Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Злокачественная глиома головного мозга: возрастные особенности, новые подходы к диагностике и лечению

На правах рукописи

БАЛКАНОВ АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГЛИОМА ГОЛОВНОГО МОЗГА: ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ, НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ

И ЛЕЧЕНИЮ

14.01.30 - геронтология и гериатрия 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О ИЮН 2010

Москва-2010

004605579

Работа выполнена в государственном учреждении «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» (директор института - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Г.А.Оноприенко)

Научный консультант:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Шабалин Владимир Николаевич

Старинский Валерий Владимирович Меленьтьев Александр Серафимович Галанов Андрей Владимирович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии"

Защита состоится «_»_2010 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Д.208.104.01 в Российском геронтологическом научно-клиническом центре Росздрава.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Н.М. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние десятилетия в цивилизованных странах мира отмечается увеличение числа людей пожилого и старческого возраста. В этой связи возросла роль гериатрии как науки об особенностях клиники, диагностики и лечения заболеваний пожилого возраста [Шабалин В.Н., 2005]. Предметом нейрогериатрии, как одного из основных её направлений, является изучение онкопатологии нервной системы, ассоциированной со старением. Так, по данным JI.M. Шебзуховой [1995], на возрастной период 50-60 лет приходится пик заболеваемости -злокачественной глиомой (ЗГ), составляющей до 45% наиболее часто выявляемой опухоли головного мозга - глиомы. В течение последних 50 лет отмечается рост летальности от опухолей головного мозга в странах Европы и Америки [Beckcr N. et al., 2001], увеличение частоты ежегодной выявляемости опухолей головного мозга - до 21 на каждые 100 тыс. населения [Старинский В.В. и др. 2002; Pobereskin L.H. et al., 2000; Parking D.M. et al., 2005]. Постепенный спад заболеваемости ЗГ наблюдается только у пациентов, перешагнувших 70-летний возрастной рубеж [Das A. et al., 2000].

Лечение наиболее часто выявляемых типов ЗГ - анапластической астроцитомы (АА) и глиобластомы (Г) головного мозга [Зозуля 10.А. и др., 1998], является комбинированным и осуществляется по единой схеме у пациентов всех возрастных групп. На первом этапе выполняется хирургическое удаление опухоли, после чего проводится послеоперационная (адьювантная) дистанционная гамма-терапия (ДГТ) или мегавольтная рентгенотерапия [Олюшин В.Е., 2005; Chamberlain М.С., 1998]. Несмотря на совершенствование методик хирургического вмешательства и повышения технической оснащенности подразделений, осуществляющих выполнение адью-вантной лучевой терапии (аЛТ), результаты лечения остаются неутешительными. Так, продолжительность жизни пациентов с Г в среднем сохраняется на прежнем уровне - 8-12 месяцев [Quan A.L. et al., 2005; Douglas J.G. et al., 2006]. Еще больший скептицизм вызывают результаты лечения ЗГ у иожилых пациентов - продолжи-

тельность их жизни после комбинированного лечения составляет в среднем не более 6-8 месяцев.

Досконального изучения причин неудовлетворительного результата лечения ЗГ головного мозга у пожилых пациентов еще не проводилось. Предполагается, что на исход лечения влияет низкий процент случаев её радикального удаления, так как ЗГ не имеет четкой границы и локализуется в зоне жизненно важных центров ЦНС [Коновалов А.Н., 1999; Тиглиев Г.С. и др., 1999; Но11егЬа§е Н. Я а1.,1991; ЬаНГ А.г.В. а а1., 1998]. Другой причиной является низкая радиочувствительность к аЛТ клеток, формирующих резидуальную опухоль после выполнения хирургического вмешательства [Та§Ыап А. е1 а!., 1993; Кокипа:' Т. а а1„ 1999; Орркг и. е1 а1., 1999; УоиШ О.Ь. е1 а)., 1999; РеЫаиег ГхЧ а1„ 2000; Тб^п С. е1 а1., 2005]. Кроме того, наличие комплексной сопутствующей патологии отягощает течение основного заболевания и серьезным образом сказывается на результатах лечения больных ЗГ старшей возрастной группы (РоЬегеБкт Ь.Н. й а1., 2000].

В последнее время появились сообщения об эффективности сочетанного применения химиотерапевтического препарата темодал (темозоламид) с аЛТ у больных ЗГ головного мозга [ЬапгеПа в. е1 а1., 2003; ОП-8а1и J.L. « аЦ 2004; БШрр Я. й а1., 2005]. Однако на сегодняшний день вопрос эффективности использования темодала на результаты лечения пожилых пациентов с ЗГ остается открытым. Ждет своего решения и вопрос о тактике лечения рецидива ЗГ, в том числе и у пожилых пациентов. Предлагается выполнение реоперации, применение повторного облучения и/или приём темодала, однако единого мнения по этому вопросу среди специалистов нет [АгспсаБа М. е1 а!., 1999; 8сЬаГег и. « а1„ 2004; СгоБи А.Г. й а1„ 2005]. Таким образом, проблема повышения эффективности лечения ЗГ у пожилых пациентов является актуальной и настоятельно требует своего решения.

Цель настоящей работы: увеличение общей выживаемости пожилых пациентов со злокачественной глиомой головного мозга за счет оптимизации режима адью-

вантной лучевой терапии и индивидуальной оценки реакции организма на лучевое воздействие с помощью новых диагностических технологий.

Задачи исследования:

1. Установить место злокачественной глиомы в структуре онкозаболеваемости у жителей Московской области в зависимости от возраста.

2. Разработать алгоритм оптимальных режимов адьювантной лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в зависимости от возраста и динамики маркерных структур сыворотки крови, возникающих в процессе адьювантной лучевой терапии.

3. Определить возможность использования метода клиновидной дегидратации сыворотки крови в оценке реакции организма больных злокачественной глиомой разных возрастных групп на воздействие лучевого фактора.

4. Выявить особенности системной организации сыворотки крови больных со злокачественной глиомой головного мозга сравниваемых возрастных групп при адьювантной лучевой терапии.

5. Определить по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови реакцию организма на малые, средние и высокие дозы облучения у больных со злокачественной глиомой головного мозга в зависимости от возраста и режима фракционирования дозы облучения при адьювантной лучевой терапии.

6. Изучить по результатам патоморфологического и рентгенологического методов возрастные нарушения проницаемости в сосудах злокачественной глиомы головного мозга.

7. Установить механизм повреждения проницаемости эндотелиального слоя в сосудах опухоли у пациентов со злокачественной глиомой в процессе адьювантной лучевой терапии.

8. Установить критерии целесообразности проведения повторною облучения у пожилых пациентов с рецидивом злокачественной глиомы головного мозга.

Научная новизна

1. Впервые с помощью метода клиновидной дегидратации сыворотки крови у больных злокачественной глиомой установлены закономерные патофизиологические изменения, происходящие в процессе адьювантной лучевой терапии в зависимости от суммарной дозы облучения (сдвиг в сторону нормализации морфологической картины сыворотки крови, появление или усиление маркера склерозирования сосудов, потеря способности к структуропостроению сыворотки крови), (Патент РФ № 2379688 «Способ оценки поражения стенок сосудов ионизирующим облучением при проведении лучевой терапии»).

2. Показано, что для больных злокачественной глиомой средней возрастной группы реакция организма на аЛТ, оцениваемая по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови, не зависит от режима фракционирования дозы облучения, в то время как для пожилых пациентов оптимальная реакция на аЛТ отмечается только при режиме гиперфракционирования дозы облучения.

3. Для пожилых пациентов со злокачественной глиомой головного мозга разработан новый способ проведения адьювантной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования, позволяющий увеличить общую выживаемость (Патент РФ №2125871 «Способ лечения больных с опухолью головного мозга»; Патент РФ №2143893 «Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга»; Патент РФ № 2261740 «Способ лечения больных с глиальной опухолью головного мозга»),

4. На основании данных МРТ исследований головного мозга и морфологического анализа разработаны способы оценки нарушения проницаемости стенки сосудов злокачественной глиомы, в том числе в ответ на облучение, позволяющие установить хронологию лучевого патоморфоза в сосудах злокачественной глиомы головного мозга и определять показания для проведения повторного облучения при рецидиве злокачественной глиомы (Патент № 2203620 «Способ определения ангио-генеза глиомы»; Патент № 23082854 «Способ диагностики злокачественной глиомы головного мозга»; Патент № 41220 «Сканер»; положительное решение на выдачу па-

тента РФ по заявке № 2008117335/15(019835) «Способ оценки поражения стенок сосудов ионизирующим излучением при проведении лучевой терапии», патент РФ № 2269126 «Способ определения возможности повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга»).

Практическая значимость

1. Разработан алгоритм комплексной терапии больных злокачественной глиомой, основными разделами которого являются:

• режим гиперфракционирования дозы облучения при аЛТ глиобластомы головного мозга обеспечивает повышение эффективности этого вида лечения как у пожилых пациентов, так и у пациентов средней возрастной группы;

• избирательное применение химиотерапии на основании данных о нарушении проницаемости эндотелиалыюго слоя в сосудах ЗГ головного мозга;

• своевременное назначение адекватной лекарственной терапии и установление оптимальных сроков проведения повторного курса лучевой терапии на основании данных системной организации сыворотки крови и показателей лучевого пато-морфоза стенок сосудов головного мозга после проведения им аЛТ.

2. Представленные в работе результаты анализа заболеваемости жителей Московской области опухолями ЦНС можно использовать для оценки характера данной патологии в вышеназванном регионе и на основании этого более точно планировать потребность области в коечном фонде, специализированном материальном оснащении и квалифицированных нейроонкологических кадрах.

Внедрение в практику

1. Результаты работы легли в основу стандартизации лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в радиологическом отделении МОНИКИ, являющимся головным специализированным учреждением Московской области при лечении данной патологии.

2. Результаты диссертационного исследования используются в лекционных материалах ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфологическая картина дегидратированной сыворотки крови содержит специфические и параспеиифические структуры, отражающие реакцию организма на адьювантную лучевую терапию в зависимости от дозы облучения, режима фракционирования дозы облучения и возраста больного с злокачественной глиомой головного мозга.

2. Адьювантная лучевая терапия у пожилых пациентов с глиобластомой головного мозга только в режиме гиперфракционирования дозы облучения приводит к увеличению общей выживаемости.

