Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Выбор алгоритма терапии различных клинических форм поражения роговицы при синдроме сухого глаза (экспериментально-клиническое исследование)



На правах рукописи

ИБРАГИМОВА Диана Ибрагимовна

ВЫБОР АЛГОРИТМА ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ПОРАЖЕНИЯ РОГОВИЦЫ ПРИ СИНДРОМЕ СУХОГО ГЛАЗА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.07 - глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005547936

н ;./,:; 2014

Москва-2014

005547936

Работа выполнена на кафедре глазных болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. Л.И. Евдокимова» Минздрава России (ректор - Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор О.О. Янушевич) и в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Нероев)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Нероев Владимир Владимирович

Официальные оппоненты:

Луцевич Екатерина Эммануиловна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, заведующая научно-организационного отдела ФГБУ «НИИ Глазных болезней РАМН»

Корниловский Игорь Михайлович - доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры глазных болезней Института Усовершенствования врачей

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Защита состоится «10» июня 2014 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01. при ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (адрес института 105062, г. Москва, ул. Садовая - Черногрязская, 14/19)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (105062, г. Москва, ул. Садовая - Черногрязская, 14/19)

Автореферат разослан « »Осп-р^О-сЯ— 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Филатова И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Согласно современным представлениям, синдром сухого глаза (ССГ) это многофакторное заболевание, характеризующееся изменениями как качественных, так и количественных показателей слезной пленки, приводящими к повреждению эпителия конъюнктивы и роговицы.

В последнее десятилетие во всем мире чрезвычайно возрос интерес исследователей к проблеме терапии ССГ. Это обусловлено тем, что ССГ очень распространенное и сложно диагностируемое заболевание, которое существенно влияет на качество жизни и трудоспособность пациентов (Майчук Ю.Ф. 2002; Asbell P.A., 2006). По данным J. L. Gayton (2009) до 25% пациентов глазных клиник отмечают симптомы ССГ; распространенность вторичного ССГ в Австралии составляет - 7,4%, в Индонезии - 27,5%, в Тайване - 33,7%, в Канаде -2,5%, в США от 7% и более, в Японии - до 33%.

Отечественные и зарубежные офтальмологи единогласно признают связь заболеваемости ССГ с возрастом пациентов: среди офтальмологических больных на амбулаторном приеме 12% составили пациенты в возрасте до 40 лет, и более 67% пациентов - старше 50 лет (Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003); D. А. Schaumber и соавт. (2001) выявили ССГ в США у мужчин в возрасте от 50 до 54 лет в 3,9% случаев, 80 лет и старше - в 7,67%.

Первичный ССГ при системно-органном синдроме или синдроме Шегрена встречается сравнительно редко. Д. Ю. Майчук (2005), по данным обследования 1650 пациентов, наблюдал этот диагноз только у 4,6%. При этом неуклонно растет частота возникновения вторичного ССГ (Майчук Ю.Ф., Яни Е.В., 2009).

ССГ может быть обусловлен комбинированным воздействием разных факторов, самыми частыми из которых являются возрастной, гормональный, фармакологический и экологический (Murube J.C. et, al., 2003). В недавних исследованиях (Яни Е.В., 2010) отмечен высокий показатель заболеваемости вторичным ССГ после перенесенных глазных инфекций (аденовирусные конъюнктивиты, офтальмогерпес и др.).

До настоящего времени алгоритм терапии ССГ остается не разработанной до конца проблемой. При этом следует отметить, что выбор препарата из огромного арсенала существующих слезозаместительных лекарственных средств строится на эмпирическом подходе, часто основанном на интуиции и личном опыте врача, и,

з

зачастую, обусловлен недостаточностью объективных показателей эффективности слезозаместительных препаратов. Нередко врачами не учитывается возможность токсического действия входящих в состав слезозаместительных препаратов (СП) консервантов на поверхность глаза. Для объективной оценки эффективности СП используют экспериментальное моделирование ССГ с воздействием ряда факторов, повреждающих глазную поверхность.

Необходимость разработки алгоритма патогенетически обоснованной СТ, обусловливает актуальность данной диссертационной работы.

Цель работы: разработать и обосновать (на основании клинико-экспериментальных исследований) алгоритм выбора слезозаместительной терапии в зависимости от клинической формы синдрома сухого глаза.

Для реализации указанной цели сформированы следующие задачи:

1. Создать модифицированную фармакологическую экспериментальную модель синдрома сухого глаза с использованием 1% атропина сульфата для изучения эффективности слезозаместительной терапии.

2. Оценить в эксперименте влияние бензалкония хлорида в разных концентрациях на состояние структур поверхности глазного яблока.

3. Исследовать динамику эпителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении слезозаместительного препарата Офтолик с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта.

4. Экспериментально оценить влияние принципиально новых слезозаместительных препаратов: Визин Чистая Слеза, Визмед глазные капли и гель, Офтолик с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта на сроки эпителизации роговицы в зависимости от свойств основного действующего вещества препарата.

5. Выявить и оценить факторы, оказывающие влияние на выбор препарата для слезозаместительной терапии у больных с ССГ.

6. Обосновать выбор алгоритма оптимальной слезозаместительной терапии в зависимости от клинических форм поражения роговицы при ССГ с учетом преобладания поражения одного из слоев слезной пленки.

Научная новизна

Впервые разработана модификация фармакологической экспериментальной модели ССГ и выявлена ее перспективность для изучения эффективности слезозаместительных препаратов.

Впервые (на модели экспериментальной эрозии роговицы) исследована динамика эпителизации роговицы при применении слезозаместительных препаратов Визин Чистая Слеза, Офтолик, Визмед с консервантом (бензалконий хлорид) и без консерванта.

Экспериментально подтверждена эффективность новых слезозаместительных препаратов Визин Чистая Слеза, Офтолик, Визмед в зависимости от свойств основного действующего вещества препарата.

Впервые, на основании клинических данных, проанализированы и систематизированы диагностические критерии, характерные для патологии каждого из слоев слезной пленки.

