Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования

На правах рукописи

МАЙЧУК Дмитрий Юрьевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СЛЕЗООБРАЗОВАНИЯ

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре глазных болезней ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет и в ФГУ Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова Росздрава

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Тахчиди Христо Перикпович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Каспаров Аркадий Александрович

доктор медицинских наук Слонимский Юрий Борисович

доктор медицинских наук, профессор Егорова Элеонора Валентиновна

Ведущая организация: Кафедра глазных болезней

Университета Дружбы народов

Защита состоится 16 мая 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук Д.208.014.01 при ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н.Федорова. Адрес института: 127486, Москва, Бескудниковский бульвар, 59А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова.

Автореферат разослан «_» апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

кандидат медицинских наук Косточкина М.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ГП - глазная поверхность

СП - слезная пленка

СЖ - слезная жидкость

ССГ - синдром сухого глаза

СКП - сквозная кератопластика

ВСГ - вторичный сухой глаз

МКЛ - мягкая контактная линза

ФРК - фоторефракционная кератоэкгомия

ЛАСИК - лазерный специализированный кератомилез

МАЛДИ - лазерная массоспектрометрия

АК - аутосыворотка с карнозином

ЭКК - эпидемический кератоконъюнкгивит

ВПГ - вирус простого герпеса

ВВЗ - вирус варицелла зостер

АВК - аденовирусный конъюнктивит

ЭЭК - экстракапсулярная экстракция катаракты

ГЛП - глазная лекарственная пленка

ГЛП-Ц - глазная пленка с циклоспорином

ВГД - внутриглазное давление

ИФН - интерферон

1д - иммуноглобулин

ЕвР - эпидермальный фактор роста

ЮР - трансформирующий фактор роста

СвРР - кальцитонин ген зависимый пептид

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Проблема нарушений слезообразования и сухого глаза за последние годы приобрела высокую актуальность в связи с урбанизацией, загрязнением окружающей среды, увеличением количества системных заболеваний и хирургических вмешательств на глазах, повышением роли компьютерной техники в жизни людей, ростом уровня жизни и многими другими факторами Внимание к проблеме обусловлено широкой распространенностью данных нарушений, от ощущений дискомфорта в глазах до слепоты (Е. Knap, 2003). Показатели выявления синдрома сухого глаза (ССГ) значительно выросли за последние годы. Так, G.D. Novak в 1995 г. указывает пораженность всего населения в 2%, а в 2004 г. F. Schirra и K.W Ruprecht приводят цифры распространенности от 5,2% до 63% (в зависимости от критериев оценки). Все исследователи подчеркивают, что больные с ССГ составляют значительный удельный вес среди обращающихся на амбулаторный прием. В разных странах многие годы называлась цифра 25-30% В 2003 г. В.В. Бржеский и Е.Е. Сомов уточняют эту цифру: 12% среди больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% среди пациентов в возрасте старше 50 лет. Доказана необходимость специальной слезозаместительной терапии в глазной хирургии (A.A. Каспаров, 2002, Х.П Тахчиди и соавт, 2004), после кератопластики (Ю.Б. Слонимский, 2003, З.И. Мороз и соавт., 2004), после тяжелых ожогов (P.A. Гундорова и соавт., 2004), а также при лечении глаукомы и других глазных болезней (R.J. Noecker, 2004). Отрицательное влияние синдрома сухого глаза на качество жизни не вызывает сомнения (Е.С. Либман и соавт., 2002, J. Tauber, 2004).

В настоящее время все чаше приходится сталкиваться с состояниями, когда "сухой глаз" возникает не в силу особенностей организма пациента или естественных причин (возраста, гормональных изменений, системных заболеваний), а является спровоцированным или индуцированным. Различные факторы - рефракционная хирургия, катарактальная хирургия, пересадки роговицы, инфекционные, аллергические, метаболические заболевания глаз, ношение контактных линз и др в каждом седьмом случае (Е. Brewitt, F. Sistani, 2001) приводят к развитию нарушений слезообразования. Общая картина подобных нарушений слезообразования не укладывается в определение синдрома сухого глаза На сегодняшний день отсутствует патогенетический анализ и терминологическое разделение различных состояний вторичных нарушений слезообразования.

Придавая значение поисковым исследованиям в области патогенеза ССГ, H.Kaufman организовал на базе глазного института

университета Луизианы международную научную группу: R.W.Beuerman, R.J.Varnell, J.Y.Freeman, R.I.Fox, V.Yaylali, T.Otha, M.Stem, J.Laird, J.E.Carlton, A.Haag, в которую в 1995 - 2000 гг. входил и автор этой работы. Группой была предложена концепция слезного функционального комплекса, включающая глазную поверхность (конъюнктива, роговица, добавочные слезные железы, мейбомиевы железы), главную слезную железу и их нервно-рефлекторную взаимосвязь. Согласно концепции, нарушение любого из компонентов этой системы приводит к повреждению рефлекторного взаимодействия. Однако оставалось не исследованным взаимодействие компонентов слезной функциональной системы при этиологически различных формах вторичного сухого глаза.

Наиболее важным итогом исследований научной группы явилась гипотеза о ведущей роли воспаления в патогенезе развития сухого глаза.

Отсутствие причинно-патогенетического описания различных вторичных нарушений слезообразования обуславливает и отсутствие алгоритмов диагностики, терапии и профилактики ВСГ.

Современная терапия сухого глаза носит скорее паллиативный характер (P.Abel, 2004) и не направлена на лечение патогенетической причины, различной при каждой форме заболевания. Естественным продолжением гипотезы о ведущей роли воспаления в патогенезе поражения слезного функционального комплекса является поиск противовоспалительных средств для лечения сухого глаза.

Остается не освещенной в литературе и возможность применения иммуномодуляторов при затяжных формах вторичного сухого глаза и применение антиоксидантной терапии при тяжелых поражениях роговицы.

Кроме того, в современной офтальмологии практически не рассматриваются методы снижения риска формирования ВСГ после инфекционных поражений век, конъюнктивы и роговицы, ожогов глаза, кератопластики, хирургических вмешательствах на роговице, при аллергических поражениях глаз и ношении контактных линз.

Все вышеизложенное делает остро необходимым создание терминологического определения вторичного сухого глаза, изучение патогенеза его различных клинических форм, обоснование диагностики и разработку методов патогенетически ориентированной комплексной терапии вторичных (индуцированных) нарушений слезообразования.

Цель работы - создать патогенетически ориентированную систему профилактики и терапии вторичного сухого глаза при различных клинических формах индуцированных нарушений слезообразования.

Для достижения поставленной цели научной работы были сформулированы следующие

Задачи исследования:

1. На основании экспериментальных и клинических исследований различных патологических состояний дать современное определение понятия «вторичный сухой глаз».

2. Изучить и систематизировать основные клинические формы вторичного сухого глаза и определить стадии заболевания.

3. Доказать ведущую роль воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза с использованием экспериментального моделирования и современных методов исследования

4. Изучить функциональное взаимодействие слезного аппарата и элементов глазной поверхности при экспериментальном моделировании.

5. Исследовать патогенетические факторы различных клинических форм вторичного сухого глаза методами экспериментального моделирования ка>кдой формы заболевания.

6. Разработать средства противовоспалительной, метаболической и антибактериальной терапии для профилактики и комплексного лечения вторичного сухого глаза.

7. Обосновать возможность, разработать показания и принципы применения бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов при различных формах вторичного сухого глаза.

8. Разработать патогенетически ориентированные комплексные алгоритмы диагностики, терапии и профилактики различных форм вторичного сухого глаза.

Научная новизна.

1. Впервые в мировой практике определено понятие вторичного сухого глаза и систематизированы клинические формы данной патологии.

2. Впервые для исследования патогенеза нарушений слезообразования совместно с экспериментальным моделированием применены методики конфокальной микроскопии, массоспектрометрии и капиллярного электрофореза слезной жидкости.

3. Выдвинута и обоснована гипотеза ведущей роли воспалительного процесса в патогенезе вторичного сухого глаза.

4. Впервые применены экспериментальные модели на обезьянах и кроликах, и на их основе изучена роль компонентов слезообразования и патогенетические факторы формирования каждого вида вторичного сухого глаза.

5. Предложено использование и разработаны алгоритмы патогенетически обоснованной противовоспалительной терапии в комплексном лечении различных форм вторичного сухого глаза.

6. Впервые для терапии индуцированных нарушений

слезообразования разработаны методики и алгоритмы применения препаратов офтальмоферона, циклоспорина в различных лекарственных формах, карнозина в каплях и в сочетании с аутосывороткой, ликопида, а также бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов.

7. Разработаны способы профилактики формирования вторичного сухого глаза при кератопластике, фоторефракционных операциях, воспалительных заболеваниях глаз, глазной аллергии и ношении контактных линз. В основе профилактики лежат алгоритмы выявления первичных нарушений слезообразования на доклиническом этапе и метаболические и противовоспалительные лекарственные меры подготовки к хирургическим вмешательствам или пользованию контактными линзами При воспалительных и аллергических заболеваниях профилактика основывается на расширении мер, защищающих слезный аппарат и восстанавливающих слезную пленку.

8. Впервые разработаны этапные схемы диагностики вторичного сухого глаза при различных индуцирующих состояниях.

9. Впервые проведены клинические исследования течения различных форм вторичного сухого глаза. Разработана и исследована эффективность терапии при каждой форме заболевания. Выработаны алгоритмы лечения вторичного сухого глаза, вызванного проведением кератопластики, ожогом, конъюнктивитами, кератоконъюнктивитами и блефаритами различной этиологии, ношением контактных линз, глазной аллергией, рефракционными хирургическими вмешательствами.

Практическая значимость работы.

1. Определение вторичного сухого глаза как отдельного заболевания и выделение его клинических форм обосновало разработку эффективных патогенетических методов диагностики, терапии и профилактики для каждого случая индуцированного нарушения слезообразования.

2. Разработанные методы применения препаратов, обладающих противовоспалительным действием (офтальмоферон в стабильных глазных каплях, циклоспорин в липосомальных каплях, иммуномодулятор ликопид в таблетках), оказывают выраженный эффект в терапии вторичного сухого глаза.

3. Разработаны методы применения карнозина как антиоксидантного средства в виде глазных капель нативного препарата и в составе цитокинотерапии, повышающие эффективность лечения вторичного сухого глаза тяжелых и средней тяжести клинических форм.

4. Комплексная этиотропная и противовоспалительная терапия острых инфекционных заболеваний роговицы и конъюнктивы, предоперационная подготовка перед кератопластикой и других объемных хирургических вмешательствах на глазной поверхности,

профилактические мероприятия при ношении контактных линз позволяют более чем в 2 раза уменьшить риск развития вторичного сухого глаза.

5. Разработаны методы применения антибиотиков в лечении вторичной бактериальной инфекции при сухом кератоконъюнктивите (выбор антибиотика, пролонгирующей лекарственной формы, схемы применения), что позволяет повысить эффективность терапии и улучшить исход заболевания.

6. Выделение группы риска возникновения вторичного сухого глаза и выявление периодов манифестации нарушений слезообразования при проведении фоторефракционных операций позволили снизить частоту развития симптоматического сухого глаза примерно в 3 раза и значительно снизить тяжесть его клинических проявлений.

7. Обоснование схем применения и определение оптимальных бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов позволяет добиться повышения скорости репарации тканей глазной поверхности примерно на 30% - 50%.

8. Разработанные принципы диагностики клинических форм вторичного сухого глаза и алгоритмы комплексной терапии повышают эффективность лечения и, сокращая объем дискомфорта и число инстилляций слезозаместительных средств, улучшают качество жизни пациентов.

9 Проведена разработка и оформлены нормативно-технические документы для Фармакологического Комитета на новые лекарственные препараты: липосомальная суспензия циклоспорина (Циклолип), глазные лекарственные пленки с циклоспорином (ГЛП-Ц), капли Карнозина на полимерной основе, комплексные глазные капли тобрамицина, глазные капли искусственной слезы (Дефислез),

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Вторичный (индуцированный) сухой глаз следует рассматривать как отдельное заболевание с вариацией различных клинических форм и, соответственно, с четко определенными алгоритмами диагностики, терапии и профилактики.

2. Основным патогенетическим фактором развития вторичного сухого глаза является воспаление. Доказательством этого служит экспериментальное моделирование и клинические исследования, проведенные с использованием прижизненной конфокальной микроскопии тканей и нейропептидного анализа состава слезной жидкости совместно с общепринятыми клиническими наблюдениями

3. Каждая клиническая форма вторичного сухого глаза имеет свои особенности формирования, обусловленные характером и локализацией тканевого поражения слезообразующего аппарата, степенью нарушения

рефлекторной взаимосвязи и компонентным нарушением структуры слезной пленки.

4. Включение в комплексные алгоритмы терапии вторичного сухого глаза препаратов противовоспалительного действия, метаболического действия, использование бандажных контактных линз и обтураторов слезных канальцев оказывает выраженный лечебный эффект.

5 Профилактические мероприятия (раннее выявление нарушений слезообразования, формирование групп риска при фоторефракционных операциях, слезозаместительная и слезопрезервирующая терапия при кератопластике, правильный подбор контактных линз и соблюдение терапевтических периодов при пользовании контактными линзами, раннее начало репаративной и слезозаместительной терапии острого процесса при воспалительных и аллергических заболеваниях глаз, при ожоговых поражениях) значительно снижают процент формирования и тяжесть вторичного сухого глаза.

Апробация работы.

Основные положения и материалы работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции Ассоциации исследователей глаза (ARVO, Форт Лотардейл, 1998 г.), научно-практическом семинаре «Новые лекарственные препараты» (Алма-Ата, 1998 г.), 13-м Меищу народ ном конгрессе исследований глаза (ICER, Париж, 1998 г.) 6-м, 8-м, 9-м, 10-м и 11-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.), 4-м ежегодном симпозиуме Ассоциации глазной фармакологии и терапии (АОРТ, Ирвин, 1999 г.), научно-практических семинарах «Новые лекарственные препараты» (Днепропетровск, Киев, 1999 г.), 12-м конгрессе Европейского общества офтальмологов (SOE, Стокгольм, 1999 г.), 7-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва, 2000 г), 3-м Международном симпозиуме по глазной фармакологии и фармацевтике (ISOPP, Лиссабон, 2000 г.), научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 2001 г.), 6-м, 7-м и 8-м Международных симпозиумах рефракционной и катарактальной хирургии (Москва, 2001, 2002, 2003 гг.), ежегодной конференции Европейской ассоциации исследований глаза и зрения (EVER, Аликанте, 2001 г.), 20-м конгрессе Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS, Ницца, 2002 г.), ежегодной научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2002 г.), 15-м Международном конгрессе исследований глаза (ICER, Женева, 2002 г.), Международном съезде офтальмологов по рефракционной и

катарактальной хирургии (Москва, 2002), юбилейном симпозиуме ГУ НИИГБ РАМН «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2003. г.), научно-практических конференциях ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова совместно с кафедрой глазных болезней МГМСУ (Москва, 2003 - 2005 гг.), I Конференции офтальмологов Русского Севера (Вологда, 2004 г ), симпозиуме молодых ученых «Синдром сухого глаза» (Москва, 2004 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004 г.), Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2005 г.).

Внедрение в практику.

Разработанные принципы диагностики, алгоритмы терапии и схемы профилактики вторичного сухого глаза применены в практике ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца и МНИОЦ «Новый взгляд».

Премии.

Грант за исследования в разработке лекарственных средств (Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», 1997 г.), грант за лучшую работу в области сухого глаза и слезной продукции (ARVO, 1999 г.), диплом и грант за лучшую работу в области изучения синдрома сухого глаза («Федоровские чтения», симпозиум «Синдром сухого глаза», 2004 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 116 работ, из них 19 - в центральной печати и 60 - в зарубежной печати. В соавторстве опубликовано пособие для врачей. Получено патентов РФ - 3, принято заявок на патенты - 2.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 356 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав собственных исследований и обзора литературы, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 188 рисунками и 50 таблицами. Список литературы состоит из 365 источников, в том числе 81 отечественного и 284 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основная часть клинической и экспериментальной работы выполнена в ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова (директор - профессор, доктор мед. наук Х.П. Тахчиди) на базе

отдела патологии роговицы (зав отделом - профессор, доктор мед. наук З.И. Мороз) Отдельные экспериментальные части работы выполнялись на следующих научно-исследовательских базах: Испытательная лаборатория биологической безопасности мед. изделий (руководитель -доктор биол. наук Н.В. Перова) ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов (директор - доктор мед. наук, профессор, академик РАМН В.И. Шумаков), Согг Labs научного центра университета Луизианы, США (директор - J. Carlton, PhD). Некоторые клинические части работы были выполнены в Eye Center университета Луизианы, США (директор - Н. Kaufman, MD, PhD), МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (директор - профессор, доктор мед. наук В.В. Нероев) и МНИОЦ «Новый Взгляд» совместно с доктором мед. наук Е.В. Смиренной.

Материалы и методы исследования.

Экспериментальная часть материалов работы основана на результатах опытно-теоретических и морфологических исследований, проведенных на 112 кроликах (224 глаза) и 6-и обезьянах (12 глаз). У 5-и обезьян и 48-и кроликов была проведена компенсация последствий проведенных исследований и особи сохранены. Клиническая часть работы базируется на опыте диагностики, терапии и профилактики нарушений слезообразования у 1654 пациентов с сухим глазом различного генеза.

В экспериментальных исследованиях на животных проводилось хирургическое моделирование дисфункции главной слезной железы, кератопластики, ФРК, ЛАСИК, химического ожога глаза, ксероза, а также моделирование эрозии роговицы, конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов различного генеза, блефарита, использования контактных линз. Кроме того, оценивалась общая и местная толерантность новых лекарственных препаратов при длительном применении.

В эксперименте использовались следующие методики: конфокальная микроскопия роговицы и конъюнктивы (конфокальные микроскопы: Confoscan 3, Nidek и Confocal, Laserscan), лазерная массоспекгрометрия слезной жидкости (Voyager Biospectrometry MALDI, Perseptive Biosystems), капиллярный электрофорез слезной жидкости (Beckman Instrument - 2000), гистологические исследования с применением световой (Aristoplan, Leitz) и электронной микроскопии (10 С/А Zeiss), флюоресцеиновая микроскопия, биомикроскопия глаз.

