телеангиоэктазии или постлучевого фиброза в молочной железе (рис. 9).

Таким образом, применяемый дифференцированный подход при планировании адьювантной лучевой терапии с учетом факторов риска развития местного рецидива опухоли в органосохраняющем лечении больных ранними формами РМЖ позволяет снизить лучевую нагрузку на организм пациентки, обеспечить положительную тенденцию увеличения показателей безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости, а также

способствует сохранению высокого качества жизни, вследствие «хорошего» косметического эффекта.

Исследуемая группа Контрольная группа

0 Отличный □ Хороший

П) Удовле творительный В Неудовлетворительный

Рис. 9 Оценка косметического эффекта у больных РМЖ Т^НмМо после органосохраняющего лечения

Нейтронная и нейгронно-фотоннах терапия в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы

В настоящем исследовании изучались восьмилетние результаты наблюдения за больными МР РМЖ T2.4N0.2M0. Наименьшее количество случаев местного прогрессирования заболевания отмечено в группе пациенток, которым в предоперационном периоде, наряду с системной химиотерапией проводилось облучение быстрыми нейтронами. Из 97 больных МР РМЖ только у двух (2±1,4 %) через два и шесть лет после окончания комплексного лечения были диагностированы рецидивы РМЖ. В группах сравнения количество местных рецидивов было в 7-12 раз выше и составило у больных, получавших фотонное облучение крупными фракциями, 15±5,6 %, а после ДГТ в стандартном режиме - 23,7±6,9 %. Различия статистически значимы (р=0,008 и р=0,0002, соответственно) (табл. 5). В группе контроля, у больных без проведения предоперационной лучевой терапии, количество рецидивов опухоли было максимальным - 26 (31,3±5,1 %) из 83 пациенток (р<0,01).

Таким образом, полученные нами данные наглядно свидетельствуют о том, что проведение нейтронной терапии в предоперационном периоде у больных МР РМЖ позволило существенно уменьшить количество местных рецидивов, по сравнению с использованием фотонной терапии крупными и стандартными фракциями и теми наблюдениями, когда предоперационный курс облучения не проводился.

Наиболее высокая выживаемость без признаков рецидива опухоли на уровне восьми лет наблюдения была отмечена у больных, получавших лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ - ее показатели составили 96,0±3,0 %. В группах сравнения эти значения были существенно ниже и составили 74,4±10,7 % и 69,8±8,9 %, соответственно (рис. 10) (р<0,05). Выживаемость без

признаков рецидива опухоли в группе контроля была значимо меньше, по сравнению с исследуемой группой, где проводилась предоперационная нейтронная терапия - 57,9±7,4 % (р<0,05) (рис. 11).

Таблица 5

Частота и сроки появления рецидивов опухоли у больных МР РМЖ в зависимости от методики лучевой терапии

Сроки наблюдения, годы Количество местных рецидивов, абс. число (%)

Исследуемая группа (п=97) Группы сравнения Контрольная группа (п=83)

II Ь - крупные фракции (п=40) II с - стандартный режим фракционирования (п=38)

1 - 1 (2,5 %) 2 (5,3 %) 6 (7,2 %)

2 1 (1 %) 3 (7,5 %) 2 (5,3 %) 7 (8,4 %)

3 1 (2,5 %) 2 (5,3 %) 4 (4,8 %)

4 - - 2 (5,3 %) 2 (2,4 %)

5 - 1 (2,5 %) - 5 (6,0 %)

6 1 (I %) - 1 (2,6 %) 1(1,2%)

7 - - - I (1,2%)

8 - - -

Всего 2 (2±1,4 %)* 6 (15±5,6 %)* 9 (23,7±6,9 %)* 26(31,3±5,1 %)*

* - различия статистически значимы для каждого из показателей, в сравнении со значением 1 исследуемой группе (р<0,05)

О Завершенные : Ценэурировэнные

—— нейтронная терапия

* крупные фрякфи

* * станд режим фракц

3 4 9 в 7 в Время наблюдения (годы)

Рис. 10 Выживаемость без признаков рецидива опухоли больных МР РМЖ в зависимости от вида предоперационной лучевой терапии

При анализе частоты и сроков возникновения отдаленных метастазов было выявлено, что наиболее часто они наблюдались среди пациенток группы контроля (50,6±5,5 %) по сравнению с исследуемой группой (27,8±4,5 %) (р="0,001) (табл. 6). У больных МР РМЖ с предоперационной фотонной

терапией крупными фракциями или в стандартном режиме эти показатели составили 45±7,9 % и 42,1±8,0 %. При сравнении с исследуемой группой выявленные различия имели статистическую значимость (р=0,04).

О Завершенные Цензурированные

ш 904

I I

■5

? 80*

— нейтронная терапия — без предопер.ЛТ

Log-Rank р=0,00001

I------

012345678» 10 К время наблюдения (годы)

Рис. 11 Выживаемость без признаков рецидива опухоли больных МР РМЖ с предоперационной нейтронной терапией и в группе контроля

При анализе частоты и сроков возникновения отдаленных метастазов было выявлено, что наиболее часто они наблюдались среди пациенток группы контроля (50,6±5,5 %) по сравнению с исследуемой группой (27,8±4,5 %) (р=0,001) (табл. 6). У больных МР РМЖ с предоперационной фотонной терапией крупными фракциями или в стандартном режиме эти показатели составили 45±7,9 % и 42,1 ±8,0 %. При сравнении с исследуемой группой выявленные различия имели статистическую значимость (р=0,04).

У больных МР РМЖ, которым проводилось плотноионизирующее излучение, продолжительность жизни без признаков прогрессирования на уровне восьми лет наблюдения была максимально высокой - 63,6±6,1 % по сравнению с пациентками, получавшими предоперационную ДГТ крупными фракциями (40,1±9,6 %) и в режиме стандартного фракционирования (49,6±9,4 %) (р<0,05) (рис. 12). Наиболее низкие показатели восьмилетней безметастатической выживаемости отмечались у больных контрольной группы - 37,0±7,1 % (р<0,05) (рис. 13).

Анализ частоты и сроков летальных исходов заболевания показал, что результаты лечения больных МР РМЖ, получавших нейтронную терапию, были значимо выше по сравнению с пациентками, получавшими фотонную терапию крупными фракциями и в стандартном режиме фракционирования дозы, а также с больными контрольной группы (р=0,025; р=0,05; р^0,0009, соответственно) (табл. 7). Среди пациенток, которым проводилось комплексное лечение с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ, восемь лет пережили

70,8±5,8 %, тогда как в группе больных с ДГТ крупными фракциями этот показатель составил 42,4±10,7 %, при стандартном курсе фотонной терапии -54,2±9,6 % и в контрольной группе - 40,6±7,5 %. Различия по показателям общей выживаемости статистически значимы (р<0,05) (рис. 14,15).

