Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Локальная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга

На правах рукописи

Емшанов Алексей Вячеславович

ЛОКАЛЬНАЯ ПРОЛОНГИРОВАННАЯ АУТОПЛАЗМОХИМИОТЕРАГ1ИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 июл 2010

Ростов-на-Дону 2010

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАН И РАМН, ПРОФЕССОР Ю.С. СИДОРЕНКО)

- доктор медицинских наук, A.B. Снежко

- доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Пржедецкий

- кандидат медицинских наук, Л.Д. Сем

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « 9 » 2010 г. в <3 часов на заседа-

нии совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии».

Автореферат разослан « $ » Ш 2010 г.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, ,

член-корреспондент РАМН, /

доктор медицинских наук, профессор / Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Злокачественные глиальные опухоли являются наиболее часто встречающимися новообразованиями головного мозга. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в экономически развитых странах за последние 20 лет, наблюдается тенденция неуклонного роста заболеваемости первичными опухолями головного мозга. В частности, заболеваемость первичными опухолями головного мозга, среди которых доля злокачественных глиом достигает 60%, в настоящее время составляет 11-13 случаев на 100 тысяч населения. Ежегодно в России глиальными опухолями заболевают около 10 тысяч пациентов. Следует отметить, что пациенты в возрасте от 40 до 70 лет составляют 70% всех наблюдений глиобластом (Олюшин В.Е., 2008).

Комплексное лечение злокачественных глиальных опухолей, включающее хирургические вмешательства, химио-, гормоно- и иммунотерапию, а также многочисленные виды лучевого лечения, за последние десятилетия достигло определенных успехов, однако прогноз заболевания по-прежнему остается неудовлетворительным. Согласно статистике, 2-летняя выживаемость больных глиоб-ластомами обычно не превышает 20%, а 5-летняя составляет менее 5% (Олюшин

B.Е., 2008; Романенков В.М., Владимиров A.B., 2010; Очколярис В.Н., Можаев

C.B., Волов М.Б., 2010; Birkholz D. et al, 2005; Rutkauskiene G., Labanauskas L., 2005).

На современном этапе развития нейрохирургии говорить о возможности тотального удаления подавляющего большинства злокачественных глиом нет оснований. Показано, что даже на расстоянии 4 см от удаленного опухолевого узла, в видимо не измененных тканях головного мозга, после хирургического вмешательства остается множество опухолевых клеток с высокой пролифера-тивной активностью. Более того, по мнению многих нейроонкологов, стремление к максимальному радикализму при удалении злокачественных астроцитом и глиобластом, расположенных в функционально важных зонах мозга, обычно приводящее к тяжелой инвалидизации пациентов, не только нецелесообразно, но и не гуманно. В данной ситуации критерием эффективности лечения должна

служить оценка качества жизни, под которой подразумевают совокупную характеристику физического, психологического и эмоционального статуса больного, а также его социальное и духовное благополучие (Олюшин В.Е., Улитин А.Ю., 2009; Kortmann R.D., 2005; Russell S.M. et al., 2005).

Анализ литературы свидетельствует, что результаты лучевого лечения нейроэктодермальных опухолей зависят от степени злокачественности, распространенности процесса и радиочувствительности новообразования. Большинство авторов сходится во мнении о несомненной действенности лучевой терапии, но при этом отмечается непродолжительность клинического эффекта в большинстве наблюдений (Бенцион Д.Л., 2004; Балканов A.C. и соавт., 2009; Kubo О., 2005).

Антибластическая терапия является одним из наиболее перспективных направлений в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга. Многие исследователи отмечают эффективность химиотерапии и включают ее в стандартные протоколы комплексного лечения, однако в большинстве случаев эффект ограничивается незначительным продлением средних сроков выживания и снижением качества жизни больных ввиду высокой токсичности современной цитостатической терапии (Виноградов В.М., Карташев A.B., 2008).

Несмотря на создание новых цитостатиков существенных результатов в лечении этой категории больных добиться не удалось (Осинов И.К. и соавт. 2009). В связи с этим все большую актуальность приобретают разрабатываемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте аутобиоте-рапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на биотрансформации вводимых цитостатиков при их инкубации с естественными аутосредами организма и поиск новых путей доставки антибластических агентов к опухолевым клеткам (Mason W.P., Cairncross J.G., 2005).

Аутоплазмохимиотерапия (АПХТ) является эффективным методом ауто-биотерапии, обладающим специфическим нейротропным действием. Клинико-экспериментальные исследования показали, что введение лекарственных пре-

паратов, инкубированных с аутоплазмой, сопровождается их повышенным накоплением и более длительным пребыванием в ткани головного мозга, что значительно пролонгирует период специфического действия препаратов (Владимирова Л.Ю., 2000, 2005; Сидоренко Ю.С., 2003; 2005; Айрапетов К.Г., 2006).

Использование резервуара Оттауа с выведением катетера непосредственно в ложе удаленной опухоли позволяет «обойти» гематоэнцефалический барьер и получить оптимальную концентрацию химиопрепарата в опухолевой ткани при введении существенно меньших доз, что приводит к снижению его токсического действия на весь организм. При таком пути введения заданное количество химиопрепарата воздействует непосредственно на опухолевую ткань и перифокальную зону, практически не инактивируясь ферментными системами крови и печени. Местное воздействие антибластических агентов на активно пролиферирующую опухолевую ткань, которая находится среди мозговых структур с низкой пролиферативной активностью, значительно снижает вероятность повреждения окружающих тканей мозгового вещества в процессе лечения злокачественных глиом (Алешин В.А и соавт., 2010; Уои^апБ Б., РагШеш М., Кагатов М. й а1. 2002).