Помимо технико-опытных методик, в экспериментальной части, так же как и в клинической, были применены следующие клинические тесты и исследования: тест Ширмера, степень выявления ксероза роговицы и конъюнктивы по окраске бенгальским розовым, степень

выявления микроэрозий роговицы по окраске флюоресцеином, проба по Норну, оценка высоты слезного мениска.

В клинических исследованиях также применялись конфокальная микроскопия, биомикроскопия, офтальмоскопия, исследования слезной жидкости методами массоспектрометрии и капиллярного электрофореза, визометрия, офтальмометрия, тонометрия.

ОБОСНОВАНИЕ КОНЦЕПЦИИ ГЛАЗНОЙ ПОВЕРХНОСТИ, ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО СУХОГО ГЛАЗА И ВЫДЕЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И СТАДИЙ ВСГ.

На основании экспериментальных и клинических исследований мы считаем необходимым выделить вторичный сухой глаз как отдельное заболевание с определенными патогенетическими формами и стадиями процесса.

Было дано следующие определение вторичного сухого глаза: Вторичный сухой глаз (ВСГ) - это патологическое состояние формирования или прогрессирования клинической картины нарушения слезообразования в результате патологических процессов на глазной поверхности.

В соответствии с концепцией глазной поверхности (ГП), под ГП определяются следующие части глаза- роговица, конъюнктива бульбарная и тарзальная, края век, включая зону роста ресниц, железы конъюнктивы и мейбомиевые железы Термин «нарушение слезообразования» включает в себя любое состояние, при котором возникает временное или постоянное нарушение структуры слезной пленки в виде уменьшения или увеличения долевого формирования любого из слоев слезной пленки, или, когда присутствует нарушение секреции любого из составляющих слезообразующего аппарата: главной слезной железы, добавочных слезных желез, бокаловидных клеток конъюнктивы, мейбомиевых желез.

По этиологическому фактору были выделены основные клинические формы вторичного сухого глаза (ВСГ):

1. Транзиторный сухой глаз после кератопластики.

2. Сухой кератоконъюнктивит после воспалительных поражений глаз.

3. Симптоматический сухой глаз после рефракционных операций.

4. ВСГ при аллергических конъюнктивитах.

5. ВСГ при ношении контактных линз.

6 ВСГ при ожоговом ксерозе.

7. ВСГ при дистрофиях роговицы.

На основании функциональных характеристик слезопродукции и клинической картины поражения роговицы были определены:

Стадии вторичного сухого глаза:

I. Гиперсекреторная

II. Гипосекреторная без поражения роговицы

III. Эпителиально-некротическая (эрозивная)

IV. Стромально-некротическая (язвенная)

V. Ксеротическая

Гиперсекреторная стадия определяется по жалобам пациента на слезотечение, постоянное или спровоцированное ветром, холодом, и т.д., и/или по данным теста Ширмера - более 30 мм за 5 минут.

Гипосекреторная без поражения роговицы стадия: сопровождается жалобами пациента на сухость, чувство засоренности глаз, гиперемию конъюнктивы и подтверждается данными теста Ширмера - менее 15 мм за 5 минут.

Эпителиально-некротическая (эрозивная): кроме жалоб пациента и теста Ширмера определяется по биомикроскопии и окраске флюоресцеином. Клинически проявляется в виде микроэрозий, макроэрозий и нитчатого кератита.

Стромально-некротическая (язвенная) стадия: отличается от эрозивной наличием признаков поражения стромы роговицы. Определяется биомикроскопически. Соответственно, возможно наличие негнойной или гнойной язвы роговицы.

Ксеротическая стадия: характеризуется значительным нарушением слезопродукции, часто сопровождается помутнением роговицы и рубцеванием конъюнктивы.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ И КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ГИПОТЕЗЫ О ВЕДУЩЕЙ РОЛИ ВОСПАЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИСФУНКЦИИ СЛЕЗНОЙ ПЛЕНКИ ПРИ ВСГ.

В ходе работы была предложена концепция слезного функционального комплекса, включающего глазную поверхность (конъюнктива, роговица, добавочные слезные железы, мейбомиевы железы, края век, включая зону роста ресниц), главную слезную железу и их нервно-рефлекторную взаимосвязь. Согласно концепции, нарушение любого из компонентов этой системы приводит к повреждению рефлекторного взаимодействия.

Вторым, не менее важным итогом исследований явилась гипотеза о ведущей роли воспаления в патогенезе развития сухого глаза. Основываясь на доказательствах данной гипотезы, нами были проведены исследования, доказывающие, что развитие воспалительного поражения глазной поверхности провоцируется через нервно-рефлекторную связь глазной поверхности (ГП) и главной слезной железы посредством изменения нейропептидного баланса

Полученные данные позволили принять следующие положения, которые легли в основу как экспериментальной, так и клинической части работы:

1. Глазная поверхность, слезная железа и нервные пути между ними выступают как единая функциональная система.

2. На этапе снижения уровня андрогенной поддержки, слезная железа становится мишенью для воспаления иммунного генеза, ведущего к нервно-медиаторной дисфункции.

3 Противовоспалительные терапевтические агенты способны нормализовать рефлекс между глазной поверхностью и железой, улучшая качество и количество слезы.

4 ГП является основной мишенью для противовоспалительной терапии.

Основной целью научно-экспериментальной части проделанной работы было доказать концепцию о патогенетическом механизме развития поражений при вторичном сухом глазе на основе воспалительных процессов. Для исследования патогенеза воспаления слезной железы и железистой ткани конъюнктивы необходимо было определить уровни и механизмы дисбаланса нейропептидов, так как именно они определяют механизм развития жизни клетки (определенного генным кодом клетки). В качестве наиболее информативного исследования была выбрана лазерная массоспектрометрия (МАЛДИ) слезной жидкости и основным маркером воспалительной реакции и уровня рефлекторного слезообразования - нейротрансмиттер субстанция Р. Изменение его уровня одновременно указывало на 3 момента- наличие воспаления в любом звене системы глазной поверхности - слезная железа, нарушение проводимости нервными рецепторами и наличие сигнала от эпителия глазной поверхности о недостатке слезной пленки.

Для сравнения наличия и уровня воспалительного процесса при разных состояниях глаза было проведено исследование с участием 25 пациентов, разделенных на 5 групп по пять человек. Группы состояли из: здоровых людей без глазной патологии, пациентов с конъюнктивитом и пациентов с различными формами вторичного сухого глаза. Всем пациентам проводился анализ слезной жидкости методом массоспекгрометрии.

Результаты исследования показали, что при вторичном сухом глазе происходит дисбаланс нейропептидов, отвечающих за нейротрансмитерные и репаративные процессы (табл 1) Уровень выраженности дисбаланса нейропептидов соответствовал картине, аналогичной неиммунному активному воспалению. Кроме того, в слезной жидкости были выявлены нейротрансмитеры, отвечающие за регуляцию секреции слезных желез, и определено повышение их уровня при ВСГ.

Этот факт указывает на нарушение дистальной части дуги слезного рефлекса. Дисбаланс нейропептидов является сигналом для блокады нервных эпителиальных рецепторов и началу " апоптоза, затем лимфоцитарной инфильтрации и активному воспалению.

Таблица 1.

Низкомолекулярные составляющие слезной жидкости, изменяющиеся при

наличии воспалительного процесса глазной поверхности.

Компонент слезной пленки Спектр при МАЮ1 Наличие в норме Состояние при воспалении Состояние при сухом глазе

TGF-a 1991 _ + +

HGF 2530 ->- т

CGRP 3790 + 1

Subst Р 1359 + т П

Лизоцим 14731 + 1

Преальбумин 17481 + + +

EGF 2719 _ + +

VEGF 1516 _ + +

Лактоферин 8798 + 4т 4

Таким образом, впервые выявленное нами повышение уровня субстанции Р при сухом глазе, наиболее вероятно, происходит по следующей схеме:

1. При наличии воспаления любого участка ГП и/или слезной железы, за счет воздействия провоспалительных цитокинов на нервные рецепторы ГП, блокируется способность рецепторов воспринимать и передавать информацию от нейротрансмитеров (субстанция Р). 2 Слезная железа не получает информацию об уровне концентрации

субстанции Р и не активирует секрецию слезной жидкости. 3. Эпителиальные клетки, нуждающиеся в защитных свойствах слезной жидкости, увеличивают секрецию субстанции Р, что приводит к постоянному увеличению ее концентрации.

На основании полученных результатов был сделан вывод, что при вторичном сухом глазе тригерным механизмом развития поражения являются локальные воспалительные процессы ГП. Несмотря на то, что в слезной железе, так же как и при первичном сухом глазе, возникает процесс воспаления, однако он значительно менее выражен благодаря коротким временным параметрам процесса. Основную же роль в нарушении рефлекторной дуги слезообразования играет изменение нейротрансмитерных свойств поверхностных рецепторов за счет нарушения баланса нейропептидов в слезной жидкости. Дисбаланс нейропептидов постоянно поддерживается наличием воспалительного

поражения глазной поверхности Таким образом, получены важные для практики выводы о том, что процесс развития вторичного сухого глаза обратим при условии стабилизации слезной пленки, что возможно при устранении первичного локального воспаления ГП и, следовательно, снижении уровня провоспалительных цитокинов.

Доказательное клиническое подтверждение воспалительному характеру процесса было получено методом конфокальной микроскопии конъюнктивы глаз 10-и пациентов с инфекционным конъюнктивитом и 10-и пациентов с ВСГ. Тканевые изменения в обеих группах были идентичны С целью подтверждения результатов клинических и биохимических исследований, было проведено экспериментальное исследование на кроликах, гистологически подтверждающее наличие активного воспалительного процесса в слезообразующем аппарате конъюнктивы и главной слезной железе. Кролики подвергались химическому ожогу роговицы. Через 4 месяца развивалась картина вторичного сухого глаза. Проведенное гистологическое исследование главной слезной железы показало наличие признаков воспалительной реакции, хотя железа не была затронута при ожоге. Кроме того, было установлено значительное функциональное поражение добавочных слезных желез, мейбомиевых желез и бокаловидных клеток.

Проведенные исследования доказали роль воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза. При ВСГ неаутоиммунного генеза нарушение нервного тонуса и, затем, атрофия слезной железы происходит первично из-за воспаления (или изменения) эпителия ГП. Упрощенная схема развития воспалительного процесса в железистой ткани при сухом глазе неиммунного генеза выглядит следующим образом:

1 На ГП возникает определенный очаг воспаления (конъюнктивит, послеоперационная реакция, аллергия, реакция на материал или микротравму контактных линз и т.д.).

2. Происходит активация лимфоцитов, находящихся в составе слезной жидкости и мигрирующих в железистой ткани.

3. Активные лимфоциты изменяют количество секретируемых ими же нейропептидов или провоспалительных цитокинов (факторов роста - EGF, TGF-b и др.).

4. Изменение уровня нейропептидов в слезной жидкости при воздействии на нервные рецепторы ГП, отвечающие за передачу рефлекса к слезным железам, воспринимается рецепторами как сигнал к апоптозу клеток желез.

5. Развитие апоптоза клеток желез является тригерным механизмом начала аутоиммунного воспаления.

6. Ткань железы становится целью инфильтрации медиаторов воспаления (интерлейкинов 1 В, 2, 6, 8 и интерферона /INF-Y/).

7. Возникает лимфоцитарная инфильтрация ткани железы.

В клиническом исследовании с участием 24 пациентов было получено клиническое подтверждение регресса клинических симптомов вторичного сухого глаза под воздействием лекарственной терапии, в том числе и противовоспалительной. Результаты явились доказательством нейротропного механизма развития воспаления, когда пациенты, лишь незначительное время переживающие уменьшение выработки слезы и получающие адекватное лечение, достаточно быстро (2-4 месяца) возвращались к начальной стадии заболевания с выраженной гиперсекрецией водянистой части слезной жидкости (табл. 2). Этот феномен объяснялся не восстановлением клеток слезных желез (для которого недостаточно времени), а восстановлением рефлекторной передачи нервными рецепторами ГП. Восстановление их функции происходит за счет восстановления баланса нейропептидов в слезной жидкости.

Таблица 2.

Изменения средних показателей слезопродукции в группах пациентов с вторичным сухим глазом после лекарственной терапии._

До начала терапии Через 4 месяца

Тесты Группьк. пациентов\>. Тест Ширмера (мм в 5 мин) Время разрыва слезной пленки (сек) Высота слезного мениска (мм) Тест Ширмера (мм в 5 мин) Время разрыва слезной пленки (сек) Высота " слезного мениска (мм)

Фоторефракц хирургия 6 10 0,3 16 11 0,7

Контактные линзы 4 6 0,7 21 5 1,1

Аллергия 5 7 0,6 19 7 0,9

Кератопластика 7 5 0,4 17 6 1,7

Конъюнктивиты 5 6 0,5 22 6 1,8

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ НАРУШЕНИЙ СЛЕЗООБРАЗОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ВСГ.

Было установлено, что патогенез нарушения слезообразования отличается в зависимости от клинической Формы вторичного сухого глаза. Соответственно, для изучения патогенеза каждой из форм вторичного сухого глаза было необходимо создать модели первичного процесса на экспериментальных животных.

Для изучения роли главной слезной железы в механизме формирования вторичного сухого глаза на 6-и обезьянах и на 10-и кроликах было проведено моделирование ее дисфункции. У животных удалялись главные слезные железы и в течение 20-и недель проводился

комплекс диагностических мер, включающий биомикроскопию, конфокальную микроскопию, функциональные тесты Ширмера и Норна, окраски бенгальским розовым и флюоресцеином, оценку слезного мениска, массоспектрометрию и капиллярный электрофорез слезной жидкости, гистологические исследования.

Результаты моделирования роли главной слезной железы показали, что составляющая водянистой части слезной пленки из главной слезной железы значительно превышает составляющую из добавочных слезных желез Сразу после операции снижение базальной слезопродукции составило в среднем 80% (М ± 9,4%), на 2-4-й неделе снижение составило 65,4% (М ± 6,7%), 48,9% (М ± 5,6%) на 5-10 неделе, 33,3% (М ± 3,1%) на 11-15 неделе и 32,2% (М ± 3,2%) на 16-20 неделе исследования. Снижение рефлекторной слезопродукции сразу после операции составило в среднем 90,4% (М ± 10,4%), на 2-4-й неделе -84,4% (М + 10,7%), на 5-10 неделе - 71,1% (М ± 6,9%), на 11-15 неделе -51,6% (М ± 18,3%) и на 16-20 неделе - 33,3% (М ± 6,6%). Однако снижение количественного фактора не приводит непосредственно к развитию клинических признаков сухого глаза. Сохранение в постоянном объеме нейропептидов глазной жидкости дает основание утверждать, что клетки глазной поверхности не получают сигнала к развитию аутоиммунных процессов воспаления. Сохранение базальной слезопродукции и стабильной глазной пленки (по данным теста Ширмера и пробы по Норну) говорит о сохранении защитных функций слезы Следовательно, при отсутствии порции водянистой влаги из главной слезной железы и отсутствии значительных внешних факторов поражения глазной поверхности предпосылок для развития клинического сухого глаза нет

Полученные данные доказывают, что даже при сохранной главной слезной железе, особенно важным в патогенезе нарушения слезообразования является патология слезного аппарата конъюнктивы При вторичном сухом глазе наиболее часто главная слезная железа интактна, однако изначальное структурное, а затем и воспалительное поражение глазной поверхности и слезного аппарата конъюнктивы приводит к формированию клинических признаков сухого глаза.

Опыт данного моделирования доказал возможность создания патогенетических моделей клинических форм вторичного сухого глаза на животных путем поражения глазной поверхности, специфического для каждой формы.

В эксперименте моделирования патогенеза ВСГ при кератопластике использовались 6 кроликов (12 глаз). Через 3 недели после удаления главных слезных желез, на всех 12-ти глазах была произведена сквозная кератопластика аутотрансплантатом. В течение 3-х месяцев после операции всем кроликам проводился стандартный

диагностико-исследовательский комплекс: биомикроскопия, конфокальная микроскопия, тесты слезопродукции, биохимический анализ слезы.

На основании полученных результатов патогенез ВСГ при кератопластике можно представить в виде следующей схемы:

• Нарушение роговичного рефлекса + ксероз эпителия роговицы —►

• лимфоцитарная инфильтрация эпителия + снижение слезопродукции —►

• выброс в слезу активных лимфоцитов и изменение баланса нейромедиаторов —>

• воспаление конъюнктивы —>

• воспаление органов слезообразования конъюнктивы —►

• снижение выработки компонентов слезы.

Если рассматривать патогенез формирования вторичного сухого глаза с точки зрения патологии слезной пленки, то формирование ее происходит следующим образом. Сразу после операции слезная пленка имеет только один компонент - водянистую часть. На 4 - 10 день за счет роста эпителия, несущего нервные волокна и вырабатывающего нейропептиды, происходит стимуляция бокаловидных клеток и мейбомиевых желез и формируются липидный и муциновый слои слезной пленки. Начиная с 15-го дня слезная пленка становится относительно полноценной. Но на 3-м месяце наступает эффект запредельного торможения роговичного рефлекса и истощение главной слезной железы и происходит снижение выработки водянистого слоя. Таким образом, при вторичном сухом глазе в результате кератопластики страдает водянистый компонент слезной жидкости. Если к этому времени происходит воспалительное поражение добавочных слезных желез и слезообразующего аппарата конъюнктивы, то клинические проявления вторичного сухого глаза становятся особенно выраженными.

В эксперименте моделирования ВСГ при аллергическом конъюнктивите в конъюнктивальный мешок 3-х кроликов с удаленной главной слезной железой в течение 3-х недель закладывалась тетрациклиновая мазь После окончания периода аппликации мази был проведен стандартный диагностико-исследовательский комплекс для выявления признаков вторичного нарушения слезообразования. Результаты исследования показали следующий патогенез формирования ВСГ: при аллергическом конъюнктивите увеличивается рефлекторная порция слезной пленки, что обусловлено постоянным нейромедиаторным сигналом с глазной поверхности. Одновременно, за счет отека конъюнктивы происходит механическое сдавливание капилляров и добавочных слезных желез конъюнктивы. Соответственно, снижается как фильтрация жидкости в добавочные слезные железы, так и производство

ими секрета. Поэтому, при кратковременных и нетяжелых состояниях аллергии страдает водянистый компонент слезной пленки в покое. При длительных формах аллергического конъюнктивита за счет аутоиммунного воспаления возможно рубцевание зоны добавочных слезных желез и апоптоз бокаловидных клеток.

