Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Выбор оптимальной тактики химиотерапии больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга



ГАЙДАЕНКО КОНСТАНТИН ПЕТРОВИЧ

ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ ТАКТИКИ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ ПОЛУШАРИЙ БОЛЬШОГО

МОЗГА

14.01.18- нейрохирургия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ОКТ 2011

Санкт - Петербург 2011

4858537

Работа выполнена в ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга

доктор медицинских наук, профессор Олюшин Виктор Емельянович

доктор медицинских наук, профессор Константинова Мария Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Хачатрян Вильям Арамович

доктор медицинских наук, профессор Гершанович Михаил Лазаревич

Ведущая организация: ГУ «Научно-исследовательский институт

нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко» РАМН

Защита состоится »Л, 2011 г. в «/м!> час на заседании диссертационного совета Д 2Ю .077.01 при ФГУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» (191014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Давыдов Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Частота первичных опухолей ЦНС составляет от 7,42 до 13,9 на 100 ООО населения в год (Улитин А.Ю., 1997; Davis F.G. et al., 2001), из них глиальные опухоли регистрируют в 46% случаев. В различных возрастных группах частота возникновения глиальных опухолей увеличивается на 1,2% в год и достигает плато после 70 лет (Олюшин В.Е, 2005).

По данным эпидемиологических исследований за последние 20-25 лет отмечен рост заболеваемости первичными опухолями головного мозга. В настоящее время при заболеваемости 13,9 на 100 тысяч населения выживаемость составляет: 2х летняя -58%, 5 летняя- 49% и 10-летняя 38% (Davis F.G. et al., 2001).

Современная стратегия лечения больных злокачественными супратен-ториальными глиомами основана на междисциплинарном подходе, предусматривает хирургическое лечение, лучевую и лекарственную терапию (Олюшин В.Е., 2005;,Stupp R. et al., 2006).

Роль лекарственной терапии в комплексном и комбинированном лечении злокачественных глиом до настоящего времени окончательно не определена. В ряде исследований показана возможность увеличения медианы выживаемости у больных, получавших химиотерапию (Athanassiou H. et al., 2005; Weiler M. et al., 2003; Kristiansen K. et al., 1981; Cairncross J. et al., 2001; Van den Bent M.J. et al., 2006; Stupp R. et al., 2006).

Ранее показано, что чувствительность к цитостатикам злокачественных глиом различных гистотипов существенно отличается (Athanassiou H. et al., 2005; Weiler M. et al., 2003; Kristiansen K. et al., 1981; Cairncross J. et al., 2001 ;Van den Bent M.J. et al., 2006; Brandes A.A. et al., 2004; Stupp R. et al., 2006), как в силу различий в фармакокинетике лекарственных средств, так и, прежде всего, молекулярно-биологических особенностей опухоли (Зозуля Ю.А. и соавт., 1998; Adrienne C.S., 1998; Bernsen H.J. et al, 2000; Collingridge D.R. et al, 1999; Goldie J.R et al, 1979; Feun L.G. et al, 1994; Tu Y. et al., 1996).

Общая выживаемость при анапластических астроцитомах составляет до 1 года - 85,5%, до 2 лет - 70,9%, до 3 лет - 27,3%, при глиобластомах до 1 года - 68,1%, до 2 лет - 23,7%, до 3 лет - 4,3% (Марченко C.B., 1997; Олюшин В.Е., 2005).

Используемые в настоящее время методы терапии позволяют увеличить выживаемость при злокачественных глиомах III-IV степени анаплазии на 10,1% в течение первого года и на 8,6% к концу второго года при проведении адъювантной химиотерапии после лучевого воздействия (Зозуля Ю.А и соавт, 2007), но в целом направлены на увеличение времени до развития рецидива заболевания (Stupp R. et al, 2006).

Таким образом, результаты комбинированного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга до настоящего времени остаются не удовлетворительными, что и определяет актуальность проблемы.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность различных режимов лекарственной терапии при злокачественных глиомах полушарий большого мозга и улучшить результаты комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга, используя методику индивидуального выбора лекарственной терапии.

Задачи исследования

1. Разработать методику индивидуального выбора лекарственной терапии с использованием диспергированых клеток злокачественной глиомы пациента.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты различных вариантов комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными глиомами головного мозга.

3. Сопоставить эффективность и безопасность различных режимов химиотерапии терапии при злокачественных глиомах головного мозга.

4. Уточнить факторы прогноза, влияющие на продолжительность жизни больных, получивших комбинированное и комплексное лечение.

Научная новизна

Проведен анализ результатов лечения дифференцированного по объему удаления опухоли, подтвержденному нейровизуапизационными методами исследования и оценено влияние объема удаления опухоли на показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов.

Разработана методика индивидуального подбора цитостатиков с использованием нативных диспергированых клеток злокачественной глиомы пациента, позволяющая оценить чувствительность клеток опухоли к основным группам цитостатиков.

Оценены непосредственные и отдаленные результаты лекарственной терапии с использованием различных режимов у больных злокачественными глиомами головного мозга.

Уточнена тактика лечения больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга, позволяющая достичь наиболее высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Практическая значимость

Разработанный алгоритм лечения злокачественных глиом полушарий большого мозга на основании данных комплексного обследования обеспечивает возможность уточнить характер новообразования, его локализацию и предложить оптимальный вариант дифференцированного лечения.

Применяемое комплексное лечение с использованием методики индивидуального подбора цитостатиков у больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга позволяет улучшить показатели безрецидивной выживаемости и качество жизни больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение индивидуального подбора цитостатиков с использованием фрагментов ткани опухоли, удаленной во время операции, позволяет увеличить в 2 раза медиану безрецидивной выживаемости у больных злокачественными глиомами головного мозга (до 14 месяцев).

2. Наиболее эффективными режимами адыовантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе анапластических астроцитом являются режимы химиотерапии PCV и фотемустин (мюстофо-ран ®). Медиана общей выживаемости при использовании режимов адъю-вантной химиотерапии PCV составила 60 месяцев, фотемустин (мюстофо-ран®) 44 месяца. Медиана безрецидивной выживаемости при использовании режимов адыовантной химиотерапии PCV 24 месяца, фотемустин (мюсто-форан) 44 месяца.

3.Наиболее эффективным режимом адыовантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе глиобластом является темозоломид (темодал ®). Медиана общей выживаемости при его использовании составила 24 месяца, а медиана безрецидивной выживаемости 14 месяцев.

4. При рецидивах злокачественных глиом наиболее высокие показатели медианы общей выживаемости получены при использовании темозоломида (темодал ®) 23 месяца и цнсплатина в комбинации с вепезидом /этопозидом 28 месяцев.

