Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Химиотерапия в комплексном лечении больных с супратенториальными злокачественными внутримозговыми опухолями

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК Ь^ЧН&ЙССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НЕЙРОХИРУРГИИ ^^ имени академика Н.Н.БУРДЕНКО

На правах рукописи

КОБЯКОВ Григорий Львович

ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ВНУТРИМОЗГОВЫМИ ОПУХОЛЯМИ

14.00.28 - нейрохирургия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА -1998

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте

нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.Н.Коновалов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук В.А.Лошаков

доктор медицинских наук М.РЛичиницер (Онкологический научный центр РАМН)

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.А.Качков (МОНИКИ) доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов (Городской онкологический диспансер г.Москвы)

Ведущее научное учреждение:

Научно-исследовательский институт неврологии РАМН

Зашит*, диссертации состоится «А5_» ^ЫаЛ^—^_1998 года

в часов на заседании Специализированного Совета № Д.001.26.01

при НИИ нейрохирургии им.акад. Н.Н.Бурденко РАМН по адресу: 125047, Москва, ул.Фадеева, д.5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии им.акад. Н.Н.Бурденко РАМН

Автореферат разослан «_»_1998 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета Академик РАМН, лауреат Государственной премии, Доктор медицинских наук, профессор

Ф.А.Сербинеико

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичные опухоли головного мозга занимают четвертое место как причина смертности от опухолей среди мужчин от 15 до 54 лет и женщин от 15 до 34 лет и являются второй по частоте причиной смертности в ряду опухолей у детей до 15 лет, причем эта смертность обусловлена главным образом злокачественными опухолями головного мозга. Около половины опухолей головного мозга составляют злокачественные внутримозговые опухоли. Несмотря на значительное развитие нейрохирургии в последние десятилетия, появление новых диагностических возможностей, связанных с внедрением в повседневную практику компьютерной и магнитно-резонасной томографии, результаты лечения больных со злокачественными глиомами остаются неудовлетворительными, в связи с чем актуальным является проведение новых клинических исследований.

Современный подход к лечению больных со злокачественными внутри-мозговыми опухолями включает в себя хирургию и последующие лучевую и химиотерапию. Разработка рациональных методов химиотерапии больных со злокачественными глиомами должна привести к улучшению прогноза этих больных. Кроме того, в отечественной литературе вопросы химиотерапии опухолей головного мозга обсуждаются недостаточно широко.

Наиболее эффективные режимы химиотерапии злокачественных глиом базируются на использовании препаратов-производных нитрозомочевины -ломустин (ССМЦ), кармустин (ВОЮ), нидран (АСМИ, нимустин), фотему-стин (РСЫи, мюстофоран) и др. Эти препараты по механизму действия - ал-килирующие агенты. Нитрозопроизводные препараты обладают способностью хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер, а также узким спектром побочных эффектов.

Представляется, что определение места химиотерапии в комплексном лечении злокачественных глиом, является актуальной задачей.

Цель и задачи исследования:

Оценить эффективность комплексного лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами, включающего хирургические методы, радиотерапию и химиотерапию на основе препаратов-производных нитрозомочеивины; выявить влияние радикальности удаления опухоли на прогноз указанных групп больных, а также оценить прогностическую важность некоторых клинических факторов (возраст, гистологический диагноз, внутричерепная гипертензия, общий статус).

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать эффективность комплексного лечения (хирургия + радиотерапия + химиотерапия) больных с супратенториальными злокачественными внутримозговыми опухолями в различных гистологических группах (глиобластома, анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендрондроглиома, анапластическая астроцитома).

2. Оценить эффективность химиотерапии на основе препаратов - производных нитрозомочевины и комбинированного лечения (радиотерапия + химиотерапия) у неоперированных больных со злокачественными глиомами.

3. Определить прогностическую роль радикальности хирургического вмешательства, возраста, общего статуса, выраженности внутричерепной гипертензии в указанных группах больных.

4. Оценить побочные эффекты химиотерапии на основе препаратов - производных нитрозомочевины и возможные методы их коррекции.

5. Разработать стандарты лечения больных со злокачественными супратенториальными глиомами.

Научная новизна. Впервые исследована эффективность новых методов комплексного лечения больных с супратенториальными злокачественными глиомами с использованием хирургии, дистанционной мелкофракционной радиотерапии, а также химиотерапии в режимах ПЛВ (прокарбазин, лому-стин, винкристин) и ПНВ (прокарбазин, нидран, винкристин). Показано, что

химиотерапия в этих режимах может быть эффективна в качестве самостоятельного метода лечения при первичных злокачественных глиомах, а также при рецидивах этих опухолей.

Научно-практическое значение. Введены в практику современные режимы химиотерапии (комбинации ПЛВ и ПНВ). С учетом полученных данных указанные режимы могут быть рекомендованы в качестве стандартной адъювантной терапии у больных злокачественными глиомами в дополнение к хирургии и дистанционной мелкофракционной гамма-терапии. Химиотерапия в режимах ПЛВ и ПНВ может быть использована в качестве самостоятельного лечения больных со злокачественными глиомами в случаях нецелесообразности хирургического лечения.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована 11 июня 1998 года на заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение глиом» в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы (2 в отечественной и 2 в зарубежной научной литературе).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, 2 приложений (список больных и таблица оценки побочных эффектов химиотерапии ВОЗ). Список литературы включает 101 работу, в том числе 10 отечественных и 91 иностранную.