Впервые, на основании клинико-экспериментальных исследований, предложен алгоритм выбора слезозаместительной терапии с учетом разного механизма действия слезозаместительных препаратов Визин Чистая Слеза, Офтолик, Визмед и дана оценка ее эффективности в зависимости от клинических форм ССГ и особенностей поражения роговицы.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты экспериментального моделирования ССГ с применением 1% атропина сульфата позволяют рекомендовать модифицированную нами экспериментальную модель для сравнительного изучения слезозаместительных препаратов.

На основании полученных данных функциональных проб определены специфические признаки преобладания недостаточности одного из слоев слезной пленки, необходимые для назначения патогенетически обоснованной терапии ССГ.

Разработанный алгоритм выбора адекватной слезозаместительной терапии ССГ, в зависимости от преобладания признаков недостаточности отдельных слоев слезной пленки, позволяет персонализировать подбор терапии и предупредить развитие тяжелых поражений роговицы при этом заболевании.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного

5

познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного нерандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов. Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработана модификация фармакологической экспериментальной модели ССГ с использованием 1% раствора атропина сульфата для сравнительной оценки эффективности слезозаместительных препаратов.

2. Установлено (на модификации ранее разработанной экспериментальной модели) негативное влияние 1% раствора атропина сульфата и бензалкония хлорида в концентрации 0,01% и 0,2% на слезопродукцию и состояние структур поверхности глазного яблока, при этом выявлено, что тормозящее эпителизацию влияние консерванта (бензалконий хлорид) в составе слезозаместительных препаратов сохраняется даже при невысоких концентрациях (0,01%).

3. Установлена высокая эффективность новых слезозаместительных препаратов: Визин Чистая Слеза, Визмед, Офтолик на модели экспериментальной эрозии роговицы.

4. На основании результатов проведенных функциональных проб выявлена эффективность слезозаместительных препаратов (Визин Чистая Слеза, Визмед, Офтолик) при недостаточности определенных слоев слезной пленки с учетом свойств основного действующего вещества.

5. Предложен алгоритм выбора оптимальной слезозаместительной терапии в зависимости от преобладания недостаточности одного из слоев слезной пленки (липидного, водного или муцинового).

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным объемом выборок исследований и обследованных людей с использованием современных методов исследования.

Основные положения и результаты диссертации доложены на: VI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (октябрь, 2013), пленарном заседании «Достижения молодых ученых в современной офтальмологии» (отмечено дипломом; октябрь, 2013), межотделенческой конференции ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (июнь, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение в практику. Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций и семинаров на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» и на кафедре глазных болезней ФПДО ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова».

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, посвященных собственным исследованиям, и включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц, 25 диаграмм и 8 рисунков. Указатель литературы включает 211 источников, из них 53 отечественных и 158 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. Диссертационная работа содержит экспериментальный и клинический разделы. Исследования проводились на базе ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России - в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз (и. о. руководителя отдела к. м. н. Е. В. Яни).

Экспериментальные исследования проведены на 66 кроликах (132 глаза) породы шиншилла массой 2 - 3 кг. На здоровых кроликах исследованы показатели нормальной слезопродукции - 20 кроликов (40 глаз). На экспериментальных моделях изучены:

• влияние 1 % АС на слезопродукцию - 20 кроликов (40 глаз);

• влияние БАХ в разных концентрациях на слезопродукцию и состояние структур глазной поверхности - 9 кроликов (18 глаз);

• динамика реэпителизации эрозии (дозированной и тотальной) роговицы при применении СП Офтолик, с консервантом и без консерванта - 21 кролик (42 глаза);

• влияние СП разного состава (Визин Чистая Слеза, Офтолик без консерванта, Офтолик с консервантом) на сроки эпителизации дозированной эрозии роговицы - 16 кроликов (32 глаза).

Оценку состояния суммарной слезопродукции проводили с помощью пробы Ширмера I по стандартной методике с использованием тестовых полосок Bausch & Lomb. Объем основной слезопродукции определяли с использованием модификации пробы Ширмера - проба Джонса (Ширмер П).

Для оценки влияния 1% атропина сульфата (АС) на слезопродукцию использовали модифицированную нами фармакологическую экспериментальную модель ССГ (инстилляция 1% АС проводили 3 раза в сутки в течение 14 дней).

В качестве фармакологического препарата для инсталляций был выбран АС -алкалоид, блокатор М-холинорецепторов, который влияет на центральные и на периферические М-холинорецепторы, препятствует стимулирующему действию ацетилхолина, уменьшает секрецию слезных, слюнных, желудочных, потовых и бронхиальных желез.

Исследование проведено на 20 кроликах, 2 группы по 10 кроликов (20 глаз) в каждой. Животные 1-й опытной группы ежедневно получали 3-кратные инсталляции 1% АС, 2-й контрольной группы - по той же схеме инстилляции 0,9% раствора натрия хлорида (NaCl). В обеих группах исследовали слезопродукцию (проба Ширмера I) и проводили биомикроскопическое исследование с окраской флюоресцеином до и после 14 дней инсталляций. Сохраняющиеся клинические проявления отслеживали в отдаленные сроки наблюдения: от 24 до 96 ч после прекращения инсталляций 1% АС.

Исследование влияния консерванта БАХ в разных концентрациях (0,01% и 0,2% растворы) на слезопродукцию и состояние структур поверхности глазного яблока проведено на 9 кроликах (18 глаз), разделенных на 3 группы по 3 кролика в каждой. Животные получали инстилляции препаратов (1-я группа 0,01% БАХ, 2-я группа 0,2% БАХ, 3-я контрольная группа - 0,9% NaCl) по единой схеме: 3 раза в течение часа утром и один раз вечером в течение 14 дней.

Репаративные свойства глазных капель Офтолик в зависимости от наличия или отсутствия в их составе консерванта оценивали на модели экспериментальной эрозии роговицы на 21 кролике (42 глаза) в двух сериях экспериментов, В обеих группах скарификацию роговицы у кроликов проводили после предварительной эпибульбарной анестезии 0,5% раствором алкаина.

