Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Химиотерапия в лечении больных с неопеарбельными супратенториальными злокачественными астроцитарными глиомами

На правах рукописи

Г~)

^ ' АМАНОВ Рустамбек Давранбекович

ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С НЕОПЕАРБЕЛЬНЫМИ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ АСТРОЦИТАРНЫМИ ГЛИОМАМИ

14.00.28 - нейрохирургия 14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009 г.

003463868

Работа выполнена в ГУ «НИИ нейрохирургии имени акад. Н.Н. Бурденко»РАМН Научный руководитель:

кандидат медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Кобяков Григорий Львович

Коршунов Андрей Геннадьевич

Древаль Олег Николаевич

кандидат медицинских наук

Ведущая организация:

ГУ «Научный центр неврологии» РАМН

Козлов Андрей Владимирович

Защита состоится «24» марта 2009 года в « 13 » часов на заседании диссертационного совета при НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН по адресу: 125047 г. Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН и на сайте Института: www.nsi.ru

Автореферат разослан «_»_

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного ^ совета, доктор медицинских наук, профессор С

Лошаков В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В настоящее время стандартное лечение больных со злокачественными астроцитарными глиомами (анапластическая астроцитома, глиобластома) включает в себя хирургию и последующие лучевую и химиотерапию.

Медиана продолжительности жизни больных с глиобластомами при симптоматической терапии после верификации диагноза составляет около 3 месяцев. По данным ряда крупных исследований медиана выживаемости больных с глиобластомой при использовании лучевой терапии составляет 12 месяцев, а при химиолучевой терапии с темозоломидом - 14-15 месяцев; выживаемость больных с анапластической астроцитомой при использовании лучевой терапии и химиотерапии на основе нитрозопроизводных после удаления опухоли составляет 23-30 месяцев. При этом радикальность удаления опухоли у больных со злокачественными глиомами является одним из прогностически благоприятных и существенных факторов. Однако «рентгенологически» радикальное хирургическое вмешательство выполнимо далеко не во всех случаях. Инфильтрация срединных структур головного мозга, распространение на оба полушария, инфильтративный рост в функционально важные зоны мозга, диффузный характер роста опухоли, наконец, первично - множественная глиома - всё это ситуации, при которых удаление может быть только частичным, или же вообще хирургическая активность ограничивается только верификацией диагноза. Такие случаи внутримозговых опухолей условно называют «неоперабельными злокачественными глиомами»: оперативное вмешательство у этой категории больных является значимым больше в диагностическом плане. С целью верификации диагноза целесообразно применение стереотаксической биопсии (СТБ).

Тактика лечения неоперабельных злокачественных глиом до настоящего времени не выработана. Видимо, эффективность лечения таких больных в большой степени определяется степенью злокачественности глиомы и их разновидностями (олигодендроглиальные - наиболее чувствительные, анапластические астроцитомы также более чувствительны к химиотерапии, чем глиобластомы), возрастом пациентов, распространенностью опухоли, выраженностью внутричерепной гипертензии, общим функциональным статусом больного (например, по шкале Карновского), - как это показано для комплексного лечения внутримозговых опухолей головного мозга, включающего удаление, лучевую и химиотерапию. Для консервативного лечения пациентов с глиальными опухолями при противопоказаниях к удалению по упомянутым выше причинам, важность этих прогностических факторов г до конца не определена в силу небольшого количества посвященных^

данному вопросу исследований. Разработка рациональных методов химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должна привести к улучшению прогноза этих больных, в связи с чем актуальным является проведение новых клинических исследований.

Цель исследования:

Изучить непосредственную эффективность и показатели выживаемости различных режимов лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (в 2-х группах - анапластическая астроцитома (АА), глиобластома (ГБМ)).

Задачи исследования:

1. Уточнить критерии диагноза больных с «неоперабельными» злокачественными астроцитарными глиомами по данными нейровизуальных исследований (КТ, МРТ), гистологического исследования.

2. Сформулировать показания для консервативного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

3. Разработка оптимального алгоритма лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

4. Изучить ближайшие и отдаленные результаты химиотерапии и комбинированного лечения у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами (отдельно для АА и ГБМ).

5. Оценить морфо-генетические показатели в злокачественных астроцитарных глиомах (морфологические признаки, Ki-67, а также ряд генетических аберраций - lp/19q, 9р, PTEN, СЕРЮ, EGFR), провести клинико-морфо-генетическое сопоставление полученных данных.

Научная новизна:

На основании данных клинико-диагностических исследований проведен анализ результатов комбинированного химио-лучевого лечения и неоадъювантной химиотерапии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами, определены показания и целесообразность проведения противоопухолевой терапии.

Впервые проведен анализ непосредственной эффективности химиотерапии ихимиолучевого лечения и показателей выживаемости больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

Практическая значимость:

Внедрены в практику современные режимы химиотерапии (мюстофоран, химиолучевая терапия с темозоломидом, комбинация темозоломид + цисплатин). С учетом полученных данных указанные режимы могут быть эффективны в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с анапластическими глиомами и глиобластомой. Изучены ряд молекулярно -генетических факторов (1р, 19я, РТЕЫ, СЕРЮ, ЕОР11), наличие которых оказывается прогностически значимым у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анапластическая астроцитома и глиобластома различаются по анамнестическим, клиническим, морфологическим и нейровизуализационным характеристикам, а также по течению и прогнозу при этих заболеваниях

2. Распространение опухоли на оба полушария головного мозга, диффузный характер роста опухоли в функционально важных зонах, первичная множественность опухоли, распространение на глубинные структуры больших полушарий, - все это ситуации, когда радикальное хирургическое удаление опухоли невозможно и для определения тактики лечения показана гистологическая верификация путем стереотаксической биопсии.