Моделирование ВСГ при конъюнктивите и кератоконъюнктивите проводилось путем удаления главной слезной железы и заражения глаз 4-х кроликов вирусом простого герпеса. После проведенного лечения герпетических кератоконъюнктивитов был применен диагностико-исследовательский комплекс по оценке слезопродукции Результаты эксперимента показали, что после воспалительных поражений конъюнктивы прослеживаются тяжелые изменения поверхностной зоны конъюнктивы с рубцеванием добавочных слезных желез и протоков мейбомиевых желез. Кроме того, за счет апоптоза резко снижается количество бокаловидных клеток. Таким образом, происходит поражение всего железистого аппарата конъюнктивы. Снижается формирование муцина и липидного слоя. Водянистый слой компенсируется за счет секреции главной слезной железы, но без защитного липидного слоя и без муцинового каркаса слеза не фиксируется на роговице.

Для моделирования вторичного сухого глаза при блефарите использовались 6 кроликов с удаленной главной слезной железой. Под общей анестезией по краю верхнего и нижнего века электрическим аутокаутером было нанесено по 10 точечных поверхностных ожогов В течение 10 дней проводилась терапия с целью компенсации последствий травмы. По окончании терапии применялся стандартный диагностико-исследовательский комплекс выявления нарушений слезообразования.

Эксперимент доказал развитие асептического воспаления глазной поверхности при нарушении структуры слезной пленки.

Патогенетически развитие вторичного сухого глаза при блефаритах обусловлено стенозом и окклюзией протоков мейбомиевых желез, а также их дисфункцией в результате патологических процессов в самой железистой ткани. Вследствие этого полностью нарушается защитный липидный слой слезной пленки, приводя к ее быстрому испарению. В дальнейшем в процесс вовлекаются добавочные слезные железы и бокаловидные клетки. В конечном итоге это приводит к ксеротическим изменениям роговицы и конъюнктивы. Временное рефлекторное увеличение водянистой части слезной жидкости и скорости ее секреции, в свою очередь, сопровождается снижением содержания компонентов антибактериальной защиты: лизоцима, иммуноглобулинов, лактоферина, что способствует ослаблению сопротивляемости глаза вторичной инфекции.

Экспериментальное моделирование ВСГ при фоторефракционных операциях проводилось на 8-и кроликах с удаленной главной слезной железой 4-м кроликам были сделаны ФРК и 4-м - ЛАСИК. Послеоперационная терапия проводилась по стандартной методике. Еженедельно в течение 12-ти недель проводилось обследование методами биомикроскопии, конфокальной микроскопии, диагностических окрашиваний и тестов слезопродукции. Слеза обрабатывалась методом массоспектрометрии.

Результаты моделирования показали, что при фоторефракционных операциях нарушение слезообразования происходит как при ФРК, так и при ЛАСИК.

Клинически у оперированных животных определялись следующие закономерности:

1. В раннем послеоперационном периоде после ФРК в условии изначального незначительного нарушения слезообразования наблюдалось замедление процесса реэпителизации роговицы.

2. В раннем послеоперационном периоде после ЛАСИК реэпителизация замедлялась незначительно (позже на 1 сутки).

3. В позднем послеоперационном периоде в связи с отсутствием полноценного функционирования рефлекса слезообразования, клиническая картина ВСГ в большей степени развилась в группе получавшей ЛАСИК.

Таким образом, при изначальном нарушении слезообразования частота клинических проявлений ВСГ после ФРК оказалась выше, чем при ЛАСИК, однако их тяжесть, особенно в позднем периоде, была выше после ЛАСИК.

Выявлены закономерности восстановления рефлекса слезообразования: при ФРК наблюдается формирование рефлекторной дуги слезообразования в более короткие сроки (3-4 мес.), чем после ЛАСИК (5-6 мес). Сроки восстановления рефлекса слезообразования в послеоперационном периоде зависят от глубины воздействия на нервные окончания роговицы во время операции. При ФРК воздействию подвергаются более поверхностные слои роговицы, тогда как при ЛАСИК происходит нарушение целостности глубжележащих нервных волокон.

Таким образом, патогенез ВСГ при фоторефракционных операциях имеет следующий механизм. Сразу после операции страдает водянистый слой слезной пленки, и в особенности рефлекторная порция слезы, обеспечиваемая главной слезной железой Это происходит за счет как снижения рефлекса с роговицы, так и понижения нейромедиаторной активности. Вторичное воспалительное поражение железистого аппарата конъюнктивы происходит значительно позже, не ранее 3-4 месяца после операции. Соответственно, медикаментозное купирование недостатка

слезы и стимулированное формирование эпителия роговицы способствуют обратимости процесса и относительной легкости его течения.

Практический интерес представляет состояние фармакодинамики лекарственных средств после проведения фоторефракционных операций. Актуальность объясняется необходимостью минимализации инстилляций препаратов при выявленном вторичном сухом глазе. Было проведено флюоресцеиновое микроскопическое исследование водянистой влаги передней камеры и роговиц 9-и кроликов на разных сроках после инстилляции меченых препаратов: флюоресцеина, антибиотика и кортикостероидного противовоспалительного препарата (табл. 3).

Таблица 3.

Значения коэффициентов диффузии лекарственного средства через роговицу в условиях стационарного диффузионного потока (Р, см2/мин).

Коэффициент диффузии (й) через роговицу после ФРК

Дексаметазон Диклофенак Тобрамицин

3,2x10"4 7,4x10"5 5,4x1 СГ6

Коэффициент диффузии (Р) через роговицу после ЛАСИК

Дексаметазон Диклофенак Тобрамицин

3,4x10"5 8,8x10"6 2,4x10"6

Расчет скорости диффузии препаратов проводился для роговиц интакгных и после ФРК и ЛАСИК. Таким образом, исследования показали, что при проведении операции ФРК скорость выведения лекарственных средств из роговицы значительно выше, чем при интактной роговице. При проведении операции ЛАСИК скорость выведения значительно ниже за счет формирования депо препарата под лоскутом (табл. 4).

Таблица 4.

Выявление флюоресцеина во влаге передней камеры после однократной

инстилляции.

Время (мин.) Интактная роговица После ФРК После ЛАСИК

20 0,017 0,023 0,0335

40 0,035 0,088 0,0445

60 0,0785 0,1605 0,0615

Всего, % ± Э Р. 0,8 ±0,12 1,6 ±0,3 0,6 ±0,13

Результаты исследования показывают, что возможно снижение инстилляций лекарственных препаратов после ЛАСИК в 3 - 4 раза (в зависимости от жиро- или водо-растворимости препарата) в сравнении с ФРК. Соответственно, частая инстилляция слезозаместителей (особенно

гелевых) после ЛАСИК не способна произвести снижение концентрации терапевтических послеоперационных лекарственных средств. Кроме того, выбор операции ЛАСИК при нарушениях спезообразования снижает риск развития лекарственной аллергии за счет уменьшения количества инсталляций.

Экспериментальное моделирование ВСГ при ношении контактных линз было проведено на 5-и кроликах с удаленной главной слезной железой путем установки мягких контактных линз на 1 месяц. До и через 2 и 4 недели после установки линз были проведены биомикроскопия, постановка специфических тестов, массоспекгрометрия, капиллярный электрофорез слезной жидкости и конфокальная микроскопия. Исследования показали, что патогенез ВСГ при ношении контактных линз обусловлен поражением двух компонентов слезной пленки: муцинового и водянистого Муциновый слой истощается в связи с тем, что механическое воздействие линзы на поверхностные бокаловидные клетки приводит к их разрушению. А водянистый слой - за счет ослабления роговичного рефлекса. На поздних этапах воспаление глазной поверхности усугубляет формирование стойкого нарушения конъюнкгивального спезообразования. Интактным сохраняется только липидный слой, не содержащий репаративных элементов, особенно необходимых в состоянии постоянной травматизации эпителия.

Полученное в ходе исследования понимание патогенеза каждой из клинических форм вторичного сухого глаза позволили перейти к разработке новых лекарственных средств и методов терапии ВСГ.

РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И МЕТОДОВ

ТЕРАПИИ ВСГ.

Разработка проводилась в рамках определившихся принципов терапии ВСГ:

1. Применение глазных лекарственных средств противовоспалительной терапии.

2. Использование лекарственных средств на полимерной или другой основе, выполняющей роль искусственной слезы.

3 Построение алгоритма патогенетически ориентированной комплексной терапии в соответствии с клиническими формами ВСГ.

Исходя из концепции воспалительного генеза ВСГ, разрабатывались следующие средства противовоспалительной терапии-циклоспорин (в виде липосомальных глазных капель и глазных лекарственных пленок), офтальмоферон и ликопид.

Липосомальные глазные капли 0,2% циклоспорина -Циклолип были созданы в государственном научном Центре по Антибиотикам с нашим участием в качестве медицинских

соисполнителей: МНТК «Микрохирургия глаза» им акад С Н Федорова и МНИИ глазных болезней им Гельмгольца. Доклинические экспериментальные исследования, проведенные на кроликах, включали три основных раздела: 1 Толерантность, 2. Исследование влияния на экспериментальных моделях повреждения роговицы, 3 Эффективность на экспериментальных моделях, сопровождающихся выраженной воспалительной реакцией. Результаты экспериментальных доклинических исследований вошли в нормативно-технические материалы Временной Фармакологической статьи и послужили основанием для получения разрешения на проведение клинических исследований. Перечень воспалительных аллергических аутоиммунных заболеваний глаз, при которых были проведены клинические испытания, включал- сухой кератоконъюнктивит, увеиты, кератиты, язву роговицы, аллергические конъюнктивиты, а также кератопластику в условиях риска отторжения трансплантата. На основании представленных результатов клинических наблюдений Фармакологический Комитет разрешил применение глазных капель Циклолип в медицинской практике.

Глазные капли Циклолип были применены у 22 пациентов с сухим кератоконъюнктивитом, находившихся в режиме инстилляции искусственной слезы 6-12 раз в сутки, с признаками нарушения муцинового, липидного и водянистого слоев слезной пленки (табл. 5.).

Таблица 5.

Влияние глазных капель Циклолип на некоторые показатели при сухом кератоконъюнктивите у 22 пациентов.

Показатели До лечения Через 1 неделю (число б-х) Через 2 недели (число б-х) Через 3 недели (число б-х)

Субъективная оценка лечения - хорошая 16 17 18

Переносимость капель Циклолип - хорошая - 21 21 19

Средняя величина теста Ширмера, мм 3,6 5,2 6,6 6,7

Среднее время разрыва слезной пленки, сек. 5,8 6,8 7,2 7,8

Микроэрозии роговицы в баллах (окраска флюоресцеином) 65 50 45 40

Ксерозв баллах (окраска бенгальским розовым) 45 35 30 28

После 3-х недельного курса лечения 18 пациентов оценили результаты как хорошие и оставались в течение 3-х последующих

месяцев в режиме сокращенной инстилляции искусственной слезы.

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования показали, что липосомальные глазные капли Циклолип, обладающие хорошей толерантностью и выраженным противовоспалительным действием, могут быть рекомендованы в практику лечения ВСГ.

Глазная лекарственная пленка с циклоспорином - ГЛП-Ц -была создана сотрудниками ОАО «Полимер» и МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н Федорова ГЛП-Ц разработана на базе сополимеров полиакриламидов по ранее использованной технологии ГЛП. ' Проводились следующие экспериментальные исследования: фармакодинамика в тканях глаза, толерантность ГЛП-Ц, эффективность при химическом ожоге, при воспалении, при глазной аллергии, при "" кератопластике. Проведенные экспериментальные исследования показали, что ГЛП-Ц хорошо переносятся тканями глаза, не оказывают нежелательного действия на функции глаза, не задерживают эпителизации скарифицированной роговицы и заживление поверхностной раны роговицы. Исследования показали, что ГЛП-Ц, благодаря противовоспалительному действию, оказывают терапевтический эффект на экспериментальных моделях поверхностной раны роговицы, дозированного ожога роговицы, переднего аллергического увеита, сквозной кератопластики, что обуславливает патогенетическую целесообразность применения ГЛП-Ц при вторичном сухом глазе.

Офтальмоферон - комплексные стабильные глазные капли интерферона. Экспериментальные исследования проводились на 45-и кроликах и включали: безвредность, влияние на эпителизацию, противовоспалительную, противовирусную активность. Результаты исследований показали хорошую толерантность и эффективность препарата.

Проводились клинические исследования эффективности Офтальмоферона в терапии аденовирусных конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов (42 пациента), герпетических кератитов (80 1 пациентов) в качестве профилактики развития ВСГ. Повышение эффективности лечения и выраженное противовоспалительное действие препарата позволило сократить частоту развития вторичного сухого глаза ¡» при аденовирусных конъюнктивитах в 2 раза: с 80% при лечении другими препаратами до 43% при применении Офтальмоферона. Среди пациентов с герпетическими кератитами, получавших лечение Офтальмофероном, в период клинической ремиссии вторичный сухой глаз диагностирован у 40% пациентов, что примерно в 2 раза меньше, чем при лечении другими препаратами без применения средств слезозаместительной терапии.

Исследования эффективности Офтальмоферона в комплексном

лечении вторичного сухого глаза, возникшего после инфекционных конъюнктивитов и кератитов (74 пациента) показали, что Офтальмоферон улучшает состояние слезной пленки, что субъективно отмечается пациентами в 84-100% и позволяет сократить число инстилляций искусственной слезы в 2 раза. Очевидно, положительный эффект курсового лечения Офтальмофероном в течение 2-3 недель связан с подавлением воспаления как основного патогенетического фактора поражения глазной поверхности (табл. 6).

Таблица 6.

Влияние Офтальмоферона на некоторые показатели вторичного сухого глаза в группе I, средней тяжести (20 пациентов) и группе II тяжелого течения (54 пациента)._

Показатели Группа До лечения Через 1 нед лечения Через 2 нед лечения Через 3 нед лечения Через 2 месяца

Субъективная оценка лечения -хорошая (кол-во пациентов) I - 14 16 19 _

II - 30 40 51 -

Переносимость Офтальмоферона -хорошая (кол-во пациентов) I - 20 20 18 -

II - 53 52 51 -

Средняя величина теста Ширмера, (мм) I 3,4±0,1 5,5±0,15 5,8±0,1 6,8 7,0±0,2

II 2,4±0,18 2,9±0,1 3,9±0,1 4,4±0,2 5,1 ±0,2

Среднее время разрыва СП (сек.) I 6,4±0,1 6,9±0,2 7,1 ±0,1 7,2±0,1 7,5±0,1

II 5,3±0,1 5,5±0,15 6,0±0,1 6,3±0,2 6,7±0,1

Таким образом, Офтальмоферон оказывает при сухом кератоконъюнкгивите терапевтическое патогенетически обоснованное противовоспалительное действие. Это определяется главным компонентом глазных капель Офтальмоферона - интерфероном рекомбинантным альфа 2в. Этот интерферон по своей природе обладает противовоспалительным и противопролиферативным действием. Другой компонент Офтальмоферона - димедрол, как антигистаминный препарат, обладает противоаллергическим, противоотечным и

противовоспалительным действием. Противовоспалительное и антибактериальное действие оказывает и третий компонент глазных капель - борная кислота Благодаря полимерной основе глазные капли

Офтальмоферон выполняют также благоприятную при сухом глазе роль искусственной слезы.

Иммуномодулятор Ликопид, синтезирован в Институте биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А Овчинникова и выпускается ЗАО «Пептек» в таблетках по 1 мг и 10 мг действующего вещества. Проведенные нами исследования, подтвердившие концепцию о ведущей роли в патогенезе развития сухого глаза воспалительной реакции, сначала острой, затем хронической и длительное время -субклинической, показали целесообразность включения иммуномодуляторов в комплексное лечение ВСГ. Ликопид относится к группе иммунокорректоров, обладающих противовоспалительной активностью. Под наблюдением находилось 24 пациента с сухим кератоконъюнкгивитом с торпидным, рецидивирующим течением. Применение Ликопида повышало эффективность лечения сухого кератоконъюнктивита: быстрее на 3-5 дней купировался воспалительный процесс, улучшалось состояние роговицы, что привело к повышению остроты зрения у 75% пациентов, уменьшались неприятные субъективные ощущения. В 2 раза сократилась потребность в частоте инстилляций искусственной слезы у 60% пациентов.

Необходимость использования метаболических средств терапии ВСГ обусловила разработку новых методов применения препаратов Карнозина (гл. капли 5% натурального Карнозина, гл. капли 1% Карнозина на полимерной основе, Карнозин в составе комплексной лекарственной формы) и капель искусственной слезы Дефислез.

Были проведены экспериментальные и клинические исследования толерантности и эффективности глазных капель 5% натурального Карнозина. Экспериментальные исследования на кроликах показали хорошую переносимость, репаративную и противовоспалительную активность препарата. Клинические наблюдения, включающие группу из 221 пациента с различной патологией роговицы, обычно приводящей к формированию ВСГ, показали противовоспалительную и репаративную активность препарата (табл. 7). Наблюдалось снижение развития ВСГ примерно на 50% по сравнению с контрольной группой.

Препарат карнозин рекомендован к применению с целью терапии ► и профилактики ВСГ у пациентов со следующими состояниями:

• Трофические кератоконъюнктивиты после инфекционных поражений

• Герпетический кератит с изъязвлением

• Язва роговицы бактериальная и грибковая

• Инфекционно-аллергический кератит с изъязвлением

• Рецидивирующая эрозия роговицы

• Поражение роговицы при синдроме сухого глаза

• Фоторефракционные операции (ФРК, ЛАСИК)

Диагноз Число пациентов Те рапевтический эффект Примечание по ВСГ

Выздоровление Улучшение Без перемен Ухудшение

Трофические кератиты после инфекционных поражений роговицы (симптоматическая терапия±карнозин) с карнозином 58 47 11 - - ВСГ до лечения у всех пациентов

без карнозина 36 24 10 2

Герпетический кератит с изъязвлением (противовирусный препарат±карнозин) с карнозином 48 38 4 6 - ВСГ после лечения у19

без карнозина 26 16 3 5 - ВСГ после лечения у 14

Язва роговицы бактериальная, грибковая (антибактериальный или противогрибковый препарат±карнозин) с карнозином 25 18 4 2 1 ВСГ после лечения у 10

без карнозина 20 13 3 3 1 ВСГ после лечения у 12

Инфекционно-аплергический кератит с изъязвлением с карнозином 20 12 6 2 - ВСГ после лечения у8

Рецидивирующая эрозия роговицы с карнозином 15 15 - - - ВСГ после лечения У 7

Поражения роговицы при синдроме сухого глаза с карнозином 14 9 5 - - Уменьшение симптомов ВСГ

Таблица 7.