Таблица 6

Частота и сроки появления метастазов опухоли у больных МР РМЖ ___ в зависимости от методики лучевой терапии_______

Сроки наблюдения, годы Количество метастазов, абс. число (%)

Исследуемая группа (п=97) Группы сравнения Контрольная группа (п-83)

11 Ь - крупные фракции (п=40) II с - стандартный режим фракционирования (п=38)

1 5 (5,2 %) 3 (7,5 %) - 11 (13,3%)

2 12(12,4%) 6(15%) 6(15,8%) 10(12%)

3 7 (7,2 %) 6(15%) 4(10,5%) 5 (6,0 %)

4 1(1,0%) 2 (5 %) 3 (7,9 %) 3 (3,6 %)

5 1 (1,0%) - 1 (2,6 %) 5 (6,0 %)

6 1(1,0%) 1 (2,5 %) 1 (2,6 %) 5(6,0%)

7 - - 1 (2,6 %) 3(3,6%)

8 - - -

Всего 27 (27,8±4,5 %)» 18 (45±7,9 %)* 16 (42,1±8,0 %)* 42 (50,6±5,5 %)*

* - различия статистически значимы для каждого из показателей, в сравнении со значением в исследуемой группе (р<0,05)

* 1004

| 90*

£ 80*

$ 70*

Ё 60* ^ 50*

5

40*

30*

0123486789 10 11 Время наблюдения (годы)

Рис. 12 Выживаемость без признаков метастазов опухоли больных МР РМЖ в зависимости от вида предоперационной лучевой терапии

о Завершенные . центрированные

1_од-Яалк р = 0,04

о Завершенные Ценэурированные

| 90*

| ао*

г

| 704 «

I

5 м>*

X

П 40*

О 123456789 10 11 бремя наблюдения {годы)

Рис. 13 Выживаемость без признаков метастазов опухоли больных МР РМЖ с предоперационной нейтронной терапией и в группе контроля

Таблица 7

Частота и сроки летальных исходов у больных МР РМЖ в зависимости от методики лучевой терапии____

Сроки наблюдения, годы Летальные исходы, абс. число (%)

Исследуемая группа (п=97) Группы сравнения Контрольная группа (п=83)

II Ь - крупные фракции (п=40) II с - стандартный режим фракционирования (п=38)

1 3(3,1 %) 3 (7,5 %) . 5 (6,0 %)

2 7 (7,2 %) 3 (7,5 %) 4(10,5%) 9(10,8%)

3 8 (8,2 %) 6(10%) 4(10,5%) 5 (6,0 %)

4 1(1,0%) 2 (5 %) 3 (7,9 %) 5 (6,0 %)

5 1 (1,0%) 1 (2,5 %) 1 (2,6 %) 6 (7,2 %)

6 1(1,0%) - 1 (2,6 %) 3(3,6%)

7 - 1 (2,5 %) 1(2,6%) 4 (4,8 %)

8 - - - -

Всего 21 (21,6+4,2 %)♦ 16 (40±7,7 %)* 14 (36,8±7,8 %)* 37 (44,6±5,5 %)*

* - различия статистически значимы для каждого из показателей, в сравнении со значением в исследуемой группе (р<0,05)

Таким образом, анализ отдаленных результатов лечения больных первичным МР РМЖ показал, что проведение предоперационной нейтронной терапии в комплексе с системной химиотерапией является наиболее эффективным в отношении снижения частоты местных рецидивов опухоли, как по сравнению с другими видами предоперационной лучевой терапии, так и при

ее отсутствии, поскольку способствует достоверному увеличению безрецидивного периода. Значимое уменьшение количества рецидивов опухоли после проведения нейтронной терапии привело к тому, что в исследуемой группе отмечена устойчивая тенденция к увеличению общей продолжительности жизни пациенток и выживаемости без признаков метастазов опухоли в течение всего восьмилетнего периода наблюдения по сравнению с пациентками, получавшими предоперационную фотонную терапию и с контрольной группой.

о Завершенные Центрированные

— нейтронная терапия

— крупные фракции

• - станд режим фракц.

Время наблюдения (годы)

Рис. 14 Общая выживаемость больных МР РМЖ в зависимости от вида предоперационной лучевой терапии

о Завершенные : Ценэурироеанные

— нейтронная терапия

— без пред опер Л Т

£ 70*

I •

1од-Яапк р- 0,04

234667(6 10 11

Время наблюдения (годы)

Рис. 15 Общая выживаемость больных МР РМЖ с предоперационной нейтронной терапией и в группе контроля

Показания к применению предоперационного курса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6.3 МэВ в комплексном лечении больных МР РМЖ

Для определения показаний к проведению предоперационной лучевой терапии был проведен анализ прогностической значимости различных клинических и морфологических факторов, оказывающих влияние на частоту рецидивов рака молочной железы. Были изучены более десяти клинико-морфологических критериев, но наиболее значимыми оказались следующие: размер первичной опухоли, наличие метастатического поражения лимфатических узлов, локализация опухолевого очага, характер роста опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, гистологический вариант опухоли, эффективность неоадъювантной химиотерапии. Максимальное число рецидивов опухоли наблюдалось при сочетании трех и более прогностически неблагоприятных факторов (табл. 8).

Основываясь на полученных нами данных, а также с учетом данных литературы, были разработаны показания к проведению предоперационного курса нейтронной терапии:

• обширная местная распространенность опухоли (Т3ц);

• мультицентричный характер роста опухоли;

• расположение опухолевого очага во внутреннем квадранте и/или центральном отделе молочной железы;

• инфильтративный характер роста опухоли (по данным биопсии опухоли молочной железы);

• отсутствие эффекта при проведении неоадъювантной полихимиотерапии (по данным УЗИ, маммографии, маммосцинтиграфии с 99тТс-МИБИ).

Сочетание двух и более перечисленных факторов является основанием для назначения нейтронной терапии на область молочной железы в предоперационном режиме.

Таблица 8

Частота рецидивов рака молочной железы в зависимости от количества

Количество Частота местных рецидивов, абс. ч. (%)

1 фактор 3(11,5%)

2 фактора 8 (30,8 %)

3 и более факторов 15(57,7%)

Всего: 26(100%)

Оценка переносимости лучевой терапии быстрыми нейтронами 6.3 МэВ в комплексном лечении МР РМЖ Т^Ъ^Мд

Все 97 больных МР РМЖ перенесли предоперационный курс нейтронной терапии вполне удовлетворительно. У 32 пациенток (32,9±4,8 %) после выполнения первого сеанса нейтронной терапии отмечалось легкое недомогание, тошнота. Показатели периферической крови за период облучения оставались стабильными.