8

В первой серии создавали модель дозированной эрозии роговицы (диаметром 5 мм) с помощью трепана и скарификации эпителия в центральной зоне. Эпителизацию оценивали биомикроскопически с окраской флюоресцеином через 24, 30, 36, 48, 54, 60 ч и при необходимости через 72 и 84 ч от момента скарификации до полной эпителизации поверхности роговицы.

Во второй серии создавали модель тотальной эрозии роговицы: глазным скальпелем производили тотальную скарификацию эпителия со всей поверхности роговицы. Наблюдение за ходом эпителизации проводили в течение 10 сут.

В обеих сериях кролики были разделены на 3 группы. Животные 1-й группы получали инсталляции СП Офтолик БК (без консерванта), 2-й группы -инсталляции СП Офтолик с консервантом (БАХ), 3-й группы - инсталляции 0,01% раствора консерванта БАХ.

Эффективность СП разного состава и патогенетического действия определяли на модели экспериментальной дозированной эрозии роговицы по описанной выше методике. Использовали СП Визин Чистая Слеза, содержащий полисахарид семян тамаринда, и Офтолик, в состав которого входят полимеры поливиниловый спирт и повидон, выпускаемый во флаконах по 10 мл с консервантом (БАХ) и в тюбик-капельницах по 1 мл, без консерванта.

Исследования проводились на глазах 16 кроликов, разделенных на 4 группы по 4 кролика в каждой. Животные 1-й группы получали инсталляции глазных капель Визин Чистая Слеза, 2-й - Офтолик без консерванта, 3-й - Офтолик с консервантом, 4-й (контрольная) - 0,9% ЫаС1. Наблюдали за ходом и скоростью эпителизации дозированной эрозии роговицы (диаметром 5 мм) через 24, 30, 36, 48, 54 ч и при необходимости через 60 и 72 ч после скарификации. Через указанные временные промежутки измеряли эрозированный участок роговицы в двух противоположных меридианах и вычисляли площадь окрашенной поверхности.

В клиническое исследование были включены 120 пациентов (82 женщины и 38 мужчин в возрасте от 20 до 75 лет) с ССГ разного генеза, проходивших обследование и лечение в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГБУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца». Из них амбулаторно наблюдались 84 (70%) пациента и 36 (30%) получали лечение в стационаре. Сроки от начала заболевания составляли от 1-2 мес до 15 лет и более, длительность наблюдения за пациентами от 1 мес до 3 лет.

9

Для разработки алгоритма терапии все пациенты были разделены в зависимости от клинической формы ССГ.

• эпителиопатия (легкая степень) - 70 (58,3 %) пациентов;

• микро- и макроэрозии (средняя степень) - 30 (25%) пациентов;

• нитчатый кератит (тяжелая степень) - 20 (16,7%) пациентов.

Пациенты с разной степенью тяжести ССГ в дальнейшем бьши разделены на 3 группы в зависимости от получаемого СП: 1 группа (38 пациентов) - Офтолик (поливиниловый спирт и повидон); 2 группа (38 пациентов) - Визин Чистая Слеза (TS-мукополисахарид); 3 группа (44 пациента), получающих Визмед (гиалуронат натрия): из них 22 пациента, Визмед глазные капли и 22 пациента Визмед глазной гель.

Режим инсталляции препаратов составлял для всех видов капель (Офтолик, Визин Чистая Слеза, Визмед глазные капли) от 6-8 до 2-3 раз в сутки, а для СП Визмед глазной гель - от 1 до 3 раз в сутки.

Пациенты получали препарат ежедневно в течение 30 дней. Оценку состояния глаз проводили до начала лечения (осмотр 1), на 14-й день (осмотр 2), на 21-й день (осмотр 3), на 28-й день (осмотр 4).

Сбор анамнеза и тестирование пациентов проводили с использованием международного опросного листа для диагностики заболеваний поверхности глазного яблока - «Индекс сухого глаза Мак-Мони».

При обследовании больных использовали традиционные офтальмологические методы: визомегрию с коррекцией и без коррекции, биомикроскопическое исследование и офтальмоскопию.

Дополнительно проводили биомикроскопическое исследование с применением витальных красителей: флюоресцеина, бенгальского розового и лиссамина зеленого (оценка ксероза роговицы по O.P. Bijsterveld, 1969), исследование слезопродукции с использованием теста Ширмера I; исследование стабильности слезной пленки (проба Норна).

Осматривали три поля: роговицу, назальную и височную конъюнктиву. Суммировали числа пятен в отдельных полях. Максимально возможный результат для всех трех полей составлял 9 баллов, 3,5 балла - норма, больше 3,5 баллов патологическое окрашивание.

Высоту слезного мениска (менискометрия) исследовали с помощью прибора

оптической когерентной томографии - Visante OCT (Carl Zeiss Méditée, Германия).

10

СП, использованные в работе:

Офтолик - глазные капли во флаконах по 10 мл с консервантом (БАХ) и в тюбик-капельницах по 1 мл без консерванта, содержащий полимеры: поливиниловый спирт (1,4%), который утолщает и удерживает влагу слезной пленки, и повидон (0,6%), обладающий гидрофильными свойствами и достаточной вязкостью, что способствует долговременной фиксации последней. Регистрационное удостоверение № ЛСР - 001359/08, 29.02.2008; № ЛСР -002804/10, 02.04.2010 срок действия не ограничен.

Визин® Чистая Слеза - глазные капли, 0,5% раствор TS - полисахарида, максимально сходного с муцином прероговичной слезной пленки, обладающего оптимальными мукоадгезивными свойствами, способного длительное время удерживаться на поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы. Флаконы по 10 мл с консервантом и в тюбик-капельницах по 1 мл без консерванта. Регистрационное удостоверение Визин Чистая Слеза и Визин Чистая Слеза (на 1 день) № ФСЗ 2009/05110 от 28.12.2011. Срок действия не ограничен.