Применение глазных капель 5% натурального Карнозина при поражении роговицы и ВСГ.

Были разработаны глазные капли 1% Карнозина на полимерной основе следующего состава: карнозин 1%, метилцеллюлоза 0,5% (пролонгирующая лекарственная основа), нипагин 0,05% (консервант), физиологический раствор хлорида натрия в боратном буфере. Преимущество препарата в терапии вторичного сухого глаза обусловлено прежде всего лекарственной основой - метилцеллюлозой, выступающей в роли искусственной слезы, и снижением потенциальной аллергогенности за счет снижения концентрации активного вещества. Были проведены экспериментальные исследования глазной толерантности, репаративных свойств, противовоспалительной и метаболической эффективности. Исследования показали, что глазные капли 1% карнозина хорошо переносятся тканями глаза, не оказывают нежелательного влияния на функциональные показатели глаза, не оказывают общего токсического действия. Вместе с тем, на экспериментальных моделях глазные капли карнозина ускоряют реэпителизацию скарифицированной роговицы и оказывают терапевтический эффект при воспалительном поражении роговицы.

Полученные результаты доклинического исследования были включены в нормативно-технические документы, направленные в Фармакологический Комитет.

Карнозин в составе комплексной лекарственной формы применялся в виде капель аутокрови с Карнозином. Производили забор венозной крови у пациента и центрифугировали. Отслоившуюся сыворотку откачивали в стерильный флакон, добавляли стерильный Полиглюкин в соотношении 1:1 и Карнозин в качестве антиоксиданта и стабилизатора в процентной концентрации 0,2%. Капли были применены у 26 пациентов с выраженными признаками сухого кератоконъюнкгивита и поражением роговицы средней и тяжелой стадии. Применение капель аутосыворотки с Карнозином расценивалось как очень эффективное. Так, результат «хороший» отмечен у 21 пациента (84,6%) и «удовлетворительный» у 3 пациентов (11,5%) (табл. 8).

Выраженный терапевтический эффект капель аутосыворотки с Карнозином, определяют противовоспалительное антиоксидантное действие Карнозина и роль аутосыворотки как самой толерантной искусственной слезы. Вместе с тем, роль аутосыворотки значительно шире в области репаративного воздействия. Предполагается, что аутосыворотка усиливает эпителизацию путем индуцирования клеточной миграции и адгезии, т.к. содержит эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста (3, гепатоцитный фактор роста, фибронектин, витамин А. По данным наших исследований, аутосыворотка содержит нейротрофические факторы (МЭР и ЮР-1) и субстанцию Р, присутствие которых в конъюнкгивальной полости компенсирует баланс

нейропептидов и блокирует сигнал к формированию воспалительной реакции при вторичном сухом глазе.

Таблица 8.

Характеристика пациентов с сухим кератоконъюнкгивитом, получавших лечение аутосывороткой с Карнозином._

Средняя величина теста Ширмера, мм Тяжесть клиничес Результаты 3-х недельного лечения

Поражение роговицы Число пациентов поражения роговицы по 4-х бальной системе в Хорошие Удов-летв. Неудов-летв

каждой группе

Микроэрозии 10 4,5 3,5 9 1 -

Макроэрозии 6 3,1 3,0 5 1 -

Нитчатый кератит 4 2,5 2,5 3 1 -

Язва

роговицы метаболи- 6 1,2 2,5 5 0 1

ческая

Глазные капли Дефислез были изготовлены ОАО «Синтез», г. Курган (Россия) следующего состава: гидроксипропилметилцеллюлоза -3,0 г, бензалкониум хлорид, трилон Б, вспомогательные субстанции, вода для инъекций до 1000 мл. В качестве препарата сравнения были использованы глазные капли Слеза Натуральная (Tears Naturale) Куврер, Бельгия Проводились следующие исследования: глазная толерантность, влияние на функциональные показатели глаз, общая токсичность, влияние на реэпителизацию скарифицированной роговицы. Анализ данных показал отсутствие замедляющего эффекта эпителизации зрозированной роговицы.

Проведенные доклинические исследования глазных капель Дефислез показали их безопасность и хорошую переносимость. Это позволило рекомендовать глазные капли Дефислез для местного применения в медицинской практике и подготовить нормативно-технические документы, направленные в Фармакологический Комитет МЗ РФ.

Инфекционные поражения на фоне ССГ или вторичного сухого глаза потребовали проведения исследований в области антибактериальных препаратов. Соответственно в задачи исследования методов комплексной терапии при ВСГ входил подбор антибактериальных средств, эффективных при вторичной инфекции и, в тоже время имеющих хорошую толерантность. В выборе препаратов для

исследования остановились на двух антибиотиках: тобрамицин - для лечения тяжелой бактериальной инфекции роговицы и конъюнктивы и фузидиевая кислота - для лечения менее тяжелых форм, где доказана или предполагается стафилококковая инфекция. Кроме выбора антибиотика, в лечении инфекции при ССГ придавали важное значение и выбору лекарственной основы, предпочтительно, полимерной, т.е. выполняющей роль искусственной слезы.

Исследование эффективности тобрамицина (Тобрекс, глазные капли на водной основе) проводилось у 16-и пациентов с бактериальной язвой роговицы, развившейся при сухом кератоконъюнктивите, у 5-и - с угрозой перфорации роговицы. Исчезновение микрофлоры определялось в короткие сроки: при кератоконъюнктивитах - через 3-7 дней, при язве роговицы - через 3-6 дней. При тяжелых и средней тяжести бактериальных язвах роговицы, развившихся на фоне ССГ, глазные водные капли тобрамицина оказывали выраженный антибактериальный эффект. Однако до 10% пациентов отмечали неудовлетворительную толерантность.

Применение дополнительно антибактериальных капель при сухом глазе повышает риск возникновения аллергической реакции и угнетает формирование полноценной слезной пленки. В связи с этим проведены экспериментальные исследования комплексных капель тобрамицина на полимерной основе - Тобрамикс. разработанные в ГУ МНТК «Микрохирургия глаза». Тобрамикс включает биологически активные компоненты - гликозаминогликаны и антиоксидант карнозин, которые стимулируют репаративные процессы в роговице, оказывают противовоспалительный и противоотечный эффект. Особый интерес в плане лечения больных с ССГ заслуживает полимерная лекарственная основа глазных капель - метилцеллюлоза, которая пролонгирует действие лекарственных средств и выполняет роль искусственной слезы.

Были проведены исследования: глазной и общей толерантности, репаративных свойств препарата, эффективность на бактериальной модели кератита. В сравнительных опытах Тобрамикс обеспечивал более быструю эпителизацию эрозии роговицы и обладал более выраженным терапевтическим эффектом на модели бактериального кератита, приводил к более быстрому заживлению язвы роговицы, а, главное, обеспечивал более легкое помутнение роговицы, чем глазные капли Тобрамицин. По итогам доклинических исследований глазных капель Тобрамикс были подготовлены отчеты, вошедшие в нормативно-технические документы для Фармакологического комитета МЗ РФ.

Глазные капли 1% фузидиевой кислоты - Фуциталмик (Leo

РИагтасеийса!) представляют собой вязкий раствор, т к изготовлены на полимере карбомере, входящий в состав ряда препаратов искусственной слезы. Данная особенность и более мягкое антибактериальное действие препарата позволили исследовать препарат в терапии вторичной инфекции, возникающей при ВСГ. Под нашим наблюдением находилось 54 пациента с бактериальными блефаритами (39) и конъюнктивитами (15), сочетающимися с сухим глазом различного генеза. Улучшение состояния глаз отмечали через 2-4 дня, а сроки исчезновения воспалительных явлений (выздоровление) составило, в среднем, при язвенном блефарите - 12,5 дней, себорейном блефарите - 11,9 дней, хроническом блефарите с дисфункцией мейбомиевых желез - 13,5 дней, хроническом конъюнктивите - 10,1 дней. Микрофлора исчезала в среднем в разных группах через 2,3-3,1 дней. В целом результаты лечения оценены как выздоровление - у 44 больных, улучшение - у 7 больных (94,4%). У всех больных улучшилось и состояние слезной пленки по субъективным и объективным показателям (табл. 9).

Проведенные экспериментальные исследования и клинические наблюдения позволяют заключить, что у больных с ВСГ, сочетающимся с вторичной бактериальной инфекцией, для рациональной антибиотикотерапии при тяжелой инфекции, обычно вызванной синегнойной палочкой, особенно с поражением роговицы, следует отдать предпочтение тобрамицину, а при инфекции легкой и средней тяжести, обычно вызванной стафилококком - фузидиевой кислоте, которую достаточно применять 2 раза в сутки.

Таблица 9.

Эффективность глазных капель Фуциталмик при блефаритах и конъюнктивитах, сочетающихся с сухим глазом.

Клинические формы Число пациентов Сроки исчезн микрофлоры (дни) Сроки выздоровления (дни) Результаты лечения бактериальной инфекции (кол-во пациентов)

Выздоровление Улучшение Без эффекта

Язвенный блефарит 13 2,3 12,5 10 2 1

Себорейный блефарит 12 2,5 11,9 10 1 1

Хронический блефарит с дисфункцией мейбомиевых желез 14 3,1 13,5 12 2 -

Хронический конъюнктивит 15 3,0 10,1 12 2 1

Терапевтические бандажные линзы в качестве основного защитного фактора использовались при терапии эрозий и неинфекционных язв роговицы при ВСГ. Целью исследований был подбор оптимального типа линз при разных видах поражения роговицы. При стойком нарушении эпителизации после кератопластики у 18-и пациентов применялось два вида терапевтической контактной коррекции. В первой группе устанавливались 2-х недельные МКЛ Acuvue 2 Johnson&Johnson D=14,0, R=8,7 с 58% влагосодержанием в непрерывном режиме ношения на срок от 2-х недель до 1 месяца. Во второй - на первом этапе устанавливались МКЛ Acuvue 2 Johnson&Johnson с параметрами- D=14,0, R=8,3 а через неделю - МКЛ Acuvue 2 с большей базовой кривизной 8,7 - для профилактики возникновения гипоксического отека тканей трансплантата. Исследование показало, что применение 2-х этапов терапевтической мягкой контактной коррекции (1-й - с менее подвижной посадкой, 2-й - с более подвижной посадкой) позволяет уменьшить сроки ранней послеоперационной реабилитации примерно на 30 - 40% и увеличить субъективный комфорт пациентов.

Терапевтическая контактная коррекция с бандажной целью применялась у 14 пациентов с рецидивирующей эрозией роговицы на фоне вторичного сухого глаза Из них 7-и пациентам проводилась 2-х этапная установка линз и инсталляции капель Акьюфай (Ciba Vision, основное активное вещество - гиалуронат натрия). Контроль составили 5 пациентов со стандартной терапией без применения МКЛ. Применение только МКЛ одного типа сократило сроки эпителизации на 25%. 2-х этапный алгоритм позволил сократить сроки эпителизации на 40%. Совместное применение МКЛ с каплями Акьюфай способствовало повышению субъективного комфорта, ускорению восстановления структуры слезной пленки на 57,14%.

Выбор терапевтических бандажных линз зависит от характера поражения роговицы. Проведенные наблюдения позволили сделать вывод о следующем использовании МКЛ.

1) МКЛ месячного режима ношения со средним 55% влагосодержанием с базовым радиусом R=8,9, с Dk/L (-3,0 d; n х10"9) = 20 в непрерывном режиме (Focus monthly Ciba Vision). /Постинфекционные эрозии, ВСГ после ЛАСИК/

2) 2-х недельные МКЛ с 58% влагосодержанием с базовым радиусом R=8,7, с Dk/L (-3,0 d; n х 10"9) = 33 в непрерывном режиме ношения (Acuvue 2 Johnson&Johnson). /Постинфекционные эрозии, сухой кератоконъюнктивит/

3) Силикон-гидрогелевые МКЛ месячного непрерывного ношения с 24% влагосодержанием и базовым радиусом R=8,6, с Dk/L (-3,0 d; п х 10"9) = 175 (Focus Night&Day Ciba Vision).

/ВСГ после кератопластики/

Алгоритмы использования обтураторов слезных каналов

были разработаны в клиническом исследовании с участием 29-и пациентов. Результаты исследований показали, что установка обтураторов для постоянного нахождения эффективна при вторичном сухом глазе, вызванном кератоконъюнктивитами, кератопластикой, ожогами. С терапевтической целью временная установка обтураторов была эффективна при ВСГ, индуцированном аллергией, после рефракционных операций, кератопластики В профилактических целях обтураторы устанавливались перед проведением фоторефракционных операций и кератопластики при наличии симптомов указывающих на начальные нарушения слезообразования.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННЫЕ АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ, КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ВТОРИЧНОГО СУХОГО ГЛАЗА.

Одной из основных целей клинической части работы была разработка алгоритмов диагностики, терапии и профилактики вторичного сухого глаза при каждой отдельной клинической форме ВСГ.

Вторичный сухой глаз после ожоговых поражений глаз. В

исследовании принимали участие 48 пациентов разделенные на 2 группы - с незначительными и с тяжелыми поражениями глазной поверхности. Для контроля результатов проводились конфокальная микроскопия и анализ слезной жидкости. Были сделаны следующие выводы по патогенезу ВСГ после ожогов. Обильное слезотечение сразу после ожога является рефлекторным и обусловлено мощным выбросом факторов роста, отвечающих за репаративные процессы в тканях. В то же время, происходит резкое увеличение иммуноглобулинов на фоне падения концентрации факторов роста, компенсирующих воспаление. Количество протеинов, стимулирующих слезопродукцию, резко возрастает. Крайне быстро возникает дисбаланс нейропептидов, провоцируя начало апоптоза клеток конъюнктивы. За счет скорости начала процесса и мощной компенсаторной реакции массовое видоизменение клеток не останавливается после клинической компенсации ожога В результате воспалительного процесса через 3-6 месяцев рубцовое перерождение бокаловидных клеток и дополнительных слезных желез достигает уровня, когда проявляется клиническая картина вторичного сухого глаза.

Был разработан алгоритм терапии ВСГ при ожогах Данные клинических наблюдений показали, что принципы терапии вторичного сухого глаза после ожогов глаз не зависят ни от сроков заболевания, ни от тяжести поражения и включают в себя:

Противовоспалительная терапия Кортикостероидные препараты, офтальмоферон

Иммуномодулирующая Циклоспорин

Обильная слезозаместительная Утром - препараты низкой вязкости С 12 часов - гелевые

Репаративная Актовегин, солкосерил, корнерегель,

Метаболическая Карнозин, баларпан

Бандажные контактные линзы 2-недельные, в режиме постоянного ношения

Примененная терапия дала следующие результаты: В 1-й группе -полная компенсация - 29%, эпителизация роговицы - 100%, компенсация симптоматики - 92%, снижение кол-ва инстилляций - 100%, комфорт -79%. Во 2-й группе - эпителизация роговицы - 75%, компенсация симптоматики - 66,7%, снижение кол-ва инстилляций - 54%, комфорт -20,8%.

Транзиторный сухой глаз после кератопластики. В

проведенном исследовании принимали участие 110 пациентов с вторичным сухим глазом, разделенные на 3 группы. 1-я группа - 40 пациентов с кератопластикой после кератоконуса, 2-я группа - 40 пациентов с кератопластикой после дистрофий роговицы и исходов герпетических поражений, 3-я группа - 30 пациентов с кератопластикой по поводу ожогов. Все пациенты находились в состоянии гипопродукции слезной жидкости и обратились с клинической картиной сухого глаза. Был проведен комплекс диагностических мер, тестов слезопродукции, анализ слезы и конфокальная микроскопия. Были сделаны следующие выводы по патогенезу заболевания. При формировании вторичного сухого глаза при кератопластике действуют 2 основных фактора: вторичное воспаление и нарушение роговичного рефлекса. Частое формирование ВСГ обусловлено обязательным наличием аутоиммунной реакции, сопровождающей кератопластику, и соответственно быстрым развитием воспаления в конъюнктиве и добавочных слезных железах. Нарушение роговичного рефлекса вследствие пересечения нервных волокон роговицы ведет к дисбалансу как рефлекторного, так и нейромедиаторного сигнала к главной слезной железе и дополнительному слезному аппарату, что вызывает нарушение выработки всех компонентов слезной жидкости и пептидного состава.

Проведенный комплекс терапии позволил получить следующие результаты: 1 группа - полная компенсация - 90%, эпителизация - 100%, компенсация симптомов - 100%, снижение кол-ва инстилляций - 100%, комфорт - 100%; 2 группа - полная компенсация - 42,5%, эпителизация -97,5%, компенсация симптомов—- 77,5%, снижение кол-ва инстилляций

100%, комфорт - 67,5°/

3' Урупгтр - чНоЬ|||ая компенсация - 10%,

(_ 1.1 Аф>1>\ I

200 РК |

эпителизация - 80%, компенсация симптомов - 30%, снижение кол-ва инсталляций - 60%, комфорт - 27%.

В ходе исследования были применены разработанные нами методы терапии, имеющие следующий алгоритм:

Слезозаместительная терапия Утром - препараты низкой вязкости, затем в зависимости от переносимости и объема поражения

Репаративная Корнереаель - предпочтительно, актовегин, солкосерил

Иммуномодулирующая Циклоспорин, ликопид

Противовоспалительная терапия Кортикостероидные препараты, офтальмоферон

Противоаллергическая Антигистаминные препараты, кромогликаты, октилия

Метаболическая Карнозин, баларпан

Бандажные контактные линзы На 2 недели при эрозиях

Слезопрезервирующая Установка обтураторов слезных каналов - постоянно или временно (на 6 месяцев)

Специфическая - при инфицировании Антибактериальная, противовирусная

Был разработан комплекс профилактических мер, состоящий из дооперационного выявления нарушений слезообразования, введения курсов слезозаместительной терапии всем пациентам после кератопластики и показаний к установке бандажных МКЛ и обтураторов.

