Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Химиотерапия в лечении больных с неоперабельными супратенториальными злокачественными астроцитарными глиомами
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.28
Оглавление диссертации Аманов, Рустамбек Давранбекович :: 2009 :: Москва
Страница
Введение
Глава 1. Обзор литературы -91.1. Классификация глиом -91.2. Методология клинических исследований -171.3. Хирургия в лечении злокачественных астроцитарных глиом -231.4. Лучевая терапия в лечении злокачественных астроцитарных глиом -271.5. Химиотерапия в лечении злокачественных астроцитарных глиом -
Глава 2. Материалы и методы -502.1. Критерии включение больных -502.2. Описание клинического материала -512.3. Описание методик лечения -562.3.1. Стереотаксическая биопсия -562.3.2. Лучевая терапия -632.3.3. Химиотерапия -652.3.4. Молекулярная генетика -682.4. Критерии эффективности лечения -692.5. Оценка токсичности химиотерапии -
Глава 3. Результаты химиотерапии и химиолучевого лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами -713.1. Общие данные по результатам лечения -713.2. Результаты лечения больных с анапластической астроцитомой -733.3. Результаты лечения больных с глиобластомой -793.4. Морфо-генетические характеристики опухолей -
Глава 4. Побочные эффекты химиотерапии и методы их коррекции -934.1. Гематологическая токсичность -93 -4.2. Негематологическая токсичность -95
Введение диссертации по теме "Нейрохирургия", Аманов, Рустамбек Давранбекович, автореферат
Актуальность проблемы
Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и2,4% от онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20-25% от всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности. Глиомы составляют 60% всех первичных опухолей головного мозга. Злокачественные глиомы - мультиформная глиобластома и анапластические глиомы (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома) являются наиболее распространенными инфильтративными первичными опухолями головного мозга. Несмотря на значительное развитие современной нейрохирургии, появление новых диагностических исследований, связанных с внедрением функциональной магнитно-резонансной томографии, трактографии, спектральной томографии, прогноз для больных злокачественной глиомой остается неутешительным, с медианой выживаемости, варьирующей от 9 до 12 мес.
В настоящее время стандартное лечение больных со злокачественными астроцитарными глиомами (анапластическая астроцитома, глиобластома) включает в себя хирургию и последующие лучевую и химиотерапию.
Медиана продолжительности жизни больных с глиобластомами при симптоматической терапии после верификации диагноза составляет около 3 месяцев. По данным ряда крупных исследований медиана выживаемости больных с глиобластомой при использовании лучевой терапии составляет 12 месяцев, а при химиолучевой терапии с темозоломидом - 14-15 месяцев; выживаемость больных с анапластической астроцитомой при использовании лучевой терапии и химиотерапии на основе нитрозопроизводных после удаления опухоли составляет 23-30 месяцев. При этом радикальность удаления опухоли у больных со злокачественными глиомами является одним из прогностически благоприятных и существенных факторов. Однако «рентгенологически» радикальное хирургическое вмешательство выполнимо далеко не во всех случаях. Инфильтрация срединных структур головного мозга, распространение на оба полушария, инфильтративный рост в функционально важные зоны мозга, диффузный характер роста опухоли, наконец, первично - множественная глиома - всё это ситуации, при которых удаление может быть только частичным, или же вообще хирургическая активность ограничивается только верификацией диагноза. Такие случаи внутримозговых опухолей условно называют «неоперабельными злокачественными глиомами»: оперативное вмешательство у этой категории больных является значимым больше в диагностическом плане. С целью верификации диагноза целесообразно применение стереотаксической биопсии (СТБ).
Тактика лечения неоперабельных злокачественных глиом до настоящего времени не выработана. Видимо, эффективность лечения таких больных в большой степени определяется степенью злокачественности глиомы и их разновидностями (олигодендроглиальные - наиболее чувствительные, анапластические астроцитомы также более чувствительны к химиотерапии, чем глиобластомы), возрастом пациентов, распространенностью опухоли, выраженностью внутричерепной гипертензии, общим функциональным статусом больного (например, по шкале Карновского), - как это показано для комплексного лечения внутримозговых опухолей головного мозга, включающего удаление, лучевую и химиотерапию. Для консервативного лечения пациентов с глиальными опухолями при противопоказаниях к удалению по упомянутым выше причинам, важность этих прогностических факторов до конца не определена в силу небольшого количества посвященных данному вопросу исследований. Разработка рациональных методов химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должна привести к улучшению прогноза этих больных, в связи с чем актуальным является проведение новых клинических исследований.