Визмед содержит гиалуронат натрия, который обладает вязкоупругостью, мукоадгезивными свойствами и способностью захватывать воду. Использовали две не содержащие консерванта глазные лекарственные формы препарата Визмед: Визмед глазные капли - 0,18% раствор гиалуроната натрия по 0,3 мл в тюбик-капельницах; Визмед глазной гель - 0,3% гиалуроната натрия в монодозах по 0,45 мл. Регистрационное удостоверение № ФСЗ 2009/05290 от 23.10.2008. Срок действия не ограничен.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Statistica 7.0 for Windows (StatSoft Inc., США). Вычисляли среднюю арифметическую, ошибку средней арифметической, достоверность различий по критерию Стьюдента.

Результаты экспериментальных исследований

Результаты исследования показателей нормальной слезопродукции у кроликов. Согласно полученным данным, показатель нормальной слезопродукции у здоровых кроликов (проба Ширмера I) в 55% случаев составлял 11-15 мм, в 35% - варьировал от 16 до 20 мм и лишь в 10% - составлял более 20 мм. Эти показатели были приняты за норму в дальнейщих исследованиях.

Результаты изучения влияния 1% АС на слезопродукцию у кроликов. Установлено, что инсталляции 1% раствора атропина сульфата 3 раза в сутки, в

11

течение 14 дней даже после прекращения закапывания препарата приводили не только к резко выраженному (до 5 мм), но и к более длительному угнетению слезопродукции у кроликов. Через 96 часов после отмены АС снижение слезопродукции до 11-15 мм сохранялось у 50% кроликов, а у 30% не превышало 5-10 мм. (табл. 1) и сопровождалось клиническими проявлениями ССГ с выраженной эпителиопатией и интенсивным прокрашиванием роговицы флюоресцеином.

Подобранный режим инсталляций 1% раствора АС позволил создать модифицированную фармакологическую экспериментальную модель ССГ с выраженными стойкими роговичными изменениями и длительным подавлением слезопродукции.

Таблица 1

Показатели слезопродукции у кроликов через разные временные интервалы после __прекращения инсталляций 1% АС_

Временные интервалы в часах Группа Показатель слезопродукции (проба Ширмера I), мм

5-10 11-15 16-20 более 21

24 1-я группа 1% АС 12 (60%) 6 (30%) 2 (10%) -

2-я группа 0,9% NaCl - 14 (70%) 6 (30%) -

48 1-я группа 1% АС 12 (60%) 6 (30%) 2 (10%) -

2-я группа 0,9% NaCl - 14 (70%) 6 (30%) -

72 1-я группа 1% АС 10(50%) 8 (60%) 2 (10%) -

2-я группа 0,9% NaCl - 12 (60%) 8 (40%) -

96 1-я группа 1% АС 6 (30%) 10(50%) 4 (20%) -

2-я группа 0,9%NaCl - 16 (80%) 4 (20%) -

Влияние БАХ в разных концентрациях на слезопродукции) и состояние

структур поверхности глазного яблока у кроликов в эксперименте. При

инсталляциях 0,01% и 0,2% растворов БАХ в одинаковом режиме в обеих концентрациях препарат оказывал раздражающее действие на глаза кроликов с гиперемией конъюнктивы и слезотечение.

Более слабая концентрация БАХ вызвала эпителиопатию в 60% случаев, а 0,2% раствор к 14-му дню наблюдений привел к тотальному поверхностному эрозированию роговицы, полное прокрашивание эпителия и отек стромы

роговицы у 100% кроликов, что подтвердило токсическое действие консерванта БАХ (табл. 2)

Таблица 2

Влияния 0,01% и 0,2% бензалкоиия хлорида (БАХ) на состояние структур передней глазной поверхности в эксперименте у кроликов

Клинические проявления в разные сроки наблюдения

Группы Через 7 дней Через 14 дней

I группа 0,01% БАХ Выраженная гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока. У 2 (66,6%) кроликов поверхность роговицы оставалась гладкой и не окрашивалась, у 1 (33,3%) кролика - появилось 2-3 «точки» эпителиопатии У всех кроликов (100%): мелкие единичные очаги окрашивания поверхности роговицы по типу эпителиопатии

II группа 0,2% БАХ Выраженная гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока. Выраженный отек роговицы, эрозии в виде единичных «точек», окрашивающиеся флюоресцеином Тотальное поверхностное эрозирование и окрашивания эпителия роговицы, отек стромы

III группа 0,9% та (контроль) Поверхность роговицы гладкая, не окрашивается флюоресцеином Поверхность роговицы гладкая, не окрашивается флюоресцеином

Динамика эиителизации экспериментальной эрозии роговицы при применении СП Офтолик в зависимости от наличия в его составе консерванта. В ходе наблюдения за сроками эпителизации дозированной эрозии роговицы у кроликов установлено, что на фоне инстилляций СП Офтолик без консерванта полная эпителизация наступала быстрее всего и завершалась через 48 I ч. У кроликов, получавших Офтолик с консервантом, полная (100%) эпителизация наступала через 60 ч, на фоне инстилляций 0,01% раствора БАХ эпителизация шла значительно медленнее и завершилась через 84 ч (рис. 1).

Рисунок !. Средние показатели эпителизации дозированной эрозии роговицы при инсталляции 0,01% БАХ и СП Офтолик, с консервантом и без консерванта.

При тотальной эрозии роговицы завершение полной эпителизации у всех кроликов в 1-й группе наступила на 6-е сутки от момента скарификации, во 2-й -на 8-е сутки, а в 3-й - на 10-е сутки (рис. 2).