5. Использование нейровизуализационных методов исследования, в частности ПЭТ с С11 метионином, в процессе лекарственного лечения больных злокачественными глиомами позволяет контролировать эффективность терапии и увеличить безрецидивную выживаемость пациентов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 7 из которых представлены в материалах съездов, научно-практических конференций, 4 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Апробация работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на IV съезда нейрохирургов Украины «Возможность использования системы индивидуального подбора химиотерапии у больных злокачественными глиомами головного мозга», Днепропетровск, 2008 г., на проблемной комиссии «Хирургия опухолей головного и спинного мозга» отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга РНХИ им. проф. А.Л.Поленова 24 мая 2011г., Санкт-Петербург.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 7 из которых представлены в материалах съездов, научно-практических конференций (Калининград-Светлогорск, 2005; Санкт-Петербург, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010; Днепропетровск, 2008 ), 3 - в журналах, рекомендованном перечнем ВАК («Неврологический вестник», 2007 г.-Т. T.XXXIX, вып.2 ; «Бюллетень сибир-

ской медицины», 2008 г.- Том 7,№5(2); «Бюллетень Сибирской медицины», 2009г.- №1(2)). Получен патент на изобретение № 2411915 от 05.10.2009 г. «Способ диагностики больных, пораженных опухолями головного мозга»; Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели».- 2011 г., №5.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 174 источника, из них 66 - отечественных, 108 — иностранных. Текст диссертации изложен на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирован 51 таблицей, 22 рисунками, 2 диаграммами. В приложении представлены акты внедрения материалов исследования в практику здравоохранения и учебный процесс.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа основана на результатах анализа 94 больных со злокачественными глиомами полушарий большого мозга, находившимися на обследовании, лечении и последующем динамическом наблюдении в клинике Института мозга человека РАН, за период с 1992 по 2009 гг.

Мужчин было 47 (50%), женщин - 47(50%). Средний возраст составлял 50,4 лет, минимальный возраст пациентов, включенных в исследование, -15 лет, максимальный - 75 лет. Пациентов в возрасте до 20 лет было 3 (3,19%), от 20 до 39 лет - 17 (18,09%), от 40 до 59 лет -51 (54,26%) и старше 60 лет -23 (24,47%).

Комплекс диагностических процедур при поступлении больных в нейрохирургический стационар включал общий осмотр, оценку неврологического статуса, нейроофтальмологическое обследование, КТ (МРТ) головного мозга и ПЭТ с С11 метионином, электроэнцефалографию. Применяли стандартные лабораторные исследования: клинический анализ крови, анализ мочи, биохимическое исследование крови, коагулограмму, анализ ликвора.

Всем больным, включенным в исследование, было проведено хирургическое вмешательство. В 77 (81,92%) наблюдениях выполнена костнопластическая трепанация черепа, в 17 (18,08%) - стереотаксическая биопсия опухоли.

Морфологический диагноз устанавливался на основании светооптиче-ского и, в ряде случаев, иммуногистохимического исследования препаратов, полученных во время хирургического вмешательства. В работе использована морфологическая классификация ВОЗ (2000 г.).

Гистологическая структура опухолей: анапластическая олигодендрог-лиома - 5 (5,32%), анапластическая астроцитома - 32 (34,04%) и глиобла-стома 57 (60,64%) наблюдений.

Клинические проявления и данные нейровизуализационных методов исследования

Основными клиническими проявлениями были: очаговая симптоматика - 30 (31,91%), симптомы ирритации (припадки) - 27 (28,72%), общемозговая симптоматика - 24 (25,53%) наблюдений. Превалирующая неврологическая симптоматика при поступлении в стационар представлена в табл.1.

Таблица 1

Ведущий симптомокомплекс при поступлении в стационар

Клинические синдромы Количество наблюдений

Абс. ч. %

Речевые расстройства 9 9,57

Интеллектуалыю-мнестические нарушения 3 3,19

Симптомы ирритации (припадки) 27 28,72

ОЬщемозговая симптоматика 24 25.53

Очаговая симптоматика 30 31,91

Внутричерепная гипертензия 1 1.06

Всего: 94 100%

Клинический диагноз злокачественной глиомы полушарий большого мозга подтвержден с использованием различных видов нейровизуализацион-ных исследований в 91 из 94 наблюдений: ЮГ выполнена в 35 (38,46%), МРТ - в 53 (58,24%) и ПЭТ с 11 мегионшшм - в 3 (3,3%) наблюдениях.

Размер опухоли оценен в 63 из 94 случаев по наибольшему диаметру и составлял: менее 3 см.- в 7 (11,11 %), от 3,5 см, до 5 см.- в 37 (58,73 %), более 6 см.- в 19 (30,16 % ) наблюдениях. «Масс эффект» изучен у 62 больных: у 16 (25,81%) больных отмечено локальное смещение, у 40 (64,52%) латеральное смещение срединных структур, у 6 (9^68%) пациентов масс эффект отсутствовал.

Особенности характера роста ташом (по Смирнову Л.И.,1956 г.) оценены в 64 из 94 наблюдений и представлены в табл. 2.

„ Таблица 2

Характер роста злокачественных глиом Количество наблюдений

Абс. ч. %

Узловой (экспансивный) 35 54,69

Инс >ильтративный 19 29 69

Ди( )фузный (аутохтонный-аппозиционний) 5 7.&1

многоочаговый 5 7.81

Всего больных 64 100%

В 26 (27,66%) наблюдениях опухоль располагалась в лобной доле, 29 (30,85%) - в теменной доле, 25 (26,6%)—в .височной доле, 1 (1,06%) - в затылочной доле, 1 (1,06%) - в островке Рейля, '6 (6,38%) - в подкорковых структурах и 6 (6,38%) наблюдений — гв мозолистом теле.

Распространенность поражения соценепа с использованием различных видов нейровизуализационных исследований у >всех включенных в исследование больных: поражение 1 доли имело место в 45 (47,87%), поражение 2 долей - в 37 (39,36 %), 3 и более долей—ш 12.(12,77 %) наблюдениях.

Иммуногистохимические и молекулярнобилогические характеристики опухоли

У 17 из 94 (18,05%) проведено гистологическое и иммуногистохими-ческое исследование. Степень анаплазии по данным гистологического и им-муногистохимического исследований совпадали в 11 (64,71%) наблюдениях, степень анаплазии при иммуногистохимическом исследований была выше в 5 (29,41%) и в 1 (5,88%) случае была ниже.

Анализ данных иммуногистохимического исследования предусматривал оценку уровня антигена Кл-67, экспрессируемого во всех фазах клеточного цикла и позволяющего определить "ростовую фракцию" опухолей (количество клеток, подвергающихся делению) и оценен в 11 из 94 (11,7%) наблюдений, средний показатель составлял 21,36%(минимум -1%, максимум- 65%).

Для дополнительного анализа биологических особенностей глиобла-стом использовали исследование метилирования гена МОМТ (Лаборатория молекулярной биологии Городской больницы №31). Тест «Метилирования глиом» оценен в 9 (9,57%) наблюдениях: метилирование гена МЮМТ выявлено в 8 (88,89%) наблюдениях, метилирование гена МОМТ не установлено в 1(11,11%).

Хирургическое лечение и методы послеоперационного лечения

Одноэтапная операция выполнена в 93 (98,94%), многоэтапная операция - в 1(1,06%) наблюдении. Объем удаления опухоли (степень радикальности) по данным операционных протоколов оценена в 89 (94,68%) наблюдениях: тотальное удаление (под этим термином понимали полное удаление опухолевой ткани в пределах нормального мозгового вещества под зрительным контролем) - 19 (21,35%), субтотальное удаление (удаление от 90-100% опухоли) - 38 (42,7%), парциальное удаление (до 90%) - 15 (16,85%), биопсия -17 (19,1%) наблюдений.

Характер операции и используемые в послеоперационном периоде методы лечения представлены в табл.3.