Учитывая вышеизложенное, мы сочли необходимым исследовать эффективность метода локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных глиальными опухолями высокой степени злокачественности.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных с глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности с помощью оригинального метода противоопухолевого воздействия - локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать способ локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями, определить показания для его применения, дозы вводимых препаратов и режим лечения.

2. Оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения с применением метода локальной аутоплазмохимиотерапии по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому, общесоматическому статусу, изменениям на компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга.

3. Оценить токсические проявления способа локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными глиальными опухолями.

4. Изучить изменения показателей спинномозговой жидкости больных в процессе лечения (компоненты кининовой системы (общая активность трипси-ноподобных протеиназ, активность калликреина, содержание прекалликреина, активность кининразрушающего фермента), компоненты фибринолитической системы (активность плазмина и содержание его профермента плазминогена), активность универсальных ингибиторов протеолиза (альфа-2-макроглобулина и альфа-1-протеиназного ингибитора).

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- разработан и применен в лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга метод локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов цисплатина и метотрексата.

- изучены эффективность и токсичность локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными'глиомами.

- изучены изменения показателей спинномозговой жидкости больных в процессе лечения (компоненты кининовой системы (общая активность трипси-ноподобных протеиназ, активность калликреина, содержание прекалликреина, активность кининразрушающего фермента), компоненты фибринолитической системы (активность плазмина и содержание его профермента плазминогена), активность универсальных ингибиторов протеолиза (альфа-2-макроглобулина и альфа-1-протеиназного ингибитора).

Практическая значимость работы

1. Использование локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиомами, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшению качества жизни.

2. Методика локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии технически проста и воспроизводима в специализированных отделениях.

Внедрение результатов исследования в практику

Метод локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга внедрен и активно применяется в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии при снижении побочных токсичных проявлений.

Апробация диссертации состоялась 27 мая 2010 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт-Росмедтехнологий».

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6-ти научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомен-

даций. Указатель литературы включает 117 отечественных и 93 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования

и лечения

В работе представлены результаты обследования и комплексного лечения 54 больных первичными злокачественными опухолями головного мозга. Набор больных проводился в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института в 2007-2009 гг.

Критерии включения больных в исследование были следующими:

1. Возраст — старше 18 лет;

2. Состояние после радикального или субтотального удаления супратенто-риальной опухоли головного мозга;

3. В исследование включены больные с морфологически верифицированными глиальными опухолями высокой степени злокачественности (Ш-1У степени по ВОЗ);

4. Всем больным в процессе лечения проведен курс дистанционной гамма-терапии на ложе удаленной опухоли в суммарной очаговой дозе 40-60 Гр;

5. Отсутствие в анамнезе и объективном статусе больных других тяжелых соматических заболеваний, которые могли повлиять-на течение заболевания и его прогноз.

В основную группу настоящего исследования вошли данные о 20 пациентах, которым проводилась локальная химиотерапия на собственной плазме крови больных - аутоплазмохимиотерапия (АПХТ) посредством резервуара Отшауа.

Контрольная группа представлена 34 больными, получавшими системную химиотерапию на физиологическом растворе (СПХТ).

Сравнительная характеристика групп пациентов проводилась по возрасту, полу, локализации и морфологии опухоли, степени ее распространения, клинической симптоматике и общему состоянию. В основной группе оценивались показатели состояния гидролитической системы спинномозговой жидкости. Исследовали исходный уровень качества жизни путем оценки по шкале Кар-новского и общесоматический статус по ЕССЮ-ВОЗ. Морфологическая верификация опухоли осуществлялась путем светооптического или гистохимического исследования препаратов удаленной опухоли головного мозга.

Распределение больных по полу показало преобладание женщин (51,9 против 48,1%) при соотношении полов, практически равном 1:1 (табл. 1)

Таблица 1

Распределение больных по полу в исследуемых группах

Пол Основная группа Контрольная группа

абс. ч. % абс. ч. %

Мужчины 11 55 15 44,1

Женщины 9 45 19 55,9

В основной группе было И мужчин (55%) и 9 женщин (45%), в контрольной - соответственно 15 (44,1%) и 19 (55,9%). Возраст варьировал от 18 до 68 лет. Распределение по возрасту выявило преобладание больных в возрасте от 41 до 50 лет (31,5%), а также от 51 до 60 (27,8%) и старше 60 лет (16,7%) (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных по возрасту в исследуемых группах, абс. ч. (%)

Группа больных Возгаст. годы

18-0 21-30 31^0 41-50 51-60 старше 60

Основная - 1(5) 2(10) 5(25) 7(35) 5(25)

Контрольная 2(5,9) 1 (2,9) 7 (20,6) 12(35,3) 8 (23,5) 4(11,8)

Всего 2(3,7) 3(5,5) 8(14,8) 17(31,5) 15(27,8) 9(16,7)

Распределение по гистотипу опухоли показало, что у 55,6% больных была выявлена глиобластома, у 33,3% - злокачественная астроцитома, у 11,1% -

злокачественная олигодендроглиома. У всех пациентов диагноз был верифици-

рован морфологически (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных в исследуемых группах по гистотипу опухоли, абс. ч. (%)

Морфологический тип опухоли Основная Группа Контрольная группа

Глиобластома 12(60) 18(52,3)

Анапластическая астроцитома 6(30) 12(35,3)

Анапластическая олигодендроглиома 2(10) 4(11,8)