■ 1 гр - Офтолик БК без

консерванта Ж 2 гр Офтолик с

консервантом □ 3 гр -6,01% раствор БАХ

4 5 6 7 8 10 Дни

Рисунок. 2. Сроки полной эпителизации тотальной эрозии роговицы при инсталляции 0,01% раствора БАХ и СП Офтолик с консервантом и без консерванта.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что применение СП Офтолик способствует регенерации и не задерживает эпителизацию роговицы, несмотря на наличие консерванта. Применение СП Офтолик БК (без консерванта) значительно ускоряет процесс эпителизации эрозированной поверхности роговицы. В 3-й группе доказано тормозящее действие БАХ на эпителизацию роговицы; сроки эпителизации увеличились в 1,5 раза.

БАХ, обычно входящий в состав глазных капель, даже в низкой концентрации (0,01%) задерживает эпителизацию эрозированной поверхности. Это отрицательное действие БАХ в составе СП Офтолик на роговицу резко уменьшается, очевидно за счет репаративного действия полимерного состава СП.

Влияние на сроки эпителизации экспериментальной эрозии роговицы СП разного состава и патогенетического действия. Исследование динамики сроков полной эпителизации дозированной эрозии роговицы при применении СП разного состава с консервантом (БАХ) и без консерванта показало, что минимальные сроки эпителизации (48 ч) отмечены при инсталляции кроликам 1-й группы СП Визин Чистая слеза и животным 2-й группы СП Офтолик БК (рис. 3). В 3-й группе (Офтолик с консервантом) полная эпителизация наступила через 60 ч, а в 4-й группе (0,9% ЫаС1) - только через 72 ч.

'§1

II

г П_.. Г

36 48 54 60

■ 1-я группа Визин Чистая Слеза (на 1 день)

■ Офтолик БК (без консерванта) о Офтолик с консервантом "0,9% N>01

Рисунок 3. Ход эпителизации дозированной эрозии роговицы при применении СП разного состава с консервантом и без консерванта

Более короткие сроки эпителизации мы также объясняем выраженным репаративным и регенерирующим действием, входящего в состав СП Визин Чистая Слеза ТБ-полисахарида, и полимеров - поливинилового спирта и повидона, входящих в состав СП Офтолик.

Результаты клинических исследований Оценка результатов функциональных тестов в диагностике ССГ.

Комплексное обследование 120 больных выявило, что функциональные тесты в алгоритме диагностики ССГ имеют различную информативность. Так, патологии каждого отдельного слоя слезной пленки соответствует один или несколько демонстративных и чувствительных тестов (табл. 3).

Таблица 3

Оценка информативности данных функциональных тестов в диагностике ССГ

СЛОИ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Проба Ширмера Проба Норна Определение высоты слезного мениска Окрашивание роговицы красителями

липидный + > 5 мм + + + < 3 сек + + > 0,3 мм + + + вдоль нижнего лимба

водный + + + < 5 мм + + > 3 сек + + + < 0,3 мм + + + центральные отделы роговичного эпителия

МУЦИНОВЫЙ + > 5 мм + + + < 3 сек + + > 0,3 мм + + диффузная точечная эпителиопатия

+ низкая информативность; ++ информативность средняя; + + +высокая информативность

В таблице 4 представлена дифференциально-диагностическая характеристика патологических изменений каждого из слоев слезной пленки, что позволяет выстроить определенный алгоритм лечебных мероприятий с применением конкретных слезозаместительных препаратов.

Для патологии липидного компонента слезной пленки характерно наличие признаков эпителиопатии, что соответствует легкой степени тяжести ССГ. При этом наиболее чувствительным диагностическим тестом оказалась проба Норна.

Таблица 4

Дифференциально-диагностическая характеристика патологии отдельных слоев слезной пленки

Патология слоя слезной пленки/ число больных Характеристика клинических проявлений Клиническая форма поражения роговицы Основные диагностические тесты

ЛИПИДНЫЙ Закупорка выводных протоков мейбомиевых желез, «вялая» гиперемия конъюнктивы, поверхность роговицы шероховатая, окрашивание роговичного эпителия от единичных до множественных «точек» Эпителиопатия Проба Норна

ВОДНЫЙ Застойная инъекция конъюнктивы. Наличие включений, загрязняющих слезную пленку. На роговице «нити» ксерозированного эпителия, отсутствие зеркального блеска Нитчатый кератит Проба Ширмера, Определение высоты слезного мениска

МУЦИНОВЫИ Отсутствие блеска конъюнктивы глазного яблока. Наличие «сухих пятен» на поверхности роговицы. Множественные микроэрозии, сливающиеся в более крупные очаги. Микро- и макроэрозии Проба Норна

Клиническим проявлением патологии водного компонента слезной пленки является нитчатый кератит, что относится к одной из наиболее тяжелых клинических форм ССГ. Информативным оказалось проведение таким пациентам пробы Ширмера и менискометрии, что позволяло выявить резкое снижение, или полное отсутствие смачивания тест полоски.

Преобладающим клиническим проявлением дефицита муцинового слоя является наличие микро- и макроэрозий роговицы. Наиболее информативным является проба Норна.

Терапия ССГ с использованием СП Офтолик проведена у 38 пациентов 1-й группы, при этом тяжесть роговичных поражений была сопоставима с другими группами исследования. СП Офтолик с консервантом инсталлировали в течение 30 дней 2-3 раза в сут при легкой степени поражения роговицы, 4-5 раз в сут при средней степени и 6-8 раз в сут при тяжелой степени. При этом состояние роговицы оценивали до начала лечения (осмотр 1) и на 14, 21 и 28-й дни лечения (осмотры 2, 3 и 4).

На фоне лечения СП Офтолик отмечено достоверное повышение показателей слезопродукции по результатам пробы Ширмера I (табл. 5) и достоверное увеличение размера слезного мениска (табл. 6) при всех степенях тяжести ССГ. За время лечения отмечено значительное повышение стабильности прекорнеальной слезной пленки (в среднем до 5,4 ± 0,15 с (р < 0,05) у всех пациентов вне зависимости от степени тяжести ССГ.