Вторичный сухой глаз при ношении контактных линз. Было проведено клинико-статистическое исследование с участием 150 пациентов для установки частоты формирования ВСГ при пользовании контактными линзами. Была выработана схема диагностики. Определено, что нарушения слезообразования разной степени тяжести наблюдались у 30% пациентов, пользующихся контактными линзами более 5-и лет.

С участием 46-и пациентов с вторичным сухим глазом, пользующихся МКЛ, было проведено исследование с целью выбора оптимального типа МКЛ и разработки терапии заболевания. Все пациенты смогли продолжать пользоваться контактными линзами после следующего терапевтического комплекса: противовоспалительная - 7 дней, противоаллергическая (антигистаминные препараты - 3 дня или кромогликаты - 2 недели), репаративная - 7 дней и антибактериальная -7 дней. В течение всего периода терапии применялись слезозаместительные препараты (табл. 10).

Таблица 10.

Нормализация показателей при применении биосовместимых месячных

МКЛ.

1 группа 2 группа 3 группа

Комфорт 100% (16 пац.) 40% (8 пац.) 20% (2 пац.)

Функциональные тесты 62,5% (10 пац.) 20% (4 пац.) 0

Высоко эффективной была установка обтураторов слезных каналов. При применении только обтураторов без добавления терапии повышение уровня комфорта было отмечено у 72% пациентов. Пациентам с выявленным вторичным сухим глазом, продолжающим пользоваться МКЛ, кроме подбора оптимальных линз, был рекомендован отказ от контактных линз на 10 дней 2 раза в год. В эти перерывы применялся комплекс терапии, состоящий из компонентов: противовоспалительного, репаративного и сосудосуживающего.

Исходя из полученных результатов, рекомендуются следующие меры при наблюдении пациентов с ВСГ, использующих МКЛ'

1) Использование биосовместимых МКЛ с более высоким влагосодержанием при 1-й и 2-й степенях ВСГ.

2) Применение МКЛ частой замены - однодневных, при более выраженных нарушениях - 3-й степени ВСГ.

3) Применение капель для комфорта совместно с МКЛ.

4) Применение вискоэластических препаратов в течение первых 15 минут после снятия МКЛ.

5) Установка обтураторов слезных канальцев.

6) Проведение курсов профилактической терапии (включая противовоспалительную) 2 раза в год.

Рекомендации по типам контактных линз: при легкой и средней степени тяжести - биосовместимые МКЛ с более высоким влагосодержанием (от 55%), при выраженном ВСГ - МКЛ частой замены -однодневных, (гидрофильность от 69%).

Вторичный сухой кератоконъюнктивит после инфекционных конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов. По данным нашего эпидемиологического исследования, среди пациентов, перенесших аденовирусные конъюнктивиты, ВСГ обнаруживается в 80%, среди перенесших хламидийные конъюнктивиты - в 52%, герпетические кератоконъюнктивиты - в 78%, бактериальные блефароконъюнктивиты -в 87% случаев. Терапия ВСГ при инфекционных кератоконъюнктивитах должна включаться с начала острой фазы первичного заболевания На основании этого, для клинических исследований нами отбирались пациенты с учетом этиологии конъюнктивитов и еще на этапе активного

заболевания.

ВСГ при аденовирусной инфекции. 130 пациентов включали 2 группы: с эпидемическим кератоконъюнктивитом и аденовирусным конъюнктивитом. Нарушение слезопродукции в условиях применения разработанного алгоритма терапии выявлялось на 21 день от начала заболевания у 33% больных, на 28 день - у 51%, на 60 день - у 43% больных. По нашим исследованиям, патогенез ВСГ при аденовирусной инфекции следующий: в острой фазе происходит обильная рефлекторная секреция водянистой части слезы —> истощение слезной железы и нарушение рефлекторного импульса роговицы —» воспалительное " поражение добавочных слезных желез и бокаловидных клеток — уменьшение водянистого слоя и нарушение муцинового скелета слезной пленки. Кроме того, отек век в острый период заболевания приводит к ' нарушению дренажной функции мейбомиевых желез, застою секрета и неполноценности липидного слоя. Фолликулы и пленки верхнего и нижнего века также механически разрушают слезную пленку.

Был выработан алгоритм терапии: противовирусные, противоаллергические и противовоспалительные препараты, рассмотренные выше, с обязательным применением слезозаместителей При стойкой и выраженной недостаточности слезы на сроке 2 месяца ставились обтураторы слезных каналов. Применение разработанного комплекса терапии позволило снизить формирование ВСГ: на сроке 3 месяца с начала заболевания нарушения слезопродукции отмечались только у 24% пациентов, т.е. в 2 раза ниже, чем при стандартном лечении.

ВСГ при герпесвирусном конъюнктивите и кератоконъюнкгивите. Под наблюдением находилось 78 пациентов. Частота формирования ВСГ отмечена: после кератита, вызванного вирусом простого герпеса - в 78%, вирусом варицелла зостер - в 83%. В основе патогенеза ВСГ лежат два фактора. Персистенция вируса и его повреждение нервных волокон роговицы и конъюнктивы приводит к понижению чувствительности, нарушая рефлекторную дугу, связывающую роговицу, нервный ганглий и главную слезную железу. Главная слезная железа не получает < рефлекторного импульса, что приводит к обеднению водянистого слоя слезной пленки. Кроме того, при нарушении чувствительности роговицы сокращается частота рефлекторных морганий и распределение слезы на ? поверхности эпителия. Кроме того, за счет воспаления поражаются бокаловидные клетки и уменьшается муциновый слой.

Разработанные и примененные алгоритмы терапии включали (1) лечение в период острого герпетического воспаления, (2) лечение при развитии вторичного сухого глаза, (3) противорецидивную терапию Это позволило снизить количество нарушений слезообразования по контрольному исследованию на 40 день после начала процесса до 20%

ВСГ при хламидийном конъюнктивите. Исследование проводилось с участием 80-и пациентов 40 пациентов с начала заболевания получали разработанный комплекс терапии с элементами профилактики ВСГ, и 40 пациентов проходили терапию ВСГ через 1 месяц после перенесенного хламидийного конъюнктивита, пролеченного по традиционной методике. Патогенетически происходит угнетение всех слоев слезной пленки за счет тканевого отека конъюнктивы и резкого снижения секреции муцина, липидов и водянистой части.

Кроме общепринятой антихламидийной и противовоспалительной терапии нами добавлялась слезозаместительная терапия с 1-й недели острого процесса и репаративная - со 2-й. Это позволило сократить частоту развития ВСГ после хламидийного конъюнктивита более чем в 2 раза В группе пациентов, поступивших уже после окончания острого процесса, удалось добиться полной компенсации слезопродукции у 63%.

ВСГ при бактериальном конъюнктивите. В исследовании участвовало 230 пациентов 64 пациента находились под наблюдением с начала заболевания, остальные поступали под наблюдение уже с ВСГ, или с хронической формой бактериального конъюнктивита. Патогенез ВСГ1 под воздействием хронического воспаления конъюнктивы наступает апоптоз бокаловидных клеток Слезная пленка лишается арматурного муцинового каркаса Хроническое воспаление снижает роговичный рефлекс и нейромедиаторно провоцирует воспаление главной слезной железы. При данной форме ВСГ наблюдались наиболее тяжелые структурные поражения всего добавочного слезного аппарата.

Алгоритм терапии включал, кроме противовоспалительных и антибактериальных препаратов, репаративную, метаболическую, слезозаместительную, противоаллергическую терапии. При длительных эрозиях применялись бандажные МКЛ и временно - обтураторы слезных каналов. Применение разработанной схемы терапии позволило снизить ВСГ у пациентов через 3 месяца после начала заболевания до 18%.

Вторичный сухой кератоконъюнктивит при блефаритах. В исследовании принимали участие 83 пациента с блефаритами разной этиологии, осложненными сухим кератоконъюнктивитом. Большинство пациентов до обращения получали терапию в других клиниках. Микробиологические исследования выявляли в большинстве случаев бактериальную флору (в 52% случаев - стафилококковую), и демодекс, который определялся в 17% случаев (14 пациентов). Патогенетически основной фактор формирования ВСГ - стеноз и окклюзия протоков мейбомиевых желез и/или их дисфункция.

Алгоритм терапии включал антидемодекозную терапию (при необходимости), антибактериальную терапию, противовоспалительную лг. сальную (стероидные мази на края век), слезозаместительную,

регулярный массаж век, метаболическую терапию (при далекозашедших состояниях) Стабилизация клинического состояния и компенсация слезной пленки была достигнута у 62% пациентов в течение 2-х месяцев Примерно у 90% больных удалось в 2-3 раза сократить режим слезозамещающей терапии.

Симптоматический сухой глаз при фоторефракционной хирургии. В патогенезе заболевания важную роль играют анатомо-физиологические предрасполагающие факторы Как правило, клинически значимое проявление симптоматического сухого глаза развивается только у пациентов с уже имеющимся скрытым нарушением формирования слезы. При фоторефракционных операциях, связанных с удалением эпителия, нарушение роговичного рефлекса происходит за счет потери эпителиальных нервных окончаний и поражения нервных волокон в поверхностном слое стромы в зоне абляции. При фоторефракционных операциях типа ЛАСИК происходит прерывание нервных волокон в зоне среза и абляции.

Исследование частоты формирования ВСГ проводилось с участием 150 пациентов после ФРК и 150 пациентов после ЛАСИК Через 1 месяц нарушения слезообразования определялись после ФРК у 35,3%, после ЛАСИК у 16%. Через 6 месяцев ВСГ определялся после ФРК у 17,3%, после ЛАСИК - 9,3%.

Сроки манифестации сухого глаза после фоторефракционных операций были установлены в исследовании, проведенном с участием 178 пациентов с ВСГ. Ранний период манифестации после ФРК наблюдался у 82% пациентов на сроке 3-4 недели после операции, поздний период - у 46% на сроке 6 месяцев. После ЛАСИК ранний период -1 неделя после операции (54% пациентов), поздний период - на сроке 3 месяца (33% пациентов) (табл. 11).

Таблица 11.

Показатели тяжести клинических проявлений ВСГ при раннем и позднем периодах манифестации._

Ранний период Поздний период

Кол-во глаз с эрозиями роговицы

После ФРК 18 29

После ЛАСИК 15 13

Кол-во глаз с данными теста Ширмера ниже 10 мм

После ФРК 44 32

После ЛАСИК 48 53

Кол-во глаз со с роком купирования симптомов более недели

После ФРК 7 13

После ЛАСИК 0 10

Кол-во пациентов со сниженным уровнем комфорта

После ФРК 5 17

После ЛАСИК 2 29

Дооперационное формирование группы риска возникновения ВСГ, состоящей из 84-х пациентов. Основой терапии симптоматического сухого глаза мы считали прогнозирование его формирования. Исходя из этого, нами проводился отбор пациентов в группу риска развития ВСГ. Параметры отбора включали следующие данные дооперационных обследований: специфические жалобы, данные анамнеза, клиническая картина хронических конъюнктивитов, снижение показателей тестов слезопродукции Статистическое исследование показало, что у пациентов, вошедших в группу риска, но без проведения разработанной специфической терапии, через 3 месяца после ЛАСИК процент возникновения вторичного сухого глаза равнялся 72%, что составило в 4,5 раза больше, чем среди всех пациентов, не проходивших никакого дооперационного отбора.

Таблица 12.

Клинические проявления симптоматического сухого глаза в двух группах исследования.

Критерий оценки Контрольная группа 240 глаз -100% Исследуемая группа 240 глаз -100%

Ранний период манифестации ВСГ 54 глаза, 22,5% 46 глаз, 19,2%

Поздний период манифестации ВСГ 34 глаза, 14,2% 24 глаза, 10%

Эпителиопатии (min -1 раз) 21 глаз, 8,75% 15 глаз, 6,25%

Эрозии роговицы (min - 1 раз) 9 глаз, 3,75% 3 глаза, 1,25%

Снижение теста Ширмера менее 10 мм 60 глаз, 25% 51 глаз, 21,25%

Снижение врем разр СП менее 10 сек 58 глаз, 24,2% 46 глаз, 19,2%

Высота слезного мениска 1 степени 30 глаз, 12,5% 18 глаз, 7,5%

Индуцированная ВСГ нерефракционная нестабильность зрения в течение суток 4 глаза 1 глаз

Необратимые нарушения зрения, связанные с сухим глазом 1 глаз 0

Жалобы на снижение качества жизни, связанное с сухим глазом 21 пациент, 17,5% 11 пациентов, 9,2%

В исследовании эффективности разработанного комплекса терапевтических мер лечения и профилактики ВСГ принимали участие 240 пациентов после операции ЛАСИК. Разработанные методики применялись в исследуемой группе (120 пациентов), из которых в группу риска вошли 43 пациента. В качестве контроля были использованы

данные 120 пациентов с традиционными методами терапии. До операции все пациенты группы риска проходили компенсаторную терапию' спезозаместительную, противоаллергическую, противовоспалительную, репаративную. При стойком снижении слезопродукции временно устанавливались обтураторы слезных каналов. После операции всем пациентам группы риска и пациентам из исследуемой группы с обнаруженными послеоперационными нарушениями слезообразования был назначен более плотный график контрольных осмотров с мониторингом слезопродукции. В течение всего срока наблюдения пациенты получали спезозаместительную терапию, 1 раз в 2 месяца -курс противовоспалительной терапии и курс репаративной терапии вне зависимости от наличия поражения глазной поверхности. 1 раз в 3 месяца пациенты получали курс противоаллергической терапии. Результаты исследования показали что, хотя развитие манифестации вторичного сухого глаза удалось снизить только на 3 - 4 процента, но уровень тяжести поражения при вторичном сухом глазе снизился более чем в 3 раза, а уровень комфорта пациентов увеличился почти в 2 раза. Кроме того, в исследуемой группе отсутствовали необратимые осложнения сухого глаза, а количество обратимых осложнений значительно снизилось (табл. 12).

Вторичный сухой глаз при аллергических заболеваниях глаз.

В клиническом исследовании принимали участие 45 пациентов В 1-ю группу вошли пациенты с лекарственной аллергией, 2-я группа - пациенты с сезонными кератоконъюнктивитами и 3-я группа - пациенты с аллергией на домашнюю пыль и животных. Установленный патогенез ВСГ. При легких и временных формах аллергических реакций (лекарственная аллергия, аллергия на пыль, животных и т.д.) причиной нарушения слезообразования является отек тканей конъюнктивы, нарушение фильтрации жидкости из капилляров в добавочные слезные железы. Страдает водянистый слой слезной пленки Временные нарушения легко обратимы до момента присоединения активного воспаления. Был разработан алгоритм терапии: 1. восстановление объема слезной жидкости- слезозаместители, 2. противовоспалительная терапия-стероидные препараты, сосудосуживающие, 3. противоаллергическая терапия: антигистаминные препараты, стабилизаторы тучных клеток, 4. репаративная терапия, 5. установка обтураторов слезных каналов Результаты терапии: в 1-й группе купирование клинических симптомов через 2 месяца наблюдалось у 74% пациентов, через 4 месяца - у 100%; во 2-й группе в момент следующей сезонной активации симптомы возникли только у 16% пациентов, снижение уровня комфорта жизни отмечали только 25% пациентов; в 3-й группе снижение уровня комфорта отмечали только 10% пациентов.

выводы

1. Вторичный сухой глаз обоснован как самостоятельное заболевание и определяется, как патологическое состояние, при котором происходит формирование или прогрессирование клинической картины нарушения слезообразования в результате патологических процессов, захватывающих глазную поверхность.

2 В результате клинических исследований определены основные формы вторичного сухого глаза: сухой кератоконъюнктивит после воспалительных поражений глаз, транзиторный сухой глаз после кератопластики, симптоматический сухой глаз после рефракционных операций, ВСГ при аллергическом конъюнктивите, ВСГ при ношении контактных линз, ВСГ при ожоговом ксерозе, ВСГ при дистрофиях роговицы.

3. При клинических исследованиях и терапии различных форм вторичного сухого глаза были выделены следующие стадии ВСГ: I. гиперсекреторная, II. гипосекреторная без поражения роговицы, III. эпителиально-некротическая (эрозивная), IV. стромально-некротическая (язвенная), V. ксеротическая.

4. С применением разработанной экспериментальной модели взаимодействия глазной поверхности и слезного аппарата определены и изучены факторы, определяющие механизмы формирования количественного и качественного слезообразования.

5. При экспериментальном моделировании на животных и при клинических исследованиях пациентов получены клинические, биохимические и конфокальные доказательства гипотезы о ведущей роли воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза и определены механизмы патогенеза вторичного сухого глаза при каждой из основных описанных форм.

6. Разработанные средства: противовоспалительной терапии (циклоспорин - липосомальные глазные капли, офтальмоферон -глазные капли) и метаболической терапии (карнозин нативный в виде 5% глазных капель, карнозин в составе комплексной лекарственной формы) позволили улучшить результаты лечения ВСГ в среднем на 32% и снизить формирование ВСГ в 11% - 42% случаев в зависимости от клинической формы.

7 Разработанные методы применения иммуномодулятора ликопида, антиоксиданта карнозина в противовоспалительной и метаболической терапии, методы применения бандажных контактных линз при поражениях роговицы, связанных с ВСГ, и

обтураторов слезных каналов для постоянного и временного использования при ВСГ привели к компенсации слезопродукции в среднем на 53% и повышению комфортности пациентов на 81%.

8. Разработанные и примененные в практике алгоритмы комплексной терапии при различных формах вторичного сухого глаза показали эффективность купирования проявлений вторичного сухого глаза в 98% после рефракционных операций, 78% после инфекционных поражений, 97% при ношении контактных линз, 69% при блефаритах и в 22 % при наиболее тяжелых формах заболевания (ВСГ после ожогов, кератопластики).

9. Разработанные алгоритмы лечения вторичной бактериальной инфекции, развивающейся при сухом глазе, в зависимости от характера возбудителя (при тяжелой инфекции, вызванной синегнойной палочкой - метод форсированной терапии, при стафилококковой инфекции - капли фузидиевой кислоты) позволили сократить количество рецидивов на 75% и время лечения в среднем на 7 суток.