По объему оперативного вмешательства распределение было следующим: у 74,0% больных выполнено радикальное удаление опухоли, у 26,0% -субтотальное удаление (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных в исследуемых группах по объему оперативного вмешательства, абс. ч. (%)

Объем удаления опухоли Основная Группа Контрольная Группа

Радикальное удаление 16(80) 24 (70,6)

Субтотальное удаление 4(20) 10(29,4)

По локализации преобладали опухоли лобной (25,9%), теменной (18,5%), височной (14,8%) и теменно-височной (12,9%) областей (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных по локализации опухоли, абс. ч. (%)

Локализация Основная Контрольная

опухоли группа группа

Лобная 5(25) 9 (26,5)

Теменная 4(20) 6 (17,6)

Височная 3(15) 5 (14,7)

Лобно-теменная 1(5) 2 (5,9)

Теменно-височная 2(10) 5(14,7)

Лобно-височная Ц5) 2 (5,9)

Теменно-затылочная 3(15) 3 (8,8)

Лобно-теменно-височная 1(5) 2(5,9)

При поступлении 50% больных в каждой группе находились в состоянии субкомпенсации, 25,9% - компенсации, у 24,1% пациентов состояние было расценено как декомпенсированное.

После всестороннего обследования и установления диагноза пациенты подвергались специальному лечению, состоящему из 3 курсов локальной ауто-плазмохимиотерапии. Первое введение химиопрепарата осуществлялось через 2 недели после проведения курса адъювантной дистанционной гамматерапии и предшествующей ее операции. Это время необходимо для заживления раны и восстановления уровня субпопуляций лимфоцитов, так как введение в более ранние сроки чревато угнетением в ней репаративных процессов.

При проведении системной химиотерапии пациентам контрольной группы в качестве цитостатиков использовались препараты цисплатин и метотрек-сат. В контрольной группе проводили внутривенную капельную инфузию хими-опрепарата, разведенного в 400 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия. В качестве цитостатиков использовались препараты цисплатин и метотрексат по одной схеме: цисплатин в дозе 50 мг/м2 вводился во 2-й и 5-й день; метотрексат 40 мг/м2 в 1-й и 8-й день. Курс лечения составлял 8 дней, интервал между курсами — 4 недели.

В основной группе введение химиопрепаратов осуществляли на ауто-плазме, полученной путем седиментации форменных элементов или центрифугированием крови больного. Цитостатики в разовых дозах смешивали с полученной аутоплазмой, инкубировали в течение 30 миц_при температуре 37°С, после чего вводили интерстициально посредством резервуара Ommaya.

На основании данных определения уровня цисплатина в спинномозговой жидкости и учитывая результаты эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии, при которой была определена эффективная схема местного введения метотрек-сата (Григоров C.B., 2004), нами разработана схема введения антибластических агентов при проведении курса интерстициальной АПХТ посредством резервуара Ommaya: 1-й и 6-й день - 0,2 мг цисплатина и 5 мг метотрексата, 3-й день - 5 мг метотрексата. Интервал между курсами составил 4 недели.

Объективный лечебный эффект оценивался после 1-го и 3-го курсов терапии путем изучения данных компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Под ремиссией понималось отсутствие опухоли при двух идентичных РКТ- или МРТ-исследованиях; под прогрессированием - появление по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии признаков продолженного роста или рецидива опухоли; общая эффективность лечения определялась продолжительностью ремиссии.

Ближайшие результаты лечения анализировались путем исследования наблюдаемой двухлетней общей и бессобытийной выживаемости пациентов.

Динамику общего состояния и уровня качества жизни больных на этапах лечения в исследуемых группах оценивали по изменению обгцесоматического статуса (ECOG-WHO) в баллах и показателя Карновского по соответствующей шкале в процентах (Переводчикова Н.И., 2005).

Изучение токсичности исследуемых вариантов лекарственной терапии проводилось согласно рекомендациям ВОЗ по критериям СТС-ЫС1С и количеству проведенных курсов химиотерапии (Переводчикова Н.И., 2005).

Статистическая обработка полученных клинических и лабораторных данных проводилась согласно общепринятым методикам с помощью параметрических (по ^критерию Стьюдента для малых выборок) и непараметрических (по точному критерию Фишера, парному критерию Вилкоксона) методов (Губ-лер Е.В. и соавт., 1973; Федорова Э.Г., Случанко И.С., 1977). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза р>95% (р<0,05).

Результаты исследования

Анализ результатов лечения больных после 3-х курсов химиотерапии показал, что в основной группе у 12 пациентов из 20 (60,0%), получавших локальную АПХТ, зафиксирована ремиссия заболевания, тогда как в контрольной группе ремиссия отмечена только у 4 больных из 34 (11,8%), получавших СПХТ на физиологическом растворе. Таким образом, общая эффективность

лечения в основной группе (60%) статистически достоверно превысила аналогичный показатель контрольной группы (11,8%) в 5 раз (р<0,03) (рис. 1).

ВЛАПХТ пспхт

Рис. 1. Сравнительная эффективность изучаемых методов химиотерапии после 3-х курсов лечения

Также получены значительные различия в исследуемых группах по показателю прогрессирования заболевания: в основной группе наблюдалось 8 пациентов из 20 (40,0%), у которых, несмотря на проводимое лечение, было отмечено появление признаков продолженного роста опухоли головного мозга, в контрольной группе таких больных было 30 из 34 (88,2%), т.е. в 2,2 раза достоверно больше (р<0,05).

На основании полученных данных о непосредственной эффективности изучаемых методик химиотерапии можно сделать вывод, что применение локальной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями способствует значительному увеличению процента ремиссий и снижению количества больных с лрогрессированием опухолевого процесса.