Таблица 5

Показатели (в мм) пробы Ширмера I (М ± ш)

Степень тяжести ССГ до лечения (осмотр 1) 14-й день (осмотр 2) 21-й день (осмотр 3) 28-й день (осмотр 4)

Легкая 6,4 ±0,18 9,8 ± 0,2 15,4 ±0,4 18,9 ±0,6*

Средняя 4,5 ± 0,01 7,3 ±0,12 9,7 ± 0,2 11,2 ±0,51*

Тяжелая 2,5 ±0,01 3,0 ±0,14 3,9 ± 0,02 4,7 ±0,01*

*- р < 0,05 - статистическая достоверность сравнения с показателями до лечения

Таблица 6

Высота (в мм) слезного мениска (М ± т)

Степень тяжести ССГ до лечения (осмотр 1) 14-й день (осмотр 2) 21-й день (осмотр 3) 28-й день (осмотр 4)

Легкая 0,17 ±0,05 0,26 ± 0,03 0,34 ± 0,04 0,4 ± 0,03*

Средняя 0,13 ±0,01 0,20 ±0,01 0,25 ± 0,01 0,3 ±0,01*

Тяжелая 0,08 ± 0,01 0,10 ±0,02 0,12 ±0,01 0,15 ±0,01*

*- р < 0,05 - статистическая достоверность сравнения с исходными показателями

Высокая терапевтическая эффективность препарата Офтолик также подтверждалась ранними сроками нормализации состояния конъюнктивы в виде уменьшения гиперемии и отека, быстрой и полной эпителизацией роговицы (рис.

4).

Баллы 8

1й

II

и легкая степень ■ средняя степень о тяжелая степень

28 Дни

Рисунок 4 Динамика эпителизации роговицы у больных с ССГ разной степени тяжести на фоне лечения СП Офтолик (в баллах)

Как показали данные диагностических тестов, препарат Офтолик оказался наиболее эффективным в коррекции дефицита водного слоя слезной пленки. Входящие в состав глазных капель полимеры, поливиниловый спирт и повидон, при введении в конъюнктивальную полость образуют достаточно стабильную слезную пленку, включающую в себя компоненты нативной слезы и на протяжении некоторого времени протезируют слезную пленку и полностью восстанавливают ее функции.

Терапия ССГ с использованием препарата Визин Чистая Слеза. У 38 пациентов 2-й группы, сопоставимой по степени тяжести поражения роговицы с другими группами исследования, кратность инстилляций препарата подбирали в зависимости от степени тяжести поражения роговицы: при легкой 2-3 раза в сутки, при средней степени 4-5 раз в сутки, при тяжелой степени 6-8 раз в сутки.

Заметное субъективное улучшение состояния глаз и исчезновение жалоб к концу второй недели лечения отметили 55% больных, к 21 и 28 дню повышение качества жизни отметили 65% и 92% соответственно.

Достоверное улучшение показателей пробы Ширмера I (р<0,05, табл. 7) и показателей высоты слезного мениска отмечено со 2-й недели лечения (рис. 5).

Таблица 7

Динамика показателей (в мм) пробы Ширмера I (М ± ш)

Степень до лечения 14-й день 21-й день 28-й день

тяжести ССГ (осмотр 1) (осмотр 2) (осмотр 3) (осмотр 4)

Легкая 8,3 ± 0,09 9,4 ± 0,2 10,8 ±0,2 12,1 ±0,2*

Средняя 4,2 ±0,1 5,5 ±0,1 7,0 ±0,13 9,8 ± 0,32*

Тяжелая 2,5 ±0,2 3,2 ± 0,12 3,9 ±0,17 5,3 ±0,5*

*- р < 0,05 статистическая достоверность сравнения по сравнению с исходными данными

Тяжелая - Средняя -Легкая

28 Д™

Рисунок 5. Динамика высоты слезного мениска на фоне инсталляций Визин Чистая Слеза.

Наиболее информативным являлась динамика пробы Норна, т.е. изменение показателей стабильности слезной пленки. Было отмечено, что в начале лечения (7-й день) повышение стабильности слезной пленки более выражено в группе ССГ лёгкой и средней степени тяжести, к 14 дню лечения рост данных показателей идёт равномерно во всех группах, а к 21 и 28 дням прирост стабильности слезной пленки в группе больных с ССГ тяжёлой степени наиболее значителен по сравнению с исходными показателями (табл. 8). Показатели динамики пробы Норна постепенно увеличиваются во всех группах, что коррелирует с показателями высоты слёзного мениска (рис. 5).

Таблица 8

Динамика показателей пробы Норна (в мм) (М ± гп)_

Степени тяжести ССГ Проба Норна (сек)

До лечения (осмотр 1) 14 день (осмотр 2) 21 день (осмотр 3) 28 день (осмотр 4)

Легкая 6,3 ±0,1 7,2 ± 0,2 7,8 ± 0,2 9,1 ±0,2*

Средняя 4,4 ±0,12 5,1 ±0,1 5,9 ±0,1 8,7 ±0,32*

Тяжелая 1,9 ±0,2 3,4 ±0,12 4,0 ±0,12 6,8 ±0,5*

*- р < 0,05 статистическая достоверность сравнения по сравнению с исходными данными

У всех пациентов, получавших глазные капли Визин Чистая Слеза, отмечена субъективная и объективная хорошая переносимость препарата, отсутствие токсико-аллергических реакций. Препарат оказался наиболее эффективным в терапии ССГ с нарушением стабильности муцинового слоя слезной пленки. Данный СП продемонстрировал хорошие мукоадгезивные и мукомиметические свойства, что объясняется высоким сродством капель с муцином 1УШС1 слезной пленки.

Терапия ССГ с использованием СП Визмед. У 44 пациентов 3-й группы применяли СП гиалуроната натрия - Визмед: у 22 пациентов с менее выраженными клиническими проявлениями Визмед-капли, у 22 пациентов с более тяжелым течением ССГ Визмед-гель.