Непосредственная эффективность предоперационного комплексного химиолучевого воздействия проводилась через 3-7 дней с момента проведения последнего сеанса нейтронной терапии перед началом оперативного вмешательства и оценивалась по объективным данным клинического осмотра и инструментальных методов обследования (маммографии, маммосцинтиграфии, ультразвукового исследования тканей молочной железы) (табл. 9). Учитывая, что большинство составили пациентки с опухолевым процессом то преимущественно были зарегистрированы частичные регрессии (65±4,8 %). Полная регрессия опухолей была отмечена в 8,2±2,8 % случаях, стабилизация процесса - в 26,8±4,5 %. Признаков прогрессирования основного заболевания на фоне проводимого лечения ни в одном случае выявлено не было.

В ближайшем послеоперационном периоде количество и степень выраженности изменений нормальных тканей при проведении предоперационного курса нейтронной терапии не превышало число осложнений, наблюдавшихся при использовании фотонной терапии в режимах крупного и стандартного фракционирования дозы, а также при отсутствии облучения молочной железы на предоперационном этапе (табл. 9).

Продолжительность общего курса комплексного лечения пациенток в исследуемой группе в среднем составила 93 дня, в группах сравнения с предоперационной фотонной терапии в режиме крупного и стандартного фракционирования дозы - 97 и IOS дней, соответственно, в контрольной группе - 82 дня.

Таблица 9

Частота и характер послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным раком молочной железы, получавших различные виды

предоперационной лучевой терапии

Виды осложнений Количество осложнений, абс. число (%)

Нейтронная терапия Фотонная терапия

Исследуемая группа (п=97) IIb крупные фракции (п=40) Пс -стандартный режим фракционирования (п=Э8) Группа контроля без предопер.ЛТ (п=83)

Повышенная кровоточивость 17 (17,5±3,8 %) 9 (22,5±6,6 %) 11 (28,9±7,4 %)

Нагноение раны 3 (3.1±1.7%) 4 (10±4,7 %) 2 (5,3±3,6 %) 2 (2,4±1,7 %)

Вторичное заживление раны 7 (7.2±2,6 %) 6 (15±5,6%) 4 (10,5±4,9%) 3 (3,6±2,0 %)

Продолжительность лимфореи >21 дня 10 (10,Э±3,0%) 7 (17,5±6,0 %) 5 (13,2±5,5 %) 5 (6,0±2,6 %)

Полученные данные свидетельствуют о вполне удовлетворительной переносимости и умеренной токсичности комплексного лечения с использованием нейтронно-фотонной терапии. Предоперационный курс нейтронной терапии в суммарной очаговой дозе 7,2 Гр (38-40 Гр по

изоэффекту) не вызывает серьезных побочных осложнений, не препятствует осуществлению оперативного вмешательства через 3-7 дней после окончания облучения и не сопровождается увеличением числа послеоперационных осложнений. Заживление операционной раны в преобладающем большинстве случаев было первичным натяжением, что позволяет считать выбранную дозу предоперационного курса нейтронной терапии, вполне адекватной, а предлагаемый способ - безопасным и эффективным для применения у больных МР РМЖ.

Частота и характер местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей у больных МР РМЖ при нейтронно-фотонной терапии

При использовании предоперационной лучевой терапией быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у 24 (24,7±4,4 %) пациенток отмечалась лучевая реакция кожи в виде незначительной эритемы в зоне облучаемой молочной железы, которая не препятствовала срокам выполнения радикальной мастэктомии и не оказывала отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства (табл. 10). Лишь у 6 больных наблюдались явления лучевого эпидермита. Частота острых лучевых реакций была значимо ниже (30,9±4,7 %) по сравнению с группой больных, получавших предоперационную фотонную терапию в режиме стандартного фракционирования дозы (55,3±7,9 %) (р=0,01).

При дальнейшем динамическом наблюдение у 18 (18,6±4,0 %) из 97 больных МР РМЖ исследуемой группы с использованием нейтронно-фотонной терапии отмечались поздние лучевые изменения нормальных тканей, преимущественно 1 и II степени по шкале ЯТСЮ/Е(ШТ8. В группе пациенток после комплексного лечения с предоперационной ДГТ в стандартном режиме отмечалось значимо большее число поздних лучевых изменений нормальных тканей - 13 (34,2±7,7 %), по сравнению с исследуемой группой (р=0,04).

Ранних лучевых реакций со стороны легочной ткани в процессе проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечено не было. При анализе рентгенограмм органов грудной клетки данные о наличии поздних лучевых изменений легких отсутствовали.

Качество жизни больных МР РМЖ после комплексного лечения с применением нейтронно-фотонной терапии

В рамках Международного протокола с Европейской организацией исследования и лечения рака проводилось изучение качества жизни больных МР РМЖ T2.4N0.2M0 с предоперационной нейтронной терапией, в сравнении с пациентками, которым проводилась предоперационная ДГТ крупными фракциями и контрольной группой без предоперационной лучевой терапии.

Анкетирование пациенток осуществлялось: до начала комплексного лечения, после его завершения, а также через 6 месяцев и через 1 год после комплексного лечения. Указанные контрольные точки являлись оптимальными для оценки функциональных и симптоматических переменных.

Общий статус здоровья (шкала ЕОЯТС <ЭЬС>-С30), до начала комплексного лечения общий статус в исследуемой группе соответствовал 58,3±5,0 баллам, в 1руппе сравнения - 52,7±7,9 баллам и в контрольной группе - 49,8±5,5 баллам (рис. 16). После завершения комплексного лечения все

пациентки, независимо от вида применяемого ионизирующего излучения, при анкетировании отмечали снижение общего статуса здоровья на 6 % в исследуемой группе, на 8 % и 10 % в группах сравнения и контроля. Через 6 месяцев после окончания комплексного лечения больные МР РМЖ во всех трех изучаемых группах субъективно отмечали подъем общего статуса здоровья: 66,2±4,8 баллов, 64,8±7,6 и 61,7±5,3 балла, соответственно. Максимальные значения общего статуса здоровья у всех пациенток были зафиксированы через 1 год после завершения комплексного лечения.

Таблица 10

Частота и характер острых и поздних лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы после комплексного лечения с предоперационной

нейтронной и фотонной терапией (шкала 11ТСЮ/Е(ЖТ5,1995 г.)