3. В сосудах злокачественной глиомы имеется увеличение сосудистой проницаемости, носящие возрастной характер: у пациентов средней возрастной группы отмечается увеличение проницаемости для плазменных белков, у пожилых пациентов - для жидкости. Лучевое воздействие усугубляет эти нарушения, что приводит к ишемии в зоне облучения.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на:

• Российском научном форуме «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века», 19 апреля 2002 г.;

• Обществе радиологов Московской области, 20.11.2002 г.;

• Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии орга-носохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» 22-23 октября 2003г.

• Научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой терапии онкологических больных Московской области» 27.10.2005 г.;

• VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) 12.09.2006 г., г. Ростов - на - Дону;

• XXII Российской конференции по электронной микроскопии. 5 июня 2008 г., г. Черноголовка;

• HI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2009». 26 - 29 мая 2009 г., Москва;

• Обществе онкологов Московской области «Проблемы качества онкологических больных в Московской области» 26.11.09г., Балашиха.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы (из них 11 в изданиях, рекомендуемых ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 43 рисунками. Библиографический указатель состоит из 46 отечественных и 300 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Краткая клиническая характеристика, материал и методы исследования

Для анализа заболеваемости опухолями ЦНС использованы материалы учета онкозаболеваемости в Московском областном онкологическом диспансере (МООД) с 1998 г. по 2003 г. включительно. За указанный период времени с впервые установленным диагнозом опухоль ЦНС взято на учет 1140 пациентов.

На рис. 1 представлена схема, демонстрирующая распределение пациентов со ЗГ головного мозга, у которых исследовалась зависимости режима фракционирования аЛТ от морфологического типа ЗГ и возраста больных. Диагноз ЗГ был верифицирован по результатам морфологического исследования операционного материала (пациенты, у которых проведена только стерео гаксическая биопсия опухоли в исследование не включены). Всем пациентам аЛТ начинали через 4-6 недель после удаления опухоли. В исследование включены только ге пациенты, у которых индекс Карновского был более 60%.

Показателем, характеризующим эффективность проведенного режима лучевой терапии, являлась общая выживаемость, которая определялась с момента выполнения хирургического вмешательства.

Материалом для исследования служили:

1. Сыворотка крови, взятая у пациентов натощак при венопункции.

2. Фрагменты вещества на границе опухоли и здоровой ткани мозга (для анализа структуры стенок сосудов и выполнения морфометрических исследований).

Рис. I. Распределение пациентов со злокачественной глиомой в зависимости от морфологического типа опухоли, режима фракционирования дозы облучения и возраста

Методы исследования:

1. Клинико-лабораторные исследования включали: унифицированные общеклинические, гематологические и биохимические методы, а также исследования, проводимые выборочно, по показаниям (анализ мочи по Нечипоренко, культураль-ный посев и т.д.);

2. Инструментальные методы включали: электрокардиографию; МРТ и/или РКТ головного мозга - выполнялись на этапе обследования до выполнения хирургического вмешательства по поводу опухоли головного мозга и в процессе проводимого лечения.

3. Патоморфологическая оценка состояния сосудов (гистологические срезы толщиной 5-7 мкм, окрашенные гематоксилином и эозином, комбинированной окраской на эластические волокна и коллаген по ван-Гизопу, на фибрин хромотропом 2В по методу Пикро-Маллори и на гиалин - тионином и флоксином по методу Маллори) производилась на светоонтическом уровне с использованием микроскопа «OL1MPUS». Макро и микрофотографирование осуществлялось фотоаппаратами «CANON» и «LEICA WILD raps 48».

Специальные методы исследования:

1. Оценка отложений фибрина в сосудистой стенке и ее склерозирования проводилась в патоморфологическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (руководитель - д.м.н. проф. Казанцева И.А.). Отложение фибрина в стенке сосуда регистрировалось при его визуализации в стенке в виде кольцевидной формы. При этом системным отложение фибрина считалось, если фибрин определялся более чем в 50% исследованных сосудов. Основанием для такого заключения служил тот факт, что обнаружение в стенке сосуда или в экстравазалыюм пространстве плазменного белка (предшественника фибрина) является морфологическим подтверждением нарушения проницаемости сосудистой стенки. Склероз стенки сосудов устанавливался в случае его визуализации в 50% и более процентах исследованных сосудов.

Морфометрию толщины стенки сосудов, диаметр которых не превышал 200 мкм, проводили при помощи компьютерной программы «SigmaScan Pro 5». Измерения проводили по всему периметру сосуда с интервалом между последующими измерениями 20 - 30 мкм. Итоговый показатель толщины сосудистой стенки является среднеарифметической величиной, полученной при измерении не менее 10 сосудов.

2. Определение площади глиобластомы, кистовидного компонента и перифо-кального отёка ЗГ осуществлялось с использованием компьютерной программы «SigmaScan Pro 5». Для анализа отбирался лишь тот срез, на котором вышеперечисленные образования имели максимальные размеры.

3. Метод клиновидной дегидратации биологических жидкостей (на базе клинико-диагностической лаборатории МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и лаборатории морфологии биологических жидкостей РГНКЦ, руководитель - д.м.н., проф. С.Н. Шатохина): на поверхность тест-карты №4 диагностического набора «Литос-система» (Разрешение ФС 2008/02488 от 29 апреля 2008 г.) наносилось 0,02 мл сыворотки крови в форме капли, которая дегидратировалась при t 25-30°С, относительной влажности 55-60% и минимальной подвижности окружающего воздуха. Продолжительность периода высыхания составляла 18-24 часов. Дегидратированная капля имеет диаметр 5-6 мм и носит название «фация». Исследование структурообразующих элементов фаций сыворотки крови и плазмы проводили с помощью сте-реомикроскопа MZ-12 фирмы «Leica» (Германия). Анализировались как натурные образны фаций, так и их видеоизображения, полученные при разных увеличениях в интервале от х12 до х160. Новая диагностическая технология «Диагностика различных патологических состояний по морфологической картине биологических жидкостей (Литос-система)» разрешена для клинического применения (Разрешение ФС 2009/155 от 15 июня 2009 г).

Методы лечения

Использовали следующие виды лечения: лучевая терапия, химиотерапия (лому-стин, винкристин), медикаментозная терапия (глюкокортикоиды, антиконвульсан-ты). Дистанционную гамма-терапию, в дальнейшем адыовантную лучевую терапию (аЛТ), в условиях радиологического стационара начинали через 4-6 недель после выполнения у пациента хирургического удаления ЗГ головного мозга. Планирование аЛТ осуществлялось по данным РКТ или МРТ, выполненных пациентам на этапе обследования до хирургического вмешательства. Объём мишени включал саму опухоль и 2 сантиметра паренхимы мозга, непосредственно примыкающей к её границе. Облучение планировали таким образом, чтобы 80-85%-ная изодоза располагалась на границе мишени. Планирование аЛТ выполнялось при помощи программного обеспечения «Гаммаплан».

Проведение аЛТ осуществлялось на аппаратах дистанционной гамма-терапии «Агат» и «Рокус» 5 раз в неделю. В зависимости от расположения опухоли и её размеров применяли либо трехпольное статическое облучение, либо облучение, предусматривающее качание источника. Размеры полей варьировали от 6x8 см до 10x10 см. Применялись три режима фракционирования облучения: стандартный режим фракционирования, подразумевающий ежедневное однократное облучение в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр, режим гиперфракционирования дозы облучения - ежедневно, с понедельника по пятницу, с интервалом 4-6 часов осуществлялось двукратное облучение в РОД - 1,25 Гр каждое; режим гипофракционирования - облучение проводилось один раз в день, РОД - 2,5 Гр. Лечение осуществлялась как в прерывистом режиме, так и без перерыва. Перерыв, протяженность которого не превышала 2-3 недели, как правило, имел место после того, как суммарная доза облучения (СОД) составляла 25 - 32,5 Гр. После перерыва облучение продолжали в том же режиме до СОД 50 - 65 Гр.

Суммарная доза облучения рассчитывалась таким образом, чтобы показатели ВДФ при использовании любого из трех режимов облучения были сравнимы и не

превышали максимально допустимого уровня в 120 ед. Каждому пациенту, которому проводилась дистанционная гамма-терапия, ежедневно, внутримышечно в утренние часы вводился препарат дексаметазон в дозе 4 - 8 мг. Практически во всех случаях при аЛТ использованы антиконвульсанты (финлепсин) в суточной дозе не выше 600 мг. После завершения аЛТ вопрос об отмене или уменьшении ежедневной дозы глю-кокортикоидов (дексаметазона) решался индивидуально.

Для обработки полученных результатов использованы следующие методы статистического анализа: х2-критерий Пирсона, t-критерий Стьюдента, критерий Шефе, U-тест по методу Манна и Уитни, Н-тест по Крускалу и Уоллису. Кривые выживаемости рассчитывались методом Каплана-Мейера. Сравнение кривых выживаемости проводилось по F-критерию Кокса и критерию Гехана. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 6.1 for Windows (StatSoft Inc., USA).

Обработка микрофотографий осуществлялась с помощью программы «Adobe» версия 6,0.

Результаты исследования и их обсуждение

Ежегодное число пациентов Московской области с вновь зарегистрированной общей опухолевой патологией колебалось в пределах 21305 - 22164 новых случаев, что составило 0,3% от общей численности населения, равной 6,6 млн. человек. Ежегодное увеличение заболеваемости опухолями различной локализации составляло от 0,3% до 2,8%. На этом фоне доля опухолей ЦНС в структуре общей онкозаболевае-мости жителей Московской области оставалась стабильной и ежегодно составляла 0,8% - 0,9%. Всего за отчетный период зарегистрировано 1140 новых случаев опухолей ЦНС у жителей Московской области. Данные о возрасте, половой принадлежности пациентов и локализации опухолей ЦНС представлены в таблице 1. Установлено, что наиболее часто, в 91% случаев, выявлялись опухоли супратенториальной локализации. Возраст пациентов с супратенториальными опухолями ЦНС составил 54,2±18,0 лет, что соответствовало, в основном, средней возрастной группе. Анализ

частоты выявляемое™ супратенториальных опухолей головного мозга у пациентов разных возрастных групп, показал, что пик заболеваемости супратенториальными опухолями головного мозга у мужчин и женщин приходился на возрастную категорию 60-69 лет (рис. 2).

Таблица 1

Заболеваемость опухолями ЦНС жителей Московской области с учетом основных анатомических отделов (1998-2003 гг.)

Локализация опухоли Число пациентов % Женщины Мужчины

Супратенториальные отделы головного мозга 1038 91% 474 564

Мозжечок 42 3,7% 25 17

Ствол мозга 10 0,9% 5 5

Спинной мозг 50 4,4% 35 15

Всего 1140 100% 540 600

возрастные группы

Рис. 2. Возрастная зависимость выявляемое™ супратенториалыюй опухоли головного мозга среди населения Московской области: 1 - общая; 2 - мужчины; 3 - женщины

Анализ морфологических типов супратенториальных опухолей головного мозга показал, что наиболее частым типом являлась злокачественная глиома - она диагностировалась у 71,8% больных. При этом в 50,7% случаев она верифицировалась как глиома IV степени злокачественности (мультиформная глиобластома, глиосаркома); в 21,6% случаях - как глиома III степени злокачественности (анапластическая астро-цитома, анапластические олигодендроглиома и олигоастроцитома).

Следует отметить, что по данным областного канцеррегистра хирургическое удаление супратенториальной опухоли головного мозга (в том числе ЗГ) за отчетный период было выполнено только у 40,2% пациентов. Основной причиной отказа от хирургического вмешательства являлся пожилой возраст пациентов. У таких пациентов помимо основного заболевания имелась комплексная соматическая патология, повышающая риск летального исхода хирургического вмешательства. В результате продолжительность жизни пожилых пациентов с ЗГ, не получивших хирургического лечения, равнялась всего 3,0±2,1 месяцам.

С целью оптимизации лечения пожилых пациентов с ЗГ нами проведено исследование, посвященное влиянию изменения режима фракционирования дозы облучения на эффективность aJIT. Результаты оценивались раздельно для пациентов с ЗГ III ст. злокачественности и для пациентов с ЗГ IV ст. злокачественности.

В исследование включены 221 пациент с глиобластомой (Г) - ЗГ IV степени злокачественности. Возраст пациентов, получивших aJIT с применением одного из трёх режимов фракционирования дозы облучения, достоверно (р>0,05) не отличался и составил соответственно 49,2±14,3 лет, 51,2±12,8 лет и 50,2±11,5 лет. Результаты наблюдений показали, что продолжительность жизни оказалась достоверно (р<0,05) выше у пациентов, у которых был использован режим гиперфракционирования дозы облучения - 18,3±11,4 месяцев (медиана- 15 месяцев)(рис. 3).

18,3

18 - -

Л ZS s 16 ■ 14 • 13,8 _ 14,2

2 12 •

s 10 ■

i В ■

*

à 6 . —

a, с 4 ■

2 - _

контроль гиперфракцЛТ гипо фракц ПТ;

Рис. 3. Продолжительность жизни пациентов с глиобластомой в зависимости от режима фракционирования дозы облучения при адыовантной лучевой терапии

Выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была достоверно (р<0,05) выше у пациентов, у которых применялся режим гиперфракционирования (рис. 4).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) ° Complete л Censored

months

Рис.4. Кривые пятилетней выживаемости Каилана-Мейера пациентов с глиобластомой в зависимости от режима фракционирования

В табл. 2 представлены показатели продолжительности жизни у пациентов старшей и средней возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы облучения. Из этих данных видно, что и у пожилых пациентов, и у пациентов средней возрастной группы проведения аЛТ в режиме гиперфракционирования привело к статистически значимому увеличению (р<0,05) продолжительности жизни до 14,8±8,4 месяцев (медиана- 12 месяца) и 20,9 ± 12,7 месяцам (медиана- 18 месяцев) соответственно.

Таблица 2

Показатели продолжительности жизни у пациентов с глиобластомой старшей и средней возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы

облучения

Возрастные труппы больных Продолжительность жизни (мес.)

Стандартное фракционирование Гиперфракционирование Гипофракци-онирование

старше 60 лет (п =76) 10,2 ±5,3 14,8 ±8,4* 9,8 ± 3,4

до 60 лет (п =145) 15,6 ± 10,9 20,9 ± 12,7* 16,0 ± 10,1

*р<0,05

Отмечено, что применение режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с Г привело к значительному росту (р<0,05) однолетней (67,5%), двухлетней (34,4%) и трёхлетней (27,6%) выживаемости (рис. 5).

У пациентов средней возрастной группы (рис. 6), использование режима гиперфракционирования привело к достоверному (р<0,05) увеличению однолетней (76,9%), двухлетней (31,4%), трёхлетней (19,1%) и четырёхлетней (14,2%) выживаемости.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meter) • Complete i' Censored

Рис. 5. Кривые выживаемости Каплана-Мейера пожилых пациентов с глиобластомой в зависимости от режима фракционирования

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) • Complete Л Censored

Рис. 6. Кривые выживаемости Каплана-Мейера пациентов с глиобластомой средней возрастной группы в зависимости от режима фракционирования

Таким образом, нами установлено, что применение режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с Г (ЗГ IV степени злокачественности) головного мозга во время проведения aJIT является более эффективным по сравнению с использованием режимов стандартного или гипофракционирования, что выражается в увеличении у них трёхлетней выживаемости. Применение режима гиперфракционирования у пациентов средней возрастной группы способствовало увеличению четырёхлетней выживаемости.

В дальнейшем сопоставлены показатели выживаемости у 88 пациентов с АА -ЗГ III степени злокачественности. Средний возраст пациентов с АА в каждой из трёх групп в зависимости от примененного режима фракционирования дозы облучения, достоверно (р>0,05) не отличался друг от друга и составил соответственно в группе со стандартным фракционированием 46,4±14,6 лет (49 пациентов), в группе с гиперфракционированием - 53,0±1),4 лет (17 пациентов), в группе с гипофракционированием - 47,2±13,7 лет (22 пациентов). Продолжительность жизни пациентов с АА равнялась после проведения аЛТ в режиме стандартного фракционирования 27,7±21,2 месяцам (медиана - 24месяца), в режиме гиперфракционирования - 31,7±20,5 месяцам (медиана - 27 месяцев), в режиме гипофракционирования - 32,5 ± 20,7 месяцам (медиана - 25 месяцев). Статистическая обработка полученных данных показала, что продолжительность жизни была достоверно выше (р<0,05) после применения режимов гипер- и гипофракционирования.

Показатели пятилетней выживаемости у пациентов с АА в зависимости от примененного у них режима фракционирования представлены на рис. 7. Полученные данные свидетельствуют о том, что выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была выше (р<0,05) после применения режимов гипер- или гипофракционирования.

Результаты оценки влияния режима фракционирования дозы облучения на продолжительность жизни пожилых пациентов с АА головного мозга показал (табл.

3), что при использовании режима гинерфракционирования продолжительность жизни достоверно (р<0,05) увеличивается до 19,3±14,8месяцев (медиана - 15 месяцев) по сравнению с аналогичным показателем при использовании режима стандартного фракционирования.

Анализ выживаемости пожилых пациентов с АА (рис.8) показал, что применение режима гиперфракционирования приводит к достоверному увеличению (р<0,05) одно и двухлетней выживаемости (85,7% и 33,8% соответственно).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) • Complete Л Censored

0 12 24 36 48 60

months

Рис. 7. Кривые пятилетней выживаемости Каплана-Мейера пациентов с анапластической астроцитомой в зависимости от режима фракционирования

Таблица 3

Зависимость продолжительности жизни пожилых пациентов с анапластической астроцитомой головного мозга от режима фракционирования дозы облучения

Режим aJIT Продолжительность жизни (месяцы)

стандартное фракционирование 15,0 ±20,3

гиперфракционирование 19,3±14,8

гипофракционирование 18,5 ±20,1

1,0 0.9 0,8

?

| 07

1Л

8 0,6 €

| 0,5

а «

г о.»

1 0.3 о

0.2 0.1 0.0

Рис.8. Кривые выживаемости Каплана-Мейера пожилых пациентов с анапластической астроцитомой в зависимости от режима фракционирования

Продолжительность жизни пациентов средней возрастной группы с АА оказалась достоверно выше (р<0,05), после использования режимов гипер и гипофракционирования (табл. 4)

Таблица 4

Зависимость продолжительности жизни пациентов средней возрастной группы с анапластической астроцитомой головного мозга от режима фракционирования дозы облучения

Режим аЛТ продолжительность жизни (месяцы)

стандартное фракционирование 31,3±20,2

гиперфракционирование 40,4±19,8

гипофракционирование 37,9 ± 19,0

Сити1аГп/е РгороПюл Бигумпд (Кар4ап-Ме!ег) • Сотр!е(е Л Сепвогей

т — 1,25 — 2 - • 2,5

1

1 : 1 ......

] •

1 •1 »

0 12 24 36 48 60

тогйЬз

Начиная со второго года наблюдения ежегодная выживаемость пациентов средней возрастной группы после использования режима гиперфракционирования

была достоверно выше (р<0,05), чем при применении стандартного режима (рис. 9) и не отличалась от таковой при применении режима гипофракционирования.

1,0г о,s 0,8 •

а

| 0.7.

W

g 0.6 • '■с

| 0,5 •

а.

а

£ 0,4 • я

1 о.з

О

0.2 ■

0,1 •

0,0 ■

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) • Complete Л Censored

X

4-

i

V-,

"A---.

* »--Ùr---♦

-1.25

--2 - " 2,5

12 24 36

months

Рис. 9. Кривые пятилетней выживаемости Каплана-Мейера пациентов средней возрастной группы с анапластической астроцитомой в зависимости от режима фракционирования

Из представленных данных видно, что применение режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с АА достоверно увеличивает однолетнюю и двухлетнюю выживаемость. У пациентов с АА средней возрастной группы пятилетняя выживаемость возрастает после использования режимов гипер- и гипофракционирования.

Результаты анализа морфологической картины дегидратированной сыворотки крови. С целью выявления патофизиологических изменений, происходящих в организме больных ЗГ различного возраста в зависимости от режима фракционирования дозы облучения при аЛТ нами проведены динамические исследования морфологической картины сыворотки крови (метод клиновидной дегидратации) и патоморфологическое исследование состояния стенок сосудов ЗГ. Основанием для настоящего исследования служили известные данные о том, что

изменение системной и локальной организации сыворотки крови после волнового воздействия на организм позволяет судить о его индивидуальной реакции на данное воздействие (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001). При имеющихся изначально патологических отклонениях, фиксируемых по морфологической картине сыворотки крови, волновое воздействие на организм может способствовать либо нормализации внутри- и межмолекулярных взаимосвязей в тканях, что обеспечивает терапевтический эффект, либо отсутствию таких изменений, что свидетельствует о тяжести и устойчивости патологического процесса.

Проведена оценка изменений структуропостроения фаций сыворотки крови у 107 больных средней и старшей возрастных групп, получивших аЛТ по поводу Г головного мозга. В среднюю возрастную группу (36 - 59 лет) вошли - 55 больных, в старшую (60 - 6В лет) - 52. Использовалось два режима фракционирования дозы: гипофракционирование (28 больных средней возрастной группы и 25 больных старшей возрастной группы) и гиперфракционирование (27 больных средней возрастной группы и 27 больных старшей возрастной группы). Исследование морфологической картины сыворотки крови вне зависимости от режима фракционирования осуществлялось пятикратно: до начала лечения, после достижения СОД 12,5 - 25 - 37,5 - 50 Гр.

В результате проведенных исследований морфологической картины сыворотки крови были выявлены три основных эффекта лучевого воздействия, которые характеризовали индивидуальную реакцию организма в ответ на аЛТ и существенно отличались у больных с ЗГ в зависимости от возраста и режима фракционирования дозы облучения.

Первый эффект заключался в нормализации системной организации сыворотки крови после достижения СОД 12,5 Гр (рис. 10, 11). в виде увеличения числа трещин с радиальной симметрией, отдельностей, завершенных конкреций.

а б

Рис. 10. Фации сыворотки крови больного К. 55 лет с глиобластомой: а - до начала лучевой терапии; б - после СОД 12.5 Гр.

Если у больных средней возрастной группы нормализация системной организации сыворотки крови после достижения СОД 12,5 Гр не зависело от режима фракционирования дозы облучения при аЛТ, то у больных старшей возрастной группы эти различия были статистически значимы. Из данных, представленных на рис. 11, видно, что при режиме гиперфракционирования нормализация системной организации сыворотки крови у пожилых больных происходила в два с лишним раза чаще (84,2%), чем при использовании режима гипофракционирования (36,8%).Следовательно, режим гиперфракционирования дозы облучения для пожилых больных со ЗГ являлся более эффективным. То есть, дробление дозы облучения на более мелкие фракции является оптимальным для пожилого больного за счет повышения у них адаптационных возможностей. Таким образом, при режиме гиперфракционирования у пожилых больных с ЗГ появляется возможность реагировать на данный тип воздействия так же адекватно, как и у пациентов более молодого возраста.

_ 80

со

0 н

01 60

20

0

Рис. 11. Частота нормализации системной организации сыворотки крови у больных злокачественной глиомой разных возрастных групп после СОД 12,5 Гр в зависимости от режима фракционирования дозы облучения

Нормализацию системной организации сыворотки крови больных ЗГ после получения малых доз гамма-облучения (рис. 10) мы объясняем стимулирующим действием таких доз - повышением энергетических параметров белковых структур организма. Эта «энергетическая подкачка» приводила к возврату системной организации к физиологическим внутри- и межмолекулярным взаимодействиям в тканях организма, что улучшало функциональное состояние мозга за счет стимуляции в нем обменных процессов. Обнаруженный нами эффект служит объективным доказательством существования стимулирующего влияния малых доз облучения (радиационный гормезис) на иммунную систему, мембрано-связанные ферменты человеческого организма, повышающие устойчивость тканей к последующим более высоким дозам облучения за счет активации репарационных процессов (феномен адаптивного ответа) [Ретепс1е§еп Ь.Е., 2005]. Мы считаем, что именно радиационный гормезис может обуславливать повышение продолжительности жизни пожилых пациентов с ЗГ, у которых был использован режим гиперфракционирования.

о<60пет ■ >60 лет

гипофракционирование

гаперфракционирование

Второй эффект заключался в выраженном проявлении маркера склерозирования кровеносных сосудов (структура типа «лист» в фации сыворотки крови) в процессе проведения аЛТ при достижении СОД 25 Гр. При этом у 77% больных средней возрастной группы впервые отмечали появление структур типа «лист» в большом количестве (до 9-11 в фации), а также в некоторых случаях отмечали значительное увеличение размера этой структуры (рис. 12).

У всех пожилых больных и у 23% больных средней возрастной группы были выявлены структуры типа «лист» в фации сыворотки крови до облучения, что свидетельствовало об имеющемся у них системном атеросклерозе сосудов, однако число таких структур в фации сыворотке крови, как правило, не превышало трёх. При режиме гипофракционирования число маркеров склерозирования по достижению СОД 25 Гр у пожилых больных увеличивалось почти 2 раза, по сравнению с больными моложе 60 лет. Однако при режиме гиперфракционирования степень выраженности маркера склерозирования у больных наблюдаемых возрастных групп была сопоставимой и равнялась 41% у пациентов моложе 60 лет и у 52% пациентов в возрасте 60 лет и старше (рис. 13).

Рис. 12. Фации сыворотки крови до лучевой терапии (а) и после СОД-25Гр (б). Выраженное проявление маркера склерозирования сосудов (структуры типа «лист» в большом количестве) после СОД-25Гр (б)

51,9

II

гиперфракционирование

Рис. 13. Выявление маркера склерозирования в фациях сыворотки крови больных злокачественной глиомой исследуемых возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы облучения (СОД= 25 Гр)

Из представленных данных видно, что увеличение выживаемости пожилых пациентов с ЗГ головного мозга при применении режима гиперфракционирования может быть обусловлено более низкой степенью радиационного повреждения кровеносных сосудов головного мозга во время проведения аЛТ.

Третий выявленный нами эффект назван эффектом «белой фации» - это потеря способности структуропостроения сыворотки крови больных после облучения головного мозга в СОД равной и более 37,5 Гр (рис. 14). Следует отметить, что наблюдаемый эффект был транзиторным, то есть при анализе фации сыворотки крови на следующей СОД облучения, в ней появлялись элементы системной организации. Данный эффект мы объясняем значительным нарушением органо-минерального состава сыворотки крови в связи с массовой деструкцией и трансформацией продуктов распада в активные метаболиты.

гипоф районирование;

Рис. 14. Фации сыворотки крови больного с глиобластомой: а - до начала лучевой терапии; б - эффект «белой фации» после получения СОД 37.5 Грей.

Появление эффекта «белой фации» отмечено нами у 44 человек из 55 больных средней возрастной группы и у 43 человек из 52 пожилых больных. На рис. 15 приводятся результаты частоты выявления эффекта «белой фации» сыворотки крови у больных сравниваемых возрастных групп в зависимости от режима фракционирования дозы облучения. Видно, что при гипофракционировании сроки появления «белой фации» у большинства пожилых больных (96,7%) наступали значительно раньше по сравнению со средней возрастной группой. Однако при режиме гиперфракционирования пик проявления эффекта «белой фации» у пациентов средней и старшей возрастных групп совпадал и приходился на СОД 50 Гр.

Другими словами, анализ морфологической картины дегидратированной сыворотки крови позволил установить, что использование режима гиперфракционирования приводит к ослаблению повреждающего действия радиации на вещество головного мозга пожилых пациентов с Г, что может обуславливать увеличение выживаемости при использовании данного режима.

Патоморфологическое исследование сосудов опухоли у больных ЗГ сравниваемых возрастных групп. Данное исследование проводилось поэтапно: до проведения аЛТ и в разные сроки после ее завершения.

120 100

г? — 80

о;

£ 40

О

■a

л

20 О

Рис. 15. Потеря способности к структуропостроению фаций сыворотки крови у больных злокачественной глиомой сравниваемых возрастных групп в зависимости от СОД и режима фракционирования

До начала аЛТ, с целью выявления возрастных различий нарушения проницаемости сосудистой стенки, проведено комплексное исследование, включающее мор-фометрическое изучение толщины стенок опухолевых сосудов у больных ЗГ, оценку отложения в них фибрина и сравнительный анализ данных МРТ головного мозга.

Увеличение толщины сосудистой стенки является одним из признаков нарушения её проницаемости. Толщина стенок сосудов у больных ЗГ старшей (9 пациентов, возраст 63,2 ± 3,3 года) и средней (12 пациентов, возраст 37,0 ± 23,4 лет) возрастных групп (табл.5) была практически одинаковой (р>0,05). Т.е. результаты морфометри-ческого исследования не позволили нам выявить различия проницаемости в сосудах ЗГ у пациентов сравниваемых возрастных групп.

90,2

П возраст<60 пет ■ еозраст>60лет]

-+4,5

85,5

37,5 50 37,5

гипофракционирование гиперфракционирование

Отложение фибрина в стенке сосуда так же является признаком, свидетельствующим об увеличении сосудистой проницаемости. Оценка степени отложения фибрина в стенках сосудов опухоли показала, что возраст пациентов существенным образом влияет на степень нарушения сосудистой проницаемости. Так, системное отложение фибрина в сосудах встречалось более чем у половины пациентов средней возрастной группы, а у пожилых пациентов в сосудах опухоли выявлялось, в основном, локальное отложение фибрина. Т.е. результаты проведенных исследований показали, что у пациентов средней возрастной группы в сосудах ЗГ имелось более выраженное нарушение проницаемости, чем в сосудах опухоли пациентов старшей возрастной группы.

Таблица 5

Морфометрические характеристики стенок сосудов злокачественной глиомы пациентов сравниваемых возрастных групп до лучевой терапии

Возрастные группы Число б-х Морфометрические показатели

толщина сосудистой стенки (мкм)

Старшая возрастная группа 9 28,5 ± 11,3

Средняя возрастная группа 12 37,0 ± 23,4

Основанием для исследования проницаемости сосудов ЗГ методом МРТ головного мозга послужило то, что образование перифокального отёка вокруг ЗГ является следствием повышения проницаемости в сосудах опухоли. В исследование включены результаты МРТ головного мозга 17 пациентов старшей и 32 пациента средней возрастных групп, полученные до проведения им хирургического удаления ЗГ.

При сравнении величины перифокального отека (табл. 6) нами не установлено существенных различий среди пациентов обеих возрастных групп (р>0,05). При этом у пожилых пациентов величина ЗГ составила в среднем 12,2±4,1 см2 и была достоверно меньше (р<0,05) величины опухоли у пациентов средней возрастной группы -

16,4±5,5 см2. Но равные по величине ЗГ, имеющие одинаковую степень неоваскуля-ризации и характеризующиеся сходными нарушениями сосудистой проницаемости, должны продуцировать идентичный по величине перифокальный отёк. Если же, при условии равенства размеров Г, в одном случае величина отёка больше, то единственной причиной этого может быть только более существенное повышение проницаемости в сосудах ЗГ.

Таблица 6

Результаты сопоставления величины перифокального отека у пациентов сравниваемых возрастных групп

Показатели Пациенты пожилого возраста (п=17 Пациенты среднего возраста (п=32)

Smax отёка (см^) 16,2 ±8,3 17,3 ±10,3

Smax опухоли (см^) 12,2 ±4,1 16,4 ±5,5

Таким образом, используя метод МРТ головного мозга, мы установили, что в сосудах ЗГ, возникающей в пожилом возрасте, имеются более выраженное повышение проницаемости, чем в опухолевых сосудах пациентов средней возрастной группы.

Однако результаты исследования отложения фибрина в стенках сосудов ЗГ до aJIT, приведенные выше, показали, что более выраженное нарушение сосудистой проницаемости в ЗГ наблюдается не у пожилых пациентов, а у пациентов в средней возрастной группе. Объяснением, выше изложенному, служит существование раздельных механизмов, осуществляющих контроль за проникновением жидкости и плазменных белков через сосудистую стенку и повреждение одного не обязательно влечет за собой расстройство другого. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в сосудах ЗГ пожилых пациентов имеются значительное повышение сосудистой проницаемости для жидкости, о чем свидетельствуют результаты МРТ головного мозга. В сосудах же ЗГ пациентов средней возрастной группы повышена проницаемость для плазменных белков, о чем свидетельствуют результаты исследо-

вания отложения фибрина в сосудистой стенке. Эти данные могут быть использованы при коррекции нарушений сосудистой проницаемости (применение различных доз глюкокортикоидов) и назначения химиотерапевтического лечения у пациентов с ЗГ разных возрастных групп.

Исследование изменения проницаемости в сосудах ЗГ в ответ на проведение аЛТ осуществлялось на основании данных морфометрического исследования и оценки отложения фибрина в стенках сосудов ЗГ. Результаты измерения толщины стенок сосудов у пациентов средней возрастной группы в сроки от 6 до 24 месяцев после проведения аЛТ (табл.7) достоверно (р > 0,05) не отличались как друг от друга, так и от таковых до аЛТ (табл.5). Можно предположить, что изменения сосудистой проницаемости в ответ на проведение аЛТ, и приводящие к набуханию стенки сосудов, могут претерпевать обратное развитие в течение менее 6 месяцев после её завершения.

Таблица 7

Морфометрические характеристики сосудов в разные сроки после завершения адьювантной лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой

головного мозга

Сроки проведения исследования Число больных Морфометрические показатели

толщина сосудистой стенки (мкм)

6 мес. после ЛТ 6 34,9±7,3

12 мес. после ЛТ 8 36,8± 17,7

18 мес. после ЛТ 6 32,8+14,5

24 мес. после ЛТ 6 32,1±5,1

Результаты исследования нарушения сосудистой проницаемости на основании определения отложений фибрина в сосудистой стенке в ответ на аЛТ представлены в таблице 8. Нами прослежена четкая закономерность существенного увеличения частоты системного отложения фибрина в сосудах у пациентов со ЗГ через 6 месяцев после аЛТ по сравнению с их состоянием до аЛТ. Однако уже через 12 месяцев от-

мечается тенденция к снижению системного отложения фибрина. На момент завершения исследования, через 24 месяца после окончания аЛТ, системное отложение фибрина в стенках сосудов не обнаружено. Мы полагаем, что можно говорить о существовании серьезного повреждения стенок сосудов ЗГ через 6 месяцев после завершения аЛТ, которое постепенно регрессирует и, впоследствии, исчезает через 24 месяца после завершения аЛТ.

Таблица 8

Нарушение сосудистой проницаемости у пациентов злокачественной глиомой в разные сроки после проведения адьювантной лучевой терапии

Отложение Число пациентов

фибрина 6 месяцев 12 месяцев 18 месяцев 24 месяца

(п=б) (п-8) (п=6) (п=6)

системное 6 5 2 0

локальное 0 3 4 • 6

Для выяснения последствий, связанных с возникновением нарушения проницаемости в сосудах в ответ на облучение, мы выполнили гистологическое исследование по оценке степени склерозирования и гиалиноза сосудистой стенки. Прежде всего, мы установили, что до выполнения аЛТ склерозирование стенок сосудов головного мозга наблюдалось в 8 из 9 случаев у пожилых пациентов с ЗГ (табл.5). У пациентов средней возрастной группы склероз сосудов до аЛТ наблюдался реже -всего в 5 случаях из 12 (табл.5).

Исследование, проведенное после выполнения аЛТ, показало, что уже через 6 месяцев склерозирование сосудов обнаружено у всех 12 пациентов средней возрастной группы. Такая же картина наблюдалась через 12,18 и 24 месяца после завершения аЛТ. Т.е проведение аЛТ привело к необратимым изменениям в сосудах ЗГ головного мозга - их склерозу.

Образование гиалина в стенках сосудов свидетельствует о необратимом структурном изменении, приводящем к гибели сосуда. Нами впервые установлено, что наивысшая степень гиалиноза наблюдалась в сосудах ЗГ через 6 месяцев после аЛТ (в 2 наблюдениях из 6), через 12 месяцев отмечено уменьшение количества сосудов с гиалинозом - он обнаружен в сосудах только 1 из 8 пациентов. Через 18 месяцев гиа-линоз единичных сосудов снова обнаружен только у 1 из 6 пациентов (табл. 9). Наконец, через 24 месяца после завершения аЛТ, гиалин в сосудах не обнаружен ни в одном из 6 наблюдений. Исчезновение сосудов с отложением гиалина в стенке по мере увеличения интервала времени с момента проведения аЛТ может свидетельствовать об их гибели и формированию ишемии в зоне ранее проведенного облучения.

Таблица 9

Частота выявляемое™ гиалиноза сосудов у пациентов со злокачественной глиомой в разные сроки после лучевой терапии

Сроки исследования Число пациентов (гиалин+)/общее число пациентов

6 месяцев 2/6

12 месяцев 1/8

18 месяцев 1/6

24 месяца 0/6

Экстраполируя полученные результаты на микроциркуляторные сосуды вещества мозга, являющиеся источником формирования опухолевых сосудов, считаем, что проведение аЛТ должно вызывать ишемию и в веществе мозга.

Сопоставление результатов анализа морфологической картины дегидротиро-ванной сыворотки крови и патоморфологических данных исследования стенок сосудов показали, что проведение аЛТ у пациентов с ЗГ головного мозга приводит к серьезным повреждениям вещества мозга, в том числе и сосудов. Применение метод клиновидной дегидратации сыворотки крови позволяет уже в процессе лечения контролировать степень повреждения вещества мозга и сосудов при проведении аЛТ

пациентам с ЗГ. Улучшение результатов комбинированного лечения пожилых пациентов с ЗГ при использовании режима гиперфракционирования обусловлено снижением степени радиационного повреждения вещества мозга при применении данного режима.

Повторное облучение пациентов с ЗГ как способ лечения рецидива. Нами проведены исследования применения повторного облучения (ПО) у пациентов с рецидивом ЗГ головного мозга в зависимости от возраста. С этой целью изучены результаты применения ПО у 17 пациентов с рецидивом ЗГ головного мозга, возраст которых не превышал 60 лет (средний возраст - 45,1±9,5лет). Полученные результаты должны были стать основанием для принятия решения о целесообразности ПО у пациентов с ЗГ старше 60 лет.

Мы установили, что если интервал между первым курсом aJIT и ПО составлял в среднем 36,3±28,9 месяцев, то продолжительность жизни у пациентов с рецидивом ЗГ составляла в среднем 11,6±5,6 месяцев. В случае уменьшения интервала до 15,3±5,9 месяцев, продолжительность жизни пациентов с рецидивом ЗГ сокращалась до 5,0±1,2 месяцев (р<0,05). Экстраполируя полученные результаты на пожилых пациентов, у которых рецидив ЗГ возникает менее чем через 15 месяцев, мы посчитали, что полученные результаты дают нам право отказаться от применения повторного облучения у пожилых пациентов.

Выводы

1. Доля опухолей ЦНС в структуре общей онкозаболеваемости жителей Московской области стабильна и ежегодно составляет 0,8% - 0,9%. Наиболее частым морфологическим типом являлась злокачественная глиома супратенториальной локализации (71,8%): в 50,7% случаев она верифицировалась как глиома IV степени злокачественности; в 21,6% - как глиома 111 степени злокачественности. Установлено, что пик заболеваемости злокачественной глиомой приходится на возрастную категорию старше 60 лет.

2. Адьювантная лучевая терапия больных с глиомой головного мозга IV степени злокачественности приводит к увеличению (р<0,05) трёхлетней выживаемости пожилых пациентов только в режиме гиперфракционирования дозы облучения.

3. Морфологическая картина дегидратированной сыворотки крови больных злокачественной глиомой несет в себе объективную интегрированную информацию о состоянии организма, характере и выраженности происходящих в нем патологических изменений в ответ на воздействие лучевого фактора. Анализ системной и локальной организации сыворотки крови в динамике проведения курса лучевой терапии характеризует происходящие изменения в организме больного на молекулярном уровне, дает возможность определять реакцию на изменение дозы облучения и позволяет определить оптимальный режим лучевой терапии с учетом возраста больного.

4. При режиме гиперфракционирования после достижения СОД 12,5 Гр нормализация морфологической картины дегидратированной сыворотки крови у пожилых больных со злокачественной глиомой происходило в два с лишним раза чаще (84,2%), чем при использовании режима гипофракционирования (36,8%), в то время как у больных среднего возраста восстановление системной организации сыворотки крови отмечалось более, чем в 90% случаев и не зависело от режима фракционирования дозы облучения. Дробление дозы облучения на более мелкие фракции является оптимальным для пожилого больного т.к. вызывает у них повышение адаптационных возможностей.

5. При использовании режима гиперфракционирования дозы облучения и достижения СОД 25 Гр у пожилых больных с глиомой IV степени злокачественности выраженность маркера склерозирования стенок сосудов резидуальной опухоли и ткани головного мозга в зоне облучения (по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови) почти в 2 раза ниже, чем при режиме гипофракционирования. То есть режим гиперфракционирования у больных старше 60 лет вызывает повреждение сосудов в зоне облучения в меньшей степени, что обеспечивает

необходимый уровень оксигенации резидуальной опухоли и повышение радиочувствительности.

6. Потеря способности сыворотки крови к структуропостроению («белая фация») в ответ на проведение аЛТ, обусловлена массовым поступлением в кровь продуктов распада вещества мозга. При использовании у пожилых пациентов с ЗГ режима гипофракционирования эффект «белой фации» наблюдался на СОД 37,5 Гр и свидетельствовал о критическом повреждении вещества мозга в ответ на облучение. При использовании режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с ЗГ эффект «белой фации» наблюдался на СОД 50Гр и совпадала с проявлением аналогичного эффекта у пациентов средней возрастной группы, что свидетельствовало о повышении толерантности вещества мозга пожилых пациентов к облучению при использовании данного режима.

7. По результатам патоморфологических (отложение фибрина в стенках опухолевых сосудов) и рентгенологических исследований (сопоставление размеров опухоли и перифокального отека) установлено, что до начала адьювантной лучевой терапии в сосудах злокачественной глиомы имелось нарушение проницаемости, имеющее возрастные особенности: у пациентов средней возрастной группы отмечалось выраженное повышение проницаемости для плазменных белков, а у пациентов старшей возрастной группы - для жидкостей.

8. Установлено, что через 6 месяцев после завершения адьювантной лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в сосудах резидуальной опухоли отмечалось увеличение степени нарушения проницаемости гемато-энцефалического барьера, выражающееся в увеличении количества сосудов с системным отложением фибрина в стенках. Эти нарушения постепенно регрессировали и исчезали через 24 месяца после завершения облучения. Обнаруженные нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера являлись причиной склерозирования стенок сосудов, а также гибели части из них.

9. Эффективность повторного облучения пациентов среднего возраста с рецидивом злокачественной глиомы зависит от интервала времени, истекшего с момента проведения адьювантной лучевой терапии: при интервале 15,3±5,9 месяцев, продолжительность жизни с момента удаления рецидива не превышала 5,0±1,2 месяцев; при интервале 36,3±28,9 месяцев, продолжительность жизни увеличивалась до 11,4±3,4 месяцев (р<0,05).

Практические рекомендации

1. У пожилых пациентов с злокачественной глиомой головного мозга целесообразен комбинированный метод лечения, включающий хирургическое удаление опухоли с последующим проведением адьювантной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования дозы облучения. Это позволит увеличить выживаемость у них до уровня, который фиксируется у пациентов в средней возрастной группе. Упомянутый выше режим адьювантной лучевой терапии прост и может быть воспроизведен в любом специализированном практическом подразделении здравоохранения, занимающимся лучевой терапии.

2. Использование динамического анализа морфологической картины сыворотки крови (метод клиновидной дегидратации) во время проведения пациентам со злокачественной глиомой головного мозга адьювантной лучевой терапии дает возможность оценивать степень патологических изменений, происходящих в облучаемом органе в ответ на воздействие ионизирующей радиации и своевременно назначать необходимые лекарственные средства и/или вносить коррекцию в режим облучения.

3. При возникновении рецидива злокачественной глиомы головного мозга у пациентов средней возрастной группы повторное облучение может быть использовано в качестве адьювантного метода лечения при условии, если с момента ранее проведенного облучения прошло не менее 36 месяцев. Так как рецидив злокачественной глиомы после комбинированного лечения у пожилых пациентов возникает в значительно более ранние сроки, в этой возрастной группе повторное облучение не

может быть рекомендовано в качествен эффективного метода лечения рецидива злокачественной глиомы.

4. Выявленные нами особенности повреждения стенок сосудов, располагающихся на границе вещества мозга и злокачественной глиомы, в ответ на проведение адьювантного курса лучевой терапии, указывает на необходимость более широкого использования в процессе лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой и, обязательно, после её завершения лекарственных средств, обладающих стабилизирующим влиянием на эндотелий сосудов, таких как глюкокортикоиды, пентакси-филин и актовегин.

Публикации по теме докторской диссертации

1. Балканов A.C., Поляков П.Ю., Быченков O.A. Первые результаты лучевой терапии а режиме гиперфракционирования в сочетании с ломустином при глиомах II1-IV степени злокачественности // Рос. онколог, журнал. - 2002. - № 6. -С. 24-26.

2. Балканов A.C., Макаренко М.Ф., Поляков П.Ю., Качков И.А. Результаты применения лучевой терапии в режиме гиперфракционирования в сочетании с ломустином при злокачественных глиомах головного мозга //Журн. Вопросы нейрохирург, им. H.H. Бурденко. - 2005. - № 3. - с.14 - 16.

3. Балканов A.C., Гаганов JI.E., Поляков П.Ю., Качков И.А. Изменение сосудов головного мозга у пациентов с глиобластомой после лучевой терапии//Альманах клинической медицины. - 2005. - Т. VIII, часть). - С. 164 - 169

4. Сташук Г.А., Балканов A.C. Сопоставление размеров глиобластомы и окружающего её отёка при МРТ головного мозга // Вестник рентгенолог.радиол. -2006.-№3,-С. 19-23.

5. Ананьева И.И., Макаров М.С., Корсакова H.A., Балканов A.C. и др. Глиальные опухоли головного мозга: современные аспекты классификации и основы генетической предрасположенности / Арх. пат. - 2007. - Т. 69, № 1. - С. 54 - 60.

6. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A., Ларионова H.A. Способ лечения больных с опухолью головного мозга //БИ. - 1999. - № 4. - с.474.

7. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A. Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга // БИПМ. - 2000. - №1. - с.315.

8. Балканов A.C., Поляков П.Ю., Быченков O.A., Сташук Г.А. Способ определения ангиогенеза в опухоли// БИПМ. - 2003. - № 13. - с.237-238.

9. Константинов В.И., Константинов C.B., Балканов A.C., Сканер//БПИМ. - 2004. -№28,часть III, - с. 581.

10. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Способ лечения больных с глиальной опухолью головного мозга // БИПМ. - 2005. - №. 28. - С. 818.

11. Гаганов Л.Е., Балканов A.C. Способ определения возможности проведения повторной дистанционной гамма - терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга // БИПМ. - 2006. - № 3. - С. 1189.

12. Балканов A.C., Савкова Р.Ф., Дударова Р.Г. и др. Некоторые показатели заболеваемости опухолями ЦНС жителей Московской области с 1998 по 2003 г. // Нейрохирургия. - 2007. - № 3. - С. 83 - 86.

13 Балканов A.C., Бархина Т.Г., Гаганов Л.Е. и др. Изучение проницаемости гема-тоэнцефалического барьера в злокачественной глиоме головного мозга // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии: Сб.науч.тр./ ГУ НИИМЧ РАМН. -М., 2008. -С. 8-12.

14. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A., Ларионова H.A. Эффективность облучения в режиме гиперфракционирования у больных с злокачественными глиомами головного мозга // VIII Всеросс.съезд рентгено-радиологов. Россия: Тез.докл. - Челябинск-Москва, 2001. - С. 85.

15. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Первый опыт лучевой терапии, проводимой в режиме гиперфракционирования пациентам с глиомами головного мозга // На-уч.-практ.конф. «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» Россия: Тез.докл. - М., 2003. -С.11.

16. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Роль дистанционной гамма - терапии в лечении рецидива глиобластомы головного мозга // VI Всерос.съезд онкологов «Современные технологии в онкологии» Росия: Тез.докл. - Ростов., 2005. - Т. №2. -С.5 - 6.

17. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Повторное облучение при рецидиве глиомы головного мозга // Всерос.научного форума «Радиология-2005». Россия: Тез.докл. - М„ 2005. - С.30-31.

18. Балканов A.C. Применение различных схем фракционирования дозы при лучевой терапии у пациентов с глиобластомой головного мозга // VII Все-рос.науч.форума «Радиология-2006». Россия: Тез.докл. - М., 2006. - С. 14.

19. Сташук Г.А., Балканов A.C. Сопоставление размеров глиобластомы и окружающего её отёка при МРТ исследовании головного мозга // VIII Международный семинар по магнитному резонансу. Россия: Тез.докл. - Ростов - на -Дону, 2006.-С. 49.

20. Балканов A.C. Режим гипофракционирования при лучевой терапии глиобластомы головного мозга // Научно-практическая конф. «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований»: Россия Тез.докл. - Обнинск, 2008. - C.11 - 12.

21. Балканов A.C., Бархина Т.Г., Гаганов Л.Е., Рыболовлев A.B. Субмикроскопи-чесие особенности злокачественной глиомы головного мозга // XXII Российская конференция по электронной микроскопии: Россия: Тез.докл. - Черноголовка, 2008 - С. 254.

22. Медицинская технология «Диагностика различных патологических состояний по морфологической картине биологических жидкостей (литос-система)»-разрешение ФС 2009/155 от 15 июня 2009г. - М.2009. - 80 стр.

23. Шатохина С.Н., Балканов A.C., Петрушкина H.H., Шабалин В.Н. Особенности

системной организации сыворотки крови у больных с глиобластомой головного мозга в процессе адьювантной лучевой терапии // Альманах. Клин. мед. -2009. -№1. - С. 49-51.

Тираж 100 Отпечатано в ГУ МОНИКИ 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2

Ежегодно опухоли головного мозга диагностируются в среднем с частотой 21 случай на каждые 100 тыс. населения [Старинский В.В. и др. 2002; Laws E.R. et al.,1993; Ahsan H.et al., 1995; Kuratsu L. et al., 1997; DeAngelis L. 2000; Pobereskin L.H. et al., 2000; Parking D.M. et al., 2005]. В течение последних 50 лет имеется стойкая тенденция роста летальности от опухолей головного мозга в развитых странах Европы и Америки [Legier J.M.et al., 1999; Becker N.et al.,2001].

В 60% случаев опухоли головного мозга развиваются из глиальных клеток и именуются глиомами [Зозуля Ю.А.,и др., 1998]. В свою очередь, до 45% всех глиом составляют злокачественные глиомы (ЗГ). Пик заболеваемости ЗГ приходится на возрастной период 50-60 лет [Шебзухова JIM. 1995], что ставит проблему лечения данной патологии на одно из первых мест в современной геронтологии. Постепенный спад заболеваемости наблюдается только у пациентов, перешагнувших 70 летний возрастной рубеж [Das A. Et al., 2000].

Лечение наиболее часто выявляемых типов ЗГ - анапластической астроцитомы (АА) и глиобластомы (Г) головного мозга [Зозуля ТО.А.,и др., 1998], является комбинированным и осуществляется по единой схеме у пациентов всех возрастных групп. На первом этапе выполняется хирургическое удаление опухоли, после чего проводится курс дистанционной гамма - терапии (ДГТ) или мегавольтной рентгенотерапии [Олюшин В.Е. 2005; Chamberlain М.С., 1998].

Несмотря на совершенствование методик хирургического вмешательства и повышения технической оснащенности подразделений, осуществляющих выполнение послеоперационной (адьювантной) лучевой терапии (aJIT), в последнее время не удается улучшить результаты комбинированного лечения ЗГ, о чем свидетельствует тот факт, что продолжительность жизни, например, пациентов с Г, в среднем сохраняется на уровне 8-12 месяцев [Quan А. L. et al. 2005; Douglas J. G.,et al., 2006]. Еще больший скептицизм вызывают результаты лечения ЗГ у пожилых пациентов (возраст более 60 лет) — продолжительность жизни после комбинированного лечения у которых в среднем составляет не более 6-8 месяцев.

В последнее время появились сообщения об эффективности сочетанного с ЛТ или адьювантного применении у пациентов с ЗГ головного мозга химиотерапевтического препарата темодал (темозоламид) [Lanzetta G.et al.,2003; Gil-Salu J.L.et al.,2004; Stupp R., et al., 2005]. Однако на сегодняшний день вопрос о степени влияния применения темодала на результаты лечения пожилых пациентов с ЗГ окончательно не решен.

Доскональное изучение причин неудовлетворительного результата лечения ЗГ головного мозга у пожилых пациентов не проводилось. Предполагается, что на исход лечения влияет низкий процент случаев её радикального удаления, причиной чего является отсутствие четкой границы между ЗГ и веществом мозга и/или локализация ЗГ в зоне жизненно важных центров ЦНС [Коновалов А.Н. 1999; Тиглиев Г.С. и др.,1999; Hollerhage Н. et al.,1991; Latif A.Z.B, et al., 1998]. Наличие серьезной сопутствующей патологии так же самым непосредственным образом сказывается на результатах лечения ЗГ среди пожилых пациентов [Pobereskin L.H. et al., 2000]. Ещё одной причиной является низкая радиочувствительность к ЛТ клеток, формирующих резидуальную опухоль после выполнения хирургического вмешательства [Taghian A.et al.,1993; Kokunai Т.,et al.,1999; Oppitz U.,et al.,1999; Yount G.L.et al., 1999; Fehlauer F.et al.,2000; Tsien C. et al.,2005]

Ждет своего решения и вопрос о тактике лечения при возникновении рецидива ЗГ, в том числе среди пожилых пациентов. Предлагается выполнение реоперации, применение повторного облучения и/или приём темодала, однако единодушия по этому вопросу среди специалистов нет [Arcicasa M.et al., 1999; Schafer U.et al.,2004; Grosu A.L. et al., 2005].

Таким образом, очевидно, что проблема повышения эффективности лечения ЗГ у пожилых пациентов является актуальной и настоятельно требует своего решения.

Цель настоящей работы: увеличение выживаемости пожилых пациентов со злокачественной глиомой головного мозга за счет оптимизации режима адьювантной лучевой терапии, разработанного на основе индивидуальной оценки реакции организма на лучевое воздействие с помощью новых диагностических технологий. Задачи исследования:

1. Установить место злокачественной глиомы в структуре онкозаболеваемости у жителей Московской области в зависимости от возраста;

2. Разработать алгоритм оптимальных режимов адьювантной лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в зависимости от возраста и динамики маркерных структур сыворотки крови, возникающих в процессе адьювантной лучевой терапии

3. Определить возможность использования метода клиновидной дегидратации сыворотки крови в оценке реакции организма больных злокачественной глиомой разных возрастных групп на воздействие лучевого фактора;

4. Выявить особенности системной организации сыворотки крови больных со злокачественной глиомой головного мозга сравниваемых возрастных групп при адьювантной лучевой терапии;

5. Определить по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови реакцию организма на малые, средние и высокие дозы облучения у больных со злокачественной глиомой головного мозга в зависимости от возраста и режима фракционирования дозы облучения при адьювантной лучевой терапии;

6. Изучить по результатам патоморфологического и рентгенологического методов возрастные нарушения проницаемости в сосудах злокачественной глиомы головного мозга;

7. Установить механизм повреждения проницаемости эндотелиального слоя в сосудах опухоли у пациентов со злокачественной глиомой в процессе адьювантной лучевой терапии;

8. Установить критерии целесообразности проведения повторного облучения у пожилых пациентов с рецидивом злокачественной глиомы головного мозга.

Научная новизна

1. Впервые с помощью метода клиновидной дегидратации сыворотки крови у больных злокачественной глиомой установлены закономерные патофизиологические изменения (сдвиг в сторону нормализации морфологической картины сыворотки крови, появление или усиление маркера склерозирования сосудов, потеря способности структуропостроения сыворотки крови), происходящие в процессе адьювантной лучевой терапии в зависимости от суммарной дозы облучения (Патент РФ № 2379688«Способ оценки поражения. стенок сосудов ионизирующим облучением при проведении лучевой терапии»).

2. Показано, что для больных злокачественной глиомой средней возрастной группы реакция организма на аЛТ, оцениваемая по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови, не зависит от режима фракционирования дозы облучения, в то время как для пожилых пациентов оптимальная реакция на аЛТ отмечается только при режиме гиперфракционирования дозы облучения. 3. Разработан новый способ проведения адыовантной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования у пожилых пациентов со злокачественной глиомой головного мозга, позволяющий увеличить продолжительность жизни и выживаемость (Патент РФ №2125871 «Способ лечения больных с опухолью головного мозга»; Патент РФ №2143893 «Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга»; Патент РФ № 2261740 «Способ лечения больных с глиальной опухолью головного мозга»).

4. Разработаны способы оценки нарушения проницаемости стенки сосудов злокачественной глиомы на основании данных MPT, РКТ головного мозга и морфологического анализа структур сыворотки крови, позволяющие установить хронологию лучевого патоморфоза в сосудах злокачественной глиомы головного мозга и определять показания для проведения повторного облучения при рецидиве ЗГ (Патент № 2203620 «Способ определения ангиогенеза глиомы»; Патент № 23082854 «Способ диагностики злокачественной глиомы головного мозга»; Патент № 41220 «Сканер»; положительное решение на выдачу патента РФ по заявке № 2008117335/15(019835) «Способ оценки поражения стенок сосудов ионизирующим излучением при проведении лучевой терапии», патент РФ № 2269126 «Способ определения возможности повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга»).

Практическая значимость

1. Разработан алгоритм комплексной терапии больных злокачественной глиомой, основными разделами которого являются:

• режим гиперфракционирования дозы облучения при аЛТ глиобластомы головного мозга обеспечивает повышение эффективности этого вида лечения как у пожилых пациентов, так и у пациентов средней возрастной группы;

• избирательное применение химиотерапии на основании данных о нарушении проницаемости эндотелиального слоя в сосудах ЗГ головного мозга;

• своевременное назначение адекватной лекарственной терапии и установление оптимальных сроков проведения повторного курса лучевой терапии на основании данных системной организации сыворотки крови и показателей лучевого патоморфоза стенок сосудов головного мозга после проведения им аЛТ.

2. Представленные в работе результаты анализа заболеваемости жителей Московской области опухолями ЦНС можно использовать для оценки характера данной патологии в вышеназванном регионе и на основании этого более точно планировать потребность области в коечном фонде, специализированном материальном оснащении и квалифицированных нейроонкологических кадрах.

Внедрение в практику

1. Результаты работы легли в основу стандартизации лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в радиологическом отделении МОНИКИ, являющимся головным специализированным учреждением Московской области при лечении данной патологии.

2. Результаты диссертационного исследования используются в лекционных материалах ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфологическая картина дегидратированной сыворотки крови содержит специфические и параспецифические структуры, отражающие реакцию организма на адьювантную лучевую терапию в зависимости от дозы облучения, режима фракционирования дозы облучения и возраста больного со злокачественной глиомой головного мозга.

2. Адьювантная лучевая терапия у пожилых пациентов с глиобластомой головного мозга только в режиме гиперфракционирования дозы облучения приводит к увеличению общей выживаемости.

3. В сосудах злокачественной глиомы имеется увеличение сосудистой проницаемости, носящие возрастной характер: у пациентов средней возрастной группы отмечается увеличение проницаемости для плазменных белков, у пожилых пациентов — для жидкости. Лучевое воздействие усугубляет эти нарушения, что приводит к ишемии в зоне облучения

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на:

• Российском научном форуме «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века», 19 апреля 2002 г.;

• Обществе радиологов Московской области, 20.11.2002 г. ;

• Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» 22-23 октября 2003г. г

• Научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой терапии онкологических больных Московской области»

27.10.2005 г.;

• VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) 12.09.2006 г., г. Ростов — на — Дону;

• XXII Российской конференции по электронной микроскопии. 5 июня 2008 г., г. Черноголовка;

• III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2009». 26 — 29 мая 2009 г., Москва;

• Обществе онкологов Московской области «Проблемы качества онкологических больных в Московской области» 26.11.09г., Балашиха

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы (из них 11 в изданиях, рекомендуемых ВАК).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 46 таблицами и 43 рисунками. Библиографический указатель состоит из 46 отечественных и 300 зарубежных источников.

Выводы

1. Доля опухолей ЦНС в структуре общей онкозаболеваемости жителей Московской области стабильна и ежегодно составляет 0,8% - 0,9%. Наиболее частым морфологическим типом являлась злокачественная глиома супратенториальной локализации (71,8%): в 50,7%) случаев она верифицировалась как глиома IV степени злокачественности; в 21,6% -как глиома III степени злокачественности. Установлено, что пик заболеваемости злокачественной глиомой приходится на возрастную категорию старше 60 лет.

2. Адьювантная лучевая терапия больных с глиомой головного мозга IV степени злокачественности приводит к увеличению (Р<0,05) продолжительности жизни и показателей однолетней, двухлетней и трёхлетней выживаемости пожилых пациентов только в режиме гиперфракционирования дозы облучения: продолжительность жизни больных старше 60 лет составила при стандартном фракционировании - 10,2±5,3 месяцев; гипофракционировании - 9,8±3,4 месяцев; гиперфракционировании - 14,8 ± 8,4 месяцев.

3. Морфологическая картина дегидратированной сыворотки крови больных злокачественной глиомой несет в себе объективную интегрированную информацию о состоянии организма, характере и выраженности происходящих в нем патологических изменений в ответ на воздействие лучевого фактора. Анализ системной и локальной организации сыворотки крови в динамике проведения курса лучевой терапии характеризует происходящие изменения в организме больного на молекулярном уровне, дает возможность определять реакцию на изменение дозы облучения и позволяет рекомендовать оптимальный режим лучевой терапии с учетом возраста больного

4. При режиме гиперфракционирования после достижения СОД 12,5 Гр нормализация морфологической картины дегидратированной сыворотки крови у пожилых больных со злокачественной глиомой происходило в два с лишним раза чаще (84,2%), чем при использовании режима гипофракционирования (36,8%), в то время как у больных среднего возраста восстановление системной организации сыворотки крови отмечалось более, чем в 90% случаев и не зависело от режима фракционирования дозы облучения. Дробление дозы облучения на более мелкие фракции является оптимальным для пожилого больного за счет повышения у них адаптационных возможностей

5. При использовании режима гиперфракционирования дозы облучения и достижения СОД 25 Гр у пожилых больных с глиомой IV степени злокачественности выраженность маркера склерозирования стенок сосудов резидуальной опухоли и ткани головного мозга в зоне облучения (по морфологической картине дегидратированной сыворотки крови) почти в 2 раза ниже, чем при режиме гипофракционирования. То есть режим гиперфракционирования у больных старше 60 лет вызывает повреждение сосудов зоны облучения в меньшей степени, что обеспечивает необходимый уровень оксигенации резидуальной опухоли и ее высокую радиочувствительность.

6. При использовании режима гиперфракционирования у пожилых пациентов с глиомой IV степени злокачественности потеря способности дегидратированной сыворотки крови к структуропостроению («белая фация»), обусловленная массовым поступлением в кровь продуктов распада вещества мозга и их трансформацией в активные метаболиты, совпадала с проявлением аналогичного эффекта у пациентов средней возрастной группы независимо от режима фракционирования и приходилась на СОД 50Гр. При использовании режима гипофракционирования у пожилых пациентов эффект «белой фации» наблюдался значительно раньше -на СОД 37,5 Гр и свидетельствовал о более раннем, чем при гиперфракционировании, критическом повреждении вещества мозга в ответ на облучение.

7. По результатам патоморфологических (отложение фибрина в стенках опухолевых сосудов) и рентгенологических исследований (сопоставление размеров опухоли и перифокального отека) установлено, что до начала адьювантной лучевой терапии в сосудах злокачественной глиомы имелось нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, механизм возникновения которого зависел от возраста больных: у пациентов средней возрастной группы отмечалось выраженное повышение проницаемости для плазменных белков, а у пациентов старшей возрастной группы - для жидких компонентов крови.

8. Установлено, что через 6 месяцев после завершения адьювантной лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой головного мозга в сосудах резидуальной опухоли отмечалось увеличение степени нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, выражающееся в увеличении количества сосудов с системным отложением фибрина в стенках. Эти нарушения постепенно регрессировали и исчезали через 24 месяца после завершения облучения. Обнаруженные нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера являлись причиной склерозирования стенок сосудов, а также гибели части из них.

9. Эффективность повторного облучения пациентов среднего возраста с рецидивом злокачественной глиомы зависит от интервала времени, истекшего с момента проведения адьювантной лучевой терапии: при интервале 15,3±5,9 месяцев, продолжительность жизни с момента удаления рецидива не превышала 5,0±1,2 месяцев; при интервале 36,3±28,9 месяцев, продолжительность жизни увеличивалась до 11,4±3,4 месяцев (р<0,05).

Практические рекомендации

1. Следует более широкого применять у пожилых пациентов с злокачественной глиомой головного мозга комбинированный метод лечения, включающий хирургическое удаление опухоли с последующим проведением адьювантной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования дозы облучения. Это позволит увеличить продолжительность жизни у них до уровня, который фиксируется у пациентов в средней возрастной группе. Упомянутый выше режим адьювантной лучевой терапии прост и может быть воспроизведен в любом специализированном практическом подразделении здравоохранения, занимающимся лучевой терапии.

2. Использование динамического анализа морфологической картины сыворотки крови (метод клиновидной дегидратации) во время проведения пациентам со злокачественной глиомой головного мозга адьювантной лучевой терапии дает возможность оценивать степень патологических изменений, происходящих в облучаемом органе в ответ на воздействие ионизирующей радиации и своевременно назначать необходимые лекарственные средства и/или вносить коррекцию в режим облучения.

3. При возникновении рецидива злокачественной глиомы головного мозга у пациентов средней возрастной группы повторное облучение может быть использовано в качестве адьювантного метода лечения при условии, если с момента ранее проведенного облучения прошло не менее 36 месяцев. Так как рецидив злокачественной глиомы после комбинированного лечения у пожилых пациентов возникает в значительно более ранние сроки, в этой возрастной группе повторное облучение не может быть рекомендовано в качествен эффективного метода лечения рецидива злокачественной глиомы .

4. Выявленные нами особенности повреждения стенок сосудов, располагающихся на границе вещества мозга и злокачественной глиомы, в ответ на проведение адьювантного курса лучевой терапии, заставляет рекомендовать более широкое использование в процессе лучевой терапии у пациентов со злокачественной глиомой и, обязательно, после её завершения лекарственных средств, обладающих стабилизирующим влиянием на эндотелий сосудов, таких как глюкокртикоиды, пентаксифилин и актовегин.

Авторские публикации по теме докторской диссертации.

1. Балканов A.C., Поляков П.Ю., Быченков O.A. Первые результаты лучевой терапии а режиме гиперфракционирования в сочетании с ломустином при глиомах III — IV степени злокачественности // Рос.онколог.журнал. - 2002. - № 6. - С. 24 - 26.

2. Балканов A.C., Макаренко М.Ф., Поляков П.Ю., Качков И.А. Результаты применения лучевой терапии в режиме гиперфракционирования в сочетании с ломустином при злокачественных глиомах головного мозга //Журн. Вопросы нейрохирург, им. H.H. Бурденко. - 2005. - № 3. - с. 14 - 16.

3. Балканов A.C., Гаганов JI.E., Поляков П.Ю., Качков И.А. Изменение сосудов головного мозга у пациентов с глиобластомой после лучевой терапии/УАльманах клинической медицины. - 2005. - Т. VIII, часть1. - С. 164 - 169

4. Сташук Г.А., Балканов A.C. Сопоставление размеров глиобластомы и окружающего её отёка при МРТ головного мозга // Вестник рентгенолог.радиол. - 2006. - № 3. - С. 19-23.

5. Ананьева И.И., Макаров М.С., Корсакова H.A., Балканов A.C. и др. Глиальные опухоли головного мозга: современные аспекты классификации и основы генетической предрасположенности / Арх. пат.

- 2007.-Т. 69, № 1.-С. 54-60.

6. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A., Ларионова H.A. Способ лечения больных с опухолью головного мозга //БИ. - 1999.

- № 4. - с.474.

7. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A. Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга // БИПМ. - 2000. -№1. - С.315.

8.Балканов A.C., Поляков П.Ю., Быченков O.A., Сташук Г.А. Способ определения ангиогенеза в опухоли// БИПМ. - 2003. - № 13. -с.237-238.

9. Константинов В.И., Константинов C.B., Балканов A.C., Сканер//БПИМ. - 2004. - № 28,часть III, - с. 581.

10. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Способ лечения больных с глиальной опухолью головного мозга // БИПМ. - 2005. - №. 28. - С. 818.

11. Гаганов JI.E., Балканов A.C. Способ определения возможности проведения повторной дистанционной гамма — терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга // БИПМ. - 2006. - № 3. -С.1189.

12 .Балканов A.C., Савкова Р.Ф., Дударова Р.Г. и др. Некоторые показатели заболеваемости опухолями ЦНС жителей Московской области с 1998 по 2003 г. // Нейрохирургия. - 2007. - № 3. - С. 83 - 86.

13 Балканов A.C., Бархина Т.Г., Гаганов JI.E. и др. Изучение проницаемости гематоэнцефалического барьера в злокачественной глиоме головного мозга // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии: Сб.науч.тр./ ГУ НИИМЧ РАМН. - М., 2008. - С. 8 - 12.

14. Поляков П.Ю., Балканов A.C., Быченков O.A., Ларионова H.A. Эффективность облучения в режиме гиперфракционирования у больных с злокачественными глиомами головного мозга // VIII Всеросс.съезд рентгено-радиологов. Россия: Тез.докл. - Челябинск-Москва, 2001. - С. 85.

15. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Первый опыт лучевой терапии, проводимой в режиме гиперфракционирования пациентам с глиомами головного мозга 11 Науч.-практ.конф. «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» Россия: Тез.докл. - М., 2003. - С.11.

16. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Роль дистанционной гамма -терапии в лечении рецидива глиобластомы головного мозга // VI

Всерос.съезд онкологов «Современные технологии в онкологии» Росия: Тез.докл. - Ростов., 2005. - Т. №2. - С.5 - 6.

17. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Повторное облучение при рецидиве глиомы головного мозга // Всерос.научного форума «Радиология-2005». Россия: Тез.докл. - М., 2005. - С.30-31.

18. Балканов A.C. Применение различных схем фракционирования дозы при лучевой терапии у пациентов с глиобластомой головного мозга // VII Всерос.науч.форума «Радиология-2006». Россия: Тез.докл. - М., 2006. - С. 14.

19. Сташук Г.А., Балканов A.C. Сопоставление размеров глиобластомы и окружающего её отёка при МРТ исследовании головного мозга // VIII Международный семинар по магнитному резонансу. Россия: Тез.докл. - Ростов - на -Дону, 2006. - С. 49.

20. Балканов A.C. Режим гипофракционирования при лучевой терапии глиобластомы головного мозга // Научно-практическая конф. «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований»: Россия Тез.докл. - Обнинск, 2008. - С.11 - 12.

21. Балканов A.C., Бархина Т.Г., Гаганов Л.Е., Рыболовлев A.B. Субмикроскопичесие особенности злокачественной глиомы головного мозга // XXII Российская конференция по электронной микроскопии: Россия: Тез.докл. - Черноголовка, 2008 - С. 254.

22. Балканов A.C., Поляков П.Ю. Результаты комбинрованного лечения больных с глиобластомами головного мозга// III конгресс с международным участием «опухоли головы и шеи» Тез.докл. - Сочи, 2009. Онкохирургия. - 2009. - Т.1, №2. - С.28-29.

23. Шатохина С.Н., Балканов A.C., Петрушкина H.H., Шабалин В.Н. Особенности системной организации сыворотк крови у больных с глиобластомой головного мозга в процессе адьювантной лучевой терапии // Альманах. Клин.мед. - 2009. - №1. - С. 49 - 51.