3. Специфическое противоопухолевое лечение (химиотерапия и химиолучевая терапия) может быть эффективно в лечении больных с неоперабельными злокачественными супратенториальными астроцитарными глиомами (анапластичеакая астроцитома и глиобластома).

4. Прогноз болезни при злокачественных астроцитарных глиомах зависит от наличия морфо-генетических аберраций

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них:

- 2 в виде статьи в журнале;

- 4 в виде тезисов на конференциях, форумах.

Апробация работы

Результаты работы были доложены и обсуждены на IV съезде нейрохирургов России (Москва, 2006); Европейском Конгрессе нейрохирургов (Глазго, Шотландия, 2007); Конгрессе нейрохирургов стран Причерноморья (Ольгинка, Россия, 2007); V Конференция молодых ученых

России с международным участием (Москва, 2008). Апробация работы была осуществлена на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко 4 декабря 2008 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах, состоит из следующих разделов: Введение, Обзор литературы, Материалы и методы исследования, Результаты исследования, Побочные эффекты химиотерапии и методы их коррекции, Заключение, Выводы, Список литературы, Приложения. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 45 рисунками. В указателе литературы приведено 109 источников, из которых 12 отечественных и 97 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Работа основана на анализе клинических наблюдений 79 больных с анапластической астроцитомой (АА) и глиобластомой (ГБМ), получивших стационарное и амбулаторно-поликлиническое лечение в НИИ нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко (ИНХ) с 2000 по 2007гг. Во всех случаях на консилиумах по обсуждению тактики лечения рассматриваемых пациентов было принято решение о нецелесообразности прямого хирургического вмешательства, больным выполнялась только стереотаксическая биопсия. Причинами такого решения были варианты диффузного роста глиом, или их первичная множественность. Обследование больных включало в себя комплекс обследований пациентов, обычный в ИНХ: неврологический, нейроофтальмологический, отоневрологический осмотры, KT и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением, электро-энцефалографию, гистологическое исследование биопсийного материала.

Возраст пациентов варьировал от 18 до 83 лет. Средний возраст составил 46,5 лет. Медиана возраста больных с АА составила 39 лет (от 20 до 64 лет). Медиана возраста больных с ГБМ составила 50 лет (от 18 до 83 лет). Пациентов женского пола было 37 (47 %), мужского - 42 (53 %). У 25 пациентов (33,3%) гистологичсеки верифицирована анапластическая астроцитома (АА) и у 54 пациентов (66,7%) - глиобластома (ГБМ).

Клинические проявления

Первичные симптомы в группе больных с ГБМ проявлялись в большинстве случаев общемозговой симптоматикой, а у больных с АА пароксизмальной симптоматикой.

Мы оценили время от первых симптомов болезни до гистологической верификации (СТБ). В группе больных с ГБМ оно составило от 1 до 129 месяцев, медиана - 7.4 месяца. В группе больных с АА - от 1 до 90 месяцев, медиана - 20.2 месяца. То есть, у больных с АА отмечен более длительный период от первых симптомов до начала лечения.

При оценке неврологического статуса для возможности сравнения данных клинического описания в истории болезни, мы суммировали их по неврологическим синдромам - цефалгия, судорожный синдром, гемипарез и гемигапестезия, нарушения полей зрения, психические нарушения, нарушения памяти, нарушения речи, наличие отека дисков зрительных нервов на глазном дне и некоторые другие. В обеих группах больных преобладали симптомы внутричерепной гипертензии и неврологические выпадения (Таблица 1).

Таблица 1. Клинические синдромы в группах больных с глиобластомой

(ГБМ) и анапластической астроцитомой (АА).

Клинические проявления ГБМ (п=54) АА(п=25)

Головные боли 34 (63%) 24 (96%)

Эписиндром 19 (35%) 8 (33,3%)

Гемипарез 24 (44%) 6 (24%)

Гемигапестезия 12 (22%) 4 (16%)

Нарушения психики 16 (30%) 2 (8%)

Нарушения памяти 15(28%) 9 (36%)

Нарушения речи 18(33%) 3 (12%)

Нарушения полей зрения 10(18,5%) 10(40%)

Отек дисков зрительного нерва 10(18,5%) 9 (36%)

Стерсотаксическая биопсия опухоли

Показаниями к проведению стереотаксической биопсии мы считали следующее:

- гипо- или изоденсивная по КТ/МРТ опухоль, располагавшаяся в функционально значимых зонах головного мозга;

- диффузное поражение опухолью полушарий головного мозга;

- глубинные межполушарные опухоли головного мозга;

- первично-множественные опухоли головного мозга;

- при отсутствии неврологического дефицита и/или отказе больного от удаления опухоли.

Таблица 2. Локализация опухолей в группе больных с ГБМ и АА (п-79).