Наиболее эффективные режимы химиотерапии злокачественных астроцитарных глиом базируются на использовании препаратов нитрозомочевины - ломустин (CCNU), нидран (ACNU, нимустин), фотемустин (PCNU, мюстофоран), соединения платины - цисплатин (CDDP), триазины - прокарбозин (натулан), темозоламид (TMZ) и др. Данные препараты обладают способностью хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер.
В этой связи требуются уточнения показаний и целесообразности консервативного лечения. Выработка алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными глиомами.
Цель исследования
Изучить непосредственную эффективность и показатели выживаемости различных режимов лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (в 2-х группах - анапластическая астроцитома (АА), глиобластома (ГБМ)).
Задачи исследования
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:
1. Уточнить критерии диагноза больных с «неоперабельными» злокачественными астроцитарными глиомами по данным нейровизуальных исследований (КТ, МРТ), гистологического исследования.
2. Сформулировать показания для консервативного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
3. Разработка оптимального алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты химиотерапии и комбинированного лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (отдельно для АА и ГБМ).
5. Оценить морфо-генетические показатели в злокачественных астроцитарных глиомах (морфологические признаки, Кл-67, а также ряд генетических аберраций - 1р/19ц, 9р, РТЕКГ, СЕРЮ, БОРЯ), провести клинико-морфо-генетическое сопоставление полученных данных.
Научная новизна
На основании данных клинико-диагностических исследований проведен анализ результатов комбинированного химио-лучевого лечения и неоадъювантной химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами, определены показания и целесообразность проведения противоопухолевой терапии.
Впервые проведен анализ непосредственной эффективности химиотерапии, химиолучевого лечения и показателей выживаемости больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
Практическая значимость
Внедрены в практику современные режимы химиотерапии (мюстофоран, химиолучевая терапия с темозоломидом, комбинация темозоломид + цисплатин). С учетом полученных данных указанные режимы могут быть эффективны в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с анапластическими глиомами и глиобластомой. Изучены ряд молекулярно -генетических факторов (1р, 19я, РТЕИ, СЕРЮ, ЕОРЯ), наличие которых оказывается прогностически значимым у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.
Апробация диссертации состоялась 4 декабря 2008г. на заседании проблемной комиссии "Биология и комплексное лечение глиом".
Материалы диссертации доложены на Российских и международных симпозиумах (2006г - Москва, 2007г. - Шотландия, Страны Причерноморья, 2008г. - Москва). По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Химиотерапия в лечении больных с неоперабельными супратенториальными злокачественными астроцитарными глиомами"
Выводы
1. При расположении астроцитарных глиом с распространением на срединные структуры мозга, инфильтративный рост в функционально-важных зонах, распространение на оба полушария головного мозга, первичная множественность глиомы, хирургическое удаление опухоли фактически невозможно, роль операции сводится к гистологической верификации диагноза. Такие варианты расположения глиом условно называют неоперабельными глиомами. Настоящее исследование посвящено оценке эффективности консервативного лечения неоперабельных злокачественных астроцитарных глиом.
2. Показатели выживаемости у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами, получавших химиотерапию и лучевую терапию, составили:
- для больных с глиобластомой (ГБМ) - медиана времени до прогрессирования - 7,4 месяца и медиана общей выживаемости - 11,5 месяцев;
- для больных с анапластическими астроцитомами (АА) - 16,6 и 29 месяцев, соответственно.
Эти показатели существенно выше, в сравнении с данными о симптоматическом лечении этой категории пациентов, и в целом сравнимы с результатами комплексного лечения (удаление опухоли + лучевая терапия + химиотерапия) операбельных злокачественных астроцитарных глиом.
3. Прогноз больных с анапластической астроцитомой и глиобластомой существенно различается: медиана продолжительности жизни больных с анапластической астроцитомой при их комплексном лечении (СТБ, радиотерапия, химиотерапия) составила 29,1 месяца, что существенно превышает медиану выживаемости больных с глиобластомой (11,5 месяцев).
4. Непосредственная эффективность (частичный ответ + полный ответ) комбинированного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами составила:
- при использовании режимов химиотерапии на основе препаратов-производных нитрозомочевины - 16,7% у больных с ГБМ и - 48% у больных с АА;
- при использовании режимов химиотерапии на основе темозоломида 38,8% при ГБМ и 33,3% при АА.
5. Химиотерапия с использованием фотемустина, комбинаций РСУ (прокарбазин, СС>Ш (ломустин), винкристин) и Темодзоломид+Цисплатин может быть эффективной в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с неоперабельными анапластической астроцитомой и глиобластомой.
6. Молекулярно-генетические изменения, как то амплификация Евт, делеция РТЕЫ и моносомия СЕРЮ, - чаще выявляются в глиобластомах, чем в анапластических астроцитомах и отрицательно влияют на прогноз заболевания.
7. Токсичность использованных режимов химиотерапии умеренная. Основными проявлениями токсичности являются нейтропения и тромбоцитопения различной степени, а также рвота и тошнота. Использование современных противорвотных препаратов, колониестимулирующих факторов позволяет больным хорошо переносить химиотерапию в указанных режимах.
Практические рекомендации
1. Лечение больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должно основываться на данных гистологического диагноза, верифицированного путем стереотаксической биопсии.
2. При наличии у пациентов с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами признаков внутричерепной гипертензии, лечение целесообразно начинать с проведения химиотерапии, а затем, в случае ответа на лечение с разрешением симптомов внутричерепной гипертензии, проводить лучевую терапию
3. При отсутствии признаков внутричерепной гипертензии показано проведение химиолучевой терапии с Темозоломидом (стандартная лучевая терапия РОД 2Гр и СОД бОГр в течение 6 недель с ежедневным приемом Темозоломида в дозе 75 мг/м )
4. Наиболее эффективными режимами химиотерапии в лечении больных с анапластической астроцитомой являются режимы на основе производных нитрозомочевины (Ломустин, Фотемустин, Кармустин), а в лечении больных с глиобластомой - на основе Темозоломида. Целесообразно использование режима Темозоломид+Цисплатин у больных с неоперабельными глиобластомами как наиболее эффективного в достижении уменьшения объема опухоли.
5. Оценку эффективности лечения в указанных группах больных следует производить по данным МРТ с контрастным усилением в аксиальной проекции, сравнивая данные до начала лечения и после каждых 2-3 курсов химиотерапии
6. Химиотерапию больным со злокачественными глиомами следует проводить в • специализированных онкологических учреждениях под наблюдением врачей-онкологов с регулярным контролем гематологической и негематологической токсичности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Аманов, Рустамбек Давранбекович
1. Голанов А.В. Глиобластома больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз. Дисс. д-ра мед.наук. Москва. 1999.
2. Дуус П. Топический диагноз в неврологии. Анатомия. Физиология. Клиника. Москва 1996.
3. Кандель Э.И. Опухоли зрительного бугра. В кн.: Проблемы современной нейрохирургии. Т.З, с. 165-168. Москва 1959.
4. Кандель Э.И., Щавинский У. В. (1972). Stereotaxis apparatus and operations in Russia in the 19th century. JNeurosurg 37: 407-411.
5. Качков И.А. Комбинированная терапия больных со злокачественными супратенториальными глиомами. Дис. д-ра мед.наук. Москва. 1988
6. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с супратенториальными злокачественными внутримозговыми. Дис. кан-та мед.наук. Москва 1998
7. Коновалов А.Н., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых. Ассоциация нейрохирургов России. Москва 2005
8. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. Диагностическая нейрорадиология. С 457503. Москва 2006
9. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. Изд. РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 1998; 9-40.
10. Ю.Меликян А.Г. Стереотаксические методы в диагностике и лечении опухолей головного мозга: Дисс. докт. мед. наук. М., 1997
11. Переводчикова Н. И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Практическая медицина. Москва 2005; 36-46 стр.
12. Пронин И.Н. КТ и МРТ диагностика супратенториальных астроцитом. Дис. док-pa мед.наук. Москва.1998.
13. Подопригора А.Е. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике объемных заболеваний головного мозга. Москва. 2001.
14. Anthony Behin, Khe Hoang-Xuan, Antoine F Carpentier, Jean-Yves Delattre. (2003). Primary brain tumours in adults. The Lancet Vol 361. January 25, 2003.
15. Black P. (1998). Management of malignant glioma: role of surgery in relation to multimodality therapy. JNeurooncol 4-P.:227-236.
16. Blancato, J. K. et al. (2004). Correlation of clinical features and methylation status of MGMT gene promoter in glioblastomas. JNeurooncol 68,275-283.
17. Bottom K. S. et al. (2000). Evaluation of pre-radiotherapy cyclophosphamide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Neurooncol 46, 151-156.
18. Brandes A.A et al. (2004). First-line chemotherapy with cisplatin plus fractionated temozolomide in recurrent glioblastoma multiforme: A phase II study of the Gruppo Italiano Cooperative di Neuro-Oncologia. J Clin Oncol 22, 1598-1604.
19. Catherine L. et al. (2003). Gene Expression-based Classification of Malignant Gliomas Correlates Better with Survival than Histological Classification. Cancer Research 63, 1602-1607, April 1, 2003.
20. Chang S. M. et al. (2004). Phase II study of neoadjuvant l,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea and temozolomide for newly diagnosed anaplastic glioma. A North America Brain Tumor Consortium trial. Cancer 100, 1712-1716.
21. Chinot O. L., Barrie M., Frauger E. et al. (2004). Phase II study of temozolomide without radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme in an elderly populations. Cancer 100, 2208-2214.
22. Cokgor, I, Friedman, H. S., and Friedman, A. H. (1999). Chemotherapy for adults with malignant glioma. Cancer Investig 17, 264-272.
23. Corn BW, Marcus SM, Topham A, Hauck W, Curran WJ Jr. (1997). Will primary central nervous system lymphoma be the most frequent brain tumor diagnosed in the year 2000. Cancer 79: 2409-13.
24. Corsa P, Parisi S, Raguso A, Troiano M, Perrone A, Cossa S, Munafö T, Piombino M, Spagnoletti G, Borgia F. (2007). Temozolomide and radiotherapy as first-line treatment of high-grade gliomas. Tumori. Sep-Oct;93(5):526.
25. Danson S. J. et al. (2001). Temozolomide: a novel oral alkylating agent. Expert Rev Anticancer Ther 1, 13-19.
26. Daumas-Duport C et al (1988). Grading of astrocytomas. A simple and reproducible method. Cancer.
27. DeVaux B. C. et al. (2001). Resection, biopsy, and survival in malignant glial neoplasma. A retrospective study of clinical parameters, therapy, and outcome. JNeuruserg 78,767-775.
28. Dropcho E. J. et al. (1992). Preradiation intracarotid cisplatin treatment of newly diagnosed anaplastic gliomas. J Clin Oncol 10, 452-458.
29. Fine, H. A. et al (1993). Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 71, 2585-2597.
30. Friedman H. S. et al. (2000). Temozolomide and treatment of malignant glioma. Clin Cancer Res 6,2585-2597.
31. Friedman H. S. et al. (1998). DNA mismatch repair and 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase analysis and response to Temodal in newly diagnosed malignant glioma. J Clin Oncol 16, 3851-3857.
32. Garrett, M. J, et al (1978). A comparison of radiotherapy alone with radiotherapy and CCNU in cerebral glioma. Clin Oncol 4, 71-76.
33. Gilbert M. R., Friedman H. S., Kuttesch J. F. et al. (2002). A phase II study of temozolomide in patients with newly diagnosed supratentorial malignant glioma before radiation therapy. Neurooncol 4, 261-267.
34. Glantz M. et al. (2003). Temozolomide as an alternative to radiation for elderly patients with newly diagnosed malignant glioma. Cancer 97,2262-2266.
35. Gralla, R. J. et al. (1999). Recommendations for the use of antiemetics: Evidence-based, clinical practice guidelines. J clin Oncol 17, 2917-2994.
36. Gundersen S., Lote K., Hannisdal E. (1996). Prognostic factors for glioblastoma multiforme — development of a prognostic index. Acta Oncol 35 8- pp. 123127.
37. Hellman, R. M. et al. (1990). VP-16, vincristine and procarbazine with radiation therapy for treatment of malignant brain tumors. J Neurooncol 8, 163166.
38. Hitchcock ER. (1991). Open Stereotactic Surgery. Acta Neurochir (Wien) 52: 9-12.
39. Hirschberg H. et al (2002). ALA and ALA ester mediated photodynamic therapy of human glioma spheroids. J Neurooncol Mar;57(l):l-7.
40. Hor F., Derosier C., Schill H. (1992). Microsurgical Stereotactic Procedures: Indications and Technigues. . Acta Neurochir (Wien) 117: 105.
41. Houillier C, Lejeune J, Benouaich-Amiel A, Laigle-Donadey (2006). Prognostic impact of molecular markers in a series of 220 primary glioblastomas. Cancer. May 15;106(10):2218-23.
42. Hvizdos K. M., and Goa K. L. (1999). Temozolomide. CNSDrugs 12, 237-243.
43. Ino Y, Zlatescu MC, Sasaki H, et al (2000). Long survival and therapeuticresponses in patients with histologically disparate high-grade gliomas demonstrating chromosome lp loss. JNeurosurg 92: 983-90.
44. Inoue H. et al (2007). Massive apoptotic cell death of human glioma cells via a mitochondrial pathway following 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy. J Neurooncol Vol. 83, No. 3. pp. 223-231.
45. Kanner, A. M. et al (1998). Rapid switchover to carbamazepine using pharmacokinetic parameters. Epilepsia 39, 194-200.
46. Kavsan V. et al. (2005). Characterization of genes with increased expression in human glioblastomas. Цитология и генетика том 39, N 6, 37-49.
47. Keles GE, Lamborn KR, Berger MS (2001). Low-grade hemispheric gliomas in adults: a critical review of extent of resection as a factor influencing outcome. J JNeurosurg 95: 735-45.
48. Kelly PJ. (1991). Tumor Stereotaxis. Philadelphia: W.B. Saunders Company.
49. Kernohan J.W. et al (1949). Effects of displacement of the brain by tumors. Arch Neurol Psychiatry.
50. Kleiheus P. et al (2000). Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Vol. 1 of World Health Organization classification of tumours. Lyon, France: IARC Press, 2000.
51. Kornblith, P. L., and Walker, M. (1988). Chemotherapy for malignant gliomas. JNeurosurg 68, 1-17.
52. Krouwer H. G. et al (1991). Gemistocytic astrocytomas: a reappraisal. Mar;74(3):399-406
53. Kyritsis, A. P. (1993). Chemotherapy for malignant gliomas. Oncol 7, 93-100.
54. Lacroix M. et al. (2001). A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 95, 190-198.
55. Legler JM, Gloeckler Ries LA, Smith MA, et al (1999). Brain and other central nervous system cancers: recent trends in incidence and mortality. J Natl Cancer Inst; 91: 2050A-51.
56. Levin, V. A et al (1990). Superiority of post-radiotherapy adjuvant chemotherapy with CCNU, procarbazine, and vincristine (PCV) over BCNU for anaplastic gliomasA NCOG 6G61 final report. Int JRad Oncol Biol Phys 18, 321-324.
57. Limentani, S., Asher, A., Fraser, R. et al. (1999). A phase I trial of surgery, gliadel, and carboplatin in combination with radiation therapy for anaplastic astrocytoma or glioblastoma multiforme. ASCO Annual Meeting abstract in CD
58. Louis DN. et al. (2007). The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Aug;l 14(2):97-109. Epub 2007 Jul 6.
59. Macdonald, D. R., Casino, T. L., Schold, S. C., Jr., and Cairncross, J. G. (1990). Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 8, 1277-1280.
60. Mahaley M.S. et al. (1989). Intracarotid cisplatin chemotherapy for recurrent gliomas. JNeurosurg. Mar;70(3):371-8.
61. Maher, E. A. et al (2001). Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter. Genes andDev 15, 1311-1333.
62. Matz PG, Cobbs C, Berger MS (1999). Intraoperative cortical mapping as a guide to the surgical resection of gliomas. JNeurooncol 42: 233-45
63. Margison, G. P., and Santibanez-Koref, M. F. (2002). 06-alkylguanine-DNA alky transferase: role in carcinogenesis and chemotherapy. BioEssays 24, 255266.
64. Maria Gonzalez Cao. et al. (2002). Phase II trial of BCNU, temozolamide (TMZ) plus intraarterial cisplatin (CDDP) in unresectable or recurrent high grade glioma. 38th ASCO Annual Meeting. Orlando, FL. Abstract No. 2099 (Clinical Study).
65. Martin H. Et al. (2005). Temozolomide Plus Radiation Therapy for the Treatment of Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme. Clinical Cancer Research Vol. 11, 6767-6771.
66. Mayo, L. D. et al. (2002). PTEN protects p53 from Mdm2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy. J Biol Chem 277, 5484-5489.
67. Medical Research Council Brain Tumor Working Party (2001). Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol 19:509518.
68. Mischel, P. S. et al (2003). Identification of molecular subtypes of glioblastoma by gene expression profiling. Oncogene 22, 2361-2373.
69. Newlands E. S. et al. (2003). Phase I study of TMZ combined with procarbazine (PCB) in patients with gliomas. Br J Cancer 89, 248-251.
70. Newlands E. S et al. (1996). The Charing Cross Hospital experience with temozolomide in patients with gliomas. Evro J Cancer 32A, 2236-2241.
71. Newton, H. B. (2005). Molecular neuro-oncology and the development of "targeted" therapeutic strategies for brain tumors. Part 4 p53 signaling pathmays. Expert Rev Anticancer Ther 5,- 177-191.
72. Newton, H. B. (1994). Primary brain tumors: Review of etiology, diagnosis, and treatment. Am Fam Phys 49, 787-797.
73. Nieder C. et al. (2005). Treatment of unresectable glioblastoma multiforme. Anticancer Res. Nov-Dec;25(6C):4605-10.
74. Parney, I. F., and Prados, M. D. (2005). Chemotherapy principles. In Textbook of N euro-Oncology, pp.75-79.
75. Patrick, J. K. (1991). Tumor Stereotaxis.
76. Pech, I. V., Peterson, K., and Caincross, J. G. (1998). Chemotherapy for brain tumor. Oncol 12, 537-547.
77. Pierallini M., Bonamini A., Bozzao P. et al (1997). Supratentorial diffuse astrocytic tumors: proposal of an MRI classification. Eur.Rad.iol 7: 95-399.
78. Puchner M. J. A. et al. (2000). Surgery, tamoxifen, carboplatin and radiotherapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma patients. J Neurooncol 49, 147-155.
79. Radner, H., Blumcke, I., Reifenberger, G., and Wiestler, O. D. (2002). The new WHO classification of tumors of the nervous system 2000. Pathology and genetics. Pathologe 23, 260-283.
80. Ringertz N et al. (1950). Grading of gliomas. J Clin Oncol Acta Pathol Microbiol Scand.
81. Salcman, M. (1990). Malignant glioma management. Neurosurg Clin N Am 1, 49-64.
82. Sawamura Y., De Tribolet N. (1992). Immunotherapy of tumors of the central nervous system. Neurochirurgie 38 (2):69-79.
83. Scheffer D. Et al (2001); В кн.: Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах.СПб: Сотис, 200с.
84. Shapiro, J. R., and Coons, S. W. (1998). Genetics of adult malignant gliomas. BNIQ 14, 27-42.
85. Wakimato M. et al. (1996). Prognostic significance of Ki-67 labeling indices obtained using MIB-I monoclonal antibody in pathients with supratentorial astrocytomas. Cancer 77: 373-380.
86. Walker, M. D, et al (1980). Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 303, 1323-1329.
87. Weller M., Streffer J. et al. (2001). Preirradion gemcitabine chemotherapy for newly diagnosed glioblastoma. A phase II study. Cancer 91, 423-427.
88. Wesseling, P. et al (1997). Angiogenesis in brain tumors; pathobiological and clinical aspects. JNeurooncol 32, 253-265.