Таблица 3

Характер операции и методы послеоперационного лечения больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга

Методы лечения Кол-во наблюдений Кол-во наблюдений

Абс.ч. % Абс.ч. %

Стереотаксическая биопсия 1 1,06% 17 18,8

Стереотаксическая биопсия + химиотерапия 4 4,26%

Стереотаксическая биопсия + химиотерапия и лучевая терапия 12 12,77%

Краниотомия, удаление опухоли 16 17,02%

Краниотомия, удаление опухоли + лучевая терапия 7 7,45% 77 81,92

Краниотомия, удаление опухоли + химиотерапия 8 8,51%

Краниотомия, удаление опухоли + химиотерапия и лучевая терапия 46 48,94%

Всего больных 94 100% 94 100%

После операции больньм проводились контрольное обследование, включающее: нейроофтальмологический осмотр, электроэнцефалографию, нейровизуализационные методы исследования (КТ, МРТ головного мозга с контрастным усилением, ПЭТ с С11 метионином).

В комплексном лечении больных глиомами головного мозга терапия стероидами оценена у 71 больного: терапия стероидами проводилась постоянно у 19 (26,76%) больных, у 52(73,24%) стероиды применялись прерывистыми курсами.

Рецидив имел место в 74 из 94 (78,72%) наблюдений. Время развития рецидива составляло (в месяцах) 12,53 мес. (среднее значение); 6,5 мес. (медиана); 0 мес. * (минимум), 158 мес. (максимум). (* 0 мес - ремиссии у данного пациента не было).

Повторно оперировано 23 из 74 (31,08%) пациентов с установленным рецидивом заболевания. Реоперация была однократной у 17 (73,91%) больных и дважды реоперированы 6 (26,09%) пациентов. Срок проведения реопе-раций от начала лечения оценен в 23 из 74 (31,08%) наблюдений с установленным рецидивом, средний срок в месяцах проведения реоперации 18,3 мес., 1мес. (минимум) и 83 мес. (максимум).

Гистологический материал по данным реоперации оценен в 23 случаях: анапластическая астроцитома диагносцирована в 7 (30,43%), глиобластома -в 15 (65,22%), анапластическая олигодендроглиома - в 1 (4,35%) наблюдении.

^ Радикальность поведенной реоперации оценивали по данным ПЭТ с С метионином в 11 из 23 (47,82%) наблюдений: субтотальное удаление установлено в 3 (27,27%), парциальное удаление - в 8 (72,73%)случаях.

Иммунотерапия, как этап комплексного лечения, проведена в 25 из 94 (26,59%) случаев: иммуномодуляторы (галавит, деринат) использованы в 16 (64%), специфическая иммунотерапия - в 6 (24%), фунготерапия - в 3 (12%) наблюдениях. Количество курсов иммунотерапии оценено у 24 из 94 (25,53%) больных: 1 курс иммунотерапии проводился у 11(45,83%), 2 курса -у 4 (16,67%), 3 курса - у 7 (29,17%) и 4курса-у2 (8,33%) пациентов.

Индекс Карновского через 1 год после начала лечения оценен в 52 из 94 (55,32%) наблюдений и составлял: 40 баллов у 6 (11,54%), 60 баллов - у 6 (11,54%), 70 баллов - у 22 (42,31%), 80 баллов - у 4 (7,69%), 90 баллов - у 6 (11,54%), 100 баллов - у 8 (15,38%) пациентов.

Лечение проводилось только в клинике ИМЧ РАН в 59 из 94 (62,77%) случаев. В 35 (37,23%) наблюдениях отдельные этапы лечения проводились в других учреждениях. В исследуемой группе из 94 больных по состоянию на 01.02.2009 г. живы 24 (25,53%), умерли 70 (74,47 %) больных.

Лучевая терапия и химиотерапия

Лучевая терапия использована в лечении 65 из 94 (69,15%) пациентов. Лучевую терапию проводили на базе кафедры радиологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ЦНИРРИ и отделения радиологии городского онкологического

диспансера Санкт-Петербурга. РОД оценена в 56 из 65 (86,15%) наблюдений и составлял в среднем 1,72 Гр.,1 раз в день с интервалом между фракциями 24 часа (минимум 1 Гр. максимум 2 Гр.). Среднее значение СОД составило 52,9 Гр.( минимальные значения 20 Гр, максимальные 62 Гр).

Повторный курс лучевой терапии проведен в 13 из 74 (17,57%) случаев с установленным рецидивом заболевания, среднее значение РОД при проведении повторного курса лучевой терапии оценено в 7 из 13 (53,84%) наблюдений и составило в среднем 1,74 Гр. Среднее значение СОД при повторном курсе лучевой терапии составило 49,35 Гр.(минимальные значения 40 Гр, максимальные 60 Гр).

После проведения операции химиотерапевтическое лечение выполнено 70 из 94 (74,47%) больных, суточная доза цитостатиков была оценена в 65 (92,86%) из 70 пациентов с проведенной послеоперационно химиотерапий и совпадала со стандартной (расчетной дозой) при проведении курсов химиотерапии. Количество курсов адъювантной химиотерапии оценено в 65 из 70 (92,86%) случаев и составляло в среднем 3,64 (1-18 курсов). Режимы использования адъювантной химиотерапии примененной у 65 из 70 (92,86%) пациентов представлены в табл. 4.

Таблица 4

Режимы адъювантной химиотерапии_

Режим адъювантной химиотерапии Количество наблюдений %

PCV 28 43,08

Фотемустин 24 36^92

Темозоломид 10 15,38

Прочие варианты 3 4,62

Всего 65 100

В наших наблюдениях адьювантная химиотерапия использована в

стандартных режимах и дозах представленных в табл. 5.

Таблица 5

_^_ Режимы и дозы проводимой химиотерапии_

Режим Методика проведения и дозы препаратов

PCV винкристин 1 мг. в/в капельно ,1 и 8 день, ломустин -200 мг., внутрь, 1 день, прокарбазин -100 мг. в сутки, внутрь, с 1 по 14 день. Интервал 6 недель.

Фотемустин Индукционный курс: фотемустин 100 мг/м2, в/в капельно в 1,8,15 дни. Поддерживающий курс: фотемустин 100 мг/мг, в/в капельно Интервал 21 день.

Темозоломид темозоломид 150 мг/м2/сутки, внутрь, с 1 по 5 день, для пациентов, получавших предшествующую химиотерапию, темозоломид 200 мг/м2/сутки, внутрь, с 1 по 5 день, для пациентов не получавших химиотерапию. Интервал 28 дней.

Цисплатин + вепезид (этопозид) цисплатин 100 мг. в/в капельно, 1 день вепезид (этопозид) 120 мг/м2/сутки, в/в капельно, с 1 по 3 день. Интервал 6 недель.

Химиотерапевтическое лечение рецидива заболевания проведено в 28

из 74 (37,83%) наблюдений. Режимы проводимой химиотерапии рецидива и число пациентов, получивших их представлены в табл.6.

Таблица 6

Количество пациентов и режимы химиотерапии рецидива

Режимы химиотерапии рецидива Количество пациентов

Абс. ч. %

PCV 8 28,57

Фотемустин 8 28,57

Темозоломид 8 28,57

Прочие варианты 4 1429

Всего 28 100%

Число курсов химиотерапии при возникновении "рецидива составляло 1,14 (минимум -1, максимум - 10).

Методика подбора химиотерапии

Совместно с НИИ Цитологии РАН (Лаборатория защитных механизмов клетки) разработана методика индивидуального подбора цитостатиков (патент на изобретение № 2411915 от 20.02.2011 г.).

Клеточную взвесь опухоли помещали на 96-луночную плату, в концентрации 1 х 104 клеток на лунку в 0,1 мл. среды. Проводили инкубацию платы в термостате при 37° С в присутствии 5% С02 в течение 24 часов.