Локализация опухоли Всего ГБМ(п=54) АА(п=25)

Область центральных извилин, подкорковые узлы и зрительный бугор 23(29,1%) 16(29,6%) 7(28%)

Опухоли, инфильтрирующие мозолистое тело 11(13,9%) 5(9,3%) 6(24%)

'Первично-множественное поражение 20(25,4%) 17(31,5%) 3(12%)

Диффузное поражение опухолью полушарий головного мозга 25(31,6%) 16(29,6%) 9(36%)

Нами использовалось стереотаксическое оборудование CRW и BRW (Radionics, Trent Wells, США). У всех больных было произведено экспресс-исследование биоптатов. Дополнительно к гистологическому исследованию были применены иммуногистохимические методы при спорных и неясных случаях для уточнения гистогенеза опухоли. В нашей работе использовалась иммуногистохимическая реакция с белком Ki-67.

Для формулировки гистологического заключения использовалась классификация ВОЗ опухолей ЦНС в редакции 2000 года.

Лучевая и химиотерапия

Лучевая терапия (ЛТ) использовалась в лечении 34 (43%) больных, проводилась в режиме обычного фракционирования (по 1.8 - 2.0 Гр с по 80 % изодозе), 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, и еженедельным интервалом (каждые 5 дней) 72 часа, СОД бОГр. Для планирования использовались данные предоперационного и послеоперационного КТ и/или МРТ, с захватом области опухоли +2-3 см вокруг, с использованием систем для трехмерного компьютерного планирования.

Химиотерапия (XT) использовалась в лечении всех рассматриваемых больных: в качестве основного метода лечения - 79 больных (54 - ГБМ, 25 -АА), из которых у 45 (57%) была единственным методом лечения после верификации (т.е. не проводилась радиотерапия) (37 - ГБМ, 8 - АА); у 34 больных использовалась в качестве составляющей комбинированного лечения (ЛТ+ХТ), при 17 случаях ГБМ и 17 АА.

Использовались следующие режимы химиотерапии:

1, Монотерапия фотемустином (мюстофораном) у 10 больных в дозе -100мг/м в/в капельно на 400 мл 5% раствора глюкозы - 1, 8, 15 дни (индукционный курс). Через 4 недели - контрольная МРТ головного мозга и при отсутствии данных за прогрессирование -поддерживающая терапия (3 инфузии, каждые 4-5 недель).

2. Комбинация ПЛВ (27 больных) в модификации Jeremic (так называемая "mPCV"):

- Ломустин (CCNU, белустин) - 100 мг/м2 - день 1,

- Прокарбазин (натулан) - 60 мг/м2 - дни 1-14,

- Винкристин 1,4 мг/м2 - дни 1 и 8,

- такие курсы возобновлялись каждые 6 недель.

3. Монотерапия Темозоломидом (Темодал) - 16 больных - в режиме:

200мг/м2 внутрь на прием с 1 по 5 дни курса. Такие курсы повторяются

каждые 28 дней.

4. Комбинация Темозоломид + Цисплатин (ТЦ) - 26 больных:

- Темозоломид 150 мг/ м2 дни 1-5,

- Цисплатин 80 мг/м2 в/в капельно с предварительной стандартной водной нагрузкой (2000-3000 мл изотонических растворов) - день 1-ый.

Лечение проводилось в течение 1 года после морфологической верификации диагноза, или до регистрации прогрессирования болезни (в течение этого года). Лечение по данной программе также прекращалось в случаях продолжительной гематологической или негематологической токсичности (более трех недель).

Для оценки токсичности еженедельно выполнялись общий анализ крови, один раз в месяц - биохимический анализ крови; клиническая оценка токсичности (включая неврологический осмотр) - перед очередным курсом химиотерапии. При появлении какого-либо вида токсичности обследования производились чаще, в зависимости от клинических показаний.

Производилась корректировка режима химиотерапии в зависимости от гематологической и негематологической токсичности: очередной курс химиотерапии откладывался на одну неделю при числе нейтрофилов менее 1500/ммЗ или числе тромбоцитов менее 100 000/ммЗ, а также при возникновении негематологической токсичности.

Таблица 3. Общий план комбинированного лечения и обследования (СТБ +

СТБ КТ и/или МРТ Химиолуче вая терапия КТ и/или МРТ Химиотера пия КТ и/или МРТ

Дни: 1 2-7 8-49 79-86 90-«-«- Каждые 3-4 месяца

Контрольные снимки больным, получившим комбинированную химиолучевую терапию проводились через 4-6 недель после окончания курса. Во время курсов химиотерапии КТ и МРТ проводились после каждого 2-го или 3-го курсов химиотерапии, при отсутствии отрицательной динамики. В период наблюдения исследования проводились каждые 3 месяца. Стандартными режимами МРТ у всех больных были Т1- и Т2-взвешенные режимы без контраста и Т1 режим с контрастным усилением, в аксиальной проекции.

В наших исследованиях мы использовали критерии эффективности по McDonald. Для оценки размеров опухоли применяют произведение двух максимальных взаимно перпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном при компьютерной томографии (КТ) с

контрастным усилением или в Т1-взвешенном режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием. Эффективность терапии оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение", в отечественной литературе -"регрессии" или "ремиссии": полная ремиссия (ПР) - исчезновение контрастируемой части опухоли при двух идентичных KT- или МРТ-исследованиях, интервал между которыми не менее 6 нед; частичная ремиссия (4P) - уменьшение опухоли в размерах не менее чем на 50%; лрогрессирование болезни (ПБ), или отсутствие ремиссии (ОР), - увеличение размеров опухоли на 25% и более; другие ситуации расцениваются как стабилизация болезни (СБ). Общая эффективность лечения - ПР+ЧР (в совокупности). Кроме того, важнейшими показателями являются медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода. Продолжительность жизни обычно отсчитывается от момента гистологической верификации диагноза до смерти больного.

МРТ с контрастным усилением (Магневист, Ультравист) проведено 282 больным, МРТ в режиме FLAIR проведено в 23 случаях, MP спектроскопия проведена 8 пациентам. Также в 5 случаях больным была проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с "С-метионином.

В данной работе было изучен молекулярно-генетический профиль опухолевых препаратов 24 больных, у 10 больных в группе с АА и 14 больных с ГБМ. Проводилось исследование аномалий следующих хромосом - 1,7,9,10,19.

Для выявления аберраций была использована интерфазная флюоресцентная гибридизация in situ (FISH). Были использованы локусы ДНК пробы (Ip36/lq25, 19ql3/19pl3, EGFR/CEP7, PTEN/CEP10).

Результаты лечения

Наше исследование еще раз подтверждает, что клинически анапластическая астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ). Мы имеем в виду прежде всего прогноз при этих заболеваниях: медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с АА (25 больных) к июлю 2008г. составляет более 28 месяцев, причем 14 из 25 больных живы к этому времени, а в группе больных с ГБ медиана продолжительности жизни составила 11,5 месяцев (см. рис.1).

зо-

25 20151050-

Рис. 1. Медиана продолжительности жизни в группе больных с АА (п=25) составила 28,8 месяцев. У больных с ГБМ (n=54) -11,5 месяцев

Также имеются различия в клинических характеристиках этих двух групп больных. Так средний возраст больных с глиобластомой составил 50 лет, тогда как у больных с АА - 39 лет. Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладала пароксизмальная симптоматика - 33,3% больных, неврологический дефицит отмечался у 24%, а гипертензионный синдром (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 20%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось гипертензионным синдромом - 63% и неврологическим дефицитом (и/или психическими изменениями) - 56%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 28% больных с ГБМ. Давность заболевания (срок от первых проявлений заболевания до операции) при ГБМ варьировала от 1 недели до 11 лет, медиана - 7 месяцев, а у больных с АА - от 1 месяца до 7,5 лет, медиана - 20 месяцев.

Химиотерапия в лечении неоперабельных злокачественных астроцнтарных глиом

Как следует из главы "Материалы и методы" настоящей работы, все рассматриваемые нами больные получали химиотерапию в качестве основного метода лечения. Химиотерапия использовалась в качестве единственного метода лечения после СТБ у 45 (57%) больных и в сочетании с радиотерапией - у 34 (43,5%) больных. В группе с АА 8 (32%) и 17 (68%), ГБМ 37 (68,55) и 17 (61.5%), соответственно. Анализ эффективности комплексного и комбинированных методов лечения проводился по следующим показателям: медиана продолжительности жизни и медиана безрецидивного периода (времени до прогрессирования болезни) для различных групп больных по методам лечения и гистологическому диагнозу.

Комплексное лечение АА (СТБ + радиотерапия + химиотерапия)

В группе с АА 17 (68%) больных получили гкомбинированную химиолучевую и 8 (32%) больным проводилась только химиотерапия. Медиана времени до прогрессирования у больных с АА, получавших комбинированное химиолучевое лечение, составила 18 месяцев и медиана продолжительности жизни - 31 месяца. В группе из 8 больных получавших неоадъювантную химиотерапию МВП и МПЖ составило 18 и 33 месяцев.

В группе больных с АА, получавших комплексного лечения, полный ответ отмечен у 4 (16%) больных, частичный ответ - у 7 (28%), стабилизация болезни - у 9 (36%) и прогрессирование опухоли - у 5 (20%) больных. Непосредственная эффективность комплексного лечения составила 44%. Эффективность лечения оценивалась через год от биопсии. Высокая частота ответа опухоли на лечение отмечена при использовании химиотерапии Фотемустином: ПО - 2, 40 - 3, СБ - 4, ПБ - 1, непосредственная эффективность 50% У половины пациентов, получавших химиотерапию Фотемустином, выявлен полный или частичный ответ на лечение, при этом

медиана времени до прогрессирования составила - 16 месяцев, медиана общей выживаемости - 32 месяца. МВП и МПЖ в группе больных, получавших химиотерапию в режиме РСУ, составили 19 и 33,5 месяцев, соответственно. Непосредственная эффективность (частичный ответ на лечение) в этой группе больных отмечена у 44% ПО - 1, 40 - 3, СЗ - 4, ПБ -1.

Результаты комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия) в группе больных с АА

В группе с АА у 17(68%) больных проводилась только комбинированная химиолучевая терапия.

Использовались следующие режимы химиотерапии: РСУ (ломустин+винкристин+натулан) - 4, Фотемустин - 9, Темозоломид - 4 больных.

Таблица 4. Результаты комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия) в группе больных с АА

Режим ХТ Кол-во ПО 40 СБ ПР МВП,мес МПЖ,мес

РСУ 4 1 2 1 - 24,5 40

Фотемустин 9 2 3 4 - 17 34

Темозоломид 4 1 1 1 1 13 20

Всего 17 3 7 7 - 18 31

Кол-во - количество больных, 40 - частичный ответ, СБ - стабилизация болезни, ПР - прогрессировать болезни; РСУ - ломустан + винкристин + натулан

Как видно из таблицы 4, непосредственная эффективность оказалась выше в группе больных, получивших комбинированную химиолучевую терапию в режиме РСУ: ответ на лечение (ПО+ЧО) выявлен в 75% случаев. Показатели выживаемости также оказались выше у пациентов, получавших режим РСУ. Эффективность лечения фотемустином составила 55,5%.

Результаты неоадъювантной химиотерапии (СТБ + химиотерапия) в группе больных с АА.

В группе с АА у 8(32%) больных проводилась только химиотерапия. Больные получали следующие режимы химиотерапии (см. таблицу 6).

Таблица 5. Результаты лечения «неоадъювантной» химиотерапией (СТБ + химиотерапия).

Режим ХТ Кол-во ПО 40 СБ ПР МВП МПЖ

РСУ 5 - 1 3 1 23 41

Фотемустин 1 - - - 1 14,5 26

Темозоломид 2 - 1 1 - 16 34

Всего 8 1 1 4 2 18 33

Кол-во - количество больных, ПО - полный ответ, 40 - частичный ответ, СБ - стабилизация болезни, ПР - прогрессирования, МВП - медиана времени до прогрессирования, МПЖ - медиана продолжительности жизни.

Высокая частота ответа опухоли на лечение отмечена при использовании химиотерапии в Темозоломидом: 40 - 1, СБ - 1, непосредственная эффективность 50%, а режиме РСУ непосредственная эффективность составила 25%.ЧО - 1, СБ - 2, ПБ - 1.

Результаты лечения больных с анапластическими астроцитомами

Медиана выживаемости в группе больных с АА составила 28,8мес ( 8-67месяцев). Медиана времени до прогрессирования - 16 мес (3-32 месяца) Данные по времени до прогрессирования и общей выживаемости представлены в виде кривых Каплан-Майера на рисунках 2 и 3.

10 30 30

во то м

Рис 2. Кривая Каплан-Майера времени до прогрессирования в группе больных с АА

Рис 3. Кривая Каплан-Майера общей выживаемости в группе больных сАА

Комплексное лечение ГБМ (СТБ + радиотерапия + химиотерапия)

В группе больных с ГБМ полный ответ отмечен у 2 (4%) больных, частичный ответ - у 14 (26%), стабилизация - у 19 (35%) больных и прогрессирование опухоли - у 19 (35%) больного. Непосредственная эффективность лечения (по крайней мере, частичный ответ) составила 30%. Оценка ответа на лечение проводилась через 6 месяцев после СТБ. В группе больных, получавших химиотерапию в режиме ТЦ, частота объективных ответов составила 46%. Медиана времени до прогрессирования составила - 8 и медиана выживаемости - 10,5 месяцев. Показатели общей и безрецидивной выживаемости оказались несколько выше в группе больных, получивших химиолучевую терапию с Темозоломидом -12,6 и 24 месяцев, соответственно. Следует, однако, отметить, что части больных лучевая терапия не проводилась из-за множественного поражения одного или обоих

полушарий, большого общего объема опухоли, что не позволяло адекватно спланировать стандартные дозовые режимы облучения.

Результаты комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия) в группе больных с ГБМ

В группе с ГБМ 17 больных (31%) получали комбинированную химиолучевую терапию. Медиана времени до прогрессирования в этой группе составила 11 месяцев и медиана продолжительности жизни - 17,6 месяцев. Были использованы 3 режима химиотерапии: РСУ - 3(17,6%), Темозоломид - 5(29,4%), Темозоломид + Цисплатин (ТЦ) - 9(53%) больных.

Таблица 6. Результаты комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия) в группе больных с ГБМ

Режим ХТ Коли-во 40 СБ ПР МВП МПЖ

РСУ 3 1 1 1 12,6 16

Темозоломид 5 1 4 - 12,6 24

ТЦ 9 4 3 2 8 13

Всего 17 6 8 3 11 17,6

Кол-во - количество больных, 40 - частичный ответ, СБ - стабилизация болезни, ПР -прогрессировать, РСУ- ломустин + винкристин + натупан, ТЦ- темозоломид + цисплатин.

Как видно из таблицы 6, непосредственная эффективность оказалось выше в группе больных, получивщих комбинированную химиолучевую терапию в режиме Темозоломид + Цисплатин, частичный ответ на лечение выявлен в 44,4% случаев. Но показатели выживаетмости оказались выше у пациентов, получивших комбинированной лечение с темозоломидом.

Результаты неоадъювантной химиотерапии (СТБ + химиотерапия) в группе больных с ГБМ

В группе с ГБМ 37(68,5%) больным проводилась только химиотерапия. Больные получали следующие режимы химиотерапии, см. таблицу 7.

Таблица 7. Результаты лечения «неоадъювантной» химиотерапией

(СТБ + химиотерапия).

Режим ХТ ПО 40 СБ ПР МВП, мес. МПЖ,мес.

РСУ - 2 5 8 5 8,5

Темозоломид - - 1 4 4 6

ТЦ 2 6 5 4 8 10,5

Всего 2 8 11 16 5,7 8,3

ПО - полный ответ, 40 - частичный ответ, СБ - стабилизация, ПР - прогрессирование, МВП - медиана времени до прогрессирования, МПЖ - медиана продолжительности жизни.

При ГБМ наиболее высокая непосредственная эффективность оказалась при использовании химиотерапии «Темозоломид + Цисплатин» - 46% (ПО -2,40-6, СЗ - 5, ПБ - 4).

Результаты лечения больных с глиобластомой

Медиана выживаемости в группе больных с глиобластомой составила 11,5 мес (2-51 месяц). Медиана времени до прогрессирования - 7,4 мес (2-24 месяца). Данные по общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования представлены в виде кривых Каплан-Майера на рис. 4 и 5.

а/.....■■■■■■■■,■

Рис 4. Кривая Каплан-Майера времени до прогрессирования в группе с ГБМ

Рис 5. Кривая Каплан-Майера времени общей выживаемости в группе с ГБМ

Морфо-геиетические характеристики опухолей

Как мы уже указывали выше, гистологический диагноз устанавливался в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ от 2000г. на основании данных светооптической микроскопии со стандартной окраской опухолевых препаратов гемотоксилином и эозином. В 18 (23%) спорных случаях для уточнения диагноза (степени злокачественности глиомы) применяли иммуногистохимическую методику для выявления индекса пролиферации ядер опухолевых клеток с помощью белка Ki-67. В 13 (65%) случаях ИМ Ki-67 был более 10%, что соответствует глиобластоме.

В части случаев также проводились молекулярно-генетеческие исследования.

Методом FISH (флюоресцентная in-situ гибридизация) исследован гистологический материал у 24 (30%) больных. В группе с АА у 10 из 25 больных (40%) и ГБМ у 14 из 54 (26%) больных. Анализы проводились на наличие изменений в хромосомах (lp, lq, 7, 19p, 19q, 10) и EGFR.

В группе с АА генетические нарушения выявлены у 6 (60%) из 10 больных (см. таблицу 8). При этом у 3 (30%) больных отмечается наличие двух прогностически неблагоприятных генетических изменений - СЕРЮ и РТЕИ. Показатели общей выживаемости у этих больных оказались ниже, чем медиана выживаемости у больных без генетических изменений: 17 и 29 месяцев, соответственно. В одном случае выявлена коделеция lp/19q хромосом, характерная для опухолей олигодендроглиального происхождения. Наличие данных изменений ассоциируется с длительным периодом выживания и частым ответом на лечение у больных со злокачественными астроцитомами. Так и в нашем случае время до прогрессировать и общая продолжительность жизни у данного больного составили 26 и 69 месяцев, соответственно, что существенно выше аналогичных средних показателей во всей группе.

Таблица 8. Генетические нарушения в группе больных с АА.

Возр/пол

КК

IP

19q

EGFR

PTEN

СЕРЮ

ВП, мес

ПЖ, мес

20/жен

80

del

del

bal

bal

bal

26

69

29/жен

70

bal

del

bal

bal

bal

18

57

31/муж

60

bal

del

bal

bal

bal

13

17

52/жен

80

poly

Р°!У

Ро1У

del

mono

11

17

64/жен 32/муж 51/жен 41/жен 20/жен 39/муж

80 80 70 80 70 80

poly Poly

bal

poly Poly poly

-E2ÙL Poly

bal

Р"'У

JBS^L P°ly

poly

Р°'У bal

poly p°iy poly

del del bal pole

p°iy P°ly

mono mono bal

poly poly poly

12 18 24 28 20 10

17 37 34

36 60

37

Возр-возраст, КК - шкала Карновского, EGFR - эпидермальный фактор роста, PTEN, СЕРЮ - мутации 10 хромосомы, del - делеция, bal - сбалансирован, poly - полисомия, mono - моносомия, ВП - время до прогрессирования, ПЖ - продолжительность жизни.

Молекулярно-генетические исследования в группе из 14 больных с ГБМ выявили следующие прогностически неблагоприятные изменения у 10 больных: амплификация EGFR у 10 (71%), делеция PTEN и моносомия СЕРТ у 8 (57%) больных (Таблица 9). При этом у 7 (70%) из 10 больных обнаружено одновременно присутствие всех трех мутаций, что соответственно негативно отразилось на показателях времени до прогрессирования и продолжительности жизни. МВП и МПЖ составили в этой подгруппе из 7 пациентов 6 и 8 месяцев, соответственно. Кроме того, даже наличие одной из вышеуказанных мутаций отрицательно влияло на прогноз заболевания.

Таблица 9. Генетические нарушения в группе больных с ГБМ

Возр/пол КК IP iq 19p 19q EGFR PTEN CEP 10 ВП, мес ПЖ, мес

муж/31 70 poly poly poly poly ampli Poly poly 2 5

жен/45 70 poly poly poly poly ampli del mono 6 8

жен/55 70 poly poly poly poly ampli bal bal 4 7

жен/24 60 poly poly poly poly ampli del mono 9 10

жен/55 70 bal bal poly poly ampli del mono 9 14

муж/63 70 poly poly bal bal ampli del mono 4 7

муж/70 70 poly poly poly poly ampli del mono 4 6

муж/49 70 bal bal bal bal ampli del mono 2 3

жен/50 70 bal bal poly poly ampli del mono 6 9

муж/58 70 poly poly poly poly ampli bal bal 4 7

муж/61 80 poly poly poly poly poly del mono 6 10

муж/46 70 poly poly poly poly poly poly poly 8 13

муж/32 80 poly poly poly poly poly poly poly 3 6

муж/28 80 poly poly poly poly poly poly poly 3 10

Возр-возраст, КК - шкала Карновского, EGFR - эпидермальный фактор роста, PTEN, СЕРЮ - мутация 10 хромосомы, ampli - амплификация, del - делеция, bal - сбалансирован, poly - полисомия, mono - моносомия, ВП - время до прогрессирования заболевания, ПЖ - продолжительность жизни.