Проведенный анализ показал, что наблюдаемая общая 2-летняя выживаемость у больных злокачественными глиомами основной группы составила 47,64±11,1%, тогда как в контрольной группе этот показатель был равен 26,47±3,1%. Таким образом, в группе больных, получавших локальную ауто-плазмохимиотерапию, общая 2-летняя выживаемость оказалась в 1,8 раза достоверно выше, чем в группе больных, получавших СПХТ (р<0,05) (рис. 2).

выживаемость

Рис 2. Общая и бессобытийная 2-летняя выживаемость у больных злокачественными глиомами изучаемых групп

Динамика 2-летней общей выживаемости у больных злокачественными глиомами при различных видах химиотерапии представлена на рисунке 3.

мес.

Рис. 3. Динамика 2-летней общей выживаемости у больных злокачественными

глиомами в изучаемых группах Исследование наблюдаемой 2-летней бессобытийной выживаемости в исследуемых группах показало, что у пациентов основной группы этот показатель составил 26,35±2,2%, а в контрольной группе - 2,94±0,4%. Таким образом, в

группе больных, получавших локальную аутоплазмохимиотерапию, 2-летняя бессобытийная выживаемость оказалась почти в 9 раз достоверно выше, чем в группе больных, получавших СПХТ (р<0,05) (рис. 2).

Динамика двухлетней бессобытийной выживаемости у больных злокачественными глиомами при различных видах химиотерапии представлена на рисунке 4.

мес.

Рис. 4. Динамика 2-летней бессобытийной выживаемости у больных . злокачественными глиомами в изучаемых группах

Таким образом, анализ ближайших результатов лечения больных злокачественными глиальными опухолями выявил достоверное увеличение сроков двухлетней общей и бессобытийной выживаемости в группе пациентов, получавших лекарственное лечение с использованием метода локальной пролонгированной аутоплазмохимиотералии. Следовательно, интерстициальное введение цитостатиков, инкубированных с аутоплазмой, посредством резервуара Оттауа непосредственно в ложе удаленной опухоли позволяет значительно улучшить как непосредственные, так и ближайшие результаты лечения нейроонкологических больных.

В процессе лечения изучались как токсические эффекты, связанные с поражением центральной и периферической нервной системы (так называемые нейротоксические осложнения), так и проявления, вызванные поражением других органов и систем. Наиболее часто в основной группе встречались бессонница (18,4%), головокружение (10,2%), головная боль (9,2%), неврологическая боль (7%), нарушения зрения (5%), нейроретинит (5%). Наблюдались токсические осложнения только 1-й и 2-й степени тяжести (р<0,05).

В контрольной группе головокружение встречалось в 50% случаев, головная боль - 25%; нарушения зрения отмечались в 27,2%; периферическая нейропатия зафиксирована в 24,2% случаев. В контрольной группе чаще встречались тяжело протекающие осложнения (2-й и 3-й степени тяжести). Кроме того, при проведении системной полихимиотерапии в контрольной группе встречались токсические проявления со стороны других органов и систем, основными из которых были лейкопения в 69 случаях (50,7%), тромбоцитопения -81(59,6%).

Несомненным преимуществом локорегионарной АПХТ посредством резервуара Оштауа в сравнении с системной химиотерапией является наличие только незначительных проявлений неврологической токсичности, при полном отсутствии гематологической токсичности и нарушений со стороны других органов и систем.

Сравнительный анализ побочных реакций и осложнений изучаемых методов химиотерапии показал, что локальная АПХТ характеризуется несомненно лучшей переносимостью по сравнению с СПХТ, отличаясь от последней значительно меньшим количеством и тяжестью токсических осложнений.

Анализ динамики показателя Карновского показал, что после 3-х курсов терапии в основной группе его среднее значение возросло на 12,2%, а через 1 год после начала лечения - на 14,3%, составив 80,8%. В контрольной группе указанные изменения составили соответственно 1,1 и 3,3%. Аналогичная динамика отмечена и в отношении общесоматического статуса (по шкале ЕССЮ-ВОЗ): после 3-х курсов лечения в основной группе его среднее значение улучшилось на 0,63

балла, через 1 год - на 0,27 балла; в контрольной группе соответствующие изменения составили 0,08 и 0,17 балла. Описанная положительная динамика показателей общесоматического статуса и степени активности пациентов в основной группе свидетельствует о нормализации жизнедеятельности пациентов, получавших местную АПХТ.

При проведении курсов локальной АПХТ больным злокачественными глиальными опухолями головного мозга проводилась оценка состояния кини-новой, фибринолитической и ингибиторной систем послеперационного ликво-ра. В ходе лечения были обнаружены различия в протекании послеоперационного периода и направленности патологического процесса, в связи с чем больные были разделены на 2 группы: 1 - с благополучным течением послеоперационного периода (пациенты остались живы и имели удовлетворительное состояние спустя 1,5 года после операции - 5 человек) и 2 - с неблагополучным течением послеоперационного периода (пациенты с продолженным ростом опухоли через 6-8 месяцев после проведения 3 курсов аутоплазмохимиотера-пии — 4 человека).