I. Материалы и методы исследования

В настоящей работе мы анализируем результаты комплексного лечения (хирургии (Оп), радиотерапии (ЛТ), химиотерапии (ХТ), в различных их комбинациях) 76 больных со злокачественными внутримозговыми опухолями супратенториальной локализации.

Критериями включения больных в исследование являлись: морфологически подтвержденный диагноз злокачественной супратенториальной внутри-

мозговой опухоли (анапластическая астроцитома, анапластическая олиго-дендроглиома, анапластическая олигоастроцитома и глиобластома по классификации ВОЗ от 1993г.), отсутствие других онкологических заболеваний на момент включения, отсутствие иных системных заболеваний в стадии декомпенсации, нормальные показатели кроветворения, функции почек и печени.

В исследование включено 76 больных. Мужчин - 46, женщин - 30. Возраст варьировал от 17 до 74 лет, медиана - 45,5лет. Гистологическая структура опухолей была следующей: глиобластома (ГБМ) - 36 больных; анапластическая астроцитома (АА) -31; анапластическая олигодендроглиома (АО) - 6; анапластическая олигоастроцитома (АОА)-З.

План обследования больных включал общее обследование, включая неврологический осмотр, КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением, электро-энцефалографшо, клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на РВ, ВИЧ, HbS- антиген, гепатит С. Морфологический диагноз устанавливался на основании светооптического и в ряде случаев иммуногистохимического исследования препаратов, полученных во время прямого хирургического вмешательства или стереотаксической биопсии (СТБ).

Полное • комплексное лечение (удаление опухоли + радиотерапия + химиотерапия) было проведено 54 больным. 11 больных получали химиотерапию в качестве основного метода лечения при неудаленной опухоли. 5 больных получали комбинированную радио- и химиотерапию после СТБ опухоли. 6 больных получали химиотерапию как единственную адъювантную терапию после удаления опухоли.

Хирургическое удаление опухоли производилось у 62 больных (60 первичных операций и 2 после успешной предварительной химиотерапии опухолей). Операции выполнялись под эндотрахеальным наркозом. Производилась костно-пластическая трепанация в проекции опухоли. Удаление опухоли осуществлялось обычными способами с использованием биполярной коа-

гуляции, вакуум аспиратора, и в части случаев - ультразвукового аспиратора, большая часть операций выполнена с использованием хирургического микроскопа.

После операции осуществлялся контроль радикальности удаления опухоли. Для этого сравнивали послеоперационные КТ и/или МРТ с контрастным усилением с дооперационными и вычисляли соотношение размеров оставшейся и исходной части опухоли. Размеры опухоли расчитывали как произведение двух максимальных взаимноперпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном при КТГ с контрастным усилением или в Т1 взвешенном режиме МРТ с гадолинием. Мы использовали следующую градацию: тотальное удаление - удаление более 95% опухоли, субтотальное - удаление 75-95% опухоли, частичное удаление - остальные ситуации (в подавляющем большинстве случаев - удаление 50-75% опухоли).

СТБ опухоли выполнена у 13 больных. Показаниями в пользу стереотак-сической биопсии перед прямой операцией мы считали следующее: (1) гипо-или изоденсивная по КТГ опухоль, располагающаяся в функционально значимых зонах головного мозга, при отсутствии признаков внутричерепной ги-пертензии и неврологического дефицита и/или отказе больного от удаления опухоли; (2) опухоли, располагающиеся в функционально-значимых зонах головного мозга, если удаление опухоли представлялось нецелесообразным из-за высокого риска неврологических и иных осложнений; (3) сомнения в клиническом и КТ-диагнозе злокачественной внутримозговой опухоли; (4) гистологическая верификация диагноза в случае нецелесообразности удаления опухоли.

Радиотерапия использовалась в лечении 59 больных. Лучевая терапия осуществлялась на аппарате для дистанционной гамма-терапии "Рокус-М". Источник излучения - КобальтбО. Мощность источника 1.16 Гр/мин. РИО=75 см. Режим фракционирования: по 1.8 -2.0Гр по 80 % изодозе, 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, и еженедельным интервалом (каждые 5 дней) 72 часа. СОД=50-60 Гр. Для плани-

рования использовались данные предоперационного и послеоперационного КТ и/или МРТ. Планирование осуществляется на персональном компьютере профаммой RX-Plan.

Химиотерапия использовалась в лечении всех рассматриваемых больных: в качестве адъювантного метода лечения - 60 больных (30 - ГБМ, 24 - АА, 4 -АО, 2 - АОА) из которых у 6 была единственным методом терапии после операции (т.е. не проводилась радиотерапия) (5 - ГБМ, 1 - АА); у 5 больных использовалась в качестве составляющей комбинированного лечения (ЛТ+ХТ) без предшествовавшего удаления опухоли (1 - ГБМ, 3 - А А, 1 -АОА); 11 больным проводилась как самостоятельный метод лечения (5 -ГБМ, 4 - АА, 2 - АО).

Использовались следующие режимы химиотерапии:

1.Монотерапия ломустином (CCNU) в дозе 110мг/м2 внутрь каждые 6 недель.