Производили разведение цитостатиков используемых в исследовании в 4 концентрациях 0,1 цМ, 1,0цМ, ЮрМ и ЮОцМ.

Каждая концентрация цитостатика наносится в 3 лунки 96 луночной платы. Одновременно каждая концентрация цитостатика добавляется в отдельную лунку, содержащую только среду (оптический контроль среда и ци-тостатик). Инкубация платы в термостате при 37° С в присутствии 5% С02 в течение 72 часов.

В дальнейшем проводится анализ по Моссману (МТТ- метод): в каждую лунку добавляли ЮцМ раствора MTT(Sigma) с концентрацией 5 мг/мл в фосфатно-солевом буфере (PBS, Биолот). Инкубация платы в течение 4 часов в термостате при 37° С в присутствии 5% С02. В дальнейшем добавляли в каждую лунку по ЮОрМ изопропанола с 0,04М HCl.

Образец опухоли, находящийся в исследуемой лунке, считается чувствительным к воздействию цитостатика, если цитотоксический индекс CI ( % клеточной гибели в лунке) более 50% по сравнению с контролем. В этом случае результат исследования в данной лунке (т.е. при данной концентрации цитостатика) считается положительным и обозначается как « + », в случае, если цитотоксический индекс CI (% клеточной гибели в лунке) менее 50% по сравнению с контролем, то результат исследования в данной лунке (т.е. при данной концентрации цитостатика) считается отрицательным и обозначается как «-».

Вывод о чувствительности опухоли к исследуемому цитостатику делается на основании совокупной оценки чувствительности по всех исследуемых концентрациях (0,1 цМ , 1,0цМ, ЮцМ и ЮОцМ) и представляется в виде

следующей градации:

«+ + + +» - опухоль чувствительна к данному цитостатику во всех 4 исследуемых концентрациях (ОДцМ, 1,0цМ, ЮцМ и ЮОцМ).

«+ + +» - опухоль чувствительна к данному цитостатику в 3 исследуемых концентрациях ( из 4 исследуемых 0,1цМ, 1,0цМ, ЮцМ и ЮОцМ).

«+ +» - опухоль чувствительна к данному цитостатику в 2 исследуемых концентрациях (из 4 исследуемых 0,1 цМ, 1,0цМ, 1 ОцМ и 1 ООцМ).

«+» - опухоль чувствительна к данному цитостатику в 1 исследуемой концентрации (из 4 исследуемых 0,1 рМ, 1,0цМ, ЮцМ и ЮОрМ).

Использование диспергированых клеток глиомы пациента, полученных в процессе выполнения операции с проведением последующего тестирования на панели с восходящими концентрациями различных видов цитостатиков используемых в нейроонкологии, позволяет определить процент клеточной гибели в каждом исследуемом образце и оценить эффективность различных классов цитостатиков для клеток опухоли конкретного больного. Использование этой методики дало возможность производить селективный подбор цитостатиков и выбрать режим проведения химиотерапии для лечения пациента с учетом индивидуальных особенностей биологии опухоли.

Цикловая химиотерапия на основании методики подбора цитостатиков проводилась в 17 из 70 (24,28%) наблюдений. Чувствительность к стероидам оценена в 15 из 70 (21,43%) случаев: клеточная суспензия была чувствительна к дексаметазону у 13(86,67%) пациентов и у 2 (13,33%) чувствительности не выявлено.

Результаты лечения

С целью оценки влияния объема удаления опухоли, на общую и безрецидивную выживаемость, проведено объединение больных с тотальным удалением опухоли - 19 наблюдений и субтотальным удалением опухоли - 38 наблюдений, в группу «радикального» удаления опухоли - 57 (64,05%) больных, отдельно проведен анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных с парциальным удалением опухоли 15 (16,85%) и больных со сте-реотаксической биопсией 17 (19,1%), оценка радикальности удаления основана на данных операционных протоколов.

Оценка влияния объема удаления опухоли в ходе выполнения хирургического этапа лечения на общую выживаемость выявила более высокие показатели общей выживаемости в группе с радикально выполненной операцией (п=57): 1 год - 70,64%, 2 года - 39,92% , 3 года- 23,95%, 4 года - 21,13%, 5 лет -17,29%, 10 лет - 2,27%, минимальный показатель общей выживаемости отмечен к 13 году наблюдения - 0,28%.

В группе с парциальным удалением опухоли (п=15) оценка влияния объема удаления опухоли в ходе выполнения хирургического этапа лечения на общую выживаемость позволила выявить более скромные показатели общей выживаемости: 1 год - 58,62%, 2 года - 35,17%, 3 года -17,58%.

При этом медиана общей выживаемости в анализируемых группах не

отличалась и составила 16 месяцев (рис.1).

Cumulative Proportion Surviving (Kepten-Meíer) о Complete •+■ Censored

Радикально

Перциально

Э 2Q АО бО ВО 1О0 1?0 140 160 180

Время (мес.)

Рис. 1. Показатели общей выживаемости в группе больных с радикальным и парциальным удалением опухоли

Медиана безрецидивной выживаемости у больных с радикальным и парциальным удалением опухоли составляет 12 месяцев. В группе парциального удаления опухоли наступление рецидива неизбежно к 44 месяцу, а в группе радикального удаления опухоли к 156 месяцу сохраняется минимальная безрецидивная выживаемость 0,042% (рис.2).

Cumulative Proportion Surviving <Kaplon-Meier) О Complete -#-

- Радикально

----Парциально

О 20 40 во 80 100 г20 то 160 16 Время (мес.)

Рис. 2. Показатели безрецидивной выживаемости в группе больных с радикальным и парциальным удалением опухоли

Безрецидивная выживаемость в труппе с радикально выполненной операцией (п=57) составляла: 1 год - 51,85%, 2 года - 23,76% , 3 года -16,26%, 4 года - 9,75%, 5 лет - 7,31%, 10 лет- 034% , минимальный показатель безрецидивной выживаемости отмечен лс 13 тоду наблюдения - 0,04%.

В группе с парциальным удалением опухоли (п=15) оценка влияния объема удаления опухоли в ходе выполнения хирургического этапа лечения на безрецидивную выживаемость: 1 год ;без выявленного рецидива прожили 37,93%, 2 года - 15,17%, 3 года -7,58% больных.

Обращает внимание различная оценка ^радикальности по данным one-

рационных протоколов и результатам послеоперационного ПЭТ с С11 метио-нином. По данным операционных протоколов объем удаления оценен в 89 наблюдениях: тотальное удаление опухоли выполнено у 19 (21,35%) больных, субтотальное у 38 (42,7%), парциальное удаление у 15 (16,85%) и биопсия у 17(19.1%) больных.

Радикальность операции оценена с использованием послеоперационного ПЭТ с С метионином у 42 больных: тотальное удаление опухоли выполнено у 6 (14,29 %), субтотальное у 10 (23,81%) и парциальное удаление у 14 (33,33%) пациентов, и биопсия у 12 (28,57%) больных.

Процент операционной циторедукции опухоли при выполнении операции, по данным ПЭТ с С 11 метионином проведенным до и после операции, оценен в 21 (22,34%) наблюдениях. Средний показатель составлял 62,23 %, минимальная циторедукция составляла 0% (соответствует стереотаксической биопсии), максимальное 100% при тотальном удалении опухоли.

Средний процент операционной циторедукции опухоли по данным ПЭТ с С метионином проведенным до и после операции составлял: при тотальном удалении опухоли - 94,13%, при субтотальном удалении опухоли-81,21 % и при парциальном удалении- 31,88%.

Различие в оценках радикальности удаления опухоли по данным операционных протоколов и данным ПЭТ с С 11 метионином проведенным до и после операции отражает тот факт, что злокачественные глиомы головного мозга имеют диффузное распространение клеточных групп в окружающую относительно интактную ткань мозга.

Статистически достоверно влияют на безрецидивную выживаемость уровень экспрессии маркера К 67(%), выявленный при проведении иммуно-гистохимического исследования операционного материала (р=0,02).

С целью дополнительного анализа биологических особенностей опухоли проведено исследования «метилирования гена МОМТ» в 9 из 94 (9,57%) наблюдений: ген МОМТ метилирован в 8 из 9 (88,89%), метилирование гена МвМТ не выявлено в 1 из 9 (11,11%) случаев.

Выживаемость больных в группе с выявленным метилированием гена МОМТ оставалось значительно большей (65% в течение 35 месяцев) по отношению к остальной группе больных злокачественньми глиомами на фоне проводимого химиолучевого лечения.

Анализ различных тактик послеоперационного лечения позволяет заключить, что наибольшие показатели общей выживаемости достигнуты при радикальном удалении опухоли с последующим проведением лучевой и химиотерапии.

При радикальном удалении опухоли медиана общей выживаемости составила всего 4 месяца в группе больных- операция с последующим проведением химиотерапии, 16 месяцев - в группе больных - операция с последующим проведением лучевой терапии и 24 месяца - в группе больных операция с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии. Общая выживаемость группе с радикально выполненной операцией и последующей лучевой и химиотерапией составила: 1 год - 84,37%, 2 года -52,06% , 3 года

-27,07%, 4 года - 21,65%, 5 лет - 14,43%, 10 лет - 1,52% (рис.3).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) О Complete + Censored

ОП+ЛТ ОП-*-XT ОП+ЛТ+ХТ

80 Ю0 120 140 160 180 Время (мес.)

Рис. 3. Показатели общей выживаемости в зависимости от используе мой тактики лечения при радикальном удалении опухоли

Медиана общей выживаемости при парциальном удалении опухоли с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии составила 20 месяцев. Общая выживаемость группе при парциальном удалении опухоли и последующей лучевой и химиотерапией составила: 1 год - 78,47%, 2 года -45,12%, 3 года - 22,56%.

Аналогичная ситуация складывается и с безрецидивной выживаемостью при радикальном и парциальном удалении опухоли. Медиана безрецидивной выживаемости при радикальном удаления опухоли составила 4 месяца в группе больных - операция с последующим проведением химиотерапии, 12 месяцев - в группе больных - операция с последующим проведением лучевой терапии и 16 месяцев — в группе больных - операция с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии (рис.4).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1,0 0,9

o.a 0.7 0.6 0.5 0,4 0,3 0.2 0,1 0.0 -0.1

.............

:

ОП+ЛТ ОП+ХТ ОП+ЛТ+ХТ

20 40 60 80 100 120 140 160 180 Время (мес.)

Рис. 4. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от используемой тактики лечения при радикальном удалении опухоли

Безрецидивная выживаемость группе с радикально выполненной опе-

рацией и последующей лучевой и химиотерапией составила: 1 год - 68,75%, 2 года - 28,94% , 3 года - 20,04%, 4 года - 16,7%, 5 лет -12,52%, 10 лет -0,58%.

Медиана безрецидивной выживаемости в группе с парциальным удалением опухоли с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии составила 11 месяцев. Безрецидивная выживаемость группе с парциальным удалением опухоли и последующей лучевой и химиотерапией составила: 1 год - 40%, 2 года - 20%, 3 года - 10%.

Таким образом, максимальные показатели общей и безрецидивной выживаемости можно достичь при проведении лечения в рамках тактики предполагающей максимальный объем удаления опухоли с последующей лучевой терапией и химиотерапевтическим лечением.

Отдельной группой наблюдений в рамках исследования является группа больных с выполнением стереотаксической биопсии объемного новообразования. Основанием для выполнения стереотаксической биопсии являлась невозможность хирургического удаления опухоли и необходимость гистологической верификации диагноза для проведения дальнейшего лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных - стерео-таксичсская биопсия и химиотерапия (Т-3) составила 0 месяцев, в группе больных - стереотаксическая биопсия, лучевая терапия и химиотерапия (Т-5) - 6,5 месяцев и 12 месячная выживаемость без прогрессирования достигнута у 25,71% больных, а и 24 месяца у 6,42% (рис.5).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + censored

T-3 T-5

НЫХ НЫХ

Время (мес.)

Рис. 5. Показатели выживаемости без прогрессирования в группе боль-со стереотаксической биопсией и химиотерапией (Т-3) и в группе боль-со стереотаксической биопсией,лучевой терапией и химиотерапией (Т-5)

Медиана общей выживаемости в группе больных (Т-3) стереотаксическая биопсия и химиотерапия составила 7 месяцев. В группе больных стереотаксическая биопсия лучевая терапия и химиотерапия (Т-5) медиана общей выживаемости - 33 месяца соответственно при общей выживаемости 12 месяцев -70%, 24 месяца - 54,44%, 36 месяцев - 32,66%, 48 месяцев -16,33% больных (рис.6).

Cumulative Proportion Surviving (Kapl«r>-Meier) о Complete + Censor«*!

- T-3

- T-5

Время (мес.)

Рис. 6. Показатели общей выживаемости в группе больных со стерео-таксической биопсией и химиотерапией (Т-3) и в ipynne больных со стерео-таксической биопсией,лучевой терапией и химиотерапией (Т-5)

Лучевая терапия после проведения хирургического лечения проведена в 65 (69,15%) наблюдениях. Выявлено статистически достоверное влияние на безрецидивную выживаемость показателя разовой очаговой дозы (РОД) при проведении лучевой терапии в послеоперационном периоде (р = 0,05).

Анализ результатов проведения химиотерапевтического лечения выявил ряд закономерностей. Медиана безрецидивной выживаемости в ipynne больных анапластическими астроцитомами при использовании режимов адъювантной химиотерапии PCV (X-PCV) составила 24 месяца, фотемустина (мюстофоран) (Х-2) - 44 месяца, темозоломида (темодал) (Х-7) - 12 месяцев, прочих вариантов (цисплатин + вепезид /этопозид) (Х-8) - 16 месяцев (рис.7).

Cumulative Proportion Surviving {Kaplan-Meier) о Complete •*■ Censored

X-PCV

x-z

X-7

X-8

Время (мес.)

Рис. 7. Показатели безрецидивной выживаемости в группе больных анапластическими астроцитомами при использовании различных режимов адъювантной химиотерапии

Медиана общей выживаемости в группе больных анапластическими астроцитомами при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ (Х-РСУ) составила 60 месяцев, фотемустина (мюстофоран) (Х-2) - 44 месяца,

темозоломида (темодал) (Х-7) - 8 месяцев, прочих вариантов (цисплатин + вепезид /этопозид) (Х-8) - 44 месяца (рис.8).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о complete Censored

0.8 0.6 0.4 0.2 O.O

№

20 40 60 SO TOO 120 140 16Q 180

X-PCV X-2 X-7 X-8

Время (мес.)

Рис. 8. Показатели общей выживаемости в группе больных анапласти-ческими астроцитомами при использовании различных режимов адъювант-ной химиотерапии

Медиана безрецидивной выживаемости в группе больных глиобласто-мами при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ (Х-РСУ) - 7 месяцев, фотемустина (шостофоран)(Х-2) - Ю месяцев, темозоломида (темодал) (Х-7) -14 месяцев (рис.9).

Cumulative Proportion Surviving <Kaplan-Meiar) о complete Censored

Время (мес.)

Рис. 9. Показатели безрецидивной выживаемости в группе больных глиобластомами при использовании различных режимов адъювантной химиотерапии

Медиана общей выживаемости в группе глиобластом при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ (Х-РСУ) - 8 месяцев, фотемустина (мюстофоран) (Х-2) - 12 месяцев, темозоломида (темодал) (Х-7) - 24 месяца (рис.10).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete 4- Censored

Время (мес.)

Рис. 10. Показатели общей выживаемости в группе больных глиобла-стомами при использовании различных режимов адъювантной химиотерапии

В результате проведенного исследования не выявлено достоверной взаимосвязи между числом циклов адъювантной химиотерапии и временем развития рецидива.

Статистически достоверная зависимость выявлена между числом циклов различных режимов химиотерапии и общей выживаемостью больных (р<0,05). Медиана общей выживаемости в группе больных анапластическими астроцитомами составила: при 1 цикле - 8 месяцев, при 2-4 циклах - 16 месяцев, при 5-8 циклах - 28 месяцев, при 9-12 циклах - 22 месяца (рис.11).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete + Censored

1 курс — 2-4 курса

-------- 5-8 курсов

- 9-12 курсов

100 120 140 160 180 "" " Больше 12 Время (мес.)

Рис. 11. Показатели общей выживаемости в группе больных анапластическими астроцитомами в зависимости от количества циклов различных режимов химиотерапии

Медиана общей выживаемости у больных глиобластомами составила: при 1 цикле - 5 месяцев, при 2-4 циклах - 16 месяцев, при 5-8 циклах -13 месяцев, при 9-12 циклах - 23 месяца (рис.12).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complets

Время (мес.)

Рис. 12. Показатели общей выживаемости в группе больных глиобла-стомами в зависимости от количества циклов различных режимов химиотерапии

Анализ критерия общей выживаемости для химиотерапии рецидивов, проведенный в 2 группах: группа 1- монорежимы: фотемустин (мюстофо-ран) и темозоломид (темодал) (рис.13 А) и группа 2 - комбинированные режимы: РСУ и цисплатин + вепезид /этопозид (рис.13 Б) показал, что медиана общей выживаемости в группе больных с рецидивами при использовании режимов химиотерапии фотемустин (мюстофоран) (Х-2) составила 12 месяцев, темозоломида (темодал) (Х-7) -23 месяца, в 2 группе при использовании цисплатин + вепезид /этопозид (Х-8) медиана составила 28 месяцев, а при использовании РСУ (Х-РСУ) -14 месяцев.

CutwIaSvi Рпщ&т Stfvtong (Кар&й1аег} СшчйЫ Prorata

о CmçtetB t Снотй! о сот0Я> ♦ caserai

А Вреицк.) р Вреи(иес.)

Рис. 13. Показатели общей выживаемости для химиотерапии рецидивов группа 1 (А) - монорежимы: фотемустин (мюстофоран) и темозоломид (темодал) и группа 2 (Б) - комбинированные режимы: РСУ и цисплатин + вепезид /этопозид

За период наблюдения в группе пациентов с проведенным индивиду-

альным подбором химиотерапии рецидив заболевания зарегистрирован в 11 из 17 (64,71%) наблюдениях. В группе больных, лечение которых проводилось без индивидуального подбора химиотерапии, рецидивы зарегистрированы существенно чаще - в 35 из 48 (72,92%) случаев.

Распределение больных, получавших адъювантное химиотерапевтиче-ское лечение по гистологическому типу опухоли и критерию выполнения подбора химиотерапии, представлено в табл. 7.

Таблица 7

Распределение больных по гистологическому типу опухоли в группе с подбором химиотерапии и группе без подбора химиотерапии

Анапластическая астроцитома Глиобластома Анапластическая " олигодендроглиома

Подбор химиотерапии проводился Г%) п=17 4 (23,53%) 11(64,71%) 2(11,76%)

11одбор химиотерапии не проводился (%) п-48 19(39,59%) 28 (58,33%) 1 (2,08%)

Количество больных(%) п-65 23 (35,38%) 39 (60%) 3 (4,62%)

Медиана безрецидивной выживаемости была существенно больше (14 месяцев) в группе, где лечение проводилось с учетом индивидуальной чувствительности к цитостатикам, в то время как в группе, где лечение начиналось эмпирически, медиана безрецидивной выживаемости составляла 7 месяцев (рис.14).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) О Complete + Cen&ored

- Проводился

подбор ХТ —— Без подбора ХТ Время (мес.)

Рис. 14. Показатели безрецидивной выживаемости больных с подбором индивидуальной чувствительности к цитостатикам и больных лечение которых начиналось эмпирически

Безрецидивная выживаемость в группе больных, лечение которых проводилось без индивидуального подбора химиотерапии в течение 12 месяцев, составила 46,53%, а в группе с проведенным индивидуальным подбором химиотерапии об мечется более высокий уровень безрецидивной выживаемости в течение 12 месяцев - 55,35%.

Анализ общей выживаемости больных с определением чувствительности к цитостатикам и без определения чувствительности к цитостатикам не

выявил разницы в общей выживаемости в анализируемых группах.

При скрининговой оценке всех показателей, включенных в работу, на общую выживаемость статистически достоверное влияние оказывают: возраст пациентов (р = 0,0049) и количество курсов иммунотерапии (р=0,0386).

Использование динамического контроля метаболической активности и размеров опухоли в процессе проводимого лечения позволяет максимально рано распознать продолженный рост опухоли и скорректировать проводимую адъювантную химиотерапию либо подключить ее к проводимому лечению. Проведение каждые 3-6 месяцев контрольного ПЭТ с С 11 метионином позволяет оценивать в динамике эффект химиотерапевтического лечения и своевременно выявить рецидив. Результаты такого подхода статистически достоверно влияют на безрецидивную выживаемость больных (р<0,05).

Осложнения проводившегося лечения

Осложнения проводившегося лечения наблюдались у 56 из 94 (59,57%) пациентов. Характеристика осложнений и их частота представлены в табл. 8.

Таблица 8

Осложнения проводившегося лечения_

Режимы химиотерапии рецидива Количество наблюдений

Абс. ч. 1 %

Не гематологические осложнения (группа 1)

итек. Удаление костного лоскута 1 1.79

Эпиприпадки 3 5,36

Синдром Кушипга 1 1179

Послеоперационная гематома 1 1,79

Острая сердечно-сосудистая недостаточность 2 357

1 ематологические осложнения (группа 2)

1ромЬоцитопения 14 25,0

Лейкопения 4 7,14

Интоксикация (синдром токсемии) 20 35,71

Анемия 3 5,36

1 руппа 3 - нет осложнений 7 15,5

Всего 66 100%

Данные об осложнениях разделены на три группы: группа 1 - не гематологические осложнения (не связанные с проведением химиотерапевтического лечения), группа 2 - гематологические осложнения (связанные с проведением химиотерапевтического лечения) и группа 3 - пациенты у которых осложнений не отмечено.

Оценку побочных эффектов химиотерапии проводили в соответствии с критериями ВОЗ. Для оценки токсичности еженедельно выполняли общие анализы крови, один раз в месяц проводились биохимические анализы крови и клиническая оценка токсичности, включая неврологический осмотр. При проявлении какого-либо вида токсичности обследования проводились чаще, в зависимости от клинических показаний.

Новый курс химиотерапии начинался только при числе тромбоцитов >

100 х 109/л и нейтрофилов >1,5 хЮ 9/л. В противном случае проведение курса откладывалось на 1 неделю.

При выявлении тромбоцитопении 2 степени (50 х 109 < Тр.< 75 х 109) и/или нейтропении 3 степени (0,5 х10'< Нейтр.< 1,0 х 109), в последующие введения препараты применялись в дозе, составлявшей 75% от исходной. При выявлении тромбоцитопении 3-4 степени (Тр.< 50 х 105) и/или нейтропении 4 степени ( Нейтр.< 0,5 х 109 ), в последующие введения препараты применялись в дозе, составлявшей 50% от исходной.

ВЫВОДЫ

1. Степень радикальности удаления глиом определяет эффективность последующей адъювантной терапии больных злокачественными глиомами головного мозга и улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости. Так у больных, у которых произведено максимально возможное удаление опухоли (90-100%), годовая общая выживаемость составила 70,64%, 2 года - 39,92% , 3 года - 23,95%, 4 года - 21,13%, 5 лет - 17,29%, 10 лет -2,27%. Безрецидивная выживаемость составила: 1 год - 51,85%, 2 года -23,76%, 3 года - 16,26%, 4 года - 9,75%, 5 лет - 7,31%, 10 лет - 0,34%.

При частичном удалении опухали годовая общая выживаемость достигнута лишь у 58,62%, двухлетняя - у 35,17% , трехлетняя -у 17,58% и без рецидива 1 год прожили 37,93%, 2 года - 15,17% , 3 года - 7,58% больных. Отмеченные различия статистически достоверны.

2. ПЭТ с С11 метионином позволяет уточнить степень распространения опухоли до операции, а в послеоперационном периоде оценить радикальность операции и объем выполненной циторедукции. Динамический контроль ПЭТ с С 11 метионином позволяет оценивать эффективность адъювантной терапии и своевременно ее корректировать и тем самым увеличить безрецидивную выживаемость пациентов (р<0,05).

3. Стереотаксическая биопсия опухоли (при невозможности ее удаления) с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии позволяет достичь выживаемости без прогрессирования 12 месяцев у 25,71%, 24 месяца - у 6,42% пациентов. Общая выживаемость 12 месяцев достигнута у 70%, 24 месяца - у 54,44%,36 месяцев - у 32,66%,48 месяцев - у 16,33% больных.

4. Наиболее эффективными режимами адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе анапластических астроцитом являются режимы химиотерапии РСУ и фотемустин (мюстофо-ран ®). Медиана общей выживаемости при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ составила 60 месяцев, фотемустин (мюстофо-ран®) 44 месяца. Медиана безрецидивной выживаемости при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ 24 месяца, фотемустин (мюсто-форан) 44 месяца. Наиболее эффективным режимом адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе глиобла-стом является темозоломид (темодал ®). Медиана общей выживаемости при

его использовании составила 24 месяца, а медиана безрецидивной выживаемости 14 месяцев. При рецидивах злокачественных глиом наиболее высокие показатели медианы общей выживаемости получены при использовании те-мозоломида (темодал ®) 23 месяца и цисплатина в комбинации с вепезидом /этопозидом 28 месяца.

5. Выявлена статистически достоверная зависимость между числом циклов различных режимов адъювантной химиотерапии и общей выживаемостью больных (р<0,05). Максимальных значений медиана общей выживаемости достигает в группе анапластических астроцитом при проведении 58 циклов химиотерапии и составляет 28 месяцев, а в группе глиобластом необходимо увеличить количество проводимых циклов до 9-12 циклов, что позволяет достичь медианы общей выживаемости в 23 месяца.

6. Индивидуальный подбор химиотерапии позволил достичь медианы безрецидивной выживаемости 14 месяцев. При эмпирическом подборе химиотерапии медиана безрецидивной выживаемости составляла всего 7 месяцев. В группе с проведенным индивидуальным подбором химиотерапии обмечен более высокий уровень безрецидавпой выживаемости в течение 12 месяцев 55,35%, а при эмпирическом подходе - 46,5%. Анализ общей выживаемости больных с определением чувствительности к цитостатикам и без определения чувствительности к цитостатикам не выявил статистически достоверной разницы в общей выживаемости в анализируемых группах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование результатов работы позволяет оптимизировать клинико-диагностический комплекс и хирургическую тактику лечения злокачественных глиом полушарий большого мозга, использование ПЭТ с С11 ме-тионином позволяет уточнить степень распространения опухоли до операции, а в послеоперационном периоде оценить радикальность операции и объем выполненной циторедукции. Динамический контроль ПЭТ с С 11 метио-нином позволяет оценивать эффективность адъювантной терапии и своевременно ее корректировать и тем самым увеличить безрецидивную выживаемость пациентов.

2. Целесообразно проведение индивидуального подбора цитостатиков с использованием фрагментов ткани опухоли, удаленной во время операции, что позволяет увеличить в 2 раза медиану безрецидивной выживаемости у больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга.

3. При анапластических астроцитомах наиболее эффективными режимами адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости являются режимы химиотерапии РСУ и фотемустин (мюстофо-ран ®). Наиболее эффективным режимом адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе глиобластом является темозоломид (темодал ®). При рецидивах злокачественных глиом наиболее высокие показатели медианы общей выживаемости получены при использовании темозоломида (темодал ®) и цисплатина в комбинации с вепезидом /этопозидом.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гайдаенко, К. П. Применение стереотаксиса с позитронно-эмиссионнотомографическим наведением в хирургии опухолей головного мозга / В. Б. Низковолос, К. П. Гайдаенко, А. Ф. Гурчин и соавт. // 1-я науч.-практ. конф. нейрохир. и неврол. Сев.-Зап. Рос. - Калининград; Светлогорск, 2005.-С. 54-55.

2. Гайдаенко, К. П. Первичные нейробластомы ЦНС: клинические характеристики и тактика комбинированной терапии / А. Ф. Гурчин, К. П. Гайдаенко, Т. Ю. Скворцова // Поленовские чтения: Материалы Всерос. конф.-СПб.,200б. - С. 188-189.

3. Гайдаенко, К. П. Первичные лимфомы ЦНС имитирующие глиомы полушарий головного мозга / 3. Л. Бродская, Т. Ю. Скворцова, К. П. Гайдаенко // Поленовские чтения: Материалы Всерос. конф. - СПб.,2007. - С. 232..

4. Гайдаенко, К. П. Перспективы направленной химиотерапии злокачественных глиом головного мозга / В. Е. Олюшин, А. Ф. Гурчин, К. П. Гайдаенко // Неврол. вестн. - 2007. - Т. XXXIX, вып. 2. - С. 106-110.

5.Гайдаенко, К. П.Возможность использования системы индивидуального подбора химиотерапии у больных злокачественными глиомами головного мозга / К. П. Гайдаенко, А. Ф. Гурчин // Материалы IV съезда нейрохир. Укр. - Днепропетровск, 2008. - С. 102.

6. Гайдаенко, К. П. Гемокоррекция у больных со злокачественными новообразованиями головного мозга / Р. Ю. Селиверстов, В. Е. Олюшин, К. П. Гайдаенко и соавт. // Бюл. Сиб. мед. - 2008. - Т. 7, № 5 (2). - С. 378-384.

7. Гайдаенко, К. П. Методика гормональной терапии кортикостерои-дами глиальных опухолей головного мозга и поиск путей прогнозирования ее эффектов / А.Ф. Гурчин, К. П. Гайдаенко, В. Е. Олюшин II Поленовские чтения: Материалы Всерос. конф. - СПб., 2008. - С. 254.

8. Гайдаенко, К. П. Исследование параметров криодеструктивных воздействий на ткани опухолей мозга / А. Ф. Гурчин, В. Б. Низковолос, К. П. Гайдаенко и соавт. И Поленовские чтения: Материалы Всерос. конф. - СПб., 2009.-С. 264.

9. Гайдаенко, К. П. Эфферентные методы в комплексном лечении больных со злокачественными церебральными новообразованиями / В. Е. Олюшин, Р. Ю. Селиверстов, К. П. Гайдаенко и соавт. Бюл. Сиб. мед. -2009. - № 1 (2). - С. 115-119.

10. Гайдаенко, К. П. Первый опыт использования интраоперационного рентгеновского излучателя PRS-500 в нейрохирургической клинике Института мозга человека РАН / А. Ф. Гурчин, В. Б. Низковолос, К. П. Гайдаенко и соавт. И Поленовские чтения: Материалы Всерос. конф. - СПб., 2010. - С, 271.

11. Гайдаенко, К.П. Способ диагностики больных, пораженных опухолями головного мозга / Гурчин А.Ф.Маргулис Б.А.Комарова Е.Ю. Патент № 2411915 Российская Федерация, МПК А61В 10/02. Официальный бюллетень «Изобретения. Полезные модели».- 2011 г., №5.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ИМЧ РАН Институт мозга человека Российской академии наук

пхт Полихимиотерапия

мхт Монохимиотерапия

мов Медиана общей выживаемости

МВБ Медиана безрецидивпой выживаемости

БП Безрецидивный период

ПЖ Продолжительность жизни

ГБ Глиобластома

АА Анапластическая астроцитома

АОД Анапластическая олигодендроглиома

оп Операция

ХТ Химиотерапия

лт Лучевая терапия

кт Компьютерная томография

МРТ Магнитно-резонансная томография

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

Х-2 Режим монохимиотерапии фотемустин (мюстофоран ®)

Х-7 Режим монохимиотерапии темозоломид (темодал ®)

Х-8 Режим полихимиотерапии цисплатин + вепезид /этопозид

Х-РСУ Режим полихимиотерапии РСУ

Формат 60x84 1/16. Объём усл. печ. л1,0 Тираж 120 экз. Заказ 01-09 Бесплатно.

Подписано в печать 16.09 11 Отпечатано с готового оригинал-макета. Издательство «Система».

ВЫВОДЫ

1. Степень радикальности удаления глиом определяет эффективность последующей адъювантной терапии больных злокачественными глиомами головного мозга и улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости. В группе больных, у которых произведено максимально возможное удаление опухоли (90-100%), годовая общая выживаемость составила 70,64%, 2 года - 39,92% , 3 года - 23,95%, 4 года - 21,13%, 5 лет - 17,29%, 10 лет -2,27%. Безрецидивная выживаемость составила: 1 год - 51,85%, 2 года -23,76% , 3 года - 16,26%, 4 года - 9,75%, 5 лет - 7,31%, 10 лет - 0,34%.

При частичном удалении опухоли годовая общая выживаемость достигнута лишь у 58,62%), двухлетняя - у 35,17% , трехлетняя -у 17,58% и без рецидива 1 год прожили 37,93%, 2 года - 15,17% , 3 года - 7,58% больных. Отмеченные различия статистически достоверны.

2. ПЭТ с С11 метионином позволяет уточнить степень распространения опухоли до операции, а в послеоперационном периоде оценить радикальность операции и объем выполненной циторедукции. Динамический контроль ПЭТ с С 11 метионином- позволяет оценивать эффективность адъювантной терапии и своевременно ее корректировать и тем самым увеличить безрецидивную выживаемость пациентов (р<0,05).

3. Стереотаксическая биопсия опухоли (при невозможности ее удаления) с последующим проведением лучевой терапии и химиотерапии позволяет достичь выживаемости без прогрессирования 12 месяцев у 25,71%, 24 месяца - у 6,42% пациентов. Общая выживаемость 12 месяцев достигнута у 70%, 24 месяца - у 54,44%,36 месяцев - у 32,66%,48 месяцев - у 16,33% больных.

4. Наиболее эффективными режимами адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе анапластических астроцитом являются режимы химиотерапии РСУ и фотемустин (мюстофо-ран ®). Медиана общей выживаемости при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ составила 60 месяцев, фотемустин (мюстофо-ран®) 44 месяца. Медиана безрецидивной выживаемости при использовании режимов адъювантной химиотерапии РСУ 24 месяца, фотемустин (мюсто-форан) 44 месяца. Наиболее эффективным режимом адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе глиобла-стом является темозоломид (темодал ®). Медиана общей выживаемости при его использовании составила 24 месяца, а медиана безрецидивной выживаемости 14 месяцев. При "рецидивах злокачественных глиом наиболее высокие показатели медианы общей выживаемости получены при использовании, те-мозоломида (темодал ®) 23 месяца и цисплатина в комбинации с вепезидом /этопозидом 28 месяца.

5. Выявлена статистически достоверная зависимость между числом циклов различных режимов адъювантной химиотерапии и общей выживаемостью больных (р<0,05). Максимальных значений медиана общей выживаемости достигает в группе анапластических астроцитом при проведении 58 циклов химиотерапии и составляет 28 месяцев, а в группе глиобластом необходимо увеличить, количество проводимых циклов до 9-12 циклов, что позволяет достичь медианы общей выживаемости в 23 месяца.

6. Индивидуальный подбор, химиотерапии позволил достичь медианы безрецидивной выживаемости 14 месяцев. При эмпирическом подборе химиотерапии медиана безрецидивной выживаемости составляла всего 7 месяцев. В группе с проведенным индивидуальным подбором химиотерапии* обмечен более высокий уровень безрецидивной выживаемости в течение 12 месяцев 55,35%, а при эмпирическом подходе - 46,5%. Анализ общей выживаемости больных с определением чувствительности к цитостатикам и без определения чувствительности к цитостатикам не выявил статистически достоверной разницы в общей выживаемости в анализируемых группах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование результатов работы позволяет оптимизировать клинико-диагностический комплекс и хирургическую тактику лечения злокачественных глиом полушарий большого мозга, использование ПЭТ с С11 ме-тионином позволяет уточнить степень распространения опухоли до операции, а в послеоперационном периоде оценить радикальность операции и объем выполненной циторедукции. Динамический контроль ПЭТ с С 11 метио-нином позволяет оценивать эффективность адъювантной терапии и своевременно ее корректировать и тем самым увеличить безрецидивную выживаемость пациентов.

2. Целесообразно проведение индивидуального подбора цитостатиков с использованием фрагментов ткани опухоли, удаленной во время операции, что позволяет увеличить в 2 раза медиану безрецидивной выживаемости у больных злокачественными глиомами полушарий большого мозга.

3. При анапластических астроцитомах наиболее эффективными режимами адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости являются режимы химиотерапии РСУ и фотемустин (мюстофо-ран ®). Наиболее эффективным режимом адъювантной химиотерапии по критерию общей и безрецидивной выживаемости в группе глиобластом является темозоломид (темодал ®). При рецидивах злокачественных глиом наиболее высокие показатели медианы общей выживаемости получены при использовании темозоломида (темодал и цисплатина в комбинации с вепезидом /этопозидом.

144