Сопоставление динамики всех рассматриваемых показателей в обеих группах свидетельствует о том, что в первые сроки лечения и в конце такового отношение протеиназного потенциала к ингибиторному относительно сбалансировано в ликворе больных 1 группы, а в конце 2 курса (1 группа) и перед 3 (2 группа) наблюдалось преобладание ингибиторного потенциала над протеиназ-ным в 3,2 раза (коэффициент соотношения калликреин/а-2-макроглобулин 103±8,54/326±11,38) (р<0,01). Повышение ингибиторного потенциала можно рассматривать как положительный признак только после непосредственного окончания каждого курса лечения, что и наблюдалось в ликворе больных 1 группы. К концу лечения, значения а-1ПИ в этой группе находились на уровне контрольных величин, что является весомым подтверждением патогенетической обоснованности проводимой терапии. В ликворе больных 2 группы привлекает внимание высокая ингибиторная активность, особенно в перерывах между курсами лечения. В перерывах между курсами повышение общей ингибиторной емкости

ликвора в ликворе больных 2 группы не являлось благоприятным, хоть и направлено на ограничение протеолитической активности. Сравнительный анализ выявил прямые, статистически достоверные корреляционные связи между уровнем активности а-1ПИ в ликворе после операции и тяжестью состояния больных 2 группы. Активность а-1ПИ, достоверно ниже контроля (59,08±2,3 ИЕ/мл) после окончания лечения (47,95±3,81 ИЕ/мл) на 23%, может способствовать развитию процидива или продолженного роста опухоли (р<0,05).

Анализируя результаты исследования ликвора обеих групп больных, полученные в течение проведения 3 курсов интерстициальной аутоплазмохи-миотерапии, можно заключить, что этот способ лечения оказывал на больных 1 группы (с благоприятным течением послеоперационного периода) более эффективное воздействие. Результаты проведенного исследования подтверждают и то, что признаки реактивных реакций в мозге после удаления глиальной опухоли продолжаются не менее 3-4 месяцев с момента операции. Это происходит в обеих группах, несмотря на клинически наблюдаемую положительную динамику в 1 группе, о чем свидетельствуют достоверные корреляционные связи между полученными результатами и клинической картиной. Перечисленные факты патогенетически обосновывают необходимость проведения применяемой цитостатической и противовоспалительной терапии не менее 3-4 месяцев после операции.

Определение активности калликреин-кининовой системы, системы плаз-мин-плазминоген и их ингибиторов в ликворе у больных со злокачественными опухолями головного мозга представляет диагностическую ценность, позволяющую объективно оценить интенсивность локальных реактивных процессов даже в тех случаях, когда клинически наблюдается положительная динамика, а также эффективность патогенетической терапии. Продолжительность реактивных процессов у больных со злокачественными опухолями головного мозга составляет не менее трёх месяцев после операции и сопровождается истощением а-1-протеиназного ингибитора - в случае неблагоприятного течения послеоперационного периода. Это обосновывает применяемую длительность цитоста-

тической и противовоспалительной терапии с использованием интерстициаль-ного введения химиопрепаратов на аутоплазме.

ВЫВОДЫ

1. Локальная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия с использованием цитостатиков цисплатина и метотрексата является высокоэффективным компонентом комплексного лечения больных злокачественными глиальными опухолями и позволяет достичь статистически достоверного непосредственного эффекта у 60% пациентов основной группы, по сравнению с 11,8% в контрольной группе, а прогрессирование заболевания отмечено у 40% больных основной группы и у 88,2% пациентов контрольной (р<0,05).

2. Применение локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет статистически достоверно повысить показатель общей 2-летней выживаемости в 1,8 раза по сравнению с контролем (47,64 против 26,47%), увеличить 2-летнюю бессобытийную выживаемость в 9 раз (с 2,9 до 26,35%) (р<0,05).

3. Локальная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия характеризуется статистически достоверной лучшей переносимостью по сравнению с системной химиотерапией, отличаясь от последней значительно меньшим количеством и тяжестью неврологических осложнений при полном отсутствии токсических осложнений со стороны других органов и систем (лейкопения наблюдалась в 50,7% случаев, тромбоцитопения - в 59,6%, проявления диспептического синдрома - в 57,4% случаев в контрольной группе) (р~<0,05).

4. Использование локальной аутоплазмохимиотерапии способствует лучшей динамике показателей общесоматического статуса (0,27 балла против 0,17) и показателя Карновского (14,3 против 3,3% соответственно) по сравнению с контролем (р<0,05)

5. Определение активности калликреин-кининовой системы, системы плазминоген-плазмин и их ингибиторов в ликворе у больных со злокачественными опухолями головного мозга представляет диагностическую ценность, по-

зволяющую объективно оценить интенсивность локальных реактивных процессов даже в тех случаях, когда клинически наблюдается положительная динамика, а также эффективность патогенетической терапии.

6. Признаки реактивных процессов у больных со злокачественными опухолями головного мозга сохраняются не менее трёх месяцев после операции и сопровождается истощением a-1-протеиназного ингибитора - в случае неблагоприятного течения послеоперационного периода. Это обосновывает применяемую длительность цитостатической и противовоспалительной терапии с использованием интерстициального введения химиопрепаратов на аутоплазме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая, что предложенный метод локальной пролонгированной ауто-плазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиальными опухолями, обладает крайне низкой токсичностью, можно рекомендовать включение данного метода в программу комплексного лечения соответствующей категории больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Емшанов A.B. Локальная аутохимиотерапия цисплатином злокачественных глиом полушарий большого мозга / A.B. Емшанов, C.B. Григоров. И.В. Балязин // Российский нейрохирургический журнал имени профессора А.Л. Поленова. Санкт-Петербург. - 2010. - Т И. №1. - С. 42-47.

2. Емшанов A.B. Локорегионарная пролонгированная аутоплазмохимио-терапия в комплексном лечении злокачественных опухолей головного мозга / A.B. Емшанов, C.B. Григоров., Т.А. Горбунова., Д.О. Рябуха // Материалы VII съезда онкологов России. Москва, 29-30 октября 2009 г. - М, 2009. - С. 205.

3. Емшанов A.B. Локорегионарная аутоплазмохимиотерапия при лечении злокачественных глиом головного мозга / A.B. Емшанов, C.B. Григоров., Т.А.

Горбунова, Д.О. Рябуха // Сибирский онкологический журнал. - Томск. - 2009. -Приложение №2. - С. 55-56.

4. Емшанов A.B. Местная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия при лечении глиом головного мозга / A.B. Емшанов, C.B. Григоров., Т.А. Горбунова., Д.О. Рябуха // Сибирский онкологический журнал. - Томск. - 2009. -Приложение №1. - С. 64-65.

5. Емшанов A.B. Локорегионарная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей головного мозга / A.B. Емшанов, C.B. Григоров // Материалы V Съезда нейрохирургов в р. Башкортостан. Уфа, - 2009 г. - С. 260.

6. Емшанов A.B. Локальная аутоплазмохимиотерапия в комплексном лечении глиом головного мозга / A.B. Емшанов, Ю.С. Сидоренко, C.B. Григоров // Тезисы 5й Российской Конференции по фундаментальной онкологии (Петровские чтения). Журнал «Вопросы онкологии» - №2. - 2009г. - Т.55. - С.31.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1766. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Частота заболеваемости первичными опухолями центральной нервной системы достигает 14 на 100000 населения в год и составляет 1,8-2,5% от общего числа злокачественных новообразований, занимая 9—10 место в структуре их заболеваемости в развитых странах. Среди больных с первичными опухолями головного мозга (ОГМ) больные с глиомами различной степени злокачественности составляют от 46 до 62 % (Улитин А.Ю., 1997; Старченко А.А., 2001; Голанов А.В., 2003; Daumas-Duport et al., 2002; Berger M.S., Keles G.E., 2005; Wrensh M.K., 2006). По данным H.H. Трапезникова (2000) и Ю.А. Зозули (2000), частота возникновения глиальных опухолей в различных возрастных группах увеличивается приблизительно на 1,2% в год и достигает плато после 70 лет, при этом частота наблюдений глиобластом колеблется от 45 до 50% от всех глиальных опухолей (Олюшин В.Е., 2008; Inskip P. et al., 2003; Bartsch R. et al., 2005).

В настоящее время стандартной тактикой лечения больных злокачественными глиомами является хирургическое удаление с последующей химио-лучевой терапией. Однако, несмотря на комплексный подход, проблема лечения злокачественных глиальных опухолей остается нерешенной, а результаты — малоутешительными (Константинова М.М., 2002; Голанов А.В., 2002; Ступак В.В. и соавт., 2004; Олюшин В.Е., 2004; Prados M.D., 2004). В частности, средняя выживаемость больных злокачественными астроцитомами составляет около 24 месяцев, а продолжительность жизни больных глиобла-стомами редко превышает 12 месяцев (Старченко А.А., 2001; Laterra J.J. et al., 2004; Олюшин В.Е., 2008; Birkholz D. et al, 2005; Rutkauskiene G., Laba-nauskas L., 2005).

До настоящего времени хирургический метод лечения является ведущим в терапии больных с глиальными опухолями. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5-6 месяцев. (Константинова М.М., 2002). Однако на современном этапе развития нейрохирургии радикальное удаление злокачественных глиальных ОГМ с инфильтративным ростом, несмотря на использование микрохирургической техники, возможно лишь у незначительной части больных, как правило, лиц молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием, отсутствием тяжелых соматических заболеваний и наличием одного, доступного для хирургического удаления опухолевого узла. При этом сохраняется высокий процент послеоперационной летальности (3—17%) и частоты рецидивов (до 50%) (Константинова М.М., 2002; Олюшин В.Е., 2008).

Важнейшей предпосылкой для продолжения комплексного лечения является максимально возможное уменьшение массы находящейся в мозге опухолевой ткани. Однако радикальное удаление опухоли головного мозга часто невозможно в связи с глубинным расположением опухоли, вовлечением срединных структур мозга, поражением опухолью области центральных извилин и речевых зон мозга, возникновением интраоперационных осложнений (Олюшин В.Е., 2005; Kondziolka D. et al., 2005). В таком случае оперативное вмешательство зачастую ограничивается декомпрессивной краниотомией с биопсией или частичным удалением опухоли; наиболее высок процент субтотальных удалений. В дальнейшем у таких больных происходит быстрый продолженный рост опухоли, которая в большинстве случаев остается резистентной к лучевой и химиотерапии. Рецидивы злокачественных глиом ведут к летальному исходу в течение нескольких месяцев после повторных операций при средней продолжительности жизни 9-11 месяцев (Константинова М.М., 2002; Kortmann R.D., 2005; Russell S.M. et al., 2005; Олюшин B.E., 2008).

Современная стратегия терапии опухолей ЦНС включает в себя все основные виды лечебных воздействий, применяемых в онкологии — хирургию и последующую лучевую, химио- и биотерапию, которые призваны улучшить качество жизни и прогноз у этой тяжелой категории больных (Голанов А.В., 1999; Олюшин В.Е. и соавт., 2002).

Существующий в настоящее время уровень нейрохирургической техники, не позволяющий проводить интраоперационную абластику, заставляет проводить активный поиск способов воздействия на оставшиеся в ране опухолевые клетки (Козлов А.В., 2001; Новиков В.И., 2002; Mizuno М., Yoshida J., 2005).