2.Комбинация ПЛВ в модификации Jeremic (так называемая "тПЛВ"): CCNU (ломустин, белустин) - 100мг/м2 - день 1, прокарбазин - 60 мг/м2 - дни 1-14, винкристин 1,4мг/м2 - дни 1 и 8, такие курсы возобновлялись каждые 6 недель.

3.Монотерапия ACNU (пимустин, нидран) в дозе 2-Змг/кг в/в болюсно на 20 мл воды для инъекций, такие курсы возобновлялись каждые 6 недель.

4.Комбинация ПНВ: ACNU (нимустин, нидран) в дозе 2-Змг/кг в/в болюсно на 20 мл воды для инъекций - день 1, прокарбазин - 60 мг/м2 - дни 114, винкристин - 1,4мг/'м2 - дни 1 и 8, такие курсы возобновлялись каждые 6 недель.

Комбинированную химиотерапию получили 62 из 76 больных.

Для оценки токсичности еженедельно выполнялись общие анализы крови, один раз в месяц - биохимические анализы крови, клиническая оценка негематологической токсичности (включая неврологический осмотр) - перед очередным курсом химиотерапии. При появлении какого-либо вида токсичности обследования производились чаще, в зависимости от клинических по-

казаний. Оценка токсичности производилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ.

Производилась корректировка режима химиотерапии в зависимости от гематологической и негематологической токсичности: очередной курс химиотерапии откладывался на одну неделю при числе нейтрофилов менее 1500/мм3 или числе тромбоцитов менее 100 000/мм3, при возникновении негематологической токсичности.

Лечение проводилось в течение 1 года после морфологической верификации диагноза, или до регистрации прогрессирования болезни (в течение этого года). Лечение по данной программе также прекращалось в случаях продолжительной гематологической или негематологической токсичности (более трех недель).

Контроль проявлений болезни осуществлялся по КТ и/или МРТ с контрастным усилением, которые выполнялись каждые 4 месяца, или при ухудшении состояния. Первичная оценка результатов комплексного лечения во всех группах больных производилась после 2-х курсов химиотерапии. Эффективность терапии оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение", или "ремиссии", при условии, что в течение лечения снижали, или, по крайней мере, не увеличивали дозы кортикостероидных гормонов. Полная ремиссия (TIP) - исчезновение контрастируемой части опухоли на двух идентичных КТ- или МРТ-исследованиях, интервал между которыми не менее 6 недель. Частичная ремиссия (ЧР) - уменьшение опухоли в размерах, не менее чем на 50%. Прогрессирование заболевания (ПЗ), или отсутствие ремиссии, - увеличение размеров опухоли на 25% и более. Другие ситуации расцениваются как стабилизация заболевания (СЗ). Эти показатели вычисляли в процентах к общему числу наблюдений. Общая эффективность лечения - Г1Р+ЧР (в %). Другие важные критерии эффективности лечения - медиана продолжительности жизни (МПЖ) и медиана безрецидивного периода (МБП). Медиана продолжительности жизни (МПЖ): медиана продолжительности жизни от момента гистологической верификации диагноза до смерти больного. Me-

диана безрецидивного периода (МБП) - время-медиана (в исследуемой группе больных) от момента гистологической верификации диагноза до про-грессирования опухоли. МПЖ и МБП мы расчитывали раздельно в различных гистологических группах (глиобластома, анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома). В качестве вспомогательных критериев мы рассматривали динамику неврологического статуса, а также отдельно - выраженность и динамику гипертен-зионного синдрома по данным офтальмологической картины глазного дна.

2. Результаты лечения

Анализ результатов наших исследований показал, что клинически анапластическая астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ). Мы имеем в виду прежде всего прогноз при этих заболевани-

ях: медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с АА к сентябрю 1998г. составляет более 28 месяцев, причем 23 из 31 больного живы к этому времени, а в группе больных с ГБМ медиана продолжительности жизни составила 14,5 месяцев (см. рис.1).

Различны также и некоторые клинические характеристики этих двух

групп больных. Так средний возраст больных с глиобластомой составил 48 лет, тогда как у больных с АА - 35 лет. Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладали эпилептические припадки - 54% больных, неврологический дефицит отмечался у 34%, а гипертензионный синдром (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 27%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось гипертен-зионным синдромом - 58% и неврологическим дефицитом (и/или психическими изменениями) - 43%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 31% больных с ГБМ. Давность заболевания (срок от первых проявлений до операции) при ГБМ варьировал от 2 недель до 10 лет, медиана - 5 месяцев, а у больных с АА - от 1 месяца до 14 лет, медиана - 12 месяцев.