В обеих группах отмечалось раннее субъективное улучшение состояния глаз: на 14-й день лечения у 53% больных, получавших Визмед-капли и 62% на фоне Визмед-геля, на 21 день 64% и 76% для капель и геля соответственно. К 28 дню лечения субъективное улучшение и исчезновение жалоб отметили 90% больных, получавших Визмед-капли и 96% Визмед-гель

При осмотре обращали на себя внимание быстрая нормализация состояния век и конъюнктивы: уменьшение гиперемии и отека.

Состояние роговицы оценивалось по следующим критериям: активная полноценная эпителизация роговицы, повышение остроты зрения. Нарушение стабильности слезной пленки разной степени выраженности было зарегистрировано у всех 44 пациентов. Средний показатель пробы Норна в день обращения составил 5,3 ± 0,16 сек в группе Визмед-капли и 4,8 ± 0,3сек. в группе Визмед-гель. За время лечения отмечено достоверное (р<0,05), повышение стабильности слезной пленки у пациентов и составило в группе Визмед-капли -8,7±0,2 сек., а в группе Визмед-гель - 8,9±0,18 сек. по сравнению с исходными данными.

Отмечен более выраженный терапевтический эффект СП Визмед глазной гель (по сравнению с каплями) у больных с ССГ средней и тяжелой степени (рис. 6, 7).

I < - 1-1 2 1 2 х Дни

Рисунок 6. Динамика показателей выраженности микроэрозий у больных, получавших Визмед глазные капли и Визмед глазной гель.

1 < - >1 21 Лии

Рис. 7. Динамика показателей выраженности ксеротических изменений у больных, получавших Визмед глазные капли и Визмед глазной гель.

Проведенные исследования показали, что применение СП Визмед глазные капли и Визмед глазной гель в монодозах при ССГ дает выраженный и стабильный терапевтический эффект. Использование глазных капель и глазного геля Визмед более целесообразно для коррекции липодефицита, так как гиалуроновая кислота, являясь универсальным природным смазочным материалом, обеспечивает полноценное увлажнение, питание и защиту поверхности глаза, стабилизирует липидный слой слезной пленки.

Отмечены некоторые различия терапевтического действия глазных капель и геля. Вероятно, это обусловлено разницей концентраций действующего вещества (гиалуроната натрия) и вязкости препарата, что обусловливает определенные особенности применения. СП Визмед глазные капли до 4-5 раз в сутки более эффективны при ССГ легкой и средней степени. При лечении пациентов с ССГ тяжелой степени применение Визмед гель до 2-3 раз в сутки оказало более выраженный терапевтический эффект, так как высококонцентрированный препарат формирует более стабильную и вязкую слезную пленку.

На основании результатов проведенных клинических исследований, был предложен алгоритм выбора СП, в основу которого легли диагностические

показатели состояния каждого из слоев слезной пленки и свойства основного действующего вещества в составе СП (табл. 9).

Таблица 9

Алгоритм выбора препарата для слезозаместительной терапии

ПРИЧИННЫЕ ФАКТОРЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОБЫ СЛЕЗОЗАМЕСТИ-ТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ

ЛИПИДНЫЙ СЛОЙ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ

Дисфункция мейбомиевых желез Хронический блефарит. Климактерический ССГ. Вторичный ССГ после офтальмоинфекций и воспалительных заболеваний Кераторефракционные и другие офтальмологические операции. Возрастные, дегенеративные и рубцовые изменения конъюнктивы и роговицы. ПРОБА НОРНА (0 - 3 с) Визмед - глазные капли и глазной гель (гиалуронат натрия)

ВОДНЫЙ СЛОЙ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ

Синдром Шегрена. Длительное местное применение адреноблокаторов Длительное ношение МКЛ. Компьютерный зрительный синдром. ПРОБА ШИРМЕРА (0-5 мм) МЕНИСКОМЕТРИЯ (0,1-0,3 м) Офтолик (поливиниловый спирт и повидон)

МУЦИНОВЫЙ СЛОЙ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ

Дисфункция мейбомиевых желез. Блефариты различной этиологии, включая аллергические и атопические. Вторичный ССГ после Климактерический синдром. Длительное системное применение некоторых лекарственных средств. Послеожоговое рубцевание желез конъюнктивы и их выводных протоков. ПРОБА НОРНА (0-3 с) 15изчи Чистая Слеза (Т8-полисахарид)

ВЫВОДЫ

1. Создана модифицированная фармакологическая экспериментальная модель синдрома сухого глаза с использованием 1% атропина сульфата: у 50% животных отмечено выраженное угнетение слезопродукции (до 5 мм), сохранявшееся до 3-х суток, у 30% до 4-х сут с клиническими признаками ССГ типа эпителиопатии, что обосновывает целесообразность применения данной

экспериментальной модели для сравнительного изучения эффективности слезозаместительных препаратов.

2. В эксперименте исследовано влияние бензалкония хлорида в концентрациях 0,01% и 0,2% в одинаковом режиме и показано, что 0,01% бензалконий хлорид вызвал эпителиопатию в 60% случаев, а 0,2% раствор этого консерванта вызвал тотальное поверхностное эрозирование роговицы, полное прокрашивание эпителия и отек стромы роговицы у 100% кроликов, что подтверждает токсическое действие даже низких концентраций этого консерванта (0,01%).

3. Экспериментально доказано угнетающее влияние бензалкония хлорида в составе слезозаместительных препаратов (даже в низкой концентрации 0,01%) на скорость эпителизации роговицы: инстилляции Офтолик без консерванта сокращают сроки полной (100%) реэпителизации дозированной эрозии роговицы до 48 ч, по сравнению с инсталляциями Офтолик с консервантом -60 ч; а на модели тотальной эрозии роговицы инстилляции Офтолик без консерванта позволили сократить сроки полной реэпителизации до 6 сут по сравнению с Офтолик с консервантом (8-е сут).