Лучевая терапия применяется в плане комбинированного лечения после операции в качестве дополнительного воздействия на опухолевую ткань при нерадикальном её удалении или при облучении ложа «радикально» удаленной опухоли для предупреждения рецидивов (Гайдар Б.В. и соавт., 2002). В качестве самостоятельного метода лечения лучевая терапия используется с паллиативной целью при противопоказаниях к оперативному вмешательству, а также при неоперабельных ОГМ. Проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии улучшает качество жизни больных, однако, увеличивает медиану выживаемости больных лишь до 36 недель, при этом, практически не влияя на отдаленные результаты лечения (Олюшин В.Е., 2004; 2008).

В настоящее время эффективность химиотерапии в лечении злокачественных глиом, по различным данным, составляет от 20 до 45%. Высокий удельный вес злокачественных глиом в структуре нейроонкологических заболеваний и остающаяся низкой выживаемость при значительной инвалидиза-ции свидетельствуют об актуальности исследования и диктуют необходимость поиска новых эффективных методов комплексного лечения злокачественных глиальных опухолей. Несмотря на то, что на данный момент нет достаточных оснований говорить о существенных достижениях химиотерапии в лечении злокачественных ОГМ, данное направление остается наиболее перспективным в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов, изучением механизма их действия, рациональным режимом применения.

Существует ряд факторов, способствующих низкой чувствительности злокачественных глиом к цитостатической терапии. Известно, что гематоэн-цефалический барьер является существенным препятствием на пути проникновения адекватной дозы химиопрепарата в ткань опухоли. Кроме того, лекарственная устойчивость обусловлена редукцией внутриклеточного накопления адекватной дозы препарата, инактивацией цитохромов и диафораз, усиливающих химиотерапевтическое воздействие, а также увеличением концентрации ферментов и других белковых субстанций, инактивирующих или разрушающих цитостатики. Структурно-биологическая гетерогенность, свойственная злокачественным глиомам, также является одной из причин их лекарственной резистентности (Константинова М.М., Кобяков Г.Л., 2002).

В связи с тем, что головной мозг является забарьерным органом, в химиотерапии внутричерепных злокачественных опухолей, как ни при одной другой локализации новообразований имеют значение пути и методы введения лечебного препарата (Кобяков Г.Л., 1998; Главацкий А.Я., 2001; Корот-кевич Е.А., 2001). Прежде всего, они определяются существованием гемато-энцефалического барьера как защитно-приспособительного механизма, изолирующего мозг от многих токсических продуктов, нередко циркулирующих в кровеносном русле. Поэтому многие лечебные препараты не могут оказывать терапевтического воздействия на опухоль из-за их недостаточной способности преодолеть этот барьер. Увеличение дозы вводимых препаратов, используемое для преодоления гематоэнцефалического барьера и усиления эффективности химиотерапии, часто приводит к развитию тяжелых токсических реакций (в том числе нейротоксических), которые в свою очередь ограничивают успешное применение цитостатиков в лечении опухолей ЦНС (Bartsch R. et al., 2005). Как следствие возникает необходимость вводить лечебные препараты в обход гематоэнцефалического барьера, чтобы обеспечить поступление необходимой дозы определенных веществ в ткани мозга и ликвор.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте для решения проблемы лечения опухолей различных локализаций разработаны новые методы введения специфических лекарственных препаратов. С 1982 г. академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и широко внедряются в лечение злокачественных опухолей различных локализаций оригинальные аутобиотерапевтические методы воздействия на опухолевую болезнь, основанные на введении химиопрепаратов на естественных средах организма (аутогемо-, аутоплазмо-, аутолимфохимиотерапия и др.) (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1996, 2002; 2003; 2005; Солдаткина Н.В., 2000; Владимирова Л.Ю., 2000).

В своих исследованиях Davson (1967) установил, что в мозге для большинства веществ не существует барьера между ликвором и межклеточной жидкостью. Таким образом, введение антибластомных веществ непосредственно в ликвор позволяет совершить фармакологический маневр: минуя ге-матоэнцефалический барьер, создать местно высокую концентрацию препарата при незначительной общей токсичности. В 2004 г. разработан и применен в клинике при лечении первичных и вторичных опухолей головного мозга новый метод: адъювантная фракционная эндолюмбальная аутоликво-рохимиотерапия (АЛХТ), показано низкое иммуносупрессивное действие и индукция неспецифических адаптационных реакций типа «активации» и «тренировки» при введении химиопрепаратов на аутоликворе. (Григоров' С.В., 2004).

На современном этапе развития нейроонкологии одним из наиболее перспективных направлений при разработке новых методов комплексного лечения злокачественных глиом головного мозга представляется метод локальной химиотерапии с интраоперационной имплантацией резервуара Ommaya и с выведением катетера в ложе удаленной опухоли. Метод позволяет получить оптимальную дозу химиопрепарата в опухолевой и перифокальной ткани, снизить токсическое воздействие на весь организм и избежать инактивации препарата ферментными системами крови и печени. Воздействие антибла-стического агента на активно пролиферирующую опухолевую ткань, находящуюся среди нервных структур с низкой пролиферативной активность, снижает вероятность повреждения мозговых структур в процессе лечения. По мнению ряда исследователей, использование в качестве противоопухолевых средств таких препаратов как цисплатин и метотрексат для локальной химиотерапии является наиболее перспективным (Главацкий А.Я., 2001; Ко-роткевич Е.А. 2001; Григоров С.В. 2004).

Локорегионарная химиотерапия с использованием резервуара Ommaya, по мнению различных авторов, является наиболее перспективным направлением в терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга (Ki-sabato J.A. et al., 1999; Boiardi A., 2001; MorikawaN. et al., 2001; Schlegel U. et. al., 2001; Voulgaris S. et al. 2002). Однако исследования проводились на малом количестве больных и авторы указывают на необходимость дальнейших исследований.

Установлено, что инкубация препаратов с аутоплазмой изменяет их фармакокинетику и фармакодинамику, приводя к повышению концентрации и более длительному нахождению в ткани мозга, тем самым, усиливая и удлиняя период специфического действия лекарственных веществ (Шульга А.В., 2001).

Учитывая актуальность проблемы лечения больных злокачественными глиомами, мы сочли необходимым исследовать в клинике эффективность локальной аутоплазмохимиотерапии посредством резервуара Ommaya с использованием метотрексата и цисплатина.

Цель исследования улучшить результаты комплексного лечения больных с глиальными опухолями головного мозга высокой степени злокачественности с помощью оригинального метода противоопухолевого воздействия — локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать способ локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями, определить показания для его применения, дозы вводимых препаратов и режим лечения.

2. Оценить непосредственные и ближайшие результаты лечения с применением метода локальной аутоплазмохимиотерапии по субъективным клиническим проявлениям, неврологическому, общесоматическому статусу, изменениям на компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга.

3. Оценить токсические проявления способа локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными глиальными опухолями.

4. Изучить изменения показателей спинномозговой жидкости больных в процессе лечения (компоненты кининовой системы (общая активность трип-синоподобных протеиназ, активность калликреина, содержание прекаллик-реина, активность кининразрушающего фермента), компоненты фибриноли-тической системы (активность плазмина и содержание его профермента плазминогена), активность универсальных ингибиторов протеолиза (альфа-2-макроглобулина и альфа-1-протеиназного ингибитора).

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- разработан и применен в лечении больных злокачественными глиальными опухолями головного мозга метод локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии с использованием препаратов цисплатина и метот-рексата.

- изучены эффективность и токсичность локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии у больных злокачественными глиомами.

- изучены изменения показателей спинномозговой жидкости больных в процессе лечения (компоненты кининовой системы (общая активность трип-синоподобных протеиназ, активность калликреина, содержание прекаллик-реина, активность кининразрушающего фермента), компоненты фибриноли-тической системы (активность плазмина и содержание его профермента плазминогена), активность универсальных ингибиторов протеолиза (альфа-2-макроглобулина и альфа-1-протеиназного ингибитора).

Практическая значимость работы

1. Использование локальной пролонгированной аутоплазмохимиотера-пии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиомами, способствует регрессу неврологической симптоматики и улучшению качества жизни.

2. Методика локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии технически проста и воспроизводима в специализированных отделениях.

Внедрение результатов исследования в практику

Метод локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга внедрен и активно применяется в отделении нейрохирургии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Применение локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в комплексном лечении больных злокачественными глиальными опухолями позволяет значительно улучшить непосредственные и ближайшие результаты терапии при снижении побочных токсичных проявлений.

Апробация диссертации состоялась 27 мая 2010 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6-ти научных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 117 отечественных и 93

ВЫВОДЫ

1. Локальная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия с использованием цитостатиков цисплатина и метотрексата является высокоэффективным компонентом комплексного лечения больных злокачественными глиальными опухолями и позволяет достичь статистически достоверного непосредственного эффекта у 60% пациентов основной группы, по сравнению с 11,8% в контрольной группе, а прогрессирование заболевания отмечено у 40% больных основной группы и у 88,2% пациентов контрольной (р<0,05).

2. Применение локальной пролонгированной аутоплазмохимиотерапии в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга позволяет статистически достоверно повысить показатель общей 2-летней выживаемости в 1,8 раза по сравнению с контролем (47,64 против 26,47%), увеличить 2-летнюю бессобытийную выживаемость в 9 раз (с 2,9 до 26,35%) (р<0,05).

3. Локальная пролонгированная аутоплазмохимиотерапия характеризуется статистически достоверной лучшей переносимостью по сравнению с системной химиотерапией, отличаясь от последней значительно меньшим количеством и тяжестью неврологических осложнений при полном отсутствии токсических осложнений со стороны других органов и систем (лейкопения наблюдалась в 50,7% случаев, тромбоцитопения - в 59,6%, проявления диспептического синдрома - в 57,4% случаев в контрольной группе) (р<0,05).

4. Использование локальной аутоплазмохимиотерапии способствует лучшей динамике показателей общесоматического статуса (0,27 балла против 0,17) и показателя Карновского (14,3% против 3,3% соответственно) по сравнению с контролем (р<0,05)

5. Определение активности калликреин-кининовой системы, системы плазминоген-плазмин и их ингибиторов в ликворе у больных со злокачественными опухолями головного мозга представляет диагностическую ценность, позволяющую объективно оценить интенсивность локальных реактивных процессов даже в тех случаях, когда клинически наблюдается положительная динамика, а также эффективность патогенетической терапии.

6. Признаки реактивных процессов у больных со злокачественными опухолями головного мозга сохраняются не менее трёх месяцев после операции и сопровождаются истощением а-1-протеиназного ингибитора - в случае неблагоприятного течения послеоперационного периода. Это обосновывает применяемую длительность цитостатической и противовоспалительной терапии с использованием интерстициального введения химиопрепаратов на аутоплазме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Учитывая, что предложенный метод локальной пролонгированной ауто-плазмохимиотерапии значительно улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения больных злокачественными глиальными опухолями, обладает крайне низкой токсичностью, можно рекомендовать включение данного метода в программу комплексного лечения соответствующей категории больных.