Виды местных лучевых реакций Число местных лучевых реакций, абс. число (%)

Нейтронная терапия Фотонная терапия

Исследуемая группа (п=97) ПЬ группа сравнения (п=40) Пс группа сравнения (п=38)

Нет изменений [0] 67 (69,1 ±4,7%)* 22 (55±7,9 %) 18 (47,4±8,1 %)*

Острые лучевые реакции (ОЛР) кожи

Не выраженная эритема [1] 24 (24,7±4,4 %)* 13 (32,5±7,4 %) 16 (39,5±8,0 %)•

Эпидермит [2] 6 (6,2±2,4 %) 5 (12,5±5,2 %) 5 (13,1±5,5 %)

Общее число ОЛР: 30 (30^±4,7 %)* 18 (45±7,9 •/•) 21 (55,3±8,1%)*

Нет изменений [0] 79 (81,4±3,9 %)* 30 (75±%) 25 (65,8±7,7 %)*

Поздние лучевые реакции (ПЛР) кожи и подкожной клетчатки

Легкая атрофия, изменение пигментации кожи, небольшая эпиляция, легкая индурация (фиброз) и уменьшение количества подкожной клетчатки ГЦ 12 (12,4±3,3 %) 5 (12,5±5,2 %) 6 (15,7±5,9%)

Островковая атрофия, умеренные телеангиоэктазии, умеренный асимптоматичный фиброз в зоне облучения [2| 4 (4,1=1:2.0%) 3 (7,5±4,2 %) 4 (10,5±4,9%)

Значительная атрофия, телеангиоэктазии, выраженная индурация и уменьшение количества подкожной клетчатки в зоне облучения [3] 2 (2,1 ±1,4%) 2 (5±3,4 %) 3 (8±4,4 %)

Изъязвление [41 - - .

Общее число ПЛР: 18 (18,6±4,0 %)* 10 (25±6,8 •/.) 13 (34Д± 7,7*/.)*

* - статистическая значимость (р<0,05)

лечения поел* лечения лечения

[—^•Исследуемая группа —Группе сравнения —А— Контрольная групп!

Рис. 16 Общий статус здоровья у больных МР РМЖ после комплексного лечения с использованием различных видов лучевой терапии

Учитывая проведенный анализ данных, полученных с помощью анкет-опросников ЕОЯТС О1Х)-С30 и ЕОЯТС С>ЬС>-ВЯ23, можно сделать вывод, что проведение предоперационного курса нейтронной терапии на область молочной железы с последующей радикальной мастэктомией, дистанционной гамма-терапией на зоны регионарного метастазирования на фоне интенсивной полихимиотерапии в нео- и адъювантном режимах у больных МР РМЖ не увеличивало частоту и степень осложнений, связанных с проведением комплексного лечения и не ухудшало качество жизни пациенток.

Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных местными рецидивами РМЖ

Разработан способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы. Показаниями для проведения лучевой терапии с быстрыми нейтронами служили:

• первичные местные рецидивы, после комплексного лечения первичного РМЖ с радикальной мастэктомией без предоперационной лучевой терапии на область молочной железы и облучения послеоперационного рубца;

• радиорезистентные формы местных рецидивов после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной дистанционной гамма-терапией на область молочной железы крупными фракциями;

• продолженный рост опухоли после комбинированного лечения отечно-инфильтративных форм РМЖ;

• повторные местные рецидивы РМЖ после ранее проведенного полного курса электронной терапии или дистанционной гамма-терапии.

Всего по разработанному способу лучевую терапию с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ получило 47 больных местными рецидивами РМЖ (табл. 11). Из 47 у 7 (15 %) больных местными рецидивами был проведен самостоятельный курс нейтронной терапии, при этом у двух пациенток разовая

очаговая доза составила 1,4 Гр, СОД - 48-62 Гр по изоэффеюу; в пяти случаях - РОД-1,6-2,0 Гр до СОД - 27,5-32 Гр по изоэффеюу. По показаниям 27 (57,4 %) пациенткам с рецидивами опухоли дополнительно проводили электронную терапию, в 13 (27,6 %) случаях - дистанционную гамма-терапию.

При проведении курса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у 31 (66 %) из 47 пациенток отмечалась регрессия множественных опухолевых очагов местного рецидива РМЖ уже на 3 - 4 сеансе нейтронной терапии. У семи пациенток после 4-5 сеансов на циклотроне У-120 была получена 100 % регрессия рецидивной опухоли, что позволило ограничиться применением только нейтронной терапии без дополнительного воздействия редкоионизирующего излучения.

Таблица 11

Лучевая терапия с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ в лечении больных местными рецидивами рака молочной железы

Виды местных рецидивов РМЖ Лучевая терапия с быстрыми нейтронами 6,3 МэВ

Нейтронная терапия (п=7) Нейтронно-фотонная терапия (п=40)

Нейтронно-электронная терапия (п=27) Гамма-нейтронная терапия (п=13)

Первичные местные рецидивы РМЖ 2 (28,5 %) 18(67%) 9 (69,2 %)

Радиорезистеные формы рецидивов РМЖ 2 (28,5 %) 5(19%) 1 (7,7 %)

Продолженный рост опухоли по поводу отечно-инфильтративной формы РМЖ 2 (7 %) 2(15,4%)

Повторные местные рецидивы РМЖ 3 (43 %) 2 (7 %) 1 (7,7 %)

У 40 больных осуществлялась нейтронно-фотонная терапия, при этом в 37 наблюдениях, что составило 93±4,0 %, по завершению лечения была получена полная регрессия рецидивной опухоли. Сравнительный анализ непосредственной эффективности лучевой терапии с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ и электронной терапии по радикальной программе (контрольная группа) показал, что полная регрессия опухоли при редкоионизирукмцем излучении наблюдалась лишь у 25 (61±7,6 %) из 41 больной с местными рецидивами РМЖ, что значимо ниже, чем при нейтронно-фотонной терапии (р=0,0008).

Следует отметить, что нейтронно-фотонная терапия оказалась высокоэффективной у пациенток с рецидивами РМЖ, ранее получавших предоперационный курс ДГТ крупными фракциями и в стандартном режиме фракционирования дозы.

Отдаленные результаты комплексного лечения местных рецидивов рака молочной железы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией

У 45 из 47 больных исследуемой группы возобновления роста рецидивной опухоли в зоне применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ отмечено не было. Кумулятивная пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 96±2,9 %.

В двух случаях (4 %) диагностировалось распространение рецидивной опухоли по краю поля облучения ранее проведенной нейтронной и нейтронно-фотонной терапии. Появление повторных рецидивов опухоли, на наш взгляд, было связано, во-первых, с большой распространенностью и агрессивностью опухолевого процесса. Во-вторых, суммарная изоэффективная доза нейтронной и нейтронно-фотонной терапии за курс лечения оказалась недостаточной (СОД на очаг - 28-32 Гр по изоэффекту), кроме того, по краю применяемого поля доза облучения всегда меньше, чем в центре, что возможно и явилось причиной возобновления опухолевого роста по краям полей облучения первичных местных рецидивов.

В контрольной группе появление повторных рецидивов РМЖ отмечалось у 16 (39±7,6 %) из 41 больной, что было достоверно выше, чем в исследуемой группе. На первом году динамического наблюдения повторные рецидивы были выявлены у 12 (75±5,0 %) из 16 пациенток, на втором - у трех (19±9,8 %) и на четвертом году - у одной (6±5,9 %) больной. Различия с исследуемой группой имели статистическую значимость (р<0,001).

За пятилетний период наблюдения выживаемость без повторных рецидивов в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии была значительно выше и составила 91,7±6,2 %, тогда как в контрольной группе после электронной терапии по радикальной программе -51,5±9,1 %. Выявленные различия статистически значимы (р=0,0001) (рис. 17).

8

т ео% 50% 40%

гя

——исследуемая группа — - контрольная группа

Ьод-Рапк р = 0,0001

¿-....... -

4 6 9 10

Время наблюдения (годы)

Рис. 17 Выживаемость без повторных рецидивов больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии

При сравнении показателей пятилетней выживаемости без повторных рецидивов у больных исследуемой группы при проведении нейтронной терапии в самостоятельном варианте (75±2,2 %) и при нейтронно-фотонной терапии (97,5±2,4 %) статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05).

В процессе динамического наблюдения у 22 (47±7,3 %) из 47 пациенток исследуемой группы и у 17 (42±7,7 %) из 41 больной контрольной фуппы были выявлены отдаленные метастазы опухоли. Пятилетняя безметастатическая выживаемость в исследуемой группе составила 60,0±8,1 %, в контроле -64,0±8,2 % (рис. 18). Статистически значимых различий не выявлено (р>0,05).

Рис. 18 Безметастатическая выживаемость больных с повторными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии

Пятилетняя общая выживаемость пациенток с местными рецидивами РМЖ, у которых использовался радикальный курс электронной терапии составила 49,0±8,1 % (рис. 19). У 47 больных исследуемой группы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией на область местного рецидива РМЖ этот показатель был несколько выше (56,0±8,6 %). Однако различия не имели статистической значимости (р>0,05).

* 100% 80% 60% 40% 20% 0%

1 2 3 4 5

Годы наблюдения

Г о Исследуемая группа —»—Контрольная группа

Рис. 19 Общая выживаемость больных с повторными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии

Таким образом, применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ позволяет увеличить непосредственную эффективность лучевой терапии (в семи случаях отмечена полная регрессия рецидивной опухоли после нейтронной терапии, в 37 наблюдениях - полная регрессия опухолевого очага после нейтронной терапии в сочетании с редкоионизирующим излучением), значимо снизить частоту повторных рецидивов рака молочной железы за пятилетний период наблюдения (4 % против 39 % - в группе контроля) и улучшить отдаленные результаты комплексного лечения за счет увеличения продолжительности пятилетнего безрецидивного периода до 91,7±6,2 % против 51,5±9,1 % (р<0,05).

Лучевые реакции и отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей у больных местными рецидивами рака молочной железы

Местные лучевые реакции кожи наблюдались у 43 (91,5±2,8 %) из 47 больных с рецидивами РМЖ в области полей облучения быстрыми нейтронами, в основном, были представлены эритемой и сухим дерматитом - 35 (74,5±6,4 %) случаев. Сливной влажный дерматит отмечался у 8 (17±5,5 %) больных. Острая лучевая реакция со стороны легких в виде ограниченного пневмонита была диагностирована лишь у 5 (11±4,6 %) из 47 больных через 2,5 месяца после комплексного лечения с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

У 10 (21±5,9 %) из 47 больных местными рецидивами РМЖ, преимущественно в первые три года динамического наблюдения, отмечались поздние местные лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки. В большинстве случаев лучевые изменения были представлены очаговой атрофией и телеангиоэктазиями - 7 (15±5,2 %). Через три года после проведения лучевой терапии у 3 (6±3,5 %) пациенток отмечался выраженный фиброз кожи и подкожной клетчатки в зоне облучения. В 2 (4±2,9 %) наблюдениях была диагностирована лучевая язва. В одном случае лучевая язва появилась при 59 % вкладе быстрых нейтронов в курсовую СОД (64 изоГр) нейтронно-фотонного облучения. В другом случае при повторном проведении нейтронной терапии на местный рецидив РМЖ (СОД - 32 изоГр).

У 18 (38 %) из 47 больных наблюдались поздние локальные лучевые повреждения легких различной степени выраженности (табл. 12). Средний срок появления лучевых изменений легких соответствовал 8,5±2,5 месяцам.

Анализируя развившиеся лучевые повреждения нормальных тканей после проведения нейтронно-фотонной терапии, стоит отметить, что большое значение в их развитии имели размеры, количество полей и сеансов облучения, а также повторные курсы нейтронной терапии.

Таким образом, лучевые повреждения нормальных тканей после проведения лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у больных местными рецидивами РМЖ характеризовались преимущественно 1-М степенью выраженности по шкале ЯТОО/ЕОЯТв (1995 г.), не усугубляли общего состояния пациенток.

Таблица 12

Частота и степень выраженности лучевых повреждений легочной ткани у больных местными рецидивами РМЖ в зависимости от размера полей облучения и количества сеансов нейтронной терапии

Степень лучевого повреждения легких Количество наблюдений абс.ч. (%) (п=18) Размер поля облучения Число сеансов нейтронной терапии Суммарная доза быстрых нейтронов на легочную ткань (Гр)

6x8 см 10x10 см

I 6 (33 %) 67% 33% 3 14,0-17,0 изоГр

II 11 (61 %) 36% 64% 4-5 19,0-22,5 изоГр

III 1 (6 %) - 100% 4 19,0-25,0 изоГр

Появление этих лучевых повреждений было обусловлено преимущественно фиксированным горизонтальным направлением нейтронного пучка, большой площадью облучаемой поверхности передней грудной стенки, ввиду обширного опухолевого поражения, вкладом быстрых нейтронов в общую курсовую дозу > 50 %, а также неблагоприятными условиями, связанными с проведенной радикальной мастэктомией: выраженная атрофия кожи, отсутствие подкожной клетчатки, близость легочной ткани. Однако, наиболее значимым результатом явилось то, что применение нейтронной терапии было высокоэффестивным для большинства больных с местными рецидивами рака молочной железы и по сути единственным методом лечения, позволяющим значительно увеличить продолжительность их жизни.

выводы

1. Дифференцированный подход к планированию адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии у больных ранними формами рака молочной железы после органосохраняющего лечения определил тенденцию к повышению показателей пятилетней безрецидивной выживаемости: РМЖ Т,ГМоМо - 96,8±3,2 %, Т2^М0 - 92,7±3,6 % и Т|^,М0 -88,7±4,5 %, в контрольной группе - 93,4±4,6 %, 84,5±6,6 %, 82,0±7,1 %, соответственно (р>0,05).

2. Назначение курса адъювантной гамма-электронной терапии с учетом степени риска развития местного рецидива РМЖ снижает лучевую нагрузку на организм больной в сравнении с контрольной группой. Поздние лучевые изменения нормальных тканей в исследуемой группе составили 14,5±2,8 % против 26,3±4,1 % - в группе контроля (р<0,05), что позволило сохранить косметический эффект и высокое качество жизни пациенток.

3. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы T2-4N0.2M0 снижает частоту местных рецидивов до 2 % и достоверно увеличивает показатели восьмилетней выживаемости без признаков рецидива опухоли - 96,0±3,0 %, в сравнении с фотонной терапией крупными фракциями -74,4±10,7 % и стандартным фракционированием дозы - 69,8±8,9 % (р<0,05).

4. Проведение предоперационного курса нейтронной терапии в суммарной очаговой дозе быстрых нейтронов - 7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр) не сопровождалось развитием выраженных общих и местных лучевых реакций, не препятствовало оперативному вмешательству и заживлению операционной раны в 93 % случаев первичным натяжением, что позволяет считать предлагаемый способ безопасным для применения в комплексном лечении больных МР РМЖ.

5. Количество поздних лучевых повреждений кожи и подкожной клетчатки преимущественно I—II степени выраженности по шкале RTOG/EORTS у больных МР РМЖ после комплексного лечения с предоперационным курсом нейтронной терапией за восемь лет динамического наблюдения составило 18,6±4,0 %, в сравнении с группами пациенток, получавших предоперационные курсы с фотонной терапией в режимах крупных фракций и стандартного фракционирования дозы - 25±6,8 % и 34,2±7,7 %, соответственно (р<0,05).

6. Применение нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов рака молочной железы позволило добиться полной регрессии опухоли в 100 % и 93±4,0 % случаев по сравнению с группой контроля после электронной терапии - 61±7,6 % и 12±5,1 %, соответственно (р<0,05).

7. Использование быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местными рецидивами РМЖ достоверно увеличивает показатели пятилетней выживаемости без признаков повторных рецидивов опухоли -91,7±6,2 %, в контроле - 51,5±9,1 % (р<0,05).

8. После комплексного лечения с быстрыми нейтронами у больных местными рецидивами РМЖ наблюдаются отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей преимущественно I—ЖI степени (21 ±5,9 %). При повторном применении нейтронной терапии или превышении вклада нейтронов свыше 50 % в курсовую дозу развивались лучевые язвы на коже (4 %) и лучевой пневмофиброз III степени выраженности (2 %).

9. Определение объема и вида ионизирующего излучения согласно прогностической значимости клинико-морфологических факторов риска развития местного рецидива повышает роль лучевой терапии в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы различных стадий и местных рецидивов опухоли.

практические рекомендации

1. При планировании адъювантной лучевой терапии у больных ранними формами рака молочной железы после органосохраняющих операций необходимо учитывать прогностически значимые клинико-морфологические факторы, определяющие степень риска развития местного рецидива: возраст, локализация и размер опухолевого очага, тип роста опухоли, гистологический вариант, степень злокачественности, наличие метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количество, рецепторный статус.

2. Показаниями к проведению предоперационной нейтронной терапии на область молочной железы у больных МР РМЖ Т2^Ыо.2Мо являются: обширная местная распространенность опухоли Т3.4, мультицентричный характер роста, расположение опухолевого очага во внутреннем квадранте и/или центральном отделе молочной железы, инфильтративный характер роста опухоли, отсутствие эффекта при проведении неоадъювантной полихимиотерапии.

3. Больным с местно-распространенными рецидивами рака молочной железы, с радиорезистентными формами рецидивов после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной дистанционной гамма-терапией на область молочной железы, с повторными местными рецидивами РМЖ после ранее проведенного радикального курса электронной терапии или ДГТ рекомендуется применять курс нейтронно-фотонной терапии до СОД-60-65 Гр по изоэффекту.

4. С целью профилактики местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей у больных с местными рецидивами РМЖ после проведения нейтронно-фтонной терапии вклад быстрых нейтронов в курсовую дозу должен составлять не более 50 %. Повторное применение нейтронной терапии возможно лишь на новые очаги рецидивной опухоли вне зоны предыдущего воздействия.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жогина Ж. А. Переносимость различных схем предоперационной химиолучевой терапии у больных местно-распространенным раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Радиология - 2000 / Материалы I Российского научного форума с международным участием. - Москва, 2000. - С.209-211

2. Жогина Ж. А. Общие и местные реакции при комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей / Материалы II Дальневосточной онкологической конференции. Владивосток, 2000. - С. 184-186.

3. Жогина Ж. А. Частота местных рецидивов, лучевые повреждения при нейтронно-фотонной терапии местно-распространенного рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина // IV

Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2000. -с.66.

4. Жогина Ж. А. Возможности использования нейтронной терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина, P.A. Шагиахметова// Актуальные вопросы маммологии / Материалы I Всесоюзной научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2001. - C.260-26S.

5. Жогина Ж. А. Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении ранних форм РМЖ [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская / Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. - Томск, 2002.-№ 1. - С.83.

6. Жогина Ж. А. Одномоментные реконструктивно-пластические операции на молочной железе у онкологических больных в условиях лучевой терапии [Текст] / С. А. Тузиков, Л. И. Мусабаева, Е. В. Вавилова, Ж. А. Жогина, А. В. Дорошенко // Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва, 2002.-№ 2-3.-С.68.

7. Жогина Ж. А. Случай одномоментной пластики молочной железы после предоперационного курса нейтронной терапии у больной РМЖ [Текст] / С. А. Тузиков, JI. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002.- Т. 47, № 3.- С.45-47.

8. Жогина Ж. А. Дифференцированный подход к назначению адьювантной гамма-электронной терапии в комплексном лечении больных РМЖ I-II стадий [Текст] / Ж. А. Жогина, J1. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение / Материалы региональной научно-практической конференции. - Томск, 2002. - С.46-48.

9. Жогина Ж. А. Эффективность комплексного лечения больных ранними формами рака молочной железы в зависимости от влияния клинико-морфологических факторов [Текст] / Ж. А. Жогина, JI. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская II Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение / Материалы региональной научно-практической конференции. -Томск, 2002. - С.48-49.

10. Жогина Ж. А. Нейтронная терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская. Ж. А. Жогина, P.A. Шагиахметова И Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение / Материалы региональной научно-практической конференции. - Томск, 2002. - С. 120-121.

11. Жогина Ж. А. Результаты комплексного лечения больных раком молочной железы I-II стадий [Текст] / Ж. А. Жогина, J1. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // VI Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2002. - С. 180.

12. Жогина Ж. А. Комплексная терапия местно-распространенного рака молочной железы с применением нейтронно-фотонной терапии [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, P.A. Шагиахметова, Ж. А. Жогина II Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. Томск, 2002. - № 2. -С.21-26.

13.Жогина Ж. А. Дифференцированный подход к применению электронной и смешанной гамма-электронной терапии после органосохраняющих операций в комплексном лечении больных раком молочной железы T1.2N0.1M0 стадии [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Актуальные проблемы рака молочной железы / Материалы региональной научно-практической конференции.- Кемерово, 2003.- С. 41-42.

14. Жогина, Ж. А. Лечение местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / В. В. Великая, Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева // Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва, 2003. - № 2. - С.61-62.

15. Жогина Ж. А. Рецидивы после «консервативного» лечения и адъювантной лучевой терапии ранних форм рака молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, P.A. Шагиахметова, А. А. Медведева // Паллиативная медицина и реабилитация. - Москва, 2003. - № 2. -С.65.

16. Жогина Ж. А. Пятилетние результаты комплексного лечения местно-распространенного рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина // Паллиативная медицина и реабилитация. -Москва, 2003. - № 2. - С.66-67.

17. Жогина Ж. А. Лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных форм и местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина, В. А. Лисин, В. В. Великая // IV Российский научный форум с международным участием / Материалы форума. - Москва, 2003. - С.202-203.

18. Жогина Ж. А. Комплексное лечение больных ранними формами рака молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии / Материалы региональной научно-практической конференции. - Томск, 2003. - С. 105.

19. Жогина Ж. А. Дозиметрическое планирование, предлучевая подготовка и условия облучения быстрыми нейтронами 6,3 МэВ больных раком молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин, Ж. А. Жогина // Комплексная лучевая диагностика социально значимых заболеваний / Материалы научно-практической конференции ассоциация врачей Уральского Федерального округа. - Челябинск, 2003. - С.111-112.

20. Жогина Ж. А. Комплексное лечение местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / В. В. Великая, Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина // VII Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2003.-С.247.

21. Жогина Ж. А. Влияние клинико-морфологических факторов на течение и прогноз ранних форм рака молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. - Томск, 2003. - № 3 (7) - С.7-10.

22. Жогина Ж. А. Местные лучевые реакции при нейтронной терапии у больных с рецидивами рака молочной железы [Текст] / В. В. Великая, Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина // Актуальные вопросы онкорадиологии /

Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Красноярск, 2004. - С.16-17.

23. Жогина Ж. А. Трехлетние результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, J1. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Актуальные вопросы онкорадиологии / Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Красноярск, 2004. - С. 122-123.

24. Жогина Ж. А. Результаты комплексного лечения местно-распространенных форм рака молочной железы с применением нейтронно-фотонной терапии [Текст] / J1. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, Е. М. Слонимская, В. А. Лисин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. -Т. 49, № 2, - С.51-58.

25. Жогина Ж. А. Профилактика и лечение лучевых поражений кожи при нейтронной терапии [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. А. Евтушенко, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты / Материалы Российской научной конференции. -Санкт-Петербург, 2004,- С. 314.

26. Жогина Ж. А. 20-летний опыт нейтронной терапии на циклотроне - У-120 [Текст] / Е. Л. Чойнзонов, Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин, Ж. А. Жогина, В. В. Великая, О. В. Грибова, А. В. Дорошенко // III съезд онкологов и радиологов СНГ / Материалы съезда,- Минск, 2004. - С. 354-355.

27. Жогина Ж. А. Результаты комплексного лечения с применением нейтронно-фотонной терапии местно-распространенного рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, Е. М. Слонимская, В. А. Лисин // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении / Материалы VI конгресса с международным участием - Москва, 2004. - С. 45-46.

28. Жогина Ж. А. Частота местных рецидивов у больных раком молочной железы T|_2N0.]M0 за трехлетний период наблюдения после «консервативного» лечения [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская Н Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2004.-С.14-15.

29. Жогина Ж. А. Лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин, Ж. А. Жогина, В. В. Великая, О. В. Грибова // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2004. - С. 147-149.

30. Жогина Ж. А. Быстрые нейтроны 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов и продолженного роста отечно-инфильтративной формы рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // VIII Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса - Москва, 2004. - С. 177.

31.Жогина Ж. А. Плотноионизирующее излучение в лечении местных рецидивов РМЖ [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. В. Великая, Ж. А. Жогина // Радиобиологические основы лучевой терапии / Материалы Всероссийской конференции. - Москва, 2005. - С. 47.

32. Жогина Ж. А. Роль современных методов лучевой терапии в комплексном лечении больных местно-распространенных форм РМЖ [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Актуальные проблемы онкологии / Материалы I конгресса онкологов республики Узбекистан. -Ташкент, 2005. - С.428^29.

33. Жогина Ж. А. Трехлетняя выживаемость после комплексного лечения с нейтронно-фотонной терапией больных местными рецидивами РМЖ Т2-4>40-2М0 [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. В. Великая, Ж. А. Жогина // Новые технологии в онкологической практике / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2005. -С.150-151.

34. Жогина Ж. А. Применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении местно-распространенных форм и местных рецидивов РМЖ [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Медицинская Физика-2005 / Материалы II Евразийского конгресса по медицинской физике и инженерии. - Москва, 2005.- С.54-55.

35. Жогина Ж. А. Местные рецидивы после органосохраняющего лечения больных ранними формами рака молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Современные технологии в онкологии / Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 2005. -С.371-372.

36. Жогина Ж. А. Показания к выбору объема адъювантной лучевой терапии при радикальной мастэктомии у больных раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. - Томск, 2005. - № 3 (15). - С.3-10.

37. Жогина Ж. А. Применение предоперационных курсов лучевой терапии в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина // Медицинская физика. - 2005. - № 2 (26). - С.52-57.

38. Жогина Ж. А. Лучевая нагрузка на легочную ткань при лучевой терапии местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / В. В. Великая, Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. А. Лисин // 60 лет онкологической службы Красноярского края / Материалы научно-практической конференции. -Красноярск, 2005,- С. 268-269.

39. Жогина Ж. А. Нейтронно-фотонная терапия в комплексном лечении больных с местными рецидивами рака молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, В. В. Великая // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2005. - Т. 50, № 5. - С.68-73.

40. Жогина Ж. А. Комбинированное лечение местных рецидивов рака молочной железы с применением быстрых нейтронов с энергией 6,3 МЭВ

[Текст] / Л. И. Мусабаева, В. В. Великая. Ж. А. Жогина // Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. - Томск, 2005. - № 4. -С.66.

41. Жогина Ж. А. Лучевые повреждения легких при нейтронной и смешанной лучевой терапии местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. В. Великая, Ж. А. Жогина, Д. Г. Бухарин // IX Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2005. - С.118.

42. Жогина Ж. А. Показатели периферической крови у больных местно-распространенным раком молочной железы при комплексном лечении с использованием нейтронной терапии [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, В. В. Великая, И. К. Осинов // IX Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2005. - С.136-137.

43. Жогина Ж. А. Оценка комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы с курсом предоперационной нейтронной терапии по критериям токсичности RTOG/EORTC [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, И. К. Осинов // Лечение рака в XXI веке / Материалы научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа. - Челябинск, 2006. - С.64-65.

44. Жогина Ж. А. Наблюдение применения нейтронной терапии в лечении метастазов рака молочной железы в коже волосистой части головы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Российский онкологический журнал. - 2006. - № 2. - С.50-51.

45. Жогина Ж. А. Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения после органосохраняющих операций рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская, Ж. А. Жогина, Ю. Н. Струков, А. В. Дорошенко // Радиология-2006 / Материалы Всероссийской научной конференции. - Москва, 2006,- С. 80-81.

46. Жогина Ж. А. Применение адъювантой гамма-электронной терапии в органо-сохраняющем лечении больных раком молочной железы (РМЖ) [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы / Материалы III международной конференции. -Санкт-Петербург, 2006. - С.66.

47. Жогина Ж. А. Пятилетние результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская IIIV съезд онкологов и радиологов СНГ / Материалы съезда. -Баку, 2006. -С.123-124.

48. Жогина Ж. А. Нейтронная терапия в лечении местно-распространенных форм рака молочной железы и местных рецидивов [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин, В. В. Великая // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии / Материалы научной конференции. - Обнинск, 2006. - С.55.

49. Жогина Ж. А. Изменения показателей периферической крови у больных местно-распространенными рецидивами рака молочной железы после комплексного лечения с использованием нейтронно-фотонной терапии [Текст] / И. К. Осинов, Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, В. В. Великая // Физико-

технические проблемы гарантии качества лучевой терапии / Материалы научной конференции. - Обнинск, 2006. - С. 112-113.

50. Жогина Ж. А. Результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы с использованием адъювантной гамма-электронной терапии [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е. М. Слонимская // Онкология сегодня. Успехи и перспективы / Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Казань, 2006. - С. 96-97.

51. Жогина Ж. А. Качество жизни больных местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ) как критерий оценки комплексного лечения с нейтронно-фотонной терапией [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Л. Н. Балацкая Н X Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2006. - С. 148.

52. Жогина Ж. А. Отдаленные результаты комплексного лечения больных местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ) с нейтронно-фотонной терапией [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, Е. М. Слонимская // X Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва,

2006.-С.151.

53. Жогина Ж. А. Показания к применению нейтронной терапии 6,3 МэВ при местно-распространенном раке молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина // Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии / Материалы научно-практической конференции. - Египет, 2007. - С.1.

54. Жогина Ж. А. Способы лечения местно-распространенных первичных форм рака молочной железы, рецидивов и метастазов с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии / Материалы научно-практической конференции. - Египет, 2007. - с.З.

55. Жогина Ж. А. Лучевые повреждения кожи и легочной ткани при нейтронной терапии местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая, С. А. Величко // Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии / Материалы научно-практической конференции. - Египет, 2007. - с.4.

56. Жогина Ж. А. Результаты нейтронной терапии онкологических больных на циклотроне и-120 Томского политехнического университета [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. А. Лисин, В. В. Великая, О. В. Грибова // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (МЕЕ1Я-1У) / Материалы IV международной научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования филиала № 2 Государственного научного центра - институт биофизики. - Северск - Томск,

2007. -С.217-218.

57. Жогина Ж. А. Лучевые повреждения легочной ткани при нейтронной терапии местных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Новые горизонты / Материалы Невского радиологического форума. - Санкт-Петербург, 2007. - С.654

58. Жогина Ж. А. Пятилетние результаты нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местно-распространенных рецидивов рака молочной железы

[Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы / Материалы IV Международной конференции. - Санкт-Петербург, 2007. - С.57.

59. Жогина Ж. А. Эффективность органосохраняющего лечения с дифференцированным подходом к назначению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е.М. Слонимская // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы / Материалы IV Международной конференции. - Санкт-Петербург, 2007. - С.63.

60. Жогина Ж. А. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия местно-распространенных рецидивов рака молочной железы [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая, В. А. Лисин И Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе / Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2007. - С.92.

61. Жогина Ж. А. Отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы с применением адъювантной гамма-электронной терапии [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е.М. Слонимская И Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе / Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2007. - С.146.

62. Жогина Ж. А. Пятилетние результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е.М. Слонимская // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2007. - Т. 52, № 3. - С.43-49.

63. Жогина Ж. А. Результаты нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в лечении местно-распространенных форм рака молочной железы и местных рецидивов [Текст] / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. А. Лисин, В. В. Великая // Радиология- 2007 / Материалы II Евразийского радиологического форума. -Астана, 2007. - С.87-90.

64. Жогина Ж. А. Сочетанная интраоперационная и дистанционная лучевая терапия в органосохраняющем лечении рака молочной железы [Текст] / Е. М. Слонимская, А. В. Дорошенко, Е. Ю. Гарбуков, Л. И. Мусабаева, В. А. Лисин, Н. А. Красулина, Ю. Л. Кокорина, Ж. А. Жогина // Маммалогия/онкогинекология. - 2007. - № 3. - С.26-28.

65. Жогина Ж. А. Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей после нейтронно-фотонной терапии больных раком молочной железы и местными рецидивами опухоли [Текст] / Л. И. Мусабаева, В. В. Великая, Ж. А. Жогина, С. А. Величко // XI Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2007. - С. 132.

66. Жогина Ж. А. Отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных ранними формами рака молочной железы с дифференцированным назначением адъювантной лучевой терапии [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Е.М. Слонимская // XI Российский онкологический конгресс / Материалы конгресса. - Москва, 2007. - С. 152.

67. Жогина Ж. А. Качество жизни больных местно-распространенными формами рака молочной железы как критерий оценки комплексного лечения с применением быстрых ней-фонов 6,3 МэВ [Текст] / Ж. А. Жогина, Л. И. Мусабаева, Л. Н. Балацкая, Е. М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал, научно-практическое издание. -Томск, 2007. - № 4. -С.36-43.

Монография

Жогина Ж. А. Современные методы лучевой терапии рака молочной железы / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, Е. М. Слонимская, В. А. Лисин // Изд-во НТЛ.- Томск, 2003. - 200 с.

Изобретение

Жогина Ж. А. Пет. 2286818 РФ, МКИ5 А 61 N 5/00 Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы / Л. И. Мусабаева, Ж. А. Жогина, В. В. Великая, В. А. Лисин (РФ) - № 2004116024/14; Заявлено 25.05.04; Опубл. 10.11.06, Бюл. № 31, Приоритет 25.05.04 № 2286818; Зарегистрировано 10.11.06.-7л. ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - адъювантная лучевая терапия

AXT - адъювантная химиотерапия

ВДФ - фактор время - доза - фракционирование

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

МР РМЖ - местно-распространенный рак молочной железы

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОБЭ - относительная биологическая эффективность

ОМЖ - область молочной железы

ОСО - органосохраняющая операция

РЛУ - регионарные лимфатические узлы

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

ФЭД - фотон-эквивалентная доза

ЭТ - электронная терапия

08-366

Тираж 150. Заказ 62. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

2007509479

2007509479