2.1 Хирургическое лечение

Хирургическое удаление опухоли производилось у 62 больных Радикальность удаления опухоли мы оценили на материале 38 операций. В группе больных с глиобластомой тотальное удаление опухоли (т.е. удаление более 95% опухоли) отмечено у 5 (21%) из 24 учитываемых больных. Субтотальное удаление (т.е. удаление 75-95% опухоли) - у 7 (29%) больных. Частичное удаление - у 12 (50%) больных. При этом регресс неврологической симптоматики (включая гипертензионный синдром) отмечен у 11 (44%) из 25 учитываемых больных, из которых 3 больных с тотальным удалением опухоли, 5 - с субтотальным и 3 - с частичным. Нарастание неврологического дефицита отмечено у 3 (12%) больных, из которых двое больных с тотальным удалением опухоли, один - с субтотальным удалением. У остальных больных динамики в неврологическом статусе не наблюдалось. В группе больных с анапластической астроцитомой тотальное удаление опухоли отмечено у 4 (28%) из 14 учитываемых больных, субтотальное - у 5 (36%) больных, частичное - у 5 (36%) больных. При этом регресс неврологической симптоматики (включая гипертензионный синдром) отмечен у 5 (36%) из 14 учитывае-

мых больных, из которых трое больных с тотальным удалением опухоли, двое - с субтотальным. Нарастание неврологического дефицита наблюдалось у 3 (21%) больных (у 1 с тотальной, 1 с субтотальной и 1 с частичной резекцией опухоли). У остальных больных динамики в неврологическом статусе не наблюдалось. Всего из 38 учитываемых хирургических операций в 17 произведено тотальное или субтотальное удаление опухоли, что составляет 45%.

По нашему мнению, локализация и характер роста опухоли определяют возможность более или менее полного удаления глиомы. Так, тотальное или субтотальное удаление произведено в 11 (78,6%) случаях из 14 у больных с локализацией опухоли в пределах одной доли (в 3 случаях - частичное удаление) и лишь в 6 (25%) из 24 случаев у больных с опухолями, располагавшимися в проекции двух и более долей головного мозга.

2.2 Полное комплексное лечение (операция + радиотерапия + химиотерапия)

Гистологический диагноз в группе больных, которым лечение проводилось в таком режиме (54 больных), был следующим: ГБМ - 25, АА - 23, АО и АОА - 6.

Лучевая терапия начиналась обычно в течение 2-х недель от операции, первый курс химиотерапии проводился через 2-4 недели по окончании радиотерапии, то есть примерно через 2 месяца после операции.

Общий план обследования и лечения этой группы больных представлен в таблице 2.1

Таблица 2.1. Общий план комплексного лечения и обследования.

Операция КТ и/или МРТ Радиотерапия КТ и/или МРТ Химиотерапия КТ и/или МРТ

Дни: 1 2-7 14-56 56-60 60-«-«- Каждые 3-4 месяца

Оценка эффективности комплексного лечения производилась после 2-х курсов химиотерапии по данным КТ и/или МРТ с контрастированием. Дан-

ные представлены в таблице 2.2.

Таблииа 2.2. Результаты комплексного лечения в зависимости от морфологического диагноза (после операции, радиотерапии и 2 курсов химиотерапии):_ __

Морфологический тип опухоли Число больных Полная регрессия опухоли Частичная регрессия опухоли Стабилизация процесса Прогрес-сирование процесса

ГБМ 25 9 (36,0%) 10 (40,0%) 4 (16,0%) 2 (8,0%)

АА 23 10(43,5%) 8 (34,8%) 4 (17,3%) 1 (4,3%)

АО+АОА 6 4 (66,7%) 2 (33,3%) - -

Медиана продолжительности жизни составила (месяцев): ГБМ - 14,5 , АА - >28, АО+АОА - > 20

Следует отметить высокую общую эффективность лечения больных с анапластическими олигодендроглиомами и олигоастроцитомами, а также относительно большую медиан}' выживаемости больных с анапластическими астроцитомамн (см. таблицу 2.2).

Проводился анализ зависимости продолжительности безрецидивного периода и продолжительности жизни от эффективности комплексного лечения. Эти показатели оказались коррелирующими в группе больных с ГБМ, что отображено в таблице 2.3. Видно, что выживаемость несколько выше в группе больных, у которых после 2 курсов химиотерапии зафиксирована полная или частичная ремиссия опухоли, чем в группе больных со стабилизацией или прогрессированием заболевания. Менее значительно влияние радикальности удаления опухоли на выживаемость, к тому же эта разница не подтверждена статистически.

Таблица 2.3.• Зависимость выживаемости больных с ПБМ от эффективности комплексного лечения _

Эффективность комплексного лечения Радикальность операции: удаление опухоли

ПР+ЧР СЗ+ПЗ Тотальное Частичное

МПЖ (мес.) 16 11 17 15

МБП (мес.) 11 7 11 10

Обозначения: ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, СЗ - стабилизация заболевания, ПЗ - прогрессировать заболевания, МПЖ - медиана продолжительности жизни, МБП - медиана безрецидивного периода, мес. - месяцы.

В группах больных с анапластическими глиомами мы не получили сколько-нибудь заметных различий указанных показателей при среднем сроке наблюдения 30 месяцев.