10. Разработанные методики профилактических мероприятий в дооперационном периоде позволили снизить развитие вторичного сухого глаза в группах риска на 32% при фоторефракционных операциях, на 24% при кератопластике, на 72% в ходе терапии инфекционных воспалительных заболеваний конъюнктивы и роговицы, и в 3 раза уменьшить количество отказов от ношения контактных линз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При вторичном сухом глазе после ожогов глаз, вне зависимости от сроков заболевания и тяжести поражения, рекомендуется комплексное лечение: противовоспалительная терапия (кортикостероидные препараты, офтальмоферон), иммуномодулирующая (циклоспорин, ликопид), обильная слезозаместительная (утром - препараты низкой вязкости, вечером - гелевые препараты), репаративная (актовегин, солкосерил, корнерегель), метаболическая (карнозин, баларпан) и при необходимости - бандажные контактные линзы (2-недельные, в режиме постоянного ношения). Алгоритм терапии может быть использован и в случае свежих ожогов с целью профилактики ВСГ.

2. Рекомендуется следующий алгоритм терапии при ВСГ после кератопластики: слезозаместительная терапия (утром - препараты

низкой вязкости, затем - в зависимости от объема поражения), репаративная, иммуномодулирующая, противовоспалительная, противоаллергическая (антигистаминные препараты, кромогликаты, октилия), метаболическая, бандажные МКЛ, слезопрезервирующая (обтураторы слезных каналов - постоянно или временно (на 6 месяцев), специфическая - при инфицировании (антибактериальная, противовирусная).

3. При ВСГ связанном с ношением контактных линз рекомендуется: ¥ использование биосовместимых МКЛ с высоким влагосодержанием

при легкой и средней степени ВСГ, применение МКЛ частой замены - однодневных при нарушениях тяжелой степени, применение 1 капель для комфорта (опти-фри, реню, сауфлон) совместно с МКЛ,

применение вискоэластических препаратов в течение первых 15 минут после снятия МКЛ, установка обтураторов слезных канальцев. Необходимо проведение курсов профилактической терапии 2 раза в год.

4. Для профилактики ВСГ при фоторефракционных операциях рекомендовано выявление пациентов группы риска. При обследовании пациентов, которым планируется проведение фоторефракционных операций, должно обращаться внимание на данные анамнеза (ношение МКЛ, частые конъюнктивиты, глазная аллергия), на жалобы (слезотечение, чувство песка под веками), на данные биомикроскопии (гиперемия, мейбомит, сосочковые образования, отделяемое). При наличии любого из вышеперечисленного обязательна постановка специфических тестов слезопродукции. Пациенты с малейшими отклонениями данных тестов относятся в группу риска и должны получать стимулирующую терапию до операции и активную слезозаместительную и репаративную терапию после.

> 5. При ведении пациентов из группы риска после

фоторефракционных операций наиболее пристальное внимание следует обратить на критические периоды манифестации: после ^ ФРК - ранний период - 3 - 4-я недели, поздний - 6-й месяц; после

ЛАСИК- ранний - 1-я неделя, поздний - 3-й месяц.

6. Алгоритм терапии ВСГ при аллергическом конъюнктивите по важности мероприятий можно представить в следующем виде: восстановление объема слезной жидкости (слезозаместители), противовоспалительная терапия (кортикостероиды,

сосудосуживающие), противоаллергические средства, репаративная

терапия, установка обтураторов слезных каналов

7. Наиболее опасным осложнением сухого глаза является присоединение бактериальной инфекции, возникающей при снижении защитных свойств слезной пленки. Оптимальными препаратами выбора являются: при тяжелом и средней тяжести течении заболевания - тобрамицин (в особо тяжелых случаях -форсированным методом), при легком течении - фузидиевая кислота, как наиболее толерантная и гипоаллергенная.

8. Основываясь на доказанном воспалительном характере патогенеза сухого глаза, рекомендовано при клинических формах ВСГ с вялотекущим длительным характером применять глазные капли офтальмоферона, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и слезозаместительным эффектом (курс - 10 -15 дней).

9. Для профилактики развития ВСГ при инфекционных кератитах и кератоконъюнктивитах рекомендуется начинать метаболическую терапию с 1-й недели и слезозаместительную - со 2-й недели заболевания.

10. При применении бандажных терапевтических контактных линз рекомендуется установка 2-х недельных или месячных МКЛ с влагосодержанием более 55% и базовым радиусом 8,7 в непрерывном режиме ношения на 2 недели. Эффективным является одновременное использование «капель для комфорта» (акьюфай, хило-комод).

11. В профилактических целях (при фоторефракционных операциях, кератопластике) и при незначительном поражении глазной поверхности при ВСГ (глазная аллергия, симптоматический сухой глаз, транзиторный сухой глаз) возможна временная установка обтураторов слезных протоков (до 6-и месяцев). Временная установка предпочтительна в связи с определенным риском инфицирования слезного протока при отсутствии дренажа.

12. При диагностическом анализе жалобы пациентов на слезотечение не снимают подозрения на наличие сухого глаза, а данные теста Ширмера более 30 мм за 5 минут подтверждают диагноз «сухой глаз, гиперсекреторная стадия». По аналогии, когда пациент в процессе терапии сухого глаза отмечает увеличение слезотечения, это означает не полное выздоровление, а регресс заболевания. В этих случаях слезозаместительная терапия должна продолжаться, но с использованием гелеобразных препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Майчук Д Ю Вторичный сухой глаз - наиболее распространенные клинические формы. II Рефракционная хирургия и офтальмология.- 2004.-№3 - С 63-68

2 Майчук Д Ю Эрозии роговицы клинические формы, новые методы лечения // Клиническая офтальмология - 2004 - №1 - С 17-22

3 Майчук Д Ю Ликопид как иммуномодулятор в комплексном лечении сухого кератоконъюнктивита II Материалы межрегиональной науч -пракг конференции «Воспалительные заболевания органа зрения», Челябинск. -2004,-С. 136-138.

4 Майчук Д Ю Принцип работы и клиническое применение конфокального микроскопа Confoscan 3 при дифференциальной диагностике заболеваний роговицы // Рефракционная хирургия и офтальмология - 2004 - №1 - С 4450.

5 Майчук Д.Ю. Методы применение Карнозина при инфекционных и метаболических поражениях роговицы // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - 2004 - С 456

6 Майчук Д Ю Воспаление как патогенетическая основа синдрома сухого глаза и перспективы применения «Офтальмоферона» в патогенетической терапии. // Новые лекарственные препараты - Москва - 2004.-№8, С. 14-17.

7 Майчук Д.Ю Опыт применения обтураторов слезных канальцев при первичных и вторичных нарушениях слезообразования // Рефракционная хирургия и офтальмология - 2004 - №2 - С 24-28

8 Майчук Д Ю Фармакокинетическое исследование применения глазных пленок с циклоспорином // Материалы XI российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - 2004 - С.456-457.

9 Майчук Ю Ф , Вахова Е С , Майчук Д Ю , Миронкова Е.А , Яни Е.В Алгоритмы лечения острых инфекционных конъюнктивитов, направленные на предупреждение развития синдрома сухого глаза Пособие для врачей -Москва - 2004 - 20 с

10 Майчук ЮФ , Майчук Д Ю Клинические формы акантамебного кератита в свете биомикроскопии и конфокальной микроскопии. // Вестник офтальмологии.- 2004.- №1.- С 45-47.

11. Казаченко МА. Майчук ДЮ, Майчук ЮФ., Позднякова В.В. Иммуномодулятор ликопид в лечении инфекционных и аллергических заболеваний глаз II Материалы межрегиональной науч -практ конф «Воспалительные заболевания органа зрения» - Челябинск - 2004 - С 169171.

12 Майчук Д Ю Клинические формы вторичного «сухого глаза»: патогенез, терапия и профилактика // Новые технологии в лечении заболеваний роговицы - Москва- 2004 - С 702-706.

13 Миронкова Е А , Майчук Д Ю Фармакотерапия синдрома сухого глаза при дисфункции мейбомиевых желез // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - 2004 - С 463

14 Maychuk D Y Novel soluble ophthalmic inserts with cyclosporine A // ISOPT Abstracts - 2004,- Monaco - P A58.

15 Maychuk YF, Yuzhakov AM, Maychuk DY, Khromov GL Soluble drug inserts for the treatment of eye diseases // ISOPT Abstracts - 2004 - Monaco -

16.

17.

18

19

20

21

22

23

24.

25.

26

27.

28.

29.

30.

РА57

Смиренная ЕВ., Майчук ДЮ, Федоров А А Изучение гистологических особенностей регенерации роговицы после фоторефракционных операций в эксперименте. // Рефракционная хирургия и офтальмология. Москва -2003. - № 3. - С. 24-28.

Кашникова O.A., Майчук Д.Ю, Полунин Г.С., Куренков В.В. Способы профилактики и терапия симптоматического «сухого глаза» в контактной коррекции // Тезисы Юбилейного симпозиума «Актуальные проблемы офтальмологии» Москва- 2003.- С 118-119

Майчук Д.Ю., Куренков В В Структурный анализ изменений физиологического состояния роговицы при фоторефракционных операциях методом конфокальной микроскопии // VII Международный симпозиум рефракционной и катарактальной хирургии - Москва - 2002 - С 21 Кашникова О А , Майчук Д Ю Изменение активности плазминоподобных ферментов слезы пациентов с сухим глазом при фоторефракционных операциях // VII Международный симпозиум рефракционной и катарактальной хирургии.- Москва - 2002.- С.23.

Майчук Д.Ю Препараты Лекролин и Офтагель при синдроме сухого глаза, сочетающегося с аллергическим конъюнктивитом. // Рефракционная хирургия и офтальмология.- 2002 - № 2.- С.57-61.

Смиренная Е В, Куренков В В, Шелудченко В M, Майчук Д Ю Фармакотерапия осложнений после интрастромальной лазерной кератоэкгомии. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва. - 2002. - С 422

Смиренная Е В , Куренков В В , Майчук Д Ю Особенности фармакокинетики лекарственных средств после эксимерлазерных операций // Тезисы межд съезда офтальмологов по рефракционной и катарактальной хирургии -Москва,- 2002 - С.43.

Смиренная Е В, Майчук Д Ю, Куренков В В Особенности фармакодинамики лекарственных средств после эксимерлазерных операций. // Вестник офтальмологии.- 2002 - № 3.- С.32-35. Майчук Д.Ю. Клинические формы вторичного сухого глаза в офтапьмохирургии и терапии // Eye World - 2002.- №3.- С 36-37 Майчук Д.Ю. Опыт применения конфокального микроскопа при сложных клинических случаях патологии роговицы и научных исследованиях // Eye World.- 2002,- №2 С. 12-13

Смиренная Е В , Куренков В В , Кашникова О А , Майчук Д Ю Синдром сухого глаза и его лечение после фотокераторефракционных операций // Синдром Сухого Глаза-2002 -№3,-С 18-20.

Майчук Д Ю , Калинников Ю.Ю. Конфокальная микроскопия в клинической диагностике болезни трансплантата Тезисы Межд съезда офтальмологов по рефракционной и катарактальной хирургии, Москва, - 2002 - С 33 Кашникова О А, Майчук Д Ю, Куренков В В, Полунин Г С Симптоматический сухой глаз в фоторефракционной хирургии // Сборник науч статей Федоровские чтения M - 2002 - С 165-169 Кашникова О.А Майчук Д Ю , Куренков В В Фармакотерапия и контактная коррекция у пациентов с симптоматическим сухим глазом // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -2002 - Москва - С 202 Майчук Д.Ю., Кашникова О А, Куренков В В , Терапия синдрома сухого

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

глаза до и после фоторефракционной хирургии // Синдром Сухого Глаза -2002-№2 -С 12-15

Кононенко Л А, Багров С Н , Майчук Д Ю Новые комплексные глазные капли тобрамикс в профилактике и лечении бактериальной инфекции глаза. // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - 2002 -Москва,- С.222.

Яни Е В , Майчук Д Ю Фармакотерапия в профилактике синдрома сухого глаза при аденовирусном кератоконъюнктивите // Тезисы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2002 - Москва - С 536537.

Maitchouk D Y , Kashnikova О.А, Kourenkov V V. Dry eye after photorefractive surgery periods of manifestation. // XX Congress of ESCRS. - Nice.- 2002.-Abstracts. - P. 129.

Kashnikova O.A., Maitchouk D У, Polounin G.S Diagnostics of dry eye in patients undergoing photorefractive surgery // XX Congress of ESCRS - Nice -2002 - Abstracts - P 78

Maitchouk D Y , Smirennaya E V, Kourenkov VV Cornea! pharmacodynamics after PRK and LASIK in rabbits // J Refr Surg.- 2002.- №3,- P S382-384 Maitchouk D.Y, Smirennaya EV, Kourenkov VV Experimental studies on pharmacodynamics after PRK and LASIK // XV Intern. Congress of eye research. Abstracts.- 2002- Geneva.- P. 136.

Kashnikova O.A, Maitchouk D Y, Kourenkov V V The prevention of dry eye complications after photorefractive surgery // J Refr Surg -2002 - №3,- P S346-348.

Майчук Д Ю , Куренков В В , Кашникова О А Аллергические реакции при ношении контактных линз // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз. - Москва,- 2001.- С.232-234.

Смиренная Е В, Майчук Д.Ю. Экспериментальное исследование фармакодинамики лекарственных препаратов при проведении фоторефракционных операций in vivo // Рефракционная хирургия и офтальмология - 2001 - № 2,- С.34-41

Кашникова О А , Майчук Д Ю , Куренков В В., Полунин Г.С. Профилактика и терапия симптоматического сухого глаза в фоторефракционной хирургии // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2001. - № 3.- С.22-27. Вахова Е С , Майчук Д Ю Липосомальные глазные капли циклоспорина -Циклолип в лечении кератоувеитов и передних увеитов // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз - Москва -2001 -С 251-253 Maitchouk DY, Smirennaia EV, Kourenkov VV Changes in pharmacodynamics after photorefractive surgery // EVER Abstracts - 2001 -Alicante. -P.111.

Maitchouk I F , Jany E V, Maitchouk D.Y The role of inflammation in dry eye syndrome after epidemic keratoconjunctivitis. // EVER, Abstracts - 2001 -Alicante - P. 174.

Maitchouk D Y , Smirennaia E V, Kourenkov V V Corneal pharmacodynamics after PRK and LASIK // The seventh annual NIDEK international excimer laser symposium -2001. -Monako - Abstracts -P 16

Kourenkov V V, Kashnikova О A , Maitchouk D Y The prevention of dry eye complications after photorefractive surgery. // The seventh annual NIDEK international excimer laser symposium. - 2001 - Monako - Abstracts. - P 18

46

47.

48

49

50

51

52

53.

54

55

56

57.

58

59

60.

Майчук Д Ю, Кашникова О А Изменение белкового состава слезы в результате фоторефракционной кератэкгомии и лазерного специализированного кератомилеза // Тезисы докладов VII Съезда офтальмологов России. - Москва. - 2000. - С.260.

Куренков В.В , Майчук Д Ю., Кашникова OA, Шелудченко В.М Влияние эксимер-лазерных рефракционных операций на соотношение факторов роста в слезной жидкости // Материалы конф «Актуальные вопросы офтальмологии». - Москва - 2000. - С. 136 -137.

Куренков В В , Шелудченко В М , Майчук Д Ю Применение карнозина, как антиоксидантного средства в фармакотерапии при эксимер-лазерной рефракционной хирургии. // Материалы конф «Актуальные вопросы офтальмологии» - Москва. - 2000. - С. 137 -138.

Майчук Д Ю , Мороз 3 И , Ковшун Е В Опыт местного применения циклоспорина в виде глазных капель при кератопластике // Новые лекарственные препараты - Москва - 2000 - С 26-29 Куренков ВВ., Майчук ДЮ, Кашникова OA, Шелудченко ВМ Сравнительное исследование белкового состава слезы пациентов после фоторефракционной кератэктомии и лазерного специализированного кератомилеза. // Вестник офтальмологии -2000 - №6 - С-23-26. Куренков В В , Майчук Д Ю , Кашникова О А, Шелудченко В.М. Изменение относительного соотношения факторов роста в составе слезы пациентов в результате эксимерлазерных рефракционных операций // Лазерная медицина -2000. - №4. - С 64-66

Майчук Ю.Ф , Куренков В В , Майчук Д.Ю , Шелудченко В М , Сергиенко В.И. Эффективность применения глазных капель Карнозина в терапии заболеваний и при эксимерлазерной хирургии роговицы // Офтальмологический журнал -2000 - №4. -С.21-25 Куренков В.В., Майчук Д.Ю., Кашникова OA., Шелудченко В М. Сравнительное исследование белкового состава слезы пациентов после ФРКиЛАСИК //Окулист. -2000 -№2.-С.13.

Maitchouk D.Y., Beuerman R.W., Ohta Т., Stern М , Varnel R. J Tear production after unilateral removal of main lacrimal gland in squirrel monkeys // Archives of ophthalmology - 2000 - №2. - P.246-253

Kourenkov V V, Maitchouk I.F , Cheloudtchenko V.M , Maitchouk D Y The use of carnosine eye drops in corneal diseases and after excimer laser refractive surgery //ISOPP. Abstracts - Lisbon -2000 - P. 17

Maitchouk D Y Perspectives of eximer laser surgery in Russia // Baltic Eye -2000 - №4. P.42-44

Вахова E.C., Майчук Д Ю Липосомальные глазные капли циклоспорина -Циклолип - в лечении инфекционных кератитов. // VI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" - Москва - 1999 - С 156 Maitchouk I F , Jany Е V , Maitchouk D I Liposomal Cyclosporin - Cyclolip - in the management of KCS // XII Congress European society of ophthalmology Stockholm -1999.-P199.

Maitchouk D Y, Beuerman R W., Vamell R J Removal of main and accessory lacrimal glands in experimental dry eye models in rabbits and squirrel monkeys //ARVO. Absracts. -1999. - P.S538.

Kourenkov V.V., Cheloudtchenko V.M., Sergienko V , Maitchouk I F., Formazyuk V, Maitchouk D Y Beta-Alanyl-L-Histidine (Carnosine) in the management of the

61

62.

63

64

65

66

67.