4. Проведенная сравнительная оценка эффективности принципиально новых слезозаместительных препаратов (Визин Чистая слеза, Офтолик с консервантом и без консерванта) с разным полимерным составом на модели дозированной эрозии роговицы, выявила сокращение сроков эпителизации до 48 ч в группе, получавшей инстилляции Визин Чистая Слеза и Офтолик без консерванта по сравнению со слезозаместительной терапией Офтолик с консервантом (60 ч).

5. Анализ результатов функциональных тестов и проб с красителями, проведенных в ходе клинического обследования 120 пациентов, позволил выявить их неодинаковую информативность при патологии каждого из слоев слезной пленки: для водного слоя наиболее чувствительным тестом является проба Ширмера (< 5 мм); недостаток муцинового слоя выявляется пробой Норна (0-3 с); для липидного слоя также целесообразно проведение пробы Норна (< 3 с) и определение степени выраженности микроэрозий. С учетом этого выявлены дифференциально-диагностические критерии, согласно которым, при преобладании патологии отдельных слоев слезной пленки

характерны определенные клинические симптомы, соотвествующие одной из клинических форм поражения роговицы при ССГ.

6. Выявлено, что основным фактором, оказывающим влияние на выбор слезозаместительного препарата в терапии ССГ является взаимодействие полимера в его составе с каждым из слоев слезной пленки: полимеры поливиниловый спирт и повидон в составе Офтолик наиболее эффективны в коррекции водного компонента слезной пленки, что подтверждалось повышением показателей пробы Ширмера до 9,06±0,34 мм (р<0,05). Достоверное улучшение показателей пробы Норна до 5,4±0,15 мм (р<0,05) указывает на эффективное взаимодействие ТБ-полисахарида в составе Визин Чистая Слеза с муциновым слоем слезной пленки. Применение слезозаместительного препарата в виде капель и геля Визмед, содержащего гиалуронат натрия, позволило сократить степень выраженности эрозирования до 3,5±0,6 баллов к моменту окончания терапии, значительно повысить стабильность слезной пленки по данным пробы Норна до 8,7±0,2 с в сравнении с исходными 4,8±0,3 е., что свидетельствует о взаимодействии гиалуроната натрия с липидным компонентом слезной пленки.

7. По результатам проведенных клинико-экспериментальных исследований разработан оптимальный алгоритм выбора слезозаместительной терапии, соответствующий конкретным клиническим формам поражения роговицы у больных с ССГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для изучения действия консерванта в составе глазных капель рекомендовано использование разработанной нами модифицированной модели ССГ.

2. С целью индивидуального подбора препаратов слезозаместительной терапии ССГ рекомендовано выявление признаков преобладания патологии отдельных слоев слезной пленки, на основании результатов функциональных проб и тестов с красителями: при выявлении нарушения липидного компонента слезной пленки рекомендовано назначать слезозаместительные препараты на основе гиалуроната натрия; недостаточность водного слоя эффективно устраняют полимеры - поливиниловый спирт и повидон, а для коррекции дефицита муцинового слоя слезной пленки наиболее эффективным является препарат на основе ТЗ-полисахарида,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ибрагимова, Д. И. Влияние на сроки эпителизации экспериментальной эрозии роговицы слезозаместительных глазных капель различного состава и патогенетического действия / Д. И. Ибрагимова, Ю. Ф. Майчук, В. И. Позднякова // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: сб. науч. тр. - Москва, 2012. - С. 380.

2. Экспериментальные исследования влияния консерванта на эпителизацию роговицы / В.

B. Позднякова, 10. Ф. Майчук, Д. И. Ибрагимова, В. В. Поздняков // V Российский Общенациональный Офтальмологический Форум: сб. науч. тр. - Москва, 2012. - Т. 2. -

C.779-781

3. Позднякова, В. В. Экспериментальное исследование влияния раствора атропина сульфата 1% на слезопродукцию у кроликов / В. В. Позднякова, Е. В. Яни, Д. И. Ибрагимова // Российский Офтальмологический журнал. - 2012. - №4 - С. 80-82.

4. Влияние слезозаместительных глазных капель на сроки эпителизации экспериментальной эрозии роговицы в зависимости от наличия в их составе консерванта / В. В. Позднякова, Е. В. Яни, Д. II. Ибрагимова, Ю. Ф. Майчук // Катаракггальная н рефракционная хирургия. - 2013. - Т. 12, №4 - С. 36-39

5. Яни, Е. В.Персонапизация слезозаместителыюй терапии в лечении сухого глаза различной этиологии / Е. В. Яни, Д. И. Ибрагимова // Эффективная фармакотерапия в офтальмологии. - 2012. - № 1 - С. 54-56.

6. Селиверстова, К. Е. Экспериментальные модели сухого глаза на кроликах (обзор литературы) / К. Е. Селиверстова, Д. И. Ибрагимова // Российская педиатрическая офтальмология. -2013. — № 2. - С

7. Ибрагимова, Д. И. Экспериментальное исследование влияния слезозаместительных глазных капель на сроки эпителизации роговицы в зависимости от наличия в их составе консерванта / Д. И. Ибрагимова, В. В. Позднякова // I Съезд врачей офтальмологов УрФО: сб. науч. трудов. -2013. -С.54-55.

8. Яни, Е. В. Персонализация слезозаместителыюй терапии в лечении различных клинических форм сухого глаза / Е. В. Яни, Д. И. Ибрагимова // VI Российский Общенациональный Офтальмологический Форум: сб. науч. тр. - Москва, 2013. - Т.2. - С. 606-610.

9. К вопросу об экспериментальном моделировании «сухого глаза на кроликах» / К. Е. Селиверстова, Е. С. Вахова, Е. В. Яни, В. В. Позднякова, Д. И. Ибрагимова // VI Российский Общенациональный Офтальмологический Форум: сб. науч. тр. - Москва, 2013.-Т.2.-С.653-656.

Список сокращений

АС - атропина сульфат

БАХ - бензалкония хлорид

СП - слезозаместительный препарат

ССГ - синдром сухого глаза

СТ - слезозаместительная терапия

Подписано в печать:

14.04.2014

Заказ № 9472 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru