Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Инфильтративно-отечный рак молочной железы (хирургические аспекты, патогенез, диагностика, классификация)

На правах рукописи

Сарибекян Эрик Карлович

ИНФИЛЬТРАТИВНО-ОТЕЧНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (хирургические аспекты лечения, патогенез, диагностика, классификация)

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2013

1 * ¿ВГ 2013

005532110

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Д.Каприн)

Научный консультант:

заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Пак Дингир Дмитриевич

Официальные оппоненты:

Борисов Василий Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Онкологический клинический диспансер № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», заместитель главного врача

Вельшер Леонид Зиновьевич, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ «Московский государственный медико- стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии

Трофимова Елена Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, "Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского" Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения ультразвуковых исследований и миниинвазивных методов лечения с использованием ультразвука

Ведущее учреждение - ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 17 сентября 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава РФ по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Миниздрава РФ.

Автореферат разослан « » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Завалишина Лариса Эдуардовна

і

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Инфильтративно-отечный рак молочной железы (ИОРМЖ) характеризуется наличием диффузной быстрорастущей опухолевой массы, трудно поддающейся консервативному противоопухолевому воздействию. Болезнь имеет ярко выраженную клиническую картину. МЖ увеличивается в размере, ткань диффузно уплотняется, кожа отекает в виде симптома «лимонной корки», возможна гиперемия кожи. Процесс быстро распространяется на прилежащие к МЖ мягкие ткани грудной стенки (кожу с подкожной клетчаткой), часто в виде ракового лимфангита, и диссеминирует по крови и лимфососудам.

Лечение отечного рака предполагает длительное многокомпонентное воздействие, включающее предоперационную полихимиотерапию, ионизирующее излучение, оперативное вмешательство, послеоперационную лекарственную терапию. При этом противоопухолевые возможности химио- и лучевой терапии могут быть снижены в связи с возможной лекарственной и радиорезистентностью из-за наличия большой опухолевой массы.

В течение многих лет ИОРМЖ считался неоперабельной формой рака (F.C. Chu, 1979). Лечение проводили радикальными дозами лучевой терапии (60-70Грэй) с последующей химиогормонотерапией. Частота продолженного роста после лечения доходила до 55% (J.Barker, 1976). В связи с развитием химиотерапии возросла возможность ее циторедуктивного действия, что расширило показания к операции, и с 90-х годов хирургический метод окончательно включили в схему комплексного лечения. Применяли стандартные для РМЖ операции - мастэктомии по Маддену, Пэйти, Холстеду (С.М.Портной, 2005; К.Ю.Зернов, 2006). Однако, результаты лечения оставались малоутешительными. По данным различных авторов, у 40-70% больных в ближайшие месяцы и годы после операции возникает рецидив заболевания в виде продолженного роста и отдаленных метастазов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость при распространенности T4d составляет от 5,0

до 25%, Т4в - до 50% (J.Vaeth, 1982; J. Low, 2004; Montagna E., 2008; Э.К.Возный, 2006). Выраженная вариабельность представляемых в публикациях результатов выживаемости связана, в значительной степени, с нечетким определением критериев диагностирования отечных форм РМЖ в клинических классификациях и международной TNM-классификации, где отечный рак в категории Т4Ь рассматривается в одной группе с местнораспространенным узловым РМЖ (Беришвили А.И., 2011). Быстрое прогрессирование процесса в виде продолженного роста в ближайшие месяцы после выполнения операции в традиционных границах привели нас к выводу о необходимости изменения хирургической тактики и разработки операции в пользу большего объема удаляемых тканей.

При ИОРМЖ имеется высокий риск диссеминации процесса во время операции. Поэтому актуально использование всех имеющихся возможностей антибластического воздействия, включая и физические методы, в частности фотодинамическую терапию. Метод фотодинамической терапии стали широко применять при прогрессировании болезни в виде внутрикожных метастазов в послеоперационном периоде (Е.В.Филоненко, 2008), что позволяет предположить возможную эффективность метода и при интраоперационном применении.

Особенность клинического течения ИОРМЖ с маститоподобными симптомами часто приводит к диагностическим ошибкам и задержке начала лечения. Дифференциальный диагноз проводят между раком и маститами различной этиологии. Ультразвуковая картина, рентгеновская маммография, КТ могут быть малоинформативными из-за особенностей физических свойств ткани железы и диффузного характера онкопроцесса (A.Kushwaha, 2000; Г.Е.Труфанов, 2009). Приоритетным в диагностировании наличия отека МЖ до сих пор остается метод осмотра и пальпации с целью выявления симптома «лимонной корки» кожи, в связи с чем имеется вероятность субъективного подхода и последующих ошибок. Не представлены в медицинской литературе методики количественного определения степени отека паренхимы и/или кожи

МЖ. В нашей работе изучена возможность количественной оценки степени отека кожи путем определения толщины кожи.

Прогресс в диагностике и лечении ИОРМЖ невозможен без изучения патогенеза и биологических особенностей процесса. Существуют две версии появления отека. Первая - закупорка сосудов железы и/или главных регионарных лимфатических коллекторов раковыми эмболами (С. Haagensen, 1974; Л. Ю. Дымарский, 1980) , вторая - биологические особенности опухоли, продукты метаболизма которой вызывают дилатацию сосудов МЖ (Ф. И. Янишевский, 1966; Б. ТаПэапе, 1989). Обе теории сформулированы в 60-70-е годы XX века и не пересматривались по настоящее время. Первая версия вызывает сомнение фактом отсутствия у части больных ИОРМЖ метастазов в лимфоузлы и диссеминации рака по ткани МЖ. Что же касается второй версии, мы не нашли обстоятельных исследований, подтверждающих или опровергающих наличие биологических особенностей опухоли при ИОРМЖ.

Таким образом, имеется много спорных и недостаточно изученных вопросов классификации, диагностики и патогенеза отечных форм РМЖ, которые требуют изучения и критического анализа с позиций современных знаний и возможностей. Решение данных вопросов позволит улучшить результаты лечения ИОРМЖ.

Цель исследования

Улучшить результаты безрецидивной выживаемости больных инфильтративно-отечной формой рака молочной железы, леченных комплексным методом, за счет оптимизации объема операции, применения интраоперационной фотодинамической терапии, изучения прогностических факторов, совершенствования методов ранней диагностики.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ отечной и узловой форм РМЖ по клиническим, гистологическим, иммуноморфологическим и конституциональным характеристикам.

2. Изучить влияние на показатели безрецидивной выживаемости у больных ИОРМЖ различных клинико-биологических факторов: степени отека кожи железы, состояния регионарных лимфоузлов, эффективности схем предоперационной химиотерапии, размера остаточной опухоли, возраста больной, содержания рецепторов стероидных гормонов в опухоли, Нег-2/пеи-статуса, степени пролиферативной активности.

3. Разработать наиболее оптимальный вариант расширенной операции при комплексном лечении ИОРМЖ. Провести сравнительный анализ 3- и 5-летних результатов комплексного лечения с включением предлагаемого объема операции и традиционными радикальными мастэктомиями.

4. Разработать варианты пластического закрытия послеоперационного дефекта грудной стенки с использованием аутотрансплантантов из перемещенных мягких тканей туловища с учетом размера раны и анатомо-топографических особенностей пациентки.

5. Разработать методику интраоперационной фотодинамической терапии с применением препарата-фотосенсибилизатора фотосенс и оценить эффективность данного метода при комплексном лечении ИОРМЖ.

6. Предложить объективную и простую в техническом выполнении методику количественного определения отека (толщины) кожи для диагностики ИОРМЖ и мониторинга эффективности предоперационной противоопухолевой терапии.

7. Предложить и обосновать с клинических позиций теорию патогенеза появления отека у больных ИОРМЖ. Дать определение понятию инфильтративно-отечный рак.

8. Дать клиническую оценку классификациям отечных форм, включая

существующую "ШМ-классификацию.

Научная новизна исследования

В настоящем исследовании представлена новая концепция определения, диагностики и лечения ИОРМЖ. Изучены противоречия применяемых классификаций отечных форм РМЖ, предложены и обоснованы рекомендации по коррекции существующей международной ТЫМ-классификации. На основании детального анализа собственного опыта лечения ИОРМЖ выявлены недостатки традиционных радикальных мастэктомий в связи с высокой частотой локорегионарного рецидивирования. Разработана оригинальная операция - радикальная расширенная модифицированная мастэктомия с закрытием дефекта различными вариантами перемещения собственных тканей. Запатентован способ удлинения сосудистой ножки дорсального кожно-мышечного аутотрансплантанта, повышающий подвижность лоскута и позволяющий использовать его для закрытия раневой поверхности.

Изучены исторические концепции патогенеза появления и развития отека МЖ, выявлены их противоречия, предложены новые идеи патогенеза отека, определено прогностического значение фактора наличия отека кожи для лечения. Впервые предложены количественные характеристики отека путем определения толщины кожи МЖ лучевыми методами диагностики и пликометрией.

Разработана методика многоточечной вакуумной трепанбиопсии для возможности верификации опухоли в случаях наличия клинической картины диффузного рака без визуализируемых объемных образований. Изучены клинико-биологические факторы прогноза лечения ИОРМЖ. Предложены критерии оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии, специфичные для отечного РМЖ, определена сравнительная эффективность различных режимов химиотерапии.

Впервые разработана методика интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом-фотосенсибилизатором «фотосенс» с применением лазерного излучения определенной длины волны, позволяющая улучшить показатели безрецидивной выживаемости.

Практическая значимость работы

Разработанные варианты оперативного вмешательства и

диагностические методики внедрены в клиническую практику онкологических стационаров и представлены в Стандартах медицинской помощи пациентам со злокачественными новообразованиями Министерства здравоохранения Российской Федерации под наименованием медицинской услуги «Мастэктомия расширенная модифицированная с пластическим закрытием дефекта грудной стенки различными вариантами кожно-мышечных лоскутов», код медицинской услуги А 16.20.047 , «Измерение толщины кожной складки (пликометрия)», код медицинской услуги А02.01.004, "Ультразвуковое исследование кожи (одна анатомическая зона)», код медицинской услуги А04.01.002 (по номенклатуре работ и услуг в здравоохранении от 2012 года). Предложенные методики определения толщины кожи для диагностирования отека МЖ просты в применении и имеют высокую информативность. Техника предлагаемой операции для лечения ИОРМЖ изложена в методической рекомендации «Хирургический этап в комплексном лечении отечных форм рака молочной железы» (2003) и в медицинской технологии «Способ профилактики лимфореи после радикальной мастэктомии» (2006). Для верификации опухоли при сложных диагностических случаях - наличия клинической картины диффузного поражения МЖ без визуализируемого объемного образования, разработана методика многоточечной вакуумной трепанбиопсии под УЗИ-навигацией, опубликованная в медицинской технологии «Инвазивная диагностика диффузной формы рака молочной железы» (2011).

Положения, выносимые на защиту

1) Под инфильтративно-отечным (син. отечный, воспалительный) РМЖ следует понимать наличие отека кожи МЖ без подлежащей опухоли. Для диагностирования отека достаточно выявления ассиметричного утолщения кожи МЖ лучевыми методами диагностики или пликометрией. Толщина кожи отечной МЖ - наиболее достоверный фактор прогноза лечения отечного рака.

2) В патогенезе развития отека определяющее значение имеет особенность перифокального лимфокровоснабжения МЖ, являющегося мишенью провоспалительных цитокинов. Центральная локализация опухоли в МЖ, большой размер и отвислая форма МЖ, избыточный вес тела, способствуют замедлению оттока лимфы и развитию отека МЖ. Развитие отека не зависит от гистологических и иммуноморфологических характеристик опухоли.

3) Клинико-морфологические и иммуногистохимические факторы прогноза выживаемости одинаковы для инфильтративно-отечного и узлового РМЖ. Особенностью определения эффекта неоадъювантной и редуктивной цитотоксической терапии при ИОРМЖ является необходимость учитывать динамику толщины кожи.

4) При ИОРМЖ необходимо выполнение мастэктомии с максимальным удалением прилежащих к МЖ по периметру мягких тканей. Закрытие раневой поверхности возможно путем пластики перемещенными на основании или сосудистой ножке кожно-подкожно-мышечными лоскутами туловища.

5) Применение интраоперационной ФДТ с препаратом-фотосенсибилизатором «фотосенс» и лазерным излучением длинной волны, соответствующей пику спектрального поглощения фотосенса, позволяет повысить безрецидивную выживаемость больных.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на Межрегионарной научно-практической конференции "Актуальные проблемы лечения рака молочной железы" (Липецк, 2002), IX Всероссийской конференции онкологов (Санкт-Петербург, 2002), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005), научно-практической конференция «Актуальные проблемы клинической онкологии» ГВКТ им.Н.Н.Бурденко (Москва, 2005), II Всероссийской научно-практической конференции «Применение современных технологий в диагностике и лечении рака молочной железы» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Применение современных технологий в диагностике и лечении рака молочной железы» (Москва, 2007), Международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), I Междисциплинарном форуме «Медицина молочной железы на стыке специальностей: реабилитация женщин с заболеваниями молочных желез» (Москва, 2009), V Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении рака молочной железы и меланомы кожи» (Москва, 2010), Международном конгрессе «Реабилитация и санаторно-курортное лечение» (Москва, 2011), конференции «Рак молочной железы - профилактика, диагностика, лечение, реабилитация» (Москва, 2011).

Апробация состоялась 26.12.2012 г. на межотделенческой клинической конференции ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», а также используются в работе хирургических отделений Липецкого областного онкологического диспансера, Бурятского республиканского клинического онкологического диспансера, Мурманского областного онкологического диспансера, кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики ФДПО ГБОУ

ВПО РяГМУ им. академика И.П.Павлова. Научные положения и практические рекомендации, разработанные в диссертации, используются при проведении сертификационных циклов и курсов повышения квалификации на кафедре онкологии ФППО МГМУ им. И.М. Сеченова. Предложенный вариант операции и методики диагностирования отека МЖ представлены в стандартах диагностики и лечения Министерства здравоохранения Российской Федерации от 2012 года.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 34 печатные работы, из них 14 статей в журналах, рецензируемых ВАК, 7 глав в книгах, 2 методические рекомендации, 3 медицинские технологии, 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 242 страницах машинописного текста, иллюстрированы 44 таблицами и 83 рисунками, 7 клиническими примерами. Диссертация состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 228 источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Проведен анализ результатов обследования и лечения 344 больных ИОРМЖ, наблюдавшихся в ФГБУ «МНИОИ им.П.А.Герцена» с 1997г. по 2011г. Стадирование проведено в соответствие с международной ПЧМ -классификацией (6 издание, 2002 год). Все больные отнесены к ШВ,С стадии -Т4ЬЫлюбаяМ0 (228 человек), Т4(1МлюбаяМ0 (116 человек). Лечение проведено комплексным методом. Для изучения особенностей и отличий ИОРМЖ по клинико-морфологическим и иммуногистохимическим признакам, создана контрольная группа, куда включили 380 больных узловой формой РМЖ I, ПА, ПВ, ША стадий.

Исключены из исследования больные с местной распространенностью категории Т4Ь с изъязвлением кожи и распадом опухоли.

Возраст пациенток основной группы варьировал от 26 до 79 лет. Средний возраст составил 53 года (р<0,005). В репродуктивном возрасте (до 45 лет) было 75 пациенток (21,8%), в возрасте перименопаузы (45-54 лет) - 124 (36,0%) и стойкой менопаузы (55 лет и старше) - 145 (42,2%). Распространенность процесса в МЖ представлена в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных по системе ТТУМ

Стадия ТТЧМ Число больных (п) Число больных (%)

Т4ЬМ)М0 27 7,8

Т4Ь№М0 52 15,1

Т4ЬЫ2М0 110 32,0

Т4ЬЫЗМ0 39 11,3

ТсШОМО 0 0

ТсІШМО 22 6,4

таыгмо 74 21,5

ТсІШМО 20 5,8

Всего: 344 100,0

По гистологической форме наиболее часто встречался инфильтративный протоковый рак - 234 пациентки (68%), реже - инфильтративный дольковый рак - у 31 (9%). Комбинированный рак в виде сочетания протокового и долькового - у 37 больных (10,7%). Слизистый рак - у 7 больных (1,7%), другие редкие формы рака (тубулярный рак, медуллярный рак, рак с метаплазией, папиллярный рак) - у 8 (2,3%) больных. Гистологическую форму не удалось определить в 27 случаях, когда полученный до операции материал был недостаточно информативен, а в удаленной в результате операции опухоли оказались выраженные лечебные повреждения (патоморфоз 3-4 степени), не позволившие изучить гистологическую структуру. В большинстве случаев (74%) имелись множественные метастазы в регионарные подключично-подмышечные лимфоузлы, в 7,8% случаев метастазы отсутствовали.

Больные ИОРМЖ разделены на 2 группы по основному изучаемому явлению — объему оперативного вмешательства. Больные, которым проведена интраоперационная ФДТ, выделены в отдельную подгруппу (рис.1).

Рис. 1 Схема группировки больных, включенных в исследование

Традиционные радикальные мастэктомии (РМЭ) по Маддену, Пэйти и Холстеду выполняли по общеизвестным методикам. Удаляли молочную железы в пределах ее макроскопических границ, после чего производили подключично-подмышечно-подлопаточную лимфаденэктомию. Операции отличались по сохранению/удалению большой и малой грудных мышц.

Радикальная расширенная модифицированная мастэктомия (РРММ) заключалась в удалении МЖ и прилежащих к ней по периметру кожи с подкожной клетчаткой на расстоянии 5-10см кнаружи от макроскопических краев железы, подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомии. Возникающий дефект закрывали путем перемещения различных кожно-подкожно-мышечных аутотрансплантантов.

Интраоперационную фотодинамическую терапию (ФДТ) выполняли с использованием препарата-фотосенсибилизатора фотосенс производства ФГУП «ГНЦ «Ниопик» (Россия), регистрационный номер 000199/02 от

04.03.2010. Лекарственная форма - концентрат для приготовления инфузий 0,2% во флаконах. Источником лазерного излучения служили диодные лазеры с длинной волны 670нм, соответствующей пику спектрального поглощения фотосенса - 670 нм: «ЛФТ-675-01-Биоспек» и АЛДХ/2,5-0,1-«Кристалл». Фотосенс в дозе 0,3 мг/кг массы тела разводили в 100-150 мл физиологического раствора, после чего производили однократную внутривенную инфузию капельно за 2 часа до хирургического вмешательства в условиях полузатемненной палаты. Лазерное облучение раневой поверхности производили в дозе 30 Дж/см2. Отдельным световым пятном облучали обнаженную после удаления регионарной клетчатки с лимфатическими узлами подключично-подмышечую вену и прилегающие зоны в дозе 50 Дж/см2.

Группу сравнения по клинико-морфологическим характеристикам составили 380 больных узловой формой РМЖ. Возраст больных варьировал в интервале от 21 до 83 лет. В группе представлены все стадии, характерные для типичной узловой формы РМЖ: I стадия - 91 больная (23,9%), IIA стадия - 133 (35%), IIB стадия - 69 (18,2%), IIIA стадия - 87 (22,9%).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS v. 17.0. Кривые выживаемости для различных групп сравнивались с помощью критериев Log Rank (Mantel-Cox) , Breslow (Generalized Wilcoxon) и Tarone-Ware. Для достоверности анализа БРВ и исключения влияния отдельных наблюдений продолжительностью более 60 месяцев на средние показатели исхода, произведена редукция времени наблюдения по методу Хьюбера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определение понятия «инфильтративно-отечный рак молочной железы». Спорные вопросы TNM-классификации отечных форм РМЖ

В международной TNM-классификации определение отечных форм РМЖ появилось в 1978 году (3 издание) и не менялось по настоящее время (7 издание, 2009 год). Наличие отека МЖ обозначено в IIIB,С и IV стадиях в

13

следующих категориях: T4b - рак с отеком, (включая симптом «лимонной корочки»), или изъязвление кожи молочной железы, или сателлиты в коже данной железы; T4d — воспалительный рак МЖ (carcinoma inflammatory) -характеризуется диффузным утолщением кожи с эризипелоидными (син. гиперемия, ползучая эритема) краями, обычно без подлежащих масс. Для подтверждения категории T4d рекомендовано проведение биопсии кожи с целью гистологического выявления опухолевой инвазии сосудов дермы.

Мы обратили внимание на нечеткие критерии отличия категорий T4d и Т4Ь. Непонятно, чем диффузное утолщение кожи отличается от «лимонной корочки»; в какую категорию следует относить больных с признаками T4d , но без гиперемии кожи. Нечеткие формулировки классификации затрудняют выбор диагноза у онкологов, что может являться причиной противоречивых результатов научных исследований по проблеме ИОРМЖ.

Нами проведен анализ всех критериев отличия категорий T4d от Т4Ь — наличие гиперемии, выраженность отечных изменений кожи, гистологическое подтверждение наличия клеток рака в коже.

У 228 из 344 больных ИОРМЖ диагностирована распространенность Т4ЬЫлюбаяМ0, у 116 - Т4ё1ЧлюбаяМ0. Визуальный вид отечной кожи (классификация не предполагает других методов определения кожных изменений) у больных с распространенностью T4d не отличался от Т4Ь. У всех больных имелся отек кожи в виде «лимонной корки», занимающий поверхность от одного квадранта до тотального поражения. Площадь отека в пределах одного квадранта имелась в 64% наблюдений, в пределах 2 квадрантов и половины площади МЖ - в 9%, тотальное поражение - в 27%. Не выявлено отличий в распространенности отека кожи при T4d по сравнению с Т4Ь. Гиперемия кожи разной степени интенсивности имелась у 107 (31,1%) больных, отсутствовала - у 237 (68,9%).

При наличии гиперемии кожи БРВ составила 38,1±2,3 мес. (95% ДИ 36,542,6) с медианой 36 ±8,2 мес. (95% ДИ 20,1-52,0 мес.), без гиперемии кожи -

33,4±2,3 месяца (95% ДИ 28,9-37,9 мес.) с медианой 31±5,0 месяца (95% ДИ 21,3-40,7 мес.) (рис.2).

□ нет гиперемии □ есть гиперемия

Рис.2 Распределение больных в зависимости от фактора наличия гиперемии кожи

Статистический анализ по критериям Log Rank (Mantel-Cox), Breslow (Generalized Wilcoxon) и Tarone-Ware не позволяет сделать достоверный вывод о различии в БРВ для случаев наличия или отсутствия гиперемии кожи.

Наличие гиперемии кожи не находилось в прямой зависимости от раковой эмболизации кожи. У 50% больных с гиперемией кожи не выявлены раковые эмболы в коже. У 38,7% у больных без гиперемии кожи имелись раковые эмболы в коже.

В TNM-классификации для констатации категории T4d до начала лечения рекомендована биопсия кожи с гистологическим исследованием для выявления клеток рака в коже, наличие которых предполагает худший прогноз заболевания. В нашем исследовании у 116 (33,7%) из 344 больных обнаружены клетки рака в коже и сосково-ареолярном комплексе. Выявлено отрицательное влияние данного фактора на БРВ, однако разница показателей и относительно невысокий статистический уровень доверия (94%) ставят под сомнение необходимость использования данного фактора для повышения градации заболевания в классификации (табл.2).

31%

69%

Таблица 2

Средние и медианы времени дожития в зависимости от наличия клеток рака в коже

Клетки рака в коже и ареоле Среднее 95% ДИ Медиана 95% ДИ

Есть 32,8±2,3 28,4-37,3 30±3,3 23,6-36,4

Нет 37,4±2,0 33,6-41,2 36±3,6 29,0-43,0

Всего 35,3±1,5 32,4-38,3 36±1,9 32,3-39,7

К примеру, фактор наличия клеток рака (диссеминатов) в окружающей первичную опухоль ткани МЖ имеет большее влияние на показатели БРВ с большим уровнем статистического доверия (98% по критерию Log Rank (Mantel-Cox) по сравнению с фактором поражения кожи, однако не учитывается в TNM-классификации (табл.3, рис.3).

Таблица 3

Средние и медианы времени дожития в зависимости от наличия множественных очагов рака в ткани молочной железы

Наличие рака в окружающей ткани Среднее 95% ДИ Медиана 95% ДИ

Есть (п = 118) 33,1±2,2 28,9-37,3 31 ±4,5 22,2-39,8

Нет (п = 124) 39,4±2,1 35,4-43,4 39±8,6 22,2-55,8

Всего (п = 242) 36,3±1,5 33,4-39,2 36±2,6 30,9-41,1

Функции дожития Функции дожития

Редуцированно» время наблюдения » Редуцированно* время наблюдения

Рис.3 БРВ в зависимости от наличия рака в окружающей ткани (а) и коже( б)

Таким образом, мы пришли к выводу, что под ИОРМЖ или воспалительным раком (carcinoma inflammatory) следует понимать наличие отека кожи без подлежащей опухоли. Факт наличия отека кожи целесообразно указывать для определения только одной категории - T4d, к которой должны быть отнесены все случаи с наличием первичного отека кожи, с возможной градацией в пределах данной категории в зависимости от выраженности отечных изменений (отек локальный или тотальный) или степени распространенности инвазивного компонента (наличие диссеминатов рака в ткани МЖ).

Гиперемия кожи МЖ, описанная в TNM-классификации как «диффузное утолщение кожи с эризипелоидными краями», не является фактором прогноза. Указание на наличие покраснения кожи носит, скорее, исторически сложившееся представление о заболевании, подчеркивающее схожесть быстро развивающейся клинической картины с рожистым воспалением и предполагающее наличие раковых эмболов в коже как свидетельство худшего прогноза. Наличие гиперемии кожи и клеток рака в коже не должно являться условием для констатации ИОРМЖ.

Операция

Объем оперативного вмешательства выбирали исходя из необходимости соблюдения условий абластики, с учетом анализа случаев локорегионарного рецидивирования после выполнения традиционных РМЭ.

Основное отличие радикальной расширенной модифицированной мастэктомии (РРММ) от традиционных РМЭ (по Маддену, Пэйти, Холстеду) заключается в расширении границ удаляемых тканей - периметр разреза проходит на расстоянии не менее 5 см от макроскопических границ МЖ. Ориентировочные границы удаляемых тканей при данной операции: сверху - II межреберье, медиально - противоположный край грудины, кнаружи - по задней подмышечной линии, книзу - на 5 см ниже субмаммарной складки (рис.4).

а

Рис. 4 а, б - Границы разреза кожи при радикальной расширенной модифицированной мастэктомии(1), стандартной мастэктомии(2), в - вид раневой поверхности

В нашем исследовании при РРММ максимальный размер раны в длину составил 41см, минимальный размер - 21см, средний - 34,9см, при РМЭ -33см, 15см и 25см соответственно.

Для закрытия раны после традиционных РМЭ достаточно широко отсепаровать верхний и нижний кожные лоскуты, стянуть их и соединить швами. При РРММ после максимальной отсепаровки кожных лоскутов и попытки их соединения оставался открытый дефект в области максимального натяжения тканей, проблему закрытия которого решали путем перемещения лоскутов мягких тканей спины и передней брюшной стенки. Распределение числа операций в зависимости от длины дефекта в области максимального натяжения тканей представлено на рис.5.

Длина, см

7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35

Рис. 5 Длина дефекта в области максимального натяжения тканей

Методики формирования трансплантатов

1.Перемещенные кожно-подкожные лоскуты брюшной стенки (п=133) Трапециевидный кожно-подкожный абдоминальный лоскут выкраиваили путем продления разреза из медиального и латерального углов раны вниз и кнаружи, вплоть до проекции пупка. Формировали лоскут, похожий по форме на трапецию или букву П, который перемещали вверх и соединяли узловыми швами с верхним краем операционной раны (патент на изобретение N 2185105 от 20.07.02) (рис.6,7).

Рис.6 Формирование кожно-подкожного трапециевидного(а) и «языковидного» лоскутов (б)

Рис.7 Вид послеоперационного рубца после пластического закрытия дефекта трапециевидным(а), П-образным (б), «языковидным» (в) лоскутами

Кожно-подкожный абдоминальный Г-образный горизонтальный лоскут.

При астеничном телосложении и маленьком размере МЖ, относительно небольшой раневой поверхности, наибольшее натяжение тканей приходится на медиальную треть раны, наименьшее - на латеральную часть. Для закрытия

дефекта достаточно продлить разрез вниз только из медиального угла раны для формирования горизонтального Г-образного лоскута. Что же касается остальной части раны, то она может быть ушита путем широкой отсепаровки и сопоставления верхнего и нижнего краев раны без дополнительных разрезов. Кожно-подкожный абдоминальный «языковидный» лоскут. Показания к применению данного лоскута такие же, как и для трапециевидного (нормо-гиперстенический тип телосложения), но при большей разнице длины дефекта в медиальной и латеральной частях раны. После удаления МЖ и прилежащей к ней кожно-подкожной клетчатки, из медиального угла раны производили разрез кожи с закругленными краями вниз и в обратном направлении под углом 90° параллельно краю раны. Кожу с подкожной клетчаткой отсепаровывали от прилежащих тканей брюшной стенки, в результате чего получали П-образный горизонтальный лоскут языковидной формы, который перемещали на грудную стенку в область дефицита тканей для закрытия преимущественно медиальной части раны.

2.Торако - дорсальный кожно-подкожно-мышечный лоскут (п=30)

После выполнения РРММ дефект передней грудной стенки доходит до контрлатеральной МЖ, в связи с чем, удлиняется необходимое расстояние для перемещения лоскута. Недостаточная длина, сильное натяжение или перекрут сосудистой ножки могут привести к некрозу лоскута.

Для повышения подвижности лоскута нами предложен способ удлинения несущей сосудистой ножки (патент № 2208394 от 20.07.03). После оперативного удаления МЖ с опухолью и регионарной клетчаткой больную поворачивали на бок, отсепаровывали в поперечном направлении кожу в проекции лопаточно-подлопаточной области, выделяли соответствующий по размеру участок широчайшей мышцы спины и пересекали его в дистальном и проксимальном отделе. Выделяли сосудистый пучек лоскута с arteria thoracodorsalis, supscapularis до его впадения в а.axillaris, одновременно пересекая артерии, отходящие к межреберным мышцам /ramus supscapularis

a.circumflexia scapulae/. Высвобождение сосудистого пучка позволило удлинить ножку лоскута на 5-8см (рис.8).

Рис.8 Торакодорсальный лоскут на удлиненной сосудистой ножке: а-схематический рисунок ,б-лоскут на ножке ,в-послеоперационный рубец

3. TRAM-лоскут (Transvers Rectus Abdominis Myocutaneous flap) Выкраивали нижний горизонтальный кожно-мышечный лоскут на одной прямой мышце живота с сохранением задней пластинки влагалища мышцы на всем протяжении для предупреждения возникновения грыжи после операции. Выкроенный кожно-подкожный лоскут на прямой мышце живота на сосудистой ножке перемещали через подкожный тоннель передней брюшной стенки в зону дефицита ткани грудной стенки. В отдельных случаях применяли микрохирургическое наложение анастомоза между a.v.epigastricae inverior et a.v.toracodorsales (рис.9).

Рис. 9 Пластика раны ТРАМ-лоскутом: рассечение кожи (а), лоскут на одной прямой мышце живота (б), вид послеоперационного рубца (в)

Выбор варианта закрытия дефекта раны определял хирург до операции и в процессе операции в зависимости от длины дефекта в зоне максимального натяжения тканей при попытке соединения верхнего и нижнего кожных лоскутов, а также антропометрических особенностей пациентки и степени растяжимости прилегающих к ране мягких тканей — кожи с подкожной клетчаткой, фасций соединительной ткани. При длине дефекта в зоне максимального натяжения тканей до 10см преимуществом пользовались перемещенные на основании кожно-подкожные лоскуты брюшной стенки, 1015см — торако-дорсальный лоскут на удлиненной сосудистой ножке, более 15см - ТРАМ-лоскут.

Сравнение онкологических результатов лечения с применением традиционных радикальных мастэктомий и радикальной расширенной модифицированной мастэктомии

Одной из задач настоящего исследования являлась сравнительная оценка частоты рецидива (продолженного роста и метастазирования) при использовании двух вариантов хирургического лечения ИОРМЖ в условиях одной клиники - новой операции (РРММ) и традиционной радикальной мастэктомии (РМЭ).

Сравниваемые группы аналогичны по клинико-морфологическим характеристикам.

При применении РМЭ обращал внимание факт крайне высокого процента случаев появления локорегионарных рецидивов (продолженного роста) в ближайшие годы после операции. В течение 3 лет локорегионарные рецидивы выявлены в 32,7±3,8% (49 больных), 5 лет - в 36,0±3,9% (54 больных). В большинстве случаев - 81,5% (44 больных) - рецидив был представлен множественными внутрикожными мелкими очагами возобновления роста, из них, в 35,2% случаев (19 больных) - в виде ракового лимфангита. Применение РРММ позволило улучшить БРВ, в первую очередь, за счет уменьшения случаев продолженного роста (табл.4,5).

Таблица 4

Трехлетние результаты лечения в зависимости от объема операции

Вариант операции п Рецидивы ± одновр. метастазы Метастазы Безрецидивная выживаемость Общая выживаемость

Радикальная мастэктомия 150 32,7±3,8 74,7±3,5 22±2,7 49,3±4,1

Радикальная расширенная мастэктомия 150 8±2,2 62±3,9 36±3,9 70,7±3,7

Р <0.001 <0.016 <0.004 <0.001

Таблица 5

Пятилетние результаты лечения в зависимости от объема операции

Вариант операции п Рецидивы ± одновр.метастазы Метастазы Безрецидивная Выживаемость Общая выживаемость

Радикальная мастэктомия 150 36,0±3,9 84,7±2,9 19,3±3,3 42,0±4,0

Радикальная расширенная мастэктомия 84 10,7±3,4 69,0±5,1 30,9±3,3 64,3±5,2

Р <0.001 <0.008 <0.014 <0.001

Наиболее частая локализация первичных метастазов в обеих группах -грудная клетка, кости скелета, печень. Применение РРММ уменьшило частоту метастазирования в надключичные, контрлатеральные, парастернальные лимфоузлы и контрлатеральную МЖ. В структуре рецидивирования при РРММ существенно реже имелись случаи ракового лимфангоита.

Результаты лечения с применением интраоперационной фотодинамической терапии

В нашем исследовании, у 42 больных РРММ выполнили одновременно с интраоперационной ФДТ. Отдаленные результаты лечения проследили у 36 больных и сравнили с группой больных (п=138), которым выполнена операция в аналогичном объеме без применения интраоперационной ФДТ.

Сравниваемые группы идентичны по клинико-морфологическим характеристикам.

В группе с интраоперационной ФДТ прогрессирование болезни на разных сроках после операции выявлено у 15 (41,7%) больных. Рецидив заболевания наблюдали в сроки от 4 месяцев до 6 лет. У 3 больных первым проявлением прогрессирования рака был продолженный рост, у 5 - метастазы в легкие, у 4 - метастазы в различные группы периферических лимфоузлов, включая контрлатеральные лимфоузлы, и мягкие ткани, у 2 - в надключичные лимфоузлы со стороны пораженной молочной железы. В 3 случаях рецидив болезни начался с генерализации процесса. Во всех случаях наблюдали типичное для ИОРМЖ течение рецидива - наличие множественных очагов рака в коже грудной стенки, быстрое прогрессирование с последующей генерализацией.

Без рецидива прожили 21 (58,3%) человек в сроки от 2 лет до 7 лет. 11 женщин пережили рубеж в 3 года, 4 - пережили 5лет и более. При применении ФДТ среднее время дожития составило 44,9±3,4 месяца (ДИ 95%) против 35,3±2,1 месяца (ДИ 95%) без его применения. Достоверность результатов по критерию ВгеБ1о\у равна 98% (рис. 10).

Функции дожития

Рис.10 Безрецидивная выживаемость при проведении интраоперационной ФДТ

В послеоперационном периоде у 7 женщин (16,7%) отмечено появление солнечных ожогов I степени в виде покраснения и отека открытых участков кожи (лицо, кисти рук) при нарушении светового режима, в 14,2% случаев имелось длительное заживление раны из-за повышенной лимфореи.

Сравнительный анализ клинических, антропометрических, морфологических характеристик отечного и узлового рака

Для решения вышеуказанной задачи сравнили характеристики 344 больных ИОРМЖ с 380 больными узловым РМЖ. Изучаемые параметры: возраст, менструальный статус, вес, размер молочной железы, локализация опухоли в МЖ, индекс массы тела, гистологическая форма опухоли, пролиферативная активность, рецепторный гормональный статус опухоли по эстрогенам и прогестерону, экспрессия гена НЕ112/пеи.

В группе больных ИОРМЖ возраст пациенток варьировал от 27 до 79 лет, контрольной группе - 21 до 83 лет. Средний возраст больных отечным раком несколько моложе по сравнению с узловым раком - 53,0 и 56,2 лет (р<0,005) соответственно. По состоянию менструальной функции отличий не выявлено. При ИОРМЖ менструальная функция сохранена у 141 больной (41,0%), в менопаузе - 203 (59,0%), у больных узловым РМЖ - 145 (38,2%) и 235 (61,8%) соответственно.

В группе больных ИОРМЖ в репродуктивном возрасте (до 45 лет) было 75 пациенток (21,8%), в возрасте перименопаузы (45-54 лет) - 124 (36,0%), стойкой менопаузы (55 лет и старше) — 145 (42,1%). В контрольной группе число больных репродуктивного возраста - моложе 45 лет — составило 79 человек (20,8%), перименопаузы (45-54 лет) - 114 (30,0%), глубокой менопаузы - 187 (49,2%).

Полученные результаты свидетельствует о более позднем возрасте наступления менопаузы у больных ИОРМЖ по сравнению с узловым РМЖ и более длительным периодом перименопаузы.

Известно, что все факторы патогенеза ожирения играют прямую или опосредованную роль в развитии гиперэстрогенемии - одного из самых существенных факторов риска РМЖ. Индекс массы тела и вес в определенной степени отражают наличие или отсутствие ожирения.

Распределение больных с отечными и узловыми формами рака молочной железы в зависимости от индекса массы тела представлено в таблице 6.

Таблица 6

Распределение больных в зависимости от индекса массы тела

Индекс массы тела отечная форма узловая форма

п % п %

Дефицит массы 5 1,67 18 4,7

Норма 65 21,7 112 29,5

Избыточная масса 118 39,3 141 37,1

Ожирение 1-Ш ст. 112 37,3 109 28,7

Всего: 300 100 380 100

Число больных с избыточным весом и ожирением в группе ИОРМЖ (76,6%) достоверно выше (р=0.002) по сравнению с группой узлового рака (66,0%), а также достоверно чаще встречались женщины с большой МЖ и реже с маленькой МЖ (таблица 7).

Таблица 7

Распределение больных в зависимости от размера молочной железы

Размер МЖ по N чашечки бюстгальтера Узловая форма Отечная форма Р

абс % абс %

Маленький (N0,1,2) 104 27,4 33 14,7 <0.004

Средний (N3,4) 247 65,0 124 55,3 <0.031

Большой (N5,6,7,8) 29 7,3 67 29,9 <0.001

Всего: 380 100 224 100

При отечном раке по сравнению с узловым оказалась больше доля локализаций опухоли в центральной зоне - 17,0±2,2 против 6,8±1,3% и

относительно меньше в верхне-наружном квадранте 29,5±2,7 против 44,6±2,6% (р<0,001).

Изучены морфологические и иммуногистохимические характеристики опухоли. Мы не выявили различий в распределении гистологических форм в сравниваемых группах.

Доля отрицательных рецепторов стероидных гормонов опухолей приблизительно одинакова в обеих группах. При ИОРМЖ отрицательные РЭ составили 53%, отрицательные РП - 64,3%, при узловом РМЖ - 59% и 65% соответственно. Отличия выявлены только при изучении различных комбинаций стероидных рецепторов. При отечном раке по сравнению с узловым, достоверно чаще встречается сочетание положительных гормонорецепторов (РЭ+РП+). Интерпретировать полученные результаты затруднительно. Ясно одно, что не выявлено ожидаемого (с учетом крайне агрессивного течения) неблагоприятного соотношения гормонорецепторов при ИОРМЖ по сравнению с узловым раком (табл.8).

Таблица 8

Распределение по содержанию рецепторов эстрогенов и прогестерона

Отечная % Узловая % Р

РЭ+РП+ 92 30,7±2,7 89 23,4±2,2 0,001

РЭ+РП- 49 16,3±2,1 67 17,6±1,9 0.647

РЭ-РП+ 15 5±1,2 44 11,6±1,6 0,002

РЭ-РП- 144 48±2,9 180 47,4±2,6 0.878

Всего: 300 100 380 100

Пролиферативная активность (РСЫА) изучена у 114 больных ИОРМЖ. Низкая пролиферативная активность имелась у 45 (39,5%) больных, умеренная - у 26 (22,8%), высокая - у 43 (37,7%). В группе с узловым раком низкий уровень пролиферативной активности определялся у 25,1%, умеренный - у 38,6%, высокий - у 36,3% больных.

Гиперэкспрессия Нег2/пеи (3+, 2+Р1з11+) опухолей ИОРМЖ выявлена в 24,1% случаев (51 больная из 211 исследованных), отсутствовала в 75,9% (106

больных). Полученные результаты коррелируют с общеизвестными данными по узловому раку, согласно которым онкопротеин Нег2 гиперэкспрессирован в 20-30% случаев инвазивного рака молочной железы (Walker R.A. et al., 2004).

Таким образом, получены интересные результаты. Несмотря на доказанный факт о более агрессивном клиническом течении опухолей при ИОРМЖ, нами не выявлено статистически достоверных различий с узловым раком по основным прогностическим клинико-биологическим факторам. Группы отличались только по клиническим и антропометрическим характеристикам, что послужило поводом пересмотра теорий патогенеза.

Патогенез отека при раке молочной железы

Существуют две версии появления отека, выдвинутые несколько десятков лет назад зарубежными и отечественными учеными-онкологами. Теория N1 - отек МЖ появляется из-за нарушения лимфодренажной функции вследствие массивной инвазии раковых клеток в регионарные лимфоузлы и сосуды кожу. Результаты наших исследований не подтверждают данную версию. У существенной части больных ИОРМЖ степень поражения лимфатических сосудов кожи МЖ и регионарных коллекторов недостаточна для возникновения механической причины затруднения оттока лимфы и формирования отека МЖ (рис.11).

наличию клеток рака в коже (б)

Теория N2 - появление отека обусловлено биологическими свойствами опухоли, продуцирующей вазоактивные и другие факторы (цитокины), вызывающие перифокальную дилатацию сосудов и удерживающие жидкость в

МЖ. Однако, если предположить, что отек МЖ зависит только от биологической особенности опухоли, то данный факт имел бы определенные морфологические и иммуногистохимические проявления.

В нашем исследовании опухоли больных с отечным и узловым РМЖ не отличались по микроскопическим характеристикам. Группы различались по клиническим и конституциональным показателям - локализации опухоли в МЖ, размеру МЖ, индексу массы тела, вес тела, перименопаузальному возрасту, которые могут влиять на лимфокровоток в МЖ и способствовать появлению отека. Известно, что наиболее насыщена лимфатическими сосудами центральная зона железы, где располагается крупнопетлистое субареолярное сплетение. При больших размерах и отвислой форме МЖ, избыточном развитии подкожной жировой клетчатки грудной стенки, удлиняется путь лимфодренажа из ретроареолярной (центральной) зоны, которая оказывается наиболее отдаленной от регионарных (подмышечных, парастернальных и др.) коллекторов. Поэтому, именно центральная зона является главной мишенью для воздействия выделяемых растущей опухолью цитокинов и развития отека. В пользу предлагаемой нами версии патогенеза отека говорят и данные о локализации отека в МЖ. Наше исследование показало, что независимо от локализации опухоли в МЖ, в большинстве случаев (74,2±3,0%) отек начинался с центрального квадранта (рис.12).

□ центральный отдел

□ верхне-наружный О другая локализация

Рис.12 Частота случаев локализации локального отека молочной железы по квадрантам

В какой-то степени, задержке жидкости в МЖ может способствовать фактор гиперэстрогенизации и кортикостероидные гормональные нарушения,

более выраженные у женщин перименопаузального возраста и с избыточным весом (А.В.Дорофеев, 2003), которые составляют большую долю в структуре ИОРМЖ.

Т.о., анализ литературы и собственные данные привели нас к следующему выводу. Причиной появления первичного отека являются не только особенности опухоли, продуцирующей провоспалительные цитокины и хемокины, но и индивидуальные особенности кровоснабжения МЖ, которые способствуют перифокальной дилатации сосудов и развитию отека. После своего появления, перифокальный отек влияет на метаболизм в микроокружении опухоли, нарушая работу иммунной системы, препятствует доступу противоопухолевых цитотоксических молекул и становится локомотивом прогрессирования опухоли независимо от ее первичных клинико-морфологических и биологических характеристик.

Факторы прогноза лечения ИОРМЖ

Изучено влияние основных клинико-морфологических и биологических факторов на выживаемость.

Влияние размера остаточной опухоли на БРВ после редукционной предоперационной химиотерапии, определяемой при гистологическом исследовании удаленного препарата, изучено у 229 больных. Из них, число рецидивных случаев - 138, безрецидивных - 91. Больные с диаметром остаточной опухоли до 2,0см составили 47,3%, 2,1 -5см - 36,6%, 5,1см и более -38,7%. Средняя БРВ составила соответственно 39,4±3,0, 35,0±2,1, 31,8±3,2. Статистически достоверным оказалось граница размера в Зсм. При размере остаточной опухоли до 3,0см БРВ составила 38,3±2,1% (95% ДИ, 34,1-42,5), больше 3,1см - 32,6±2,1 (95% ДИ, 28,4-36,9). Результаты достоверны с уровнем доверия больше 96% по Breslow (Generalized Wilcoxon) и Tarone-Ware.

Интересные данные получены при изучении эффективности предоперационной ПХТ. Наиболее часто проводили ПХТ по схеме FAC (FEC) (антрациклины, циклофосфан, фторурацил) и AT (антрациклины, таксаны).

Варианты применяемой схемы БАС - 2курса, 3 курса, 4 курса, 6 курсов до операции. При эффективности 2-4 курсов БАС, после операции продолжали лечение по той же схеме до общего числа 6-8 курсов или всю ПХТ (6 курсов) проводили в предоперационном периоде, при неэффективности - производили замену схемы лечения. При применении до операции схемы АТ (4-5 курсов), в послеоперационном периоде ПХТ не проводили.

При сравнении схем БАС и АТ получены одинаковые значения среднего времени БРВ, имелась тенденция к росту медианы выживаемости при применении антрациклинов по сравнению с таксанами (табл.9)

Таблица 9

Результаты лечения в зависимости от схем предоперационной

химиотерапии

НАПХТ Среднее (мес.) 95% ДИ Медиана (мес.) 95% ДИ

FAC 35,0±1,7 31,5-38,4 36±3,0 30,1-41,9

АТ 35,8±4,8 26,3-45,3 30±11,6 7,2-52,8

Всего 35,0±1,6 31,8-38,3 36±3,0 30,0-42,0

В основу оценки ответа солидных опухолей на лечение нами использованы критерии RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), рекомендуемой ВОЗ в 2008г. Необходимо было ответить на следующие вопросы: насколько применима вышеуказанная система оценки эффекта для ИОРМЖ и как учитывать фактор динамики отека кожи, который не отражен в системе RECIST?

В нашем исследовании полная резорбция опухоли всегда сопровождалась исчезновением отека кожи. При отсутствии динамики опухоли, в большинстве случаев не выявлено уменьшения отека кожи. При различных градациях частичного эффекта (уменьшение размера опухоли более 30% или 50%) -закономерности сочетания с динамикой отека не выявлено.

Статистическая обработка различных комбинаций (попарные и групповые факторы) критериев ответа опухоли на лечение обосновала коррекцию критериев градаций эффективности лечения для ИОРМЖ. Полный ответ (Complete

Response) соответствовал полной резорбции опухоли и метастатических лимфоузлов. Частичный ответ (Partial Response) - уменьшение диаметра первичной опухоли не менее, чем на 30% в сочетании с положительной динамикой отека. Отсутствие эффекта - уменьшение диаметра первичной опухоли менее 30% и/или отсутствие уменьшения отека кожи. Зависимость функций дожития от эффективности предоперационного лечения по категории «есть эффект, нет эффекта» статистически достоверна с уровнем доверия 99% по критерию Breslow, Log Rank и Tarone-Ware (табл.10, рис.13).

Таблица 10

Показатели дожития в зависимости от эффекта предоперационной химиотерапии_____

Ответ на лечение Среднее (мес.) 95% ДИ Медиана (мес.) 95% ДИ

Полный эффект 47,1±7,6 32,3-61,9 Недостаточно данных

Частичный эффект 40,7±2,0 36,8-44,5 40±4,5 26,2-60

Отсутствие эффекта 28,6±4,1 20,2-36,2 24±6,5 11,3-36,7

Всего 38,4±1,8 35-41,9 39±3,9 31,5-46,5

Функции дожития

Эффект предоперационного лечения:1-полная резорбция, 2-выраж. или умерен, эффект, Э-нет или слабый

— 1 .L«mvP>*>°«ahflfeie Э-цен»урц>ован1ыв

10 :о 30 40 50 60

Время наблюдения, м«с.

Рис.13 Безрецидивная выживаемость в зависимости от эффекта предоперационной терапии

Не выявлено влияния степени лечебного патоморфоза опухоли на выживаемость. Выделены 3 группы по выраженности степени патоморфоза: слабо выраженный (0, 1, 1-2 степень), умеренно выраженный (2, 2-3 степень), выраженный (3-4 степень).

Отсутствие статистически достоверных связей между выраженностью лечебного патоморфоза и частотой рецидивов может быть обусловлено тем, что развитие и последовательность микроскопических изменений в опухоли при ИОРМЖ имеет свои отличия и не подходит для традиционной интерпретации патоморфоза опухоли. Результаты выживаемости представлены в таблице 11.

Таблица 11

Средние и медианы времени дожития в зависимости от выраженности патоморфоза

Выраженность патоморфоза Среднее (мес.) 95% ДИ Медиана (мес.) 95% ДИ

Слабая 35,2±2,4 30,5-39,9 36±2,3 31,4-40,6

Умеренная 37,7±2,6 32,5-42,8 40,8±7,2 26,7-54,9

Выраженная 37,1±3,7 30,0-44,3 39±15,1 9,5-60

Всего 36,5±1,6 33,3-39,6 36±2,7 30,7-41,3

Результаты лечения ухудшались по мере нарастания количества метастатически пораженных регионарных лимфоузлов. При поражении до 3 лимфоузлов средняя БРВ составила 42,8±2,4 мес. (ДИ 95%, 35,3-53,2), от 4 до 10 лимфоузлов - 36,8±2,4 мес. (ДИ 95%, 32,1-41,5), более 10 лимфоузлов -28,6±2,6 (ДИ 95%, 23,5-33,7).

Наличие гормональных рецепторов в опухоли оказывало положительное влияние на выживаемость. При положительных рецепторах эстрогенов средняя БРВ составила 40±2,3 мес. (ДИ 95%, 35,5-44,5), при отрицательных - 33,2±2,2 (ДИ 95%, 29,1-37,4). При положительных рецепторах прогестерона - 43,3±2,8 мес. (ДИ 95%, 37,9-48,7), отрицательных - 33,5 мес. (ДИ 95%, 29,9-37,2).

При наличии экспрессии гена Нег2-пеи средняя БРВ составила 31±3,3 мес. (ДИ 95%, 24,7-37,4) с медианой 24 мес. (ДИ 95%, 10,3-37,7), при

отсутствии экспрессии Нег2-пеи - 38,4±2,0 мес. (ДИ 95%, 34,6-42,2) с медианой 39 мес. (ДИ 95%, 29,8-48,2).

Не выявлено влияния на выживаемость таких характеристик опухоли, как гистологическая форма опухоли (протоковый, дольковый, комбинированный), пролиферативная активность (низкая, умеренная, высокая), менструальный статус (менструальная функция сохранена, менопауза).

Распределение решающих факторов в зависимости от точности их прогностического значения представлено в таблице 12.

Таблица 12

Результаты сравнительного анализа по регрессионной модели Кокса

прогностической ценности факторов выживаемости

№ п/п Фактор - 2 Log Правдоподобия

1 Толщина кожи молочной железы 555.23

2 Эффект предоперационного лечения 840.07

3 Экспрессия Ней-пей 1037.75

4 Рецепторы прогестерона 1198.35

5 Рецепторы эстрогенов 1200.56

6 Размер остаточной опухоли 1296.95

7 Наличие рака в окружающей коже 1359.07

8 Клетки рака в коже и ареоле 1451.58

9 Число метастатических лимфоузлов 1500.25

Примечание: меньшее значение - 2 Log Правдоподобия означает большую прогностическую ценность

Диагностика отека. Верификация онкологического процесса.

Главный и обязательный признак диагностирования ИОРМЖ - наличие отека кожи МЖ, который констатируют по характерной клинической картине - симптому «лимонной корки». До недавнего времени, ИОРМЖ была единственной формой РМЖ, диагноз которой ставили клинически, на "глазок", подчас выискивая симптом «лимонной корки». При невыраженных визуальных и пальпаторных изменениях МЖ, наличие или отсутствие отека являлось предметов споров на консилиумах и ошибок в диагностике. Лучевые и морфологические методы диагностики затруднялись в диагностировании отека, в связи с отсутствием четких патогномоничных признаков.

Мы предложили систему количественного определения степени отека кожи, которое необходимо для диагностирования отечного рака, мониторинга эффективности предоперационной химиотерапии и для прогноза лечения.

Изучено состояние кожи у 100 больных. Применяемые методы — пликометрия, УЗИ, цифровая маммография.

Метод пликометрии заключался в определении толщины кожной складки с помощью калипера. Метод оказался информативным, чувствительность составила 96%. Однако, арифметическое определение (в мм) утолщения складки с помощью калипера, выявило погрешность в пределах 1-Змм при применении метода разными клиницистами. У 3 больных с невыраженным симптомом «лимонной корки» и 1 больной с отсутствием визуальных признаков отека кожи метод пликометрии не выявил утолщения кожи, наличие которого подтвердили рентгенологическим и эхографическим методами.

Метод пригоден для первичного диагностирования отека кожи, применение его для мониторинга состояния кожи менее эффективно.

Эхографически утолщение кожи МЖ отмечено у 97 больных. В 3 случаях показатели эхографической толщины кожи соответствовали норме -1,8 - 2мм, несмотря на наличие симптома «лимонной корки» и рентгенологических признаков отека. Минимальное значение толщины кожи -1,8, максимальное - 10мм. Большинство случаев распределились в интервале 3 - 7мм. Эхографическое значение толщины кожи, определяемое у одних и тех же больных, было несколько меньше рентгенологического (рис.14).

Рис. 14 Определение толщины кожи макроскопическим (а), эхографическим (а), рентгенологическим (в) методами

Учитывая необходимость эхографического контроля состояния регионарных лимфоузлов и прочих зон в процессе предоперационного лечения, и возможность одновременного изучения толщины кожи МЖ, УЗИ представляется наиболее рациональным и практичным методом для мониторинга эффективности предоперационной химиотерапии.

Метод цифровой рентгеновской маммографии выявил утолщение кожи у 97 больных, показав чувствительность аналогично УЗИ (94%). У 3 больных метод не определил утолщение кожи, подтвержденное УЗИ и пликометрией.

Средний показатель толщины кожи, определяемый вышеуказанными методами, имел практически одинаковые значения и составил 5,6±0,26мм, 5,5±0,22мм и 6,1±0,28мм соответственно (р<0,005). Результаты исследования показали, что при РМЖ утолщение кожи (более Змм) по сравнению с симметричным участком здоровой МЖ свидетельствует о наличии отека кожи.

Большое значение показателя толщины кожи подтверждается также изучением отдаленных результатов лечения (рис.15).

Функции дожития

Рис.15 Безрецидивная выживаемость в зависимости от толщины кожи

При толщине кожи меньше 6 мм среднее время дожития составило 43,6±3,0 месяца (ДИ 95%, 37,9-49,4), при толщине кожи больше, либо равной 6 мм - 32,2±2,9 месяца (95% ДИ, 26,6-37,9). Достоверность вывода - 99% по критерию Log Rank (Mantel-Cox). У больных с толщиной кожи более 6,1мм отмечали большую площадь распространения отека кожи МЖ по сравнению с больными с толщиной кожи менее 6мм.

ИОРМЖ по форме роста и клинической картине относится к диффузному раку, при котором объемные опухолевые образования определяются нечетко, в связи с чем возможны сложности верификации диагноза.

В ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» разработана и внедрена в практику технология произвольной многоточечной вакуумной биопсии ткани МЖ аппаратом Маммотом (Медицинская технология ФС N 2011/329 от 19.10.2011г.). Метод основан на произвольном взятии образцов ткани в участках наиболее частой локализации опухоли при ИОРМЖ — верхненаружном квадранте и центральной (ретроареолярной) зоне, а также любых подозрительных гипоэхогенных участков. В зависимости от клинической картины получали от 3 до 7 биоптатов. Данная технология применена у 22 больных, обратившихся в МНИОИ им. П.А.Герцена с клинической картиной ИОРМЖ без визуализируемых объемных образований и неудачных попыток верификации процесса методами тонкоигольной аспирационной биопсии и сог-биопсии. С помощью метода произвольной многоточечной вакуумной биопсии удалось во всех случаях установить окончательный диагноз: у 20 больных диагностирован РМЖ (протоковый рак -11, комбинированный протоковый и дольковый - 5 , дольковый - 4), у 1 больной - хронический мастит, у 1 -фиброз ткани.

выводы

1)Под инфильтративно-отечным РМЖ (син. первичная отечная форма, отечный рак, carcinoma inflammatory) соответствующим категории T4b,d IIIB,C стадии международной TNM- классификации следует понимать наличие отека кожи МЖ без подлежащей опухоли. Фактор гиперемии кожи МЖ не имеет прогностического значения и поэтому не может являться условием диагностирования ИОРМЖ. Не выявлено статистически значимых различий в показателях БРВ при наличии гиперемии кожи - 38,1±2,3 мес. (95% ДИ 36,5-42,6) с медианой 36 ±8,2 мес. (95% ДИ 20,1-52,0 мес.) и при отсутствии гиперемии - 33,4±2,3 месяца (95% ДИ 28,9-37,9 мес.) с медианой 31 ±5,0 месяца (95% ДИ 21,3-40,7 мес.).

2) В патогенезе развития отека МЖ определяющую роль играют особенности лимфокровеносной системы МЖ. В большинстве случаев (74,2±3,0%, р<0,001) отек кожи начинается с центрального отдела независимо от локализации опухоли в МЖ. После своего появления, отек МЖ становится самостоятельным предиктором плохого прогноза независимо от клинико-морфологических и иммуногистохимических характеристик первичной опухоли.

3)Критерием наличия отека МЖ и его количественной характеристикой является толщина кожи, которую можно определить лучевыми методами диагностики и пликометрией. Чувствительность методов - 97% и 96% соответственно. Несимметричное по сравнению с аналогичным участком контрлатеральной МЖ утолщение кожи свыше Змм свидетельствует о патологическом отеке.

4)Толщина кожи МЖ является наиболее достоверным фактором прогноза лечения ИОРМЖ. При толщине кожи меньше 6мм среднее время БРВ составило 43,6±3,0 месяца (95% ДИ), при толщине кожи 6,1мм и более - 32,2±2,9 месяца (95% ДИ) с достоверностью 99% по критерию Log Rank.

5)У больных ИОРМЖ по сравнению с узловым РМЖ выше индекс массы тела, больше размер молочных желез, чаще встречается локализация опухоли в центральной зоне МЖ, больше доля женщин, находящихся в перименопаузальном периоде. Не выявлено статистических различий по гистологической форме, содержанию эстроген- и прогестероновых рецепторов опухоли, Her2/neu статусу, росту, возрасту, менструальному статусу.

6)Факторами, влияющими на БРВ у больных ИОРМЖ являются: эффект предоперационной химиотерапии, толщина кожи, экспрессия Her-2/neu, рецепторы эстрогенов опухоли, рецепторы прогестерона опухоли, размер остаточной опухоли после предоперационной химиотерапии, наличие диссеминации рака в окружающей опухоль ткани МЖ, наличие клеток рака в коже и сосково-ареолярном комплексе, число регионарных метастатических лимфоузлов. Факторы, не влияющие на прогноз лечения - гистологическая форма, степень пролиферативной активности опухоли, выраженность лечебного патоморфоза, гиперемия кожи, менструальный статус, возраст.

7)При оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии ИОРМЖ в дополнение к известным критериям RECIST необходимо учитывать фактор отека кожи. Под частичным ответом (Partial Response) следует понимать уменьшение диаметра первичной опухоли не менее, чем на 30% в сочетании с положительной динамикой отека, отсутствием эффекта - уменьшение диаметра первичной опухоли менее 30% и/или отсутствие уменьшения отека кожи. При наличии полного и частичного положительного эффекта БРВ составила 47,1±7,6 и 40,7±2,0, при отсутствии эффекта - 28,6±4,1 с достоверностью 99% по критерию Breslow.

8)Применение операции в объеме радикальной расширенной модифицированной мастэктомии при лечении ИОРМЖ позволяет в течение 3-летнего периода сократить случаи локорегионарного

метастазирования до 8% по сравнению с 32,7% при применении традиционных радикальных мастэктомий по Холстеду, Пэйти, Маддену (р<0,001).

9)Для закрытия дефекта грудной стенки после выполнения РРММ можно использовать перемещенный на основании абдоминальный кожный лоскут (трапециевидный, П-образный, языковидный, Г-образный горизонтальный), торако-дорсальный кожно-подкожно-мышечный лоскут на удлиненной сосудистой ножке, ТЯАМ-лоскут. Выбор лоскута зависит от формы и длины дефекта в области максимального натяжения соединяемых краев раны, которые определяются объемом удаляемых тканей и антропометрическими особенностями пациентки.

10)Применение интраоперационной фотодинамической терапии с препаратом-фотосенсибилизатором фотосенс для облучения раневой поверхности достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости до 44,9±3,4% по сравнению с группой больных без ФДТ (35,3±2,1%) с достоверностью по критерию Вгез1о\¥ 98%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Для диагностирования ИОРМЖ железы достаточно выявления отека кожи МЖ без подлежащей опухоли и морфологической верификации рака.

2) При наличии клинической картины диффузного РМЖ без объемного образования наиболее эффективным методом верификации диагноза является многоточечная произвольная вакуумная трепанобиопсия. Биопсии подлежат участки в верхне-наружном квадранте, центральном (ретроареолярном) отделе и любые подозрительные участки ткани, определяемые лучевыми методами диагностики.

3) На этапе предоперационного обследования, до начала лечения рекомендуется определение максимально возможного количества клинических и морфологических характеристик опухоли, включая определение площади отечного поражения кожи, максимальную толщину кожи МЖ, состояние регионарных зон, рецепторы эстрогенов и прогестерона опухоли, Her2/neu- статус.

4) Для определения эффекта предоперационной индукционной химиотерапии возможно применение клинических методов диагностики - осмотра МЖ, УЗИ, рентгеновской маммография. Наиболее предпочтительным методом в мониторинге отека кожи в процессе предоперационного противоопухолевого лечения является УЗИ с частотной характеристикой датчика более 9 МГЦ.

5) РРММ является операцией выбора при комплексном лечении ИОРМЖ. Для определения варианта пластического закрытия дефекта грудной стенки после выполнения РРММ необходимо учитывать длину дефекта в области максимального натяжения кожных краев раны, растяжимость кожно-подкожных тканей и антропометрические особенности пациентки.

6) Для повышения подвижности и предупреждения возможных трофических нарушений торакодорсального кожно-мышечного лоскута в процессе закрытия раны после РРММ целесообразно удлинение сосудистой ножки трансплантата путем выделения сосудистого пучка с arteria thoracodorsalis, до его впадения в a.axillaris, для чего пересекают ramus supscapularis a.circumflexia scapulae от arteria supscapularis с одновременным пересечением артерий, отходящих к межреберным мышцам.

7) При лечении ИОРМЖ возможно применение интраоперационной фотодинамической терапии для предупреждения появления локорегионарных рецидивов. При применении фотосенсибилизатора фотосенса необходимо использование источников оптического

излучения длиной 670 нм. Рекомендуемая доза лазерного облучения на зону удаленной первичной опухоли - 20-30 Дж/см2, на подключично-подмышечую вену и прилегающие зоны - 50 Дж/см.

8) При проведении ФДТ рекомендовано введение препарата фотосенс за 2 часа до оперативного вмешательства внутривенно капельно в дозе 0,3 мг/кг массы тела. Необходимо соблюдение светоохранительного режима в течение 4 недель после введения препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сарибекян Э.К. - Индивидуализация методов лечения больных с местно-распространенными формами рака молочной железы/ В.П. Демидов, Л.Д.Островцев, Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Методические рекомендации -Москва, 1995:15стр.

2. Сарибекян Э.К. - Способ лечения рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекяи, Р.С.Пономарев - Патент на изобретение № 2185105 от 20.07.02 - Москва, 2002.

3. Сарибекян Э.К. - Хирургический этап в комплексном лечении отечных форм рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян, Р.С.Пономарев -Методические рекомендации - Москва, 2003:8стр.

4. Сарибекян Э.К. - Современные принципы лечения отечных форм рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, Д.Д.Пак, Р.С.Пономарев, Н.В.Аблицова - Материалы I Международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» - Ереван, 2003 :стр.308

5. Сарибекян Э.К. - Способ реконструкции молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Патент на изобретение № 2208394 от 20.07.03 -Москва, 2003.

6. Сарибекян Э.К. - Лечение отечных форм рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян, Р.С.Пономарев, Н.В.Аблицова - Российский онкологический журнал, №5 - Москва, 2003: С.25-27.

7. Сарибекян Э.К. - Современные принципы лечения инфильтративно-отечной формы рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, Д.Д.Пак, Р.С.Пономарев - Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии - Томск, 2004:стр.216-217.

8. Сарибекян Э.К. - Проблема продолженного роста при лечении отечных форм рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян, Р.С.Пономарев -Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, ч.2 - Минск, 2004:стр.66-67.

9. Сарибекян Э.К., Современные принципы лечения инфильтративно-отечной формы рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Новые технологии в онкологической практике - Материалы научно-практической конференции с международным участием - Барнаул, 200: стр.45-46.

Ю.Сарибекян Э.К., Современные принципы лечения инфильтративно-отечной формы рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, Д.Д.Пак -Лечение рака и предраковых заболеваний молочной железы - Материалы Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 110-летию со дня рождения проф. Ю.А.Ратнера -Казань, стр. 280-281.

11.Сарибекян Э.К. Рак молочной железы / Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян Э.К. — Глава в книге: В.И.Чиссова, С.Л.Дарьялова «Клинические рекомендации «Онкология» — Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2006:cnh&269-314.

12.Сарибекян Э.К. - Хирургический этап лечения отечных форм рака молочной железы/ Сарибекян Э.К. - Материалы Российской научно-практической конференции «Применение высоких технологий в диагностике и лечении рака молочной железы - Москва, 2006: стр.64.

13.Сарибекян Э.К. - Одномоментная миопластика при радикальной мастэктомии для профилактики послеоперационных осложнений/ Д.Д.Пак, М.В.Ермощенкова, Э.К.Сарибекян - Медицинская технология -Москва, 2007:12стр.

14.Сарибекян Э.К. - Профилактика лимфореи и постмастэктомического синдрома у больных раком молочной железы с перемещением фрагмента широчайшей мышцы спины и интраоперационным применением воздушно-плазменных потоков/ Д.Д.Пак, В.В.Соколов, М.В.Ермощенкова, Э.К.Сарибекян, С.К.Джубалиева, Е.А.Рассказова, Л.И.Захарков - Всероссийская научно-практическая конференция «Высокие медицинские технологии» - Москва, 2007:стр.150-151.

15. Сарибекян Э.К. - Опухоли молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Глава в книге «Онкология», национальное руководство. Национальный проект «Здоровье» - Москва, «ГЕОТАР-Медицина», 2008: стр. 648-667.

16.Сарибекян Э.К. Что должен знать хирург о раке молочной железы/ В.И.Чиссов, Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Глава в книге «80 лекций по хирургии» под ред. В.С.Савельева - М., 2008 - с.623-637.

17.Сарибекян Э.К. Глава «Опухоли молочной железы» / Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Глава в книге «Руководство по онкологии» под ред. В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловои - Москва, ООО «Медицинское информационное агентство», 2008: стр.382-408.

18.Сарибекян Э.К. Ошибки в диагностике и лечении рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Ю.А.Рахманин, Л.В.Болотина, Э.К.Сарибекян, А.В.Ермаков - Глава в книге «Ошибки в клинической онкологии» под ред. В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга - Москва, «Геотар-Медиа», 2009: стр.317-364.

19.Сарибекян Э.К. - Перспективы лечения больных отечной формой рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Российский онкологический журнал№1 - Москва, 2009: стр.21-26.

20.Сарибекян Э.К. - Методологические аспекты интраоперационной фотодинамической терапии при местпо-распрострапенном раке молочной железы/ Е. В. Филонепко, Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян, Г.С.Барсамян, Г.А.Франк, Ю.Ю.Андреева, Г.П.Крылова, М.В.Ермощенкова - Российский онкологический журнал, №6 -Москва, 2010: стр.28-32.

21.Сарибекян Э.К. - Рак молочной железы/ Чиссов В.И., Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. - Глава в книге «Клиническая хирургия: национальное руководство, том 3» под ред. В.С.Савельева, А.И.Кириенко - Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2010:- стр.49-86.

22.Сарибекян Э.К. - Инвазивная диагностика диффузной формы рака молочной железы/ С.О. Степанов, Э.К. Сарибекян - Медицинская технология - Москва, 2012: 8 стр.

23.Сарибекян Э.К. - Значение фактора избыточной массы тела и ожирения в эпидемиологии рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, М.В.Ермощенкова - Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, №1 - Москва, 2011: стр. 20-23.

24.Сарибекян Э.К. Эпидемиология отечной и узловой форм рака молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян, М.В.Ермощенкова -Эпидемиология и вакцинопрофилактика, № 5, том 60 -Москва,2011: стр. 15-21.

25.Сарибекян Э.К. Конституциональные особенности больных узловой и отечной формами рака молочной железы/ Пак Д.Д., Сарибекян Э.К., Ермощенкова М.В. - Сибирский онкологический журнал.-2011.- №4,(46).-С.15-19.

26.Сарибекян Э.К. - Особенности диагностики при подозрении на диффузную форму рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, Д.Д.Пак, Л.А.Митина, В.И.Казакевич, Е.В.Колесннкова, Н.Ю.Леонова -

Бюллетень Национального радиационно-энидемиологического регистра «Радиация и риск», № 4, том.20 - Обнинск, 2011: стр. 64-70.

27.Сарибекян Э.К. - Микроинвазивная диагностика диффузной формы рака молочной железы при отсутствии визуализируемых объемных образований / С.О.Степанов, Э.К.Сарибекян - Хирург, №2 -Москва, 2012:стр.41-45.

28.Сарибекяи Э.К. - Сверхрадикальные мастэктомии/ В.В.Рыбачков, Д.А.Пстровский, Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян - Сибирский онкологический журнал, №4 - Томск, 2012:стр. 60-62.

29.Сарибекян Э.К. - Диагностика отечной формы рака молочной железы/ Э.К.Сарибекян, Д.Д.Пак, С.О.Стенанов, Л.А.Митина, В.И.Казакевич, Н.Ю.Леонова - Якутский Медицинский журнал, №3, том 39 - Якутск, 2012:стр.49-52.

30.Сарибекян Э.К. - Minimally invasive diagnostic procedures in patients with inflammatory breast cancer and negative imaging test/ E.K.Saribekyan, S.O. Stepanov, O.V. Guts - Naukowa przestrzen Europy - 2012, Volume 30 -Przemysl, 2012: p.45-51.

31.Сарибекян Э.К. - Пластическое закрытие операционной раны после расширенной модифицированной мастэктомии/ Чиссов В.И., Пак Д.Д., Сарибекян Э.К. - Федеральный справочник «Здравоохранение России», выпуск 13 - Москва, 2012:стр.217- 221.

32.Сарибекяи Э.К. - Отечная форма рака молочной железы/ Сарибекян Э.К. - Российский онкологический журнал, №2 - Москва, 2012: С.4-28.

33.Сарибекян Э.К. - Опухоли молочной железы/ Д.Д.Пак, Э.К.Сарибекян -Глава в книге «Онкология. Национальное руководство, краткое издание" -Москва, «Гэотар-Медиа», 2013: стр.278-306.

34.Сарибекян Э.К. - Экспрессионный профиль воспалительной формы рака молочной железы/ М.Ю.Шкурников, И.Н.Нечаев, Н.А.Хаустова, Н.А.Крайнова, Н.А.Савслов, В.Н.Гриневич, Э.К.Сарибекян - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, №5, том155 -Москва, 2013:стр.619-625.

Подписано в печать: 11.07.2013 г. Формат 60X84/16

Отпечатано в типографии «Сам принт» Бумага: мелованная, 130 г/м2-блок

300г/м2-обложка

г. Москва, 2013 г.