68

69

70

71

72

73.

74

75

76

healing process after eximer laser refractive surgery // XII Congress SOE Abstracts.-1999. - P. 191

Maitchouk I F , Jany E V , Maitchouk D I, Liposomal cyclosporine - Cyclolip - in the management of KCS. // XII Congress SOE. Abstracts. - 1999 - P. 199. Kourenkov V V, Cheloudtchenko V.M , Maitchouk D.Y. et all Changes in tear protein composition after photorefractive keratectomy and LASIK // ARVO Absract -1999 -PS110

Beuerman R W, Maitchouk D Y, Ohta T Experimental models of dry eye in rabbits and squirrel monkeys //АОРТ Abstracts -1999 -P62 Майчук Д Ю , Вахова E С , Майчук Ю Ф Применение липосомальных глазных капель циклоспорина - Цикполипа в лечении воспалительных заболеваний глаз. // Новые лекарственные препараты. - Москва. - 1998. -№.10, - С 29-32.

Щипанова А И , Майчук Д Ю Циклолип - липосомальные глазные капли циклоспорина при экспериментальном увейте // Иммунология - 1998 - N2 - С.45-47

Beuerman R W, Maitchouk D Y , Varnell R J , Pedroza-Schmidt L Interaction between lacrimal function and the ocular surface. // 2nd Annual Meeting of the Kyoto Cornea Club. Kugler Publications, Netherlands. - 1998 - P 1-10. Maitchouk D.Y., Beuerman R.W, Vamel R.J., Pedroza-Schmidt L. Effects of lacrimal gland removal on squirrel monkey cornea // Lacrimal gland, tear film, and dry eye syndromes 2 Plenum press New York -1998 -P 619-624 Nguyen D H, Beuerman R W, Meneray M A, Maitchouk D Sensory denervation leads to deregulated protein synthesis in the lacrimal gland // Lacrimal gland, tear film, and dry eye syndromes 2 Plemium press. New York. -1998. - P.55-62.

Maitchouk DY, Beuerman RW, Varnell RJ., Pedroza-Schmidt L. Effects of lacrimal gland removal on squirrel monkey cornea. // Adv. Exp Biol - 1998. -V438. - P.619-624.

Kaufman S С , Maitchouk D Y , Chiou A , Beuerman R Interface inflammation after laser in situ keratomileusis. // J Cataract Refract Surg - 1998 V24 -P. 1589-1593.

Kaufman S.C, Maitchouk D.Y, Chiou A, Beuerman RW, Mustonen R., Palkama A., Ohta T, Laird J Confocal microscopic examination of localized LASIK interface fibrosis a cause of irregular astigmatism after LASIK // XIII Congress of Eye Research Abstracts -1998 -PS95 Maitchouk I F , Grakovskaya L К, Maitchouk D Y, Shipanova A I, Vakhova E S Development of liposomal eye drops of cyclosporine - Cyclolip II XIII Congress of Eye Research. Abstracts - 1998. - P S71

Varnell RJ, Maitchouk D.Y., Beuerman R.W, Carlton JE, Haag A Small-volume analysis of rabbit tears and effect of a corneal wound on tear protein spectra // Adv Exp Biol -1998 -V438 -P 659-664

Yaylali V, Ohta T, Kaufman S С , Maitchouk D Y, Beuerman R W In vivo confocal imaging of corneal neovascularization // Cornea - 1998 - V17 - N6 -P 646-653.

Nguyen D.H, Beuerman RW, Meneray MA, Maitchouk D Sensory denervation leads to deregulated protein synthesis in the lacrimal gland // Adv Exp. Biol. - 1998 - V438. - P 55-62.

Maitchouk D.Y., Beuerman R W, Varnell R J , Pedroza L. Tear contributions of

77.

78.

79.

80.

81.

82

83.

84.

85.

86

87.

88.

89.

90.

91.

92.

main and accessory lacrimal glands in rabbits // ARVO Abstracts - 1998 -P.S887.

Yaylali V, Kaufman S.C., Maitchouk D.Y., Ohta T, Beuerman RW. In vivo confocal microscopic comparison of corneal wound healing after PRK and PTK //ARVO Abstracts. -1998. - P S1031.

Varnell R J , Maitchouk D Y , Jackson С S , Wilde G , Beuerman R.W. Analysis of human tears by capillary electrophoresis // ARVO Abstracts - 1998 -PS646

Chiou A G , Chang С, Kaufman S , Ohta T, Maitchouk D , Beuerman R, Kaufman H Characterization of fibrous retrocorneal membrane by confocal microscopy. // Cornea. - 1998. - V17. -N6. - P.669-671.

Chiou A.G., Maitchouk D Y , Varnell R.J., Fenton J., Assessment of experimental pseudomonas endophthalmitis using MALDI time of flight mass spectrometry // ARVO. Abstracts. -1998. - P.S434

Kourenkov V., Sheludchenko V, Maitchouk DY et all Post surgical pharmacological management in cases of photorefractive keratectomy // ARVO Abstracts -1998. - P.S350

Майчук Д.Ю Циклоспорин в офтальмологии // Антибиотики и химиотерапия. 1997. - Т.42. - №7 -С.25-29.

Майчук Д.Ю. Исследование белкового состава слезы пациентов с тяжелой воспалительной реакцией после применения липосомального циклоспорина. // III симпозиум по неинвазивной диагностике - Москва. -1997. - С26-27.

Майчук Ю Ф , Вахова Е С , Майчук Д Ю Клиническое применение глазных капель циклоспорина при лечении переднего увеита // Ежегодная научная конференция по педиатрической офтальмологии. - Москва - 1997 - С 167169.

Майчук Д.Ю. Липосомальные глазные капли Циклолип в лечении аутоиммунных воспалительных заболеваний // Российский национальный симпозиум по антибиотикотерапии - С Петербург -1997 - С.46. Майчук Д Ю Исследование протеинов в слезной жидкости при некоторых глазных заболеваниях и при инстилляции циклоспорина // 3-й симпозиум «Неинвазивная диагностика». - Москва. -1997. - С.26-27. Щипанова А.И., Майчук Д.Ю. Эффективность липосомального и мазевого циклоспорина при экспериментальном увейте. // IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - Москва - 1997. - С 305 Kaufman S.C., Maitchouk D.Y., Yaylali V, Beuerman RW, Laird J Confocal microscopic analysis of corneal neovascularisation in rabbits // ARVO Abstracts -1997.-P.S702

Vakhova E , Maitchouk D Liposomal Cyclosporin Eye Drops in the treatment of uveitis. // Xl-th Congress of the European Society of Ophthalmology. Budapest Abstracts -1997. -P409.

Maitchouk D.Y., Beuerman R.W., Pedroza L, Varnell RJ Role of accessory lacrimal gland in tear production. // ARVO. Abstracts. -1997. - P S940 Maitchouk D.Y., Shipanova A.I, Jam E.U , Grahovskaja LK, Kagan EU, Fomina I.P., Nikitin A.B., Dolgova G.U., Svinogeeva T U. Cyclosporin liposomal eye drops - Cyclolip- development, topical tolerance and specific efficacy in eye diseases. // ESC. Abstracts. -1997. - P. 101.

Maitchouk D.I., Maitchouk IF., Shipanova Al, Vakhova E.S Liposomal

93.

94

95

96

97.

98

99

100

101.

102

103

104

105

106

107

108

cyclosporine eye drops in uveitis experimental and clinical study. // ISECOP Abstracts - Munich. - 1997. - P.24.

Dolgova GV, Svinogeeva T.P , Maichuk D.Y., Nikitin A.V., Grakovskaya L.K., Kagan E Z , Fomina I P , Maichuk Y F , Shipanova A I Safety profile of Cyclolip. new liposomal drug formulation of cyclosporine // ESC Abstracts -1997 -P41. Yaylali V , Maitchouk D Y , Kaufman S С , Beuerman R W, Laird J. Confocal microscopy of the rabbit conjunctiva and cornea and the response to wounding // ARVO. Abstracts. -1997. - P.S406

Varnell R J , Yan J., Maitchouk D.Y., Beuerman RW, Gebhardt B. Detection of substance P in human tears by laser desorption mass spectrometry and immunoassay //Current Eye Research -1998 -V16 -P 960-963 Varnell R J , Maitchouk D Y , Beuerman R W, Salvatore M , Carlton J E , Haag A Analysis of rabbit tear fluid using capillary electrophoresis with UV or laser-induced fluorescence detection // J.Cap.Elec. - 1997. - V4. - N1. - P 1-6 Varnell RJ, Maitchouk DY, Beuerman R.W, Carlton J.E. Tear protein dynamics before and after corneal wounding. // ARVO Abstracts. - 1997. -P S151

Майчук Д Ю Циклоспорин в терапии глазных болезней. // Офтальмологический журнал Одесса -1996 - N5-6 - С.316-320 Майчук Д Ю, Мороз 3 И Циклоспорин при кератопластике // Офтальмохирургия. -1996. - N4 - С 56-63.

Щипанова А И, Майчук Д Ю Липосомальный циклоспорин при экспериментальном офтальмогерпесе кроликов // III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва - 1996. - С.244 Maitchouk D Y , Varnell R J., Beuerman R.W., Yan J. Analyzing proteins in tears from patients with dry eye syndrome, with contact lenses, or undergoing photorefractive keratectomy //ARVO Abstracts -1996 -P 18 Varnell R J , Maitchouk D Y , Beuerman R W, Carlton J E , Haag A Analysis of rabbit tear proteins using capillary electrophoresis and matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry // ARVO Abstracts. -1996. - P.848 Carlton J E , Varnell R.J , Maychuk DY, Beuerman R W. Identification of tear-fluid proteins using MALDI time-of-flight mass spectrometry and capillary electrophoresis // 8th Annual LSU Neuroscience Center Retreat. Abstracts -1996 -P 42

Maitchouk D Y , Varnell R J , Beuerman R W Capillary electrophoretic analysis of proteins in tear fluid before and after wounding of the cornea // 8th Annual LSU Neuroscience Center Retreat Abstracts -1996. - P 64 Salvatore M, Maitchouk D., Pedroza L., Beuerman R Biochemical and morphological changes in rabbit lacrimal gland following denervation // 8th Annual LSU Neuroscience Center Retreat Abstract -1996. - P.63. Maitchouk D Y , Beuerman R W, Varnell R J. Effects of lacrimal gland removal on squirrel monkey cornea // Second International Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes- Basic Science and Clinical Relevance. Bermuda Abstracts. -1996. - P 103.

Varnell R J., Maitchouk D Y , Beuerman R.W, Carlton J.E., Haag A Analysis of tears by capillary electrophoresis and laser desorption mass spectrometry // II Int Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes' Basic Science and Clinical Relevance Bermuda -1996.-P 126 Майчук Д Ю Липосомальный циклоспорин в профилактике и лечении

роговичного трансплантата // II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва. - 1995. - С.280-281.

109. Maitchouk D.Y. Liposomal cyclosporin eye drops in experimental corneal burns // 10th Congress of European Society of Ophthalmology. Abstracts Italy. - 1995. - P.245.

110. Varnell R J., Maychuk D.Y., Beuerman R.W. Capillary electrophoretic analysis of proteins in tear fluids before and after wounding of the cornea. // Symposium on Biomedical, Biopharmaceutical, and Clinical Applications of Capillary Electrophoresis. Abstracts. -1995 - P 14.

111. Carlton J.E., Haag A., Varnell R.J., Maychuk D.Y., Beuerman R.W., Identification of tear-fluid proteins using MALDI time-of-flight mass spectrometry // Protein Science - 1995. - V4. - Suppl 2. - P. 174.

112. Чаброва Л.С., Майчук Д.Ю, Березовская Л.Н., Джавришвили Г.В Экспериментальная оценка липосомальной глазной формы циклоспорина при кератопластике // VI съезд офтальмологов России Москва. - 1994. -С.325.

113 Maitchouk D Y Use of the liposome-encapsulated form of cyclosporine. // 27th International Congress of Ophthalmology Abstracts Canada -1994 -P164

114. Майчук Д Ю., Ярцева H.C. Крупнопапиллярный конъюнктивит дифференциальная диагностика и лечение. // Офтальмологический журнал Одесса. -1993 - N2. - С. 115-118

115 Maitchouk DY., Chabrova LS, Beresovskaja L.N Ocular topical liposomal cyclosporin // Int Symposium on Methods to Overcome Biological Barriers in Drug Delivery. Finland. -1993. - P 94.

116 Maitchouk D Y , Beresovskaja L N , Chabrova L S , Jarceva N S Experimental assessment of topical liposomal cyclosporin // 10th Int Congress of Eye Research Abstracts Italy -1992 -P.56.

Список изобретений по теме диссертации.

1. Глазные капли «Тобрамикс» Патент РФ № 2171107, зарегистрирован 27 06 2001 Бюл. №21.

2. Глазные капли «Карнозин» Патент РФ № 2201213, зарегистрирован

27.03.2003. Бюл. № 9.

3. Средство для лечения синдрома сухого глаза как осложнения перенесенных офтальмоинфекций Патент РФ № 2239436, зарегистрирован

10.11.2004. Бюл. №31.

4. Способ лечения синдрома сухого глаза после интрастромальной кератэктомии Заявка на изобретение. Приоритет от 26.04 2002 (№2002111241), публикация 10.12.2003.

5. Средство для лечения синдрома сухого глаза. Заявка на патент Приоритет от 13.10 2004 (№2004130189)

PH Б Русский фонд

2005-4 46727

22 Г

(

SÏ" ; f г• » s v

sf s ¡

. i ? VIe Ь/

Актуальность проблемы.

Проблема нарушений слезообразования и сухого глаза за последние годы приобрела высокую актуальность в связи с урбанизацией, загрязнением окружающей среды, увеличением количества системных заболеваний и хирургических вмешательств на глазах, повышением роли компьютерной техники в жизни людей, ростом уровня жизни и многими другими факторами. Внимание к проблеме обусловлено широкой распространенностью данных нарушений, от ощущений дискомфорта в глазах до слепоты (Е.Кпар, 2003). Показатели выявления синдрома сухого глаза (ССГ) значительно выросли за последние годы. Так, G.D.Novak в 1995 г. указывает пораженность всего населения в 2%, а в 2004 г. F.Schirra и K.W.Ruprecht приводят цифры распространенности от 5,2% до 63% (в зависимости от критериев оценки). Все исследователи подчеркивают, что больные с ССГ составляют значительный удельный вес среди обращающихся на амбулаторный прием. В разных странах многие годы называлась цифра 25-30%. В 2003 г. В.В.Бржеский и Е.Е.Сомов уточняют эту цифру: 12% среди больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% среди пациентов в возрасте старше 50 лет. Доказана необходимость специальной слезозаместительной терапии в глазной хирургии (A.A. Каспаров, 2002, Х.П.Тахчиди и соавт., 2004), после кератопластики (Ю.Б. Слонимский, 2003, З.И. Мороз и соавт., 2004), после тяжелых ожогов (P.A. Гундорова и соавт., 2004), а также при лечении глаукомы и других глазных болезней (R.J.Noecker, 2004). Отрицательное влияние синдрома сухого глаза на качество жизни не вызывает сомнения (Е.С.Либман и соавт., 2002, J.Tauber, 2004).

В настоящее время все чаше приходится сталкиваться с состояниями, когда "сухой глаз" возникает не в силу особенностей организма пациента или естественных причин (возраста, гормональных изменений, системных заболеваний), а является спровоцированным или индуцированным. Различные факторы - рефракционная хирургия, катарактальная хирургия, пересадки роговицы, инфекционные, аллергические, метаболические заболевания глаз, ношение контактных линз и др. в каждом седьмом случае (Brewitt, F.Sistani, 2001) приводят к развитию нарушений слезообразования. Общая картина подобных нарушений слезообразования не укладывается в определение синдрома сухого глаза. На сегодняшний день отсутствует патогенетический анализ и терминологическое разделение различных состояний вторичных нарушений слезообразования.

Придавая значение поисковым исследованиям в области патогенеза ССГ, H.Kaufman организовал на базе глазного института университета Луизианы международную научную группу: R.W.Beuerman, R.J.Varnell, J.Y.Freeman, R.I.Fox, V.Yaylali, T.Otha, M.Stern, J.Laird, J.E.Carlton, A.Haag, в которую входил и автор этой работы в 1995 - 2000 гг. Группой была предложена концепция слезного функционального комплекса, включающая глазную поверхность (конъюнктива, роговица, добавочные слезные железы, мейбомиевы железы), главную слезную железу и их нервно-рефлекторную взаимосвязь. Согласно концепции, нарушение любого из компонентов этой системы приводит к повреждению рефлекторного взаимодействия. Однако оставалось не исследованным взаимодействие компонентов слезной функциональной" системы при этиологически различных формах вторичного сухого глаза.

Наиболее важным итогом исследований научной группы явилась гипотеза о ведущей роли воспаления в патогенезе развития сухого глаза.

Отсутствие причинно-патогенетического описания различных вторичных нарушений слезообразования обуславливает и отсутствие алгоритмов диагностики, терапии и профилактики вторичного сухого глаза.

Современная терапия сухого глаза на сегодняшний день носит скорее паллиативный характер (P.Abel, 2004) и не направлена на лечение патогенетической причины, различной при каждой форме заболевания. Естественным продолжением гипотезы о ведущей роли воспаления в патогенезе слезного функционального комплекса является поиск противовоспалительных средств для лечения сухого глаза.

Остается не освещенной в литературе и возможность применения иммуномодуляторов при затяжных формах вторичного сухого глаза и применение антиоксидантной терапии при тяжелых поражениях роговицы.

Кроме того, в современной офтальмологии практически не рассматриваются методы снижения риска формирования вторичного сухого глаза после инфекционных поражений век, конъюнктивы и роговицы, ожогов глаза, кератопластики, хирургических вмешательствах на роговице, при аллергических поражениях глаз и ношении контактных линз.

Все вышеизложенное делает остро необходимым создание терминологического определения вторичного сухого глаза, изучение патогенеза его различных клинических форм, обоснование диагностики и разработку методов; патогенетически ориентированной комплексной терапии вторичных (индуцированных) нарушений слезообразования.

Цель работы:

Создать патогенетически ориентированную систему профилактика и* терапии вторичного сухого глаза при различных клинических формах индуцированных нарушений слезообразования.

Задачи исследования;

1. На основании экспериментальных и клинических исследований различных-патологических состояний дать современное определение понятия^ «вторичный сухой глаз».

2. Изучить и систематизировать основные клинические; формы; вторичного сухого глаза и определить стадии заболевания.

3. Доказать ведущую роль воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза с использованием экспериментального моделирования и современных: методов исследования.

4. Изучить функциональное взаимодействие; слезного аппарата и элементов глазной поверхности при экспериментальном моделировании.

5. Исследовать патогенетические факторы различных клинических форм: вторичного сухого глаза методами; экспериментального моделирования? каждой формы заболевания.

6. Разработать средства; противовоспалительной, метаболической и антибактериальной терапии для профилактики и комплексного лечения вторичного сухого глаза.

7. Обосновать возможность, разработать показания и принципы, применения бандажных контактных линз-и обтураторов слезных каналов при различных' формах вторичного сухого глаза.

8. Разработать патогенетически ориентированные комплексные алгоритмы диагностики, терапии и профилактики различных форм вторичного сухого глаза.

Научная новизна

1. Впервые в мировой практике определено понятие вторичного сухого глаза и систематизированы клинические формы данной патологии.

2. Впервые для исследования патогенеза нарушений слезообразования совместно с экспериментальным моделированием применены методики конфокальной микроскопии, массоспектрометрии и капиллярного электрофореза слезной жидкости.

3. Выдвинута и обоснована гипотеза ведущей роли воспалительного процесса в патогенезе вторичного сухого глаза.

4. Впервые применены экспериментальные модели на обезьянах и кроликах и на их основе изучена роль компонентов слезообразования и патогенетические факторы формирования каждого вида вторичного сухого глаза.

5. Предложено использование и разработаны алгоритмы патогенетически обоснованной противовоспалительной терапии в комплексном лечении различных форм вторичного сухого глаза.

6. Впервые для терапии индуцированных нарушений слезообразования разработаны методики и алгоритмы применения препаратов офтальмоферона, циклоспорина в различных лекарственных формах, карнозина в каплях и в сочетании с аутосывороткой, ликопида, а также бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов.

7. Разработаны способы профилактики формирования вторичного сухого глаза при кератопластике, фоторефракционных операциях, воспалительных заболеваниях глаз, глазной аллергии и ношении контактных линз. В основе профилактики лежат алгоритмы выявления первичных нарушений слезообразования на доклиническом этапе и метаболические и противовоспалительные лекарственные меры подготовки к хирургическим вмешательствам или пользованию контактными линзами. При воспалительных и аллергических заболеваниях профилактика основывается на расширении мер, защищающих слезный аппарат и восстанавливающих слезную пленку.

8. Впервые разработаны этапные схемы диагностики вторичного сухого глаза при различных индуцирующих состояниях.

9. Впервые проведены клинические исследования течения различных форм вторичного сухого глаза. Разработана и исследована эффективность терапии при каждой форме заболевания. Выработаны алгоритмы лечения вторичного сухого глаза, вызванного проведением кератопластики, ожогом, конъюнктивитами, кератоконъюнктивитами и блефаритами различной этиологии, ношением контактных линз, глазной аллергией, рефракционными хирургическими вмешательствами.

Практическая значимость работы

1. Определение вторичного сухого глаза как отдельного заболевания и выделение его клинических форм обосновало разработку эффективных патогенетических методов диагностики, терапии и профилактики для каждого случая индуцированного нарушения слезообразования.

2. Разработанные методы применения препаратов, обладающих противовоспалительным действием (офтальмоферон в стабильных глазных каплях, циклоспорин в липосомальных каплях, иммуномодулятор ликопид в таблетках), оказывают выраженный эффект в терапии вторичного сухого глаза.

3. Разработаны методы применения карнозина как антиоксидантного средства в виде глазных капель нативного препарата и в составе цитокинотерапии, повышающие эффективность лечения вторичного сухого глаза тяжелых и средней тяжести клинических форм.

4. Комплексная этиотропная и противовоспалительная терапия острых инфекционных, заболеваний роговицы и конъюнктивы, предоперационная подготовка перед кератопластикой и других объемных хирургических вмешательствах на глазной поверхности, профилактические мероприятия при ношении контактных линз позволяют более чем в 2 раза уменьшить риск развития вторичного сухого глаза.

5. Разработаны методы применения антибиотиков в лечении вторичной бактериальной инфекции при сухом кератоконъюнктивите (выбор антибиотика, пролонгирующей лекарственной формы, схемы применения), что позволяет повысить эффективность терапии и улучшить исход заболевания.

6. Выделение группы риска возникновения вторичного сухого глаза и выявление периодов манифестации нарушений слезообразования при проведении фоторефракционных операций позволили снизить частоту развития симптоматического сухого глаза примерно в 3 раза и значительно снизить тяжесть его клинических проявлений.

7. Обоснование схем применения и определение оптимальных бандажных контактных линз и обтураторов слезных каналов позволяет добиться повышения скорости репарации тканей глазной поверхности примерно на 30% - 50%.

8. Разработанные принципы диагностики клинических форм вторичного сухого глаза и алгоритмы комплексной терапии повышают эффективность лечения и, сокращая объем дискомфорта и число инстилляций слезозаместительных средств, улучшают качество жизни пациентов.

9. Проведена разработка и оформлены нормативно-технические документы для Фармакологического Комитета на новые лекарственные препараты: липосомальная суспензия циклоспорина (Циклолип), глазные лекарственные пленки с циклоспорином (ГЛП-Ц), капли Карнозина на полимерной основе, комплексные глазные капли тобрамицина, глазные капли искусственной слезы (Дефислез).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вторичный (индуцированный) сухой глаз следует рассматривать как отдельное заболевание с вариацией различных клинических форм и, соответственно, с четко определенными алгоритмами диагностики, терапии и профилактики.

2. Основным патогенетическим фактором развития вторичного сухого глаза является воспаление. Доказательством этого служит экспериментальное моделирование и клинические исследования, проведенные с использованием прижизненной конфокальной микроскопии тканей и нейропептидного анализа состава слезной жидкости совместно с общепринятыми клиническими наблюдениями.

3. Каждая клиническая форма вторичного сухого глаза имеет свои особенности формирования, обусловленные характером и локализацией тканевого поражения слезообразующего аппарата, степенью нарушения рефлекторной взаимосвязи и компонентным нарушением структуры слезной пленки.

4. Включение в комплексные алгоритмы терапии вторичного сухого глаза препаратов противовоспалительного действия, метаболического действия, использование бандажных контактных линз и обтураторов слезных канальцев оказывает выраженный лечебный эффект.

5. Профилактические мероприятия (раннее выявление нарушений слезообразования, формирование групп риска при фоторефракционных операциях, слезозаместительная и слезопрезервирующая терапия при кератопластике, правильный подбор контактных линз и соблюдение терапевтических периодов при пользовании контактными линзами, раннее начало репаративной и слезозаместительной терапии острого процесса при воспалительных и аллергических заболеваниях глаз, при ожоговых поражениях) значительно снижают процент формирования и тяжесть вторичного сухого глаза.

Апробация работы

Основные положения и материалы работы доложены и обсуждены на ежегодной конференции Ассоциации исследователей глаза (ARVO, Форт Лотардейл, 1998 г.), научно-практическом семинаре «Новые лекарственные препараты» (Алма-Ата, 1998 г.), 13-м Международном конгрессе исследований глаза (ICER, Париж, 1998 г.) 6-м, 8-м, 9-м, 10-м и 11-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва; 1999, 2001, 2002, 2003, 2004 гг.), 4-м ежегодном симпозиуме Ассоциации глазной фармакологии и терапии (АОРТ, Ирвин; 1999 г.), научно-практических семинарах «Новые лекарственные препараты» (Днепропетровск, Киев, 1999 г.), 12-м* конгрессе Европейского общества офтальмологов (SOE, Стокгольм, 1999 г.), 7-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва, 2000 г.), 3-м Международном симпозиуме по глазной фармакологии и фармацевтике (ISOPP, Лиссабон, 2000 г.), научно-практической конференции НИИГБ им. Гельмгольца «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 2001 г.), 6-м; 7-м и 8-м Международных симпозиумах рефракционной и катарактальной хирургии (Москва, 2001, 2002, 2003 гг.), ежегодной конференции Европейской ассоциации исследований глаза и зрения (EVER, Аликанте, 2001 г.), 20-м конгрессе Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS, Ницца, 2002 г.), ежегодной научно-практической конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2002 г.), 15-м Международном конгрессе исследований глаза (ICER, Женева, 2002 г.), Международном съезде офтальмологов по рефракционной и катарактальной < хирургии (Москва, 2002), юбилейном симпозиуме ГУ НИИГБ РАМН «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2003. г.), научно-практических конференциях ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова совместно с кафедрой глазных болезней МГМСУ (Москва, 2003, 2004 гг.), I Конференции офтальмологов Русского Севера (Вологда, 2004 г.), симпозиуме молодых ученых «Синдром сухого глаза» (Москва, 2004 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные заболевания органа зрения» (Челябинск, 2004 г.), Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2005 г.).

Внедрение в практику

Разработанные принципы диагностики, алгоритмы терапии и схемы профилактики вторичного сухого глаза применены в практике ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, МНИИ ГБ им. Гельмгольца и Московском научно-исследовательском офтальмологическом центре «Новый взгляд».

Премии

Грант за исследования в области разработки лекарственных средств (Конгресс «Человек и лекарство», 1997 г.), грант за лучшую работу в области сухого глаза и исследований слезной продукции (ARVO, 1999 г.), диплом и грант за лучшую работу в области изучения синдрома сухого глаза («Федоровские чтения», симпозиум «Синдром сухого глаза», 2004 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 116 работ, из них 19 - в центральной печати и 60 - в зарубежной печати. В соавторстве опубликовано пособие для врачей. Получено патентов РФ - 3, принято заявок на патенты - 2.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 352 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав собственных исследований и обзора литературы, заключения, выводов и библиографического указателя. Работа иллюстрирована 188 рисунками и 50 таблицами. Список литературы состоит из 365 источников, в том числе 81 отечественных и 284 зарубежных.

выводы

1. Вторичный сухой глаз обоснован как самостоятельное заболевание w определяется, как патологическое состояние, при котором происходит формирование или прогрессирование клинической картины нарушения слезообразования в результате патологических процессов, захватывающих глазную поверхность.

2. В результате клинических исследований определены основные формы вторичного сухого глаза: сухой кератоконъюнктивит после воспалительных поражений глаз, транзиторный сухой глаз после кератопластики, симптоматический сухой глаз после рефракционных операций, ВСГ при аллергическом конъюнктивите, ВСГ при ношении контактных линз, ВСГ при ожоговом ксерозе, ВСГ при дистрофиях роговицы.

3. При клинических исследованиях и терапии различных форм вторичного сухого глаза были выделены следующие стадии ВСГ: I. гиперсекреторная, II. гипосекреторная без поражения роговицы, III. эпителиально-некротическая (эрозивная), IV. стромально-некротическая (язвенная), V. ксеротическая.

4. С применением разработанной экспериментальной модели взаимодействия глазной поверхности и слезного аппарата определены и изучены факторы, определяющие механизмы формирования количественного и качественного слезообразования.

5. При экспериментальном моделировании на животных и при клинических исследованиях пациентов получены клинические, биохимические и конфокальные доказательства гипотезы о ведущей роли воспаления в патогенезе вторичного сухого глаза и определены механизмы патогенеза вторичного сухого глаза при каждой из основных описанных форм.

6. Разработанные средства: противовоспалительной терапии (циклоспорин -липосомальные глазные капли, офтальмоферон - глазные капли) и метаболической терапии (карнозин нативный в виде 5% глазных капель, карнозин в составе комплексной лекарственной формы) позволили улучшить результаты лечения ВСГ в среднем на 32% и снизить формирование ВСГ в 11% - 42% случаев в зависимости от клинической формы.

7. Разработанные методы применения иммуномодулятора ликопида, антиоксиданта карнозина в противовоспалительной и метаболической терапии, методы применения бандажных контактных линз при поражениях роговицы, связанных с ВСГ, и обтураторов слезных каналов для постоянного и временного использования при ВСГ привели к компенсации слезопродукции в среднем на 53% и повышению комфортности пациентов на 81%.

8. Разработанные и примененные в практике алгоритмы комплексной терапии при различных формах вторичного сухого глаза показали эффективность купирования проявлений вторичного сухого глаза в 98% после рефракционных операций, 78% после инфекционных поражений, 97% при ношении контактных линз, 69% при блефаритах и в 22 % при наиболее тяжелых формах заболевания (ВСГ после ожогов, кератопластики).

9. Разработанные алгоритмы лечения вторичной бактериальной инфекции, развивающейся при сухом глазе, в зависимости от характера возбудителя (при тяжелой инфекции, вызванной синегнойной палочкой - метод форсированной терапии, при стафилококковой инфекции - капли фузидиевой кислоты) позволили сократить количество рецидивов на 75% и время лечения в среднем на 7 суток.

10. Разработанные методики профилактических мероприятий в дооперационном периоде позволили снизить развитие вторичного сухого глаза в группах риска на 32% при фоторефракционных операциях, на 24% при кератопластике, на 72% в ходе терапии инфекционных воспалительных заболеваний конъюнктивы и роговицы, и в 3 раза уменьшить количество отказов от ношенияконтактных линз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При вторичном сухом глазе после ожогов глаз, вне зависимости от сроков заболевания и тяжести поражения, рекомендуется комплексное лечение: противовоспалительная терапия (кортикостероидные препараты, офтальмоферон), иммуномодулирующая (циклоспорин, ликопид), обильная слезозаместительная (утром - препараты низкой вязкости, вечером -гелевые препараты), репаративная (актовегин, солкосерил, корнерегель), метаболическая (карнозин, баларпан, кератоник) и при необходимости -бандажные контактные линзы (2-недельные, в режиме постоянного ношения). Алгоритм терапии следует применять и в случае свежих ожогов с целью профилактики ВСГ.

2. Рекомендуется следующий алгоритм терапии при ВСГ после кератопластики: слезозаместительная терапия (утром - препараты низкой вязкости, затем - в зависимости от объема поражения), репаративная, иммуномодулирующая, противовоспалительная, противоаллергическая (антигистаминные препараты, кромогликаты, октилия), метаболическая, бандажные МКЛ, слезопрезервирующая (обтураторы слезных каналов - постоянно или временно (на 6 месяцев), специфическая - при инфицировании (антибактериальная, противовирусная).

3. При ВСГ связанном с ношением контактных линз рекомендуется: использование биосовместимых- МКЛ с высоким влагосодержанием при легкой и средней степени ВСГ, применение МКЛ частой замены -однодневных при нарушениях тяжелой степени, применение капель для комфорта (опти-фри, реню, сауфлон) совместно с МКЛ, применение вискоэластических препаратов в течение первых 15 минут после снятия МКЛ, установка обтураторов слезных канальцев. Необходимо проведение курсов профилактической терапии 2 раза в год.

4. Для профилактики ВСГ при фоторефракционных операциях рекомендовано выявление пациентов группы риска. При обследовании пациентов, которым планируется проведение фоторефракционных операций, должно обращаться внимание на данные анамнеза (ношение МКЛ, частые конъюнктивиты, глазная аллергия), на жалобы (слезотечение, чувство песка под веками), на данные биомикроскопии (гиперемия, мейбомит, сосочковые образования, отделяемое). При наличии любого из вышеперечисленного обязательна постановка специфических-тестов слезопродукции. Пациенты с малейшими-отклонениями данных тестов относятся в группу риска и получают стимулирующую терапию до операции и активную слезозаместительную и репаративную терапию после.

5. При ведении пациентов из группы риска после фоторефракционных операций наиболее пристальное внимание следует обратить на критические периоды манифестации: после ФРК - ранний период - 3 - 4-я недели, поздний - 6-й месяц; после ЛАСИК - ранний - 1-я неделя, поздний - 3-й месяц.

6. Алгоритм терапии ВСГ при аллергическом конъюнктивите по важности мероприятий можно представить в следующем виде: восстановление объема слезной жидкости (слезозаместители), противовоспалительная терапия (кортикостероиды, сосудосуживающие), противоаллергические средства, репаративная терапия, установка обтураторов слезных каналов.

7. Наиболее опасным осложнением сухого глаза является присоединение бактериальной инфекции, возникающей при снижении защитных свойств слезной пленки. Оптимальными препаратами выбора являются: при тяжелом и средней тяжести течении заболевания - тобрамицин (в особо тяжелых случаях - форсированным, методом), при легком; течении? - фузидиевая кислота; как наиболее толерантная и гипоаллергенная.

8. Основываясь на доказанном* воспалительном' характере патогенеза; сухого глаза, рекомендовано при клинических; формах ВСГ с вялотекущим» длительным: характером применять глазные капли офтальмоферона, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и-слезозаместительным эффектом-(курс - 10 - 15 дней).

9; Для- профилактики развития^ ВСГ при инфекционных кератитах и кератоконъюнктивитах рекомендуется начинать, метаболическую терапию с 1-й недели и слезозаместительную - со 2-й недели заболевания.

10. При применении-бандажных,терапевтических контактных линз рекомендуется установка 2-х недельных илигмесячных МКЛ-с влагосодержанием более 55% и базовым; радиусом, 8,7 в непрерывном режиме ношения на 2 недели: Эффективным; является одновременное использование «капель для комфорта» (акьюфай; хило-комод).

11: В: профилактических^ целях: (при фоторефракционных' операциях; кератопластике) и при незначительном поражении глазной поверхности при ВСГ (глазная аллергия,- симптоматический. сухой: глаз, транзиторный сухой глаз) возможна временная установка обтураторов слезных протоков; (до 6-и^ месяцев). Временная установка ь предпочтительна; в связи с определенным риском инфицирования слезного протока при отсутствии дренажа.

12. При диагностическом: анализе жалобы пациентов на, слезотечение не снимают подозрения на? наличие сухого; глаза; а данные теста; Ширмера более 30 мм за 5 минут подтверждают диагноз «сухой глаз* гиперсекреторная, стадия». По аналогии, когда? пациент в процессе терапии сухого глаза отмечает увеличение слезотечения, это означает не;полное выздоровление, а регресс заболевания. В этих случаях слезозаместительная терапия должна продолжаться, но с использованием гелеобразных.препаратов.