2.3 Комбинированное лечение (операция + химиотерапия)

Следующая группа больных - это те, кто по разным причинам (заболевания кожных покровов головы (1), организационная невозможность проводить радиотерапию (3), иные причины (2)) получал химиотерапию как самостоятельное адъювантное лечение после хирургического удаления опухоли. Это 5 пациентов с глиобластомой, 1 - с анапластической астроцитомой. Общий план обследования и лечения представлен в таблице 2.4 Таблица 2.4. Общий план комбинированного лечения (хирургия + химиоте-

рапия) и обследования

| Операция К'Г и/или МРГ Химиотерапия КТ и/или МРТ 1

| Дни: | 1 2-7 8-14 и далее Каждые 3-4 месяца {

Результаты лечения в этой группе отображены в таблицах 2.5 и 2.6. Таблица 2.5. Результаты комбинированного лечения (хирургия+химиотерапия):

Морфологиче- Число боль- Полная ремис- Частичная ре- Прогрессиро-

ский диагноз ных сия миссия вание болезни

ГБМ 5 2 2 1

АА 1 1 - -

Продолжительность жизни составила (месяцев): ГБМ - 14,13+, 9+, 9, 6; АА - 32+

№

Возр Пол

Локализация опухоли

Биопсия

КК (исх.)

Радикальность операции

КК (п/о)

Ответ на лечение

БП, мес

ПЖ, мес

28 жен

Левая

лобно-

теменная

АЛ

60

Тотальная резекция

60

ПР

>30

>32

72 муле

Левая теменная

ГБМ

40

Тотальная резекция

60

ПР

11

14

74

муж

Правая те-

менно-

височная

ГБМ

60

Субтотальная резекция

60

ЧР

43 жен

Левая те-

менно-

височная

ГБМ

70

Субтотальная резекция

50

ЧР

>12

>13

54 муж

Левый та-ламус

ГБМ

70

Тотальная резекция

70

ПЗ

63 жен

Колена мозолистого тела

ГБМ

40

Частичная резекция

50

ПР

>9

2

9

3

7

4

6

5

О

6

4

Сокращения-. Возр - возраст, годы; ГБМ - глиобластома, АА - анапластическая аст-роцитома, ЮС(исх.) - коэффициент Карнофского исходный; п/о - послеоперационный; БП - безрецидивный период; ПЖ - продолжительность жизни; ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, ПЗ - прогрессировав!« заболевания.

При анализе эффективности комбинированного лечения «хирургия + химиотерапия» (см. табл. 2.5 и 2.6) обращает на себя внимание, что только у одного больного с глиобластомой после 2 курсов химиотерапии наблюдался продолженный рост опухоли, хотя ожидаемый безрецидивный период после удаления глиобластомы без радиотерапии составляет не более 4 месяцев. У одной больной с глиобластомой области колена мозолистого тела и обеих лобных долей, операция у которой расценена по используемой градации как частичная резекция, после 4 курсов химиотерапии зафиксирована полная ремиссия, то есть на контрольной КТ не обнаружено остатков опухоли.

2.4. Комбинированное лечение (СТБ+радиотерапия+химиотерапия)

К такой тактике мы прибегали в случаях, когда хирургическое лечение представлялось нецелесообразным из-за диффузного характера роста опухоли, или ее расположения в проекции функционально значимых зон головного

мозга.

Таблица 2.7. Общий план комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия) и обследования______

СТБ КТ и/или МРТ Радиотерапия К'Г и/или МРТ Химиотерапия КТ и/или МРТ

----- Дни: | 1 2-7 8-49 49-56 60-«-«- Каждые 34 месяца

Эту группу составили 3 больных с А А, 1 - с АО А и 1 с ГБМ (см. таблицу 2.8).

Таблица 2.8. Результаты комбинированного лечения (СТБ + радиотерапия + химиотерапия):

№ Возр/ пол Локализация опухоли Биопсия КК1 Ответ на лечение КК2 БП, мес. ПЖ, мес.

1 41/м Левая височная АОА 50 ЧР 70 30 38

2 34/ж Левая височная АА 60 ЧР 70 7 9

3 37/ж Мозолистое тело и теменная область справа АА 60 ЧР 70 >26 >32

4 37/м Колено мозолистого тела и лобные доли АА 60 ЧР 80 >18 >25

5 54/м ■Зрительный бугор слева ГБМ 70 га 70 0 6

Сокращения: Возр - возраст, годы; ГБМ - глиобластома, АА - анапластическая аст-роцитома; КК - коэффициент Карнофского: КК1 - исходный, КК2 - после радиотерапии и 2-х курсов химиотерапии; БП - безрецидивный период; ПЖ - продолжительность жизни; ПР - полная ремиссия, ЧР - частичная ремиссия, ПЗ - прогрессировать заболевания.

Эта группа больных небольшая, но тот факт, что в 2 случаях из 3 у больных с анапластической астроцитомой и у 1 больного с анапластической оли-гоастроцитомой мы достигли достаточно большой продолжительности жизни и безрецидивного периода, позволяет рассматривать комбинированную радио- н химиотерапию как один из вариантов лечения больных с опухолями, располагающимися в функционально значимых зонах головного мозга.

2.5. Химиотерапия как самостоятельное лечение (СТБ+химиотерапия)

Группа больных, получивших химиотерапию в качестве основного метода лечения представляется нам весьма важной в оценке целесообразности

химиотерапии у больных со злокачественными глиомами. Общие данные по больным-представлены в таблице 2.9.

Таблица 2.9. Эффективность самостоятельной химиотерапии у 11 больных

№ Возр пол Локализация опухоли Диагноз КК1 ХТ КК2 Ответ на лечение БП, мес. ПЖ, мес.

1 20 муж Левая лобно-височная АА 80 ПЛВ 80 СЗ >30 >34

2 54 жен Правая лобно-височная АА 70 ссми 70 ЧР >72 >80

3 25 муж Подкорковых узлов слева АА 40 пнв 50 СЗ 6 8

4 17 муж Левая теменная и правая затылочная АА 60 ПЛВ 80 ЧР >6 >8

5 34' жен Колена мозолистого тела и правой лобной обл. АО 60 ПЛВ 90 ЧР 68 80

6 61 жен Левая теменная АО 60 пнв 70 СЗ с клин, улучш. 12 12»

7 56 муж Левая теменно-височная ГБМ 70 пнв 50 пз 0 5

8 49 жен Левая височно- теменно-заты- лочная ГБМ 50 ПЛВ 70 ЧР 8 14

9 38 жен Колена мозолистого тела и обеих лобных долей ГБМ 50 ПЛВ 40 пз 0 ' 4

10 40' муж Колена мозолистого тела и обеих лобных долей ГБМ* 50 ПЛВ 70 СЗ с клин, улучш. 7 14*

11 63 муж Правой лобно- теменно-височ- ной ГБМ* 40 ПЛВ 60 СЗ с клин, улучш. 10 16*

• . - больная погибла от иного заболевания (миелобластный лейкоз)

* - данным больным операция была произведена после 4 курсов химиотерапии, результат биопсии - глиосаркома

Сокращения: КК1 - исходный коэффициент Карнофского, КК2 - коэффициент Кар-нофского после 2 курсов химиотерапии, СЗ - стабилизация заболевания, "клин, улучш." - клиническое улучшение, ЧР - частичная ремиссия, ПЗ - прогрессирова-ниё заболевания, БП - безрецидивный период, ПЖ - продолжительность жизни

Показаниями к такой тактике лечения мы считали наличие большой, предположительно злокачественной, глиомы в проекции функционально-

важных зон головного мозга и/или высокий операционный риск из-за тяжелого состояния больного. У одного больного опухоль (АА) была первично множественной с расположением в правой затылочной и левой теменной областях. Эту группу составили 11 больных. Из них гистологически верифицированный диагноз на момент начала лечения был получен у 9 больных, а еще 2 больных были оперированы после успешной (с уменьшением размеров опухоли и улучшением клинического статуса) химиотерапии.

При анализе результатов, полученных в данной группе больных (см. таблицу 2.9), обращает на себя внимание следующее: ни у одного больного с анапластическими глиомами после 2-х курсов химиотерапии (примерно через 3,5-4 месяца после морфологической верификации диагноза) не было зафиксировано прогрессии опухоли (1); у 2 из 4 больных с АА, 1 из 2 с АО, у 1 из 5 больных с ГБМ зафиксировано значительное уменьшение размеров опухоли по данным КТ (2); еще у 2 больных с ГБМ на фоне химиотерапии значительно улучшилось состояние, удалось отказаться от кортикостероидов и подготовить этих больных к операции (3).

В качестве иллюстрации приведем пример эффективной химиотерапии у больной с глиобластомой (см. рис.2, 3).

тастазами и злокачественной внутримозговой опухолью.

Клиническое наблюдение. Б-ая Ч„ 49 лет. На момент поступления в нашу клинику состояние больной быстро ухудшалось, в неврологическом статусе отмечался выраженный правосторонний гемипарез, грубая моторная афазия. Уровень сознания на момент поступления - поверхностное оглушение. С учетом данных МРТ с контрастированием (см. рис.2), проводился дифференциальный диагноз между метастатическим поражением головного мозга и глиобластомой. Была произведена СТБ опухоли. Результат - глиобластома.

Рис. 3. Слева - КТ после первого курса химиотерапии в режиме ПЛВ: увеличилась зона распада опухоли. Справа - КТ после 4 курсов химиотерапии: опухоль значительно уменьшилась в размерах.

Учитывая быстрое нарастание клинической симптоматики и расположение опухоли в доминантном полушарии, а также признаки диффузного характера роста опухоли, от хирургическою лечения было решено воздержаться. Была начата химиотерапия в режиме ПЛВ. К моменту приведенной контрольной КТ (рис.3) на фоне успешного лечения правосторонний гемипарез значительно регрессировал, восстановилась речь, больная стала вполне ориентированной, полностью себя обслуживала и выполняла домашнюю работу.

Таким образом, в случае отказа от активной хирургической тактики, больным со злокачественными глиомами с высоким операционным риском, целесообразно рекомендовать химиотерапию в режимах ПЛВ или ПНВ после морфологической верификации диагноза путем СТБ.

2.6 Прогностические факторы

Прогностически значимыми факторами в наших группах больных оказались, помимо гистологического диагноза, давность анамнеза (для больных с глиобласто-

мой) и признаки внутричерепной гипертензии на глазном дне. Прогностическая значимость давности анамнеза отражена на рис.4.

Продолжительность жизни больных с ГБМ, в зависимости от давности анамнеза

Не менее года (п=8) Менее года (п=25) Давность анамнеза больных с ГБМ (п=33)

Рис. 4. Связь длительности анамнеза и продолжительности жизни больных с глиобластомой.

Выживаемость больных с ГБМ с анамнезом более года оказалась выше,

чем больных с ГБМ с анамнезом менее года. Возможно, у больных ГБМ с длительным анамнезом длительное время существует доброкачественная глиома, а со временем, к моменту операции, возрастает степень ее анаплазии. Так мы наблюдали больного со злокачественной глиомой левой лобной доли с судорожным приступом в анамнезе, развившимся за 10 лет до поступления в ИНХ, тогда же была выполнена КТ, выявившая пониженную плотность в проекции левой лобной доли и расцененную как очаг ишемии. Другой больной наблюдался в нашей клинике более 10 лет по поводу доброкачественной глиомы левой теменно-затылочной области, которая была верифицирована при СТБ, а в последствии этот больной был оперирован по поводу глиобла-стомы той же локализации.

Медиана продолжительности жизни, месяцы

есть (п=1б) нет (п=16)

Наличие отека дисков зрительных нервов на глазном дне

Рис.4. Зависимость выживаемости больных с ГБМ от наличия отека дисков зри- | телышх нервов на глазном дне. 5

Как видно на рис.4, наличие признаков внутричерепной гипертензии на глазном дне оказалось неблагоприятным прогностическим фактором.

Возраст в наших группах больных не влиял на выживаемость, хотя этот фактор анализировался в группах больных до 40, от 40 до 60, старше 60 лет; до 50 и старше 50 лет; до 60 и старше 60 лет.

3. Токсичность химиотерапии

Для оценки токсичности еженедельно выполнялись общие анализы крови, один раз в месяц - биохимические анализы крови, клиническая оценка негематологической токсичности (включая неврологический осмотр) - перед очередным курсом химиотерапии. При появлении какого-либо вида токсичности обследования производились чаще, в зависимости от клинических показаний. Оценка токсичности производилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ. 3.1 Гематологическая токсичность

Таблицы 3.1 — 3.2 демонстрируют гематологическую токсичность основ-

ных использованных режимов химиотерапии.

Таблииа 3.1. Гематологическая токсичность химиотерапии ПЛВ у 28 больных

Вид , токсичности Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

0 1 2 3 4

Анемия 20 (71,4%) 6 (21,4%) 2 (7,2%) - - -

Нейтропения 10 (35,7%) 7 (25,0%) 5 (17,9%) 3 (10,7%) 1 (3,6%) 4 (14,3%)

Тромбоцито-пения 18 (64,2%) 6 (21,4%) 1 (3,6%) 1 (3,6%) - 1 (3,6%)

Таблица 3.2. Гематологическая токсичность химиотерапии ПНВ у 33 больных

Вид Степень токсичности по критериям ВОЗ 3+4

токсичности 0 1 2 3 4

Анемия 18 (54,5%) 8 (24,2%) 5 (15,2)% 2 (6,1%) - 2 (6,1%)

Нейтропения 11 (33,3%) 9 (27,3%) 8 (24,2%) 3 (9,1%) 2 (6,1%) 5 (15,2)%

Тромбоцито-пения 16 (48,5%) 9 (27,3%) 5 (15,2)% 2 (6,1%) 1 (3,0%) 3 (9,1%)

При сравнении данных по гематологической токсичности ПЛВ- и ПНВ-режимов химиотерапии обращает на себя внимание следующее: достаточно высокая частота нейтропений 3 и 4 степени в обоих режимах; тромбоцитопе-ния и анемия значительно чаще встречаются при использовании режима ПНВ, чем ПЛВ.

Инфекционных осложнений на фоне нейтропении в наших группах больных не отмечено. В случаях возникновения нейтропении 4-ой степени мы использовали гемопоэтические колоние-стимулирующие факторы (нейпоген или лейкомакс), во всех наблюдениях с хорошим эффектом. 3.2 Негематологическая токсичность

Мы объединили негематологическую токсичность химиотерапии вне зависимости от использованных режимов (см. Таблицу 3.3). Повышение ще-

.точной фосфатазы и АЛТ мы наблюдали у больных с хроническим холециститом в анамнезе.

Таблица 3.3. Негематологическая токсичность химиотерапии у 76 больных

Вид токсичности Число больных Степень токсичности по критериям ВОЗ

0 1 2 3 4

Креатишш 72 71 1 - - -

Мочевина 72 71 1 - - _

Щелочная фосфатаза 70 68 - 2

АЛТ 70 69 1

Рвота 76 62 12 2 - -

Флебиты I 68 61 1 4 2 1 -

У 6 больных отмечались различной выраженности флебиты (в местах инъекций винкристина), причем у 3 больных флебиты возникли в связи с ошибочным попаданием лекарства подкожно во время введения.

Невысокая частота желудочно-кишечной токсичности у наших больных объясняется тем, что были использованы современные противорвотные препараты (зофран, навобан или китрил), которые эффективно предотвращали возникновение рвоты при химиотерапии.

4. Обсуждение результатов

Основными результатами настоящей работы представляются данные об эффективности комплексного лечения (хирургия +радиотерапия + химиотерапия) больных со злокачественными глиомами в зависимости от гистологической структуры опухоли, выявленные возможности консервативных подходов к лечению этих больных, а также оценка прогностических факторов.

Медиана продолжительности жизни больных с глиобластомой, получивших комплексное лечение, составила 14,5 месяцев. Наши данные несколько лучше, чем данные литературы об эффективности комбинированного лече-

ния (хирургия+радиотерапия) без использования химиотерапии - медиана продолжительности жизни от 52 до 56 недель, или от 11 до 12 месяцев (Kaplan R.,1995; Levin V.,1992; Black P., 1988 и др.). Медиана продолжительности жизни больных с анапластической астроцитомой составила в нашей группе больных более 28 месяцев, то есть практически вдвое выше, чем при ГБМ.

Важными представляются результаты эффективности консервативного лечения больных со злокачественными глиомами. При выявлении такой опухоли в функционально важных зонах головного мозга, врач всегда задумывается над вопросом о целесообразности удаления опухоли, об оправданности риска усугубления неврологического дефицита. Наши данные показывают, что в определенных ситуациях у таких больных можно в качестве основного метода лечения использовать химиотерапию. Мы считаем, что в таком случае необходима верификация диагноза путем СТБ. Так авторы наблюдали нескольких больных с рентгенологическими и клиническими признаками «злокачественной внутримозговой опухоли», однако после СТБ эти объемные процессы оказывались энцефалитическими очагами различной этиологии.

Наши данные свидетельствуют о прогностической значимости таких факторов, как гистологический тип опухоли, радикальность операции, давность анамнеза (для больных с глиобластомой), признаки внутричерепной гипер-тензии на глазном дне.

Подход к лечению больных со злокачественными супратенториальными глиомами должен быть комплексным, с дифференцированным выбором плана лечения с учетом расположения и распространенности опухоли, выраженности симптомов внутричерепной гипертензии, давности анамнеза, общего состояния больного, его возраста, гистологической структуры опухоли.

5. Выводы

1.Химиотерапия с использованием комбинации ПЛВ (ломустин + вин-кристин + прокарбазин) и ПНВ (нидран + винкристин + прокарбазин) является эффективной и может быть рекомендована в качестве стандартного адъю-

вантного метода лечения больных со злокачественными супратенториалыш-ми глиомами после удаления опухоли и дистанционной мелкофракционной радиотерапии суммарной очаговой дозой 55-60Гр.

2.Химиотерапия с использованием комбинаций ПЛВ и ПНВ может быть эффективной в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с лучевой терапией (при противопоказаниях к операции) в лечении больных с аналла-стическими глиомами и глиобластомой.

3.Комплексное лечение, включающие операцию, лучевую терапию и химиотерапию в изученных режимах привело к полной ремиссии у 36 % больных с глиобластомой, у 43,5% больных с анапластической астроцитомой. Частичная ремиссия отмечена у 40% и у 34,8% больных соответственно.

4.Медиана продолжительности жизни больных с анапластической астроцитомой при их комплексном лечении (хирургия, радиотерапия, химиотерапия) составляет более 28 месяцев, что почти вдвое превышает медиану продолжительности жизни больных с глиобластомой (14,5 месяцев).

5.Лечение больных со злокачественными глиомами требует дифференцированного подхода, в зависимости от расположения и распространенности опухоли, выраженности симптомов внутричерепной гипертензии, давности анамнеза, общего состояния больного, его возраста, гистологической структуры опухоли. При большой распространенности или инфильтративном характере опухоли, располагающейся в функционально важных структурах головного мозга в ряде случаев целесообразно отказаться от прямой операции в пользу стереотаксической биопсии опухоли с последующим консервативным лечением - лучевой терапией и/или химиотерапией

6.Хирургическое удаление опухоли остается наиболее эффективным методом лечения злокачественных супратенториалыгых глиом, так как позволяет быстро разрешить проблемы внутричерепной гипертензии, уменьшения неврологического дефицита. Степень резекции опухоли имеет некоторое значение в улучшении прогноза больных с глиобластомой: показано увеличение медианы продолжительности жизни у больных, которым произведена

субтотальная или тотальная резекция опухоли, в сравнении с частичной резекцией и биопсией.

7.Прогностически значимыми факторами в наших группах больных оказались, кроме гистологического диагноза, давность анамнеза (для больных с глиобластомой) и признаки внутричерепной гипертензии,

8.'Гоксичность использованных режимов химиотерапии умеренная. Основным проявлением токсичности являются гранулоцитопения и тромбоци-топения различной степени, а также рвота и тошнота. Использование современных прбтиворвотных препаратов, колониестимулирующих факторов позволяет больным хорошо переносить химиотерапию в указанных режимах.

9.КТ и МРТ являются основными методами объективного контроля динамики заболевания у больных с опухолями головного мозга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Наблюдение непосредственной эффективности химиотерапии у больной с глиобластомой. // Журн. Вопр. Нейрохирургии. - N 4. 1996, с. 34-35.

2. Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных супратентори-альных глиом головного мозга. // 2-ой Всероссийский Съезд Нейрохирургов. Н.Новгород, 1998. // Материалы съезда, с. 107 (Соавт.: В.А.Лошаков, А.В.Андронов).

3. PNV-chemotherapy (procarbazine, nimustine, vincristine) in the treatment of patients with high grade glioma. // 11л International Congress of Neurological Surgery. Abstracts of the Free Papers. Amsterdam, 1997. - р.З (Соавт.: V.Loshakov, M.Lichinicer).

4. Neoadjuvant chemotherapy of high-grade glioma in patient with poor prognosis. // 11th International Congress of Neurological Surgery. Abstracts of the Free Papers. Amsterdam, 1997. - p.230 (Соавт.: V.Loshakov, M.Lichinicer).