Итак, при молекулярно-генетическом исследовании методом FISH выявлены следующие изменения у больных с АА и ГБМ (см. таблицу 10).

Таблица 10. Частота генетических нарушений при злокачественных

асроцитомах.

1р 19q PTEN СЕРЮ EGFR Всего

АА 1(4,5%) 3(13,6%) 8(36,4%) 7(31,8%) 2 (9,1%) 19

ГБМ 1(4,5%) 13(59,1%) 10(45,5%) 13(59,1%) 37

Как видно из таблицы, прогностически отрицательные генетические нарушения чаще встречаются в глиобластомах, чем в анапластических астроцитомах, что отчасти и объясняет различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в этих группах больных

Побочные эффекты химиотерапии и методы их коррекции

Для оценки токсичности еженедельно выполнялись общие анализы крови, один раз в месяц - биохимические анализы крови, перед каждым курсом химиотерапии проводилась клиническая оценка негематологической токсичности (включая неврологический осмотр). При появлении какого-либо вида токсичности обследования производились чаще, в зависимости от клинических показаний. Оценка токсичности производилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ.

Таблица 11. Гематологическая токсичность химиотерапии РСУ у 27 больных

Вид токсичности Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

0 1 2 3 4

Анемия 23 2 1

Нейтропения 18 2 3 3 1 4 (22%)

Тромбоцито-пения 15 6 2 2 2 4 (22%)

Таблица 12. Гематологическая токсичность химиотерапии фотемустином у 10 больных

Вид токсичности Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

0 1 2 3 4

Анемия 7 3

Нейтропения 2 4 2 2 2 (20%)

Тромбоцито пения 2 2 3 2 1 3 (30%)

Таблица 13. Гематологическая токсичность химиотерапии темодозоломидом _у 16 больных_

Вид токсичности Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

0 1 2 3 4

Анемия 11 3 2

Нейтропения 8 5 1 2 2 (12.5%)

Тромбоцито пения 7 2 2 3 2 5 (30%)

Таблица 14. Гематологическая токсичность химиотерапии темозоломид+ цисплатин у 26 больных

Вид Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

токсичности 0 1 2 3 4

Анемия 22 3 1

Нейтропения 13 5 4 3 1 4(15%)

Тромбоцито пения 14 4 3 3 2 5 (19%)

О статистической частоте токсичности в режимах монотерапии указанными препаратами нам судить сложно из-за малого числа наблюдений. Инфекционных осложнений на фоне нейтропении в наших группах больных не отмечено. В случаях возникновения нейтропении 4-ой степени мы использовали гемопоэтические колоние-стимулирующие факторы (нейпоген или лейкостим), во всех наблюдениях с хорошим эффектом.

Мы объединили негематологическую токсичность химиотерапии вне О

Таблица 15. Гематологическая токсичность химиотерапии у 79 больных

Вид токсичности Число больных Степень токсичности по критериям ВОЗ

0 1 2 3 4

Креатинин 55 43 7 3 2

Мочевина 55 50 3 2

Щелочная фосфатаза 55 47 6 2

АЛТ 55 48 5 2

Рвота 79 59 13 5 2

Лихорадка в отсутствие инфекции (включая лекарственную) 70 67 2 1

Аллергия/дерматит 79 71 3 4 1

Простуда 75 72 2 1

Сенсорные нарушения 77 71 5 1

Флебиты 75 68 5 3

Невысокая частота желудочно-кишечной токсичности у наших больных объясняется тем, что у всех больных использовались современные противорвотные препараты из группы антогонистов рецепторов 5НТ3 (ондансетрон или трописетрон).

У 8 больных отмечались различной выраженности локальные флебиты (в местах инъекций винкристина, фотемустина), причем у 5 больных флебиты возникли в связи с ошибочным попаданием лекарства (в 3 случаях винкристина и 2 фотемустина) подкожно во время введения. Во всех ситуациях это осложнение было обратимо, однако у двоих больных отмечался выраженный болевой синдром.

Выводы

1. Показатели выживаемости у больных с ГБМ составили: медиана времени до прогрессирования - 7,4 месяца и медиана общей выживаемости - 11,5 месяцев; у больных с АА - 16,6 и 29 месяцев, соответственно. Эти показатели существенно выше, в сравнении с данными о симптоматическом лечении этой категории пациентов, и в целом сравнимы с результатами лечения операбельных злокачественных астроцитарных глиом.

2. Прогноз больных с анапластической астроцитомой и глиобластомой существенно различается: медиана продолжительности жизни больных с анапластической астроцитомой при их комплексном лечении (СТБ, радиотерапия, химиотерапия) составила 29,1 месяца, что существенно превышает медиану выживаемости больных с глиобластомой (11,5 месяцев).

3. Непосредственная эффективность комбинированного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами в режимах химиотерапии на основе препаратов-производных нитрозомочевины составила при ГБМ: ПО - 0, 40 - 3 (16,7%), СЗ - 6 (33,3) , ПБ - 9 (50%); при АА: ПО - 2 (25%), ЧО - 2 (25%), СЗ - 3 (37,5%), ПБ- 1(12,5%).

4. Непосредственная эффективность комбинированного лечения больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами в режимах химиотерапии на основе препаратов-производных темозоломида составила при ГБМ: ПО - 2 (5,5%) , ЧО - 11 (30,5%), СЗ -13 (36%), ПБ - 10 (28%), при АА: ПО - 1, ЧО - 2, СЗ - 2, ПБ - 1.

5. При ГБМ наиболее эффективными режимом лечения являются: темозоломид+цисплатин ПО - 2, ЧО - 10, СЗ - 8, ПБ - 6, непосредственная эффективность 46%.

6. При АА - высокая частота ответа опухоли на лечение отмечена при использовании химиотерапии фотемустином ПО - 2, ЧО - 3, СЗ - 5, ПБ - 1, непосредственная эффективность 45% и режим РСУ ПО - 2, ЧО - 2, СЗ - 3, ПБ - 1, непосредственная эффективность 50%.

7. Химиотерапия с использованием фотемустина, комбинаций PCV и ТЦ может быть эффективной в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с анапластическими глиомами и глиобластомой.

8. Наличие молекулярно-генетических изменений, как то амплификация EGFR, делеция PTEN и моносомия СЕРЮ, чаще встречаются в глиобластомах, чем в анапластических астроцитомах и отрицательно влияют на прогноз заболевания.

9. Токсичность использованных режимов химиотерапии умеренная. Основным проявлением токсичности являются гранулоцитопения и тромбоцитопения различной степени, а также рвота и тошнота. Использование современных противорвотных препаратов, колониестимулирующих факторов позволяет больным хорошо переносить химиотерапию в указанных режимах.

Практические рекомендации

1. Лечение больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами должно основываться на данных гистологического диагноза, верифицированного путем стереотаксической биопсии.

2. При наличии у пациентов с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами признаков внутричерепной гипертензии, лечение целесообразно начинать с проведения химиотерапии, а затем, в случае ответа на лечение с разрешением симптомов внутричерепной гипертензии, проводить лучевую терапию

3. При отсутствии признаков внутричерепной гипертензии показано проведение химиолучевой терапии с Темозоломидом (стандартная лучевая терапия РОД 2Гр и СОД бОГр в течение 6 недель с ежедневным приемом Темозоломида в дозе 75 мг/м2)

4. Наиболее эффективными режимами химиотерапии в лечении больных с анапластической астроцитомой являются режимы на основе производных нитрозомочевины (Ломустин, Фотемустин, Кармустин), а в лечении больных с глиобластомой - на основе Темозоломида. Целесообразно использование режима Темозоломид+Цисплатин у больных с неоперабельными глиобластомами как наиболее эффективного в достижении уменьшения объема опухоли.

5. Оценку эффективности лечения в указанных группах больных следует производить по данным МРТ с контрастным усилением в аксиальной проекции, сравнивая данные до начала лечения и после каждых 2-3 курсов химиотерапии

6. Химиотерапию больным со злокачественными глиомами следует проводить в специализированных онкологических учреждениях под наблюдением врачей-онкологов с регулярным контролем гематологической и негематологической токсичности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Абсалямова О.В., Коршунов А.Г., Кобяков Г.Л., Голанов A.B., Ураков C.B., Аманов Р.Д., Личиницер М.Р. Влияние молекулярно-генетических факторов на прогноз больных с олигодендроглиальными опухолями. Журнал вопросы нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко. 2009, № 1, с 3-7.

2. Кобяков Г.Л., Борисов В. И., Абсалямова О.В., Аманов Р.Д., Коршунов А.Г., Голанов A.B. Химиолучевая терапия с темозоломидом больных глиобластомой. Фарматека. 2008, №18, с. 67-72.

3. Аманов Р.Д., Лошаков В.А., Коршунов А.Г., Кобяков Г.Л., Пронин И.Н., Голанов A.B., Абсалямова О.В. Неоперабельные глиомы: возможности лечения. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2008, №4, с 6-20.

4. Аманов Р.Д., Кобяков Г.Л., Лошаков В.А., Коршунов А.Г., Пронин И.Н., Абсалямова О.В., Елисеева Н.М. Неоперабельные глиобластомы: эффективность химиотерапии темозоломид + цисплатин. Конгресс нейрохирургов стран Причерноморья, 2007

5. Аманов Р.Д., Кобяков Г.Л., Лошаков В.А., Коршунов А.Г., Пронин И.Н., Абсалямова О.В., Елисеева Н.М. Химиотерапия в режиме темозоломид + цисплатин при неоперабельных глиобластома: первые результаты пилотного исследования. Европейский конгресс нейрохирургов, Глазго, 2007.

6. Кобяков Г.Л., Аманов Р.Д., Лошаков В.А., Коршунов А.Г., Пронин И.Н., Абсалямова О.В. Неоперабельные злокачественные астроцитарные глиомы. Материалы IV съезда нейрохирургов России. Москва 2006г.

Заказ №961. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Пегроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru