Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Профилактика и принципы медикаментозной терапии осложнений при интрастромальной лазерной кератоэктомии

На правах рукописи

к од

СМИРЕННАЯ

1 5 "" '! / /

Елена Валериевна '""'-----

ПРОФИЛАКТИКА И ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИНТРАСТРОМАЛЬНОЙ ЛАЗЕРНОЙ КЕРАТОЭКТОМИИ

14.00.08 - Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском офтальмологическом центре «Новый взгляд»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

Куренков В.В.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Гусева М.Р.,

Доктор медицинских наук, профессор Анджелов В.О.,

Доктор медицинских наук, профессор Овечкин И.Г.

Ведущая организация: ГУ научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН

/К

Защита диссертации состоится ' ' ° 2002 г в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д.208.071.03 Российской медицинской академии последипломного образования (123995, Москва, ул. Баррикадная д.2/1)

С диссертацией можно ознакомится в фундаментальной библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (125445, Москва, ул.Беломорская д. 19).

Автореферат разослан «__»_2002 года

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Карпова Е.П.

Актуальность проблемы:

Эксимерлазерная хирургия является самым современным методом исправления аномалий рефракции. В последние годы наиболее предпочтительной операцией для коррекции аметропий считается интрастромальная лазерная кератоэктомия (ИЛК) (ГС.РаШкапэ е1 а1, 1990, Ь.ВигаИо, 1999, В.В.Куренков, 1999, В.М.Шелудченко, 1999). Сроки зрительной реабилитации пациентов во многом зависят от современной адекватной медикаментозной терапии, улучшающей клинические характеристики роговицы, включая и формируемый в ходе процедуры роговичный лоскут. Для снижения частоты осложнений при ИЛК в нашей стране и в мире проводятся исследования по разработке новых модификаций лазерных установок и микрокератомов, усовершенствуются технологии операций. (В.В.Куренков 2000, Ь.ВигаКо 1999, P.Venciguerra, 1998, А.СЬае^ 1998, Е.га1<Нуаг, 1998).

Анализ литературы показывает, что вопросы фармакокинети-ки основных лекарственных препаратов (глюкокортикоидов (ГК), антибактериальных средств, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), искусственной слезы), применяемых в послеоперационном периоде ИЛК, остаются недостаточно изученными. После ИЛК у нас в стране и за рубежом применяют ГК и НПВС для уменьшения отека роговичного лоскута и выраженности воспалительных явлений ^Л.МасЬа!, 1996, М.Уеза1иота, 2000).

Перед практикующими рефракционными хирургами стоят проблемы медикаментозной терапии встречающихся осложнений после фоторефракционных операций. К настоящему времени появились отдельные исследования, посвященные вопросам клинико-физиологического состояния роговицы, структуре осложнений и

медикаментозной терапии после эксимерлазерных операций (В.В.Куренков, 1999, Г.С.Полунин, 2001, О.А.Кашникова, 2000,

H.В.Куренкова, 2000, И.А.Макаров, 2001, В.М.Шелудченко, 2001). Однако эти исследования касаются отдельных сторон патогенетических основ процессов, протекающих в роговице после фоторефракционных операций. Вместе с тем, отсутствует обобщающее исследование, дающее более полное представление о патогенетических основах осложнений после этих операций, что снижает эффективность мер профилактики и их лечения.

Целью настоящей работы явилась разработка способов профилактики и медикаментозного лечения осложнений после интрастро-мальной лазерной кератоэктомии на основании комплексного исследования, включающего оценку клинико-физиологического состояния роговицы, биохимические исследования слезы, экспериментальное изучение фармакокинетики лекарственных препаратов и гистологические исследования. Задачи исследования:

I. Изучение эффективности коррекции различных видов аметро-пий при ИЛК (технология рефракционно-корригирующей экси-мерлазерной интрастромальной кератоэктомии - РЭИК).

2. Определение частоты осложнений после ИЛК (технология ЛАСИК, РЭИК).

3. Изучение клинико-физиологического состояния роговицы после ИЛК.

а) оптическая плотность роговицы,

б) проницаемость флюоресцеина через роговицу,

в) продукция и качество слезы,

г) чувствительность роговицы,

д) внутриглазное давление.

4. Изучение клинико-физиологического состояния роговицы при развитии синдрома дезадаптации лоскута роговицы (СДЛ) после ИЛК:

а) оптическая плотность роговицы,

б) проницаемость флюоресцеина через роговицу,

в) продукция слезы,

г) чувствительность роговицы,

д) внутриглазное давление.

5. Изучение гистологических основ процессов репарации роговицы после фоторефракционных операций (фоторефракционная ке-ратоэктомия (ФРК), ЛАСИК и РЭИК) в эксперименте и клинике.

6. Экспериментальное изучение фармакокинетики отдельных медикаментозных препаратов после ФРК и ИЛК:

а)антибиотика тобрамицина;

б) глюкокортикоида дексаметазон;

в) глюкокортикоида эффлюмидекс;

г) НПВС диклофенак натрия.

7. Патогенетическое обоснование включения в схемы лечения антибактериальных, глюкокортикоидных, нестероидных противовоспалительных средств в послеоперационном периоде ИЛК.

8. Изучение биохимических показателей слезы на разных сроках после фоторефракционных операций (ФРК и РЭИК):

а) ионный состав,

б) протеиновый состав,

в) ферментный состав,

г) антиоксидантная активность.

9. Разработка методов профилактики и терапевтического лечения пациентов после ИЛК при нарушениях слезопродукции.

10. Патогенетическое обоснование включения в схемы лечения калликреин-трипсиновых ингибиторов (гордокс) после ИЛК.

11. Патогенетическое обоснование включения в схемы лечения антиоксидантов после ИЛК.

12. Определение путей совершенствования методов профилактики и лечения осложнений эксимерлазерных технологий, направленных на повышение эффективности эксимерлазерной коррекции аномалий рефракции.

Научная новизна:

* Впервые в отечественной офтальмологии на современном уровне

проведено комплексное изучение клинико-физиологических характеристик состояния роговицы после ИЛК при не осложненном течении послеоперационного периода и при различных осложнениях.

' Впервые проведено экспериментальное изучение фармакокине-

тики лекарственных препаратов после фоторефракционных операций.

' На основании полученных данных разработаны показания для

включения в схемы медикаментозной терапии глюкокортикоидов, НПВС, препаратов искусственной слезы, ингибиторов протеолиза, антиоксидантов для профилактики и лечения различных видов осложнений в послеоперационном периоде ИЛК.

Намечены основные направления в патогенетически обоснованной терапии в послеоперационном периоде эксимерлазерных ин-трастромальных кератоэктомий для купирования воспалительного процесса и улучшения репарационных свойств роговицы.

' Разработанные схемы профилактики и лечения осложнений снизили общее число осложнений при технологии РЭИК с 3,15% до 0,67% и существенно повысили прогнозируемость, эффективность и безопасность эксимерлазерной коррекции аномалий рефракции. Практическая значимость:

• Показано, что эксимерлазерная коррекции различных видов аномалий рефракции являются высоко прогнозируемым методом. Наиболее эффективным методом эксимерлазерной коррекции зрения является РЭИК.

' Разработаны показатели клинико-физиологического состояния

роговицы после операций ЛАСИК и РЭИК у пациентов без осложнений и при осложнениях:

а) оптическая плотность роговицы,

б) проницаемость флюоресцеина через роговицу,

в) продукция и качество слезы,

г) чувствительность роговицы,

д) внутриглазное давление.

* Впервые в эксперименте на глазах кроликов на гистологическом уровне изучены основы процессов репарации роговицы после фоторефракционных операций ФРК, ЛАСИК и РЭИК. Показано, что при ИЛК воспалительный ответ роговицы минимален.

" Впервые в эксперименте на кроликах биохимически изучена

фармакокинетика из роговицы в переднюю камеру глаза основных лекарственных препаратов, применяемых в эксимерлазерной хирургии (дексаметазона, эффлюмидекса, тобрамицина, диклофенака натрия). Обоснованы показания для включения применяемых лекарственных препаратов в схемы терапии для профилактики и ле-

чения осложнении.

' На основе клинико-физиологических, биохимических, гистологических и экспериментальных исследованиях разработаны и клинически апробированы основные схемы профилактики и лечения отдельных видов осложнений после ИЛК.

' Впервые патогенетически обосновано применение отдельных лекарственных препаратов в послеоперационном периоде:

а) калликреин-трипсинового ингибитора (гордокс) в первые четыре дня после операции для профилактики осложнений со стороны роговицы и роговичного лоскута;

б) антиоксидантных препаратов (эмоксипин, карнозин) в первые две-три недели после операции для профилактики и лечения осложнений.

' Разработаны методы профилактики и терапевтического лечения

пациентов после ИЛК, обусловленные нарушением слезопродук-ции, в зависимости от выраженности клинических проявлений симптоматического «сухого глаза».

* Намечены пути дальнейшего совершенствования профилактики и лечения осложнений эксимерлазерных технологий, связанных с поиском более эффективных лекарственных препаратов, улучшающих процессы регенерации роговицы.

Разработанные методы лечения и профилактики осложнений применяются в МНИОЦ «Новый взгляд», в 6 Центральном военном клиническом госпитале и в НИИ ГБ РАМН. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Клинико-физиологические показатели состояния роговицы после ИЛК (оптическая плотность роговицы, проницаемость

флюоресцеина через роговицу, продукция и качество слезы, чувствительность роговицы, внутриглазное давление) имеют важное значение, так как зависят от течения послеоперационного периода и отражают восстановление прозрачности и барьерных функций роговицы после эксимерлазерных операций.

2. Фармакокинетика лекарственных препаратов после фоторефракционных операций (ФРК и ИЛК) зависит как от тропности ЛП, так и от физиологического состояния роговицы. Эффективность ЛП выше после проведения ИЛК в сравнении с ФРК, что выражается в максимальной концентрации ЛП, поступающего в роговицу сразу же после инстилляции, и пролонгации действия препарата за счет депонирования его под лоскутом.

3. Антиоксидантная активность слезы (АО А) после ИЛК (РЭИК) меняется и является индикатором запаса эндогенных ан-тиоксидантов на торможение свободно-радикального окисления. Сниженная АОА слезы может приводить к развитию ряда осложнений после ИЛК.

4. Схемы профилактики и лечения различных видов осложнений после ИЛК должны включать назначение антибиотиков, глю-кокортикоидов, НПВС, ингибиторов протеолиза, антиоксидантов. Сроки лечения и выбор препарата зависят от течения послеоперационного периода.

5. Процессы репарации в роговице существенно отличаются при проведении ФРК и ИЛК. При ИЛК воспалительный и регене-рационный ответ минимален.

Апробация работы: Результаты работы доложены на:

На VI международном симпозиуме эксимерлазерной хирургии МБЕК (Бразилия, 2000 год);

На XIII конгрессе Европейского общества офтальмологов (Стамбул, июнь 2001 год);

На VI Международном симпозиуме рефракционной и ката-рактальной хирургии. «Новые технологии в эксимерлазерной хирургии и факоэмульсификации» (Москва, 8 июня 2001 года);

На научно-практической конференции «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз» (Москва, 20-21 ноября 2001 года);

На VII международном симпозиуме эксимерлазерной хирургии NIDEK (Монако, 2001 год);

На совместном заседании Ученого совета МНИОЦ «Новый взгляд» и сотрудников отделения терапевтической офтальмологии НИИ ГБ РАМН (Москва, 2002 год).

Структура диссертации: Диссертация изложена на 277 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 85 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, главы патогенетического обоснования схем медикаментозной терапии после эксимерлазерной коррекции аметропий, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 423 источника (60 - отечественных и 363 зарубежных авторов).

Исследования выполнены в Московском медицинском научно-исследовательском офтальмологическом центре «Новый взгляд» (директор - док.мед.наук, профессор В.В.Куренков).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В настоящее исследование включен анализ результатов 7643 интрастромальных лазерных кератоэктомий, выполненных для

коррекции различных аномалий рефракции по технологии РЭИК (при миопии 5733, при гиперметропии - 1910 операций) и 3014 операций, выполненных по технологии ЛАСИК (при миопии 2638, при гиперметропии - 376 операций). Предоперационное и послеоперационные обследования включали: авторефрактокератомет-рию, определение остроты зрения вдаль с коррекцией и без, биомикроскопию, периметрию, кератотопографию, офтальмоскопию, пахиметрию и тонометрию. Эксимерлазерные операции проводили на эксимерлазерной системе ЕС-5000 Nidek с использованием микрокератома «Hansatome Chiron Vision 230 НТ-ТМ».

Клинико-физиологические исследования роговицы (оптическая плотность, проницаемость флюоресцеина через роговицу) проводили с помощью компьютерно-аналитической системы телевизионных изображений глаза (КАСТИГ), разработанной в НИИ ГБ РАМН. Исследования слезопродукции включали: тест Ширмера и время разрыва слезной пленки.

Проведены биохимические исследования концентрации ионов калия в слезе, протеинового состава слезы, плазминоподобной активности (ПА) в слезе, антиоксидантной активности (АОА) слезы.

Концентрацию ионов калия в слёзной жидкости измеряли с помощью биохимического анализатора "Reflotron IV" (Германия). Принцип метода основан на образовании комплекса ионов калия с валиномицином с последующим измерением оптической плотности образовавшегося окрашенного продукта реакции.

Плазминоподобную активность (ПА) в слезе измеряли ферментативным методом, используя в качестве субстрата синтетический пептид (хромогенный пептид Тос-Гли-Про-Лис-п-

нитроанилид), регистрацию оптической плотности проводили с помощью микроридера ишБсап II.

Протеиновый состав слезы исследовали методом лазерной молекулярно-весовой спектрометрии с использованием матрикс-ионизирующего массоспектрометра (США).

Антиоксидантную активность исследовали путем измерения кинетики люминолактивированной хемилюминесценции в системе гемоглобин-перекись водорода- люминол. Метод ХЛ относится к прямым методам изучения свободных радикалов и их реакций. Кинетику ХЛ регистрировали при комнатной температуре на хе-милюминометре "Биотоке - 7" (Москва).

Экспериментальные исследования гистологических основ репарации роговицы и фармакокинетики отдельных лекарственных препаратов после фоторефракционных операций проводили на глазах кроликов породы шиншилла.

Гистологическое исследование роговичных дисков глаз кроликов на 2, 7, 14, 42-е сутки проводилось методом парафиновых и полутонких срезов. Образцы фиксировались в 10% нейтральном формалине в течение 3-х суток. После промывания и обезвоживания в спиртах и ксилоле их заключали в парафин. Срезы толщиной 5-7 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилин-эозином.

При изучении фармакокинетики препаратов объектами исследования служили лекарственные препараты (ЛП) в виде глазных капель: дикло-Ф (0,1% р-р диклофенака натрия), эффлюми-декс (флюорометолон), 0,1% р-р дексаметазона, 0,3% р-р тобра-мицина. В качестве контрольного препарата при спектральном анализе использовался флюоресцеин. В контрольной группе ЛП наносился на интактную роговицу. В группах после ФРК и ИЛК ЛП наносились через 2 часа после операции. После нанесения ЛП

на роговицу через каждые 20 минут в течение 1 ч проводили забор проб внутриглазной жидкости инсулиновым шприцем. Объем проб в каждый отрезок времени составлял 0,2 мл и был практически равен количеству влаги передней камеры глаза. Количество ЛП в пробах внутриглазной жидкости определяли на спектрофотометре фирмы ЛКБ (Швеция) в диапазоне длин волн от 200 до 560 нм. Перед измерением отобранные пробы влаги передней камеры разбавляли 0,9 % раствором натрия хлорида в 5 раз. Исследованные ЛП идентифицировали по максимумам спектров поглощения: 240 нм - для дексаметазона и эффлюмидекса, 255 нм, 290 нм и 490 нм для диклофенака натрия, тобрекса и флюоресцеина, соответственно.

Для каждого исследованного ЛП по калибровочным кривым и формулам были определены: параметры накопления (мг/мл) во влаге передней камеры глаза кролика, эффективный коэффициент диффузии ЛП через роговицу в условиях стационарного диффузионного потока, время прохождения ЛП через роговицу в режиме стационарного диффузионного потока, суммарное время прохождения ЛП через роговицу.

Результаты исследований. Патогенетическое обоснование схем медикаментозной терапии после эксимерлазерной коррекции аметропии методом интра-стромальной лазерной кератоэктомии.

I. Экспериментальные исследования. 1. Экспериментальные исследования фармакокинетики ЛП (дексан метазона, эффлюмидекса, диклофенака натрия и тобрамицина).

Полученные результаты фармакокинетики ЛП (дексаметазона, эффлюмидекса, диклофенака натрия и тобрамицина)

Таблица 1.

Параметры накопления ЛП (иг/мл) во влаге передней камеры глаза кролика после эксимерлазерных операций.

Дексаметазои (0,1 мг, 1 мг/мл)

Время (мин) Интактная роговица После ФРК После ИЛК

0 0 0 0

20 0,0048 0,03 0,043

40 0,0131 0,075 0,071

60 0,0208 0,112 0,09

Тобрамицин (0,3 мг, 3 мг/мл)

Время(мин) Интактная роговица После ФРК После ИЛК

0 0 0 0

20 0,0225 0,029 0,037

40 0,054 0,0775 0,0705

60 0,0895 0,124 0,1015

Диклофенак натрия (0,1 мг, 1 мг/мл)

Время(мин) Интактная роговица После ФРК После ИЛК

0 0 0 0

20 0,015 0,016 0,0285

40 0,0355 0,052 0,0475

60 0,076 0,0865 0,062

Эффлюмидекс (0,15 мг, 1 мг/мл)

Время (мин) Интактная роговица После ФРК После ИЛК

0 0 0 0

20 0,0048 0,0369 0,0516

40 0,0121 0,0923 0,0849

60 0,0203 0,1505 0,1105

Флюоресцеин (10 мг, 100 мг/мл)

Время(мин) Интактная роговица. После ФРК После ИЛК

0 0 0 0

20 0,017 0,023 0,0435

40 0,035 0,088 0,0645

60 0,0785 0,1605 0,0815

Таблица 2.

Концентрация ЛП во влаге передней камеры глаза кролика (мг/мл) после ФРК и ИЛК за время эксперимента (60 мин).

Препарат Интактная роговица После ФРК После ИЛК

Всего, % ±

1 .Дексаметазон (0,1 мг, 1 мг/мл) 21 ±3 100+15 90±14

2.Эффлюмидекс (0,15 мг, 1 мг/мл) 14 + 2 100 ± 16 73 ± 11

З.Диклофенак натрия (0,1 мг, 1 мг/мл) 76 ±11 86 ± 13 62 ± 10

4.Тобрамицин (0,3 мг, 3 мг/мл) 30±5 40±6 33±5

5.Флюоресцеин (10 мг, 100 мг/мл) 0,80 ± 0,12 1,6 ± 0,3 0,8 ± 0,13

Достоверность Р<0,05 между всеми ЛС, кроме Р)-4>0,05 Pl-2.l-3.2-3 и 1-2>0,05 Р1-4, 2-4,3-4< 0,05 Р1-2, 2-3,1-3,3-4 >0,05, Р2.4,1.4< 0,05

представлены в таблицах 1-3. В таблице 1 приведены параметры накопления четырех ЛП во влаге передней камеры глаза кролика. В таблице 2 представлена концентрация ЛП во влаге передней камеры после ФРК и ИЛК за время эксперимента (60 мин). Полученные данные свидетельствуют, что количество ЛП, прошедшее через роговицу глаза кролика, зависит как от тропности ЛП, так и от физиологического состояния роговицы.

Количество каждого ЛП, прошедшее через роговицу за время эксперимента, достигало более высокого уровня после ФРК в сравнении с интактной роговицей и роговицей после ИЛК. Это

объясняется наличием после ФРК послеоперационной эрозии роговицы, что приводит вследствие нарушения барьера роговицы к более быстрой диффузии ЛП после ФРК. Жирорастворимые ЛП, дексаметазон и эффлюмидекс, быстрее проходят через роговицу в переднюю камеру в сравнении с водорастворимыми ЛП - дикло-фенаком натрия и тобрамицином.

При оценке общего количества препарата, транспортируемого в роговицу при эксперименте, следует учитывать так же динамические свойства препарата находящегося на поверхности роговицы. Установлено, что через 5-10 минут (в зависимости от типа ЛП) препарат полностью вымывается с поверхности глаза. В связи с этим, наиболее важным параметром скорости проникновения ЛП в данном исследовании явилось количество препарата, диффундирующего через слои роговицы во влагу передней камеры в первые 5 минут после аппликации на роговицу. Для изучения временного соотношения проникновения препаратов были построены динамические корреляционные графики (рис. 1-3). При их сравнительном анализе определено, что максимальная скорость накопления всех ЛП в первые 20 мин. наблюдалась после ИЛК (дексаметазон 0,043 мг/мл, эффлюмидекс 0,0516, диклофенак натрия 0,0285 мг/мл, тобрамицин - 0,037 мг/мл), а минимальная - в условиях интактной роговицы (дексаметазон - 0,0048 мг/мл, эффлюмидекс - 0,0048 мг/мл, диклофенак натрия - 0,015 мг/мл, тобрамицин -0,0225 мг/мл).

Для оптимального пролонгированного действия препарата недостаточно высокой скорости диффузии препарата на начальном этапе после инсталляции. Важна так же скорость диффузии ЛП через все слои роговицы, и в данном случае, замедление поступления ЛП во влагу передней камеры. Поэтому для дальнейшего

Таблица 3.

Некоторые параметры фармакокинетнкн лекарственных препаратов после эксимерлазерных операций (ФРК и ИЛК) на глазах кроликов.

Препарат Коэффициент эффективности диффузии через роговицу глаза кролика (см2/мин) время прохождения ЛП через роговицу в режиме стационарного диффузионного потока (мин) суммарное время прохождения ЛП через роговицу (мин)

ФРК ИЖ ФРК ИЖ ФРК ИЖ

Дексаметазон 3,2х10"4 3,4х10'5 5 50 45 70

Эффлюмидекс 1,4x10"4 1,7x10 "3 10 95 50 115

Диклофенак натрия 7,4x10"5 8,8x10^ 20 180 60 200

Тобрамицин 5.4Х10-6 2,4x10'6 295 670 335 690

0,012 0,01 ! 0,008 -0,006 0,004 -0,002 ! 0

И флюоресцеин --Д - диклофенак —X -зффлюмидекс ^ дексаметазок * тобрамицин

20

40

60

80

Рис.1. Объем накопления ЛП во влаге передней камеры глаза кролика при ннтактной роговице.

0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0

"И™" зффлюмидекс Дг ■ дексаметазон диклофенак

флюоресцеин тобрамицин

Рис.2. Объем накопления ЛП во влаге передней камеры глаза кролика после ФРК.

0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0

эффлюмидекс доксаметазон

диклофенак флюоресцеин

тобрамицин

20

40

60

80

Рис. 3. Объем накопления ЛП во влаге передней камеры глаза кролика после ИЛК.

Примечание. На рис. 1-3 по оси абсцисс - время эксперимента в мин. По оси ординат - концентрация ЛС в мг/мл.

Рис 4. Схема транспорта лекарственного препарата через роговицу

после ИЛК.

изучения скорости диффузии были проведены динамические расчеты скорости потока ЛП.

Формулу для определения значений коэффициентов эффективности диффузии ЛП через роговицу в условиях стационарного диффузионного потока вывели, используя второе уравнение Фика и экспериментальные кривые динамики накопления ЛП в передней камере глаза. В режиме стационарного диффузионного потока коэффициент эффективности диффузии ЛП через роговицу связан с толщиной роговицы и временем диффузии ЛП через нее. Из кривых скорости накопления ЛП в единицу времени следует, что время установления режима стационарного диффузионного потока (г0) зависит как от природы ЛП, так и состояния роговицы.

Так как при измерении динамики накопления ЛП было найдено, что режим стационарного диффузионного потока не достигался для всех ЛП при диффузии через интактную роговицу в течение 1 ч. (продолжительность всего эксперимента) за исключением дексаметазона, были рассчитаны коэффициенты эффективности диффузии:

в случае интактной роговицы: для дексаметазона при 1(1=40 мин и А1о=20 мин;

после операции ФРК: для дексаметазона, эффлю-мидекса, диклофенака натрия и тобрамицина при 10=40 мин и Дг0=20 мин;

после операции ИЛК: для всех исследованных ЛП при ^=20 мин и о=20 мин.

Значения коэффициентов эффективности диффузии не зависят от концентрации наносимого на роговицу ЛП, а определяются только природой ЛП и физиологическим состоянием роговицы.

Коэффициент эффективности диффузии всех ЛП больше после операции ФРК в сравнении с ИЛК (дексаметазон - 3,2х10"4 и 3,4х10'5 см2/мин, эффлюмидекс - 1,4x10"4 и 1,7x10 '5 см2/мин, дик-лофенак натрия - 7,4х10'5и 8,8х10"6 см2/мин, тобрамицин - 5,4х10'6 и 2,4х10"6 см2/мин после ФРК и ИЛК соответственно). Это и обуславливает при ФРК большее количество ЛП, накопленное во влаге передней камеры глаза кролика за время эксперимента при условии постоянного нахождения ЛП на роговице.

Полученные значения коэффициентов эффективности диффузии ЛП через роговицу в условиях стационарного диффузионного потока позволили вычислить время прохождения ЛП через роговицу до и после ФРК и ИЛК в режиме стационарного диффузионного потока. Оно составило после ФРК и ИЛК для дексаметазона -5 и 50 мин, для эффлюмидекса - 10 и 95 мин, для диклофенака натрия - 20 и 180 мин, для тобрамицина - 295 и 670 мин соответственно.

При определении суммарного времени диффузии ЛП через роговицу (tcyMM.) необходимо учитывать время установления режима стационарного диффузионного потока (to). На основе полученных данных было рассчитано суммарное время прохождения всех ЛП через роговицу. Оно составило после ФРК и ИЛК для дексаметазона - 45 и 70 мин, для эффлюмидекса - 50 и 115 мин, для диклофенака натрия - 60 и 200 мин, тобрамицина - 335 и 690 соответственно. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таким образом, было найдено, что суммарное время диффузии исследованных ЛП (дексаметазона, эффлюмидекса, диклофенака натрия, тобрамицина) через роговицу глаза кролика после ФРК для всех ЛП меньше, чем после ИЛК. После ФРК наименьшее время диффузии наблюдается для жирорастворимых лекарств -

дексаметазона и флюорометолона, после ИЛК - для дексаметазо-на. Наибольшее суммарное время диффузии ЛП через роговицу глаза кролика выявлено для водорастворимого ЛП тобрамицина (как после ФРК, так и после ИЛК). Диффузия второго водорастворимого ЛП - диклофенака натрия, близка, особенно после ФРК, к аналогичной величине для эффлюмидекса.

При сравнении значений времени установления режима стационарного диффузионного потока после ФРК и ИЛК найдено, что время установления режима стационарного диффузионного потока после ФРК в два раза выше, чем при ИЛК (40 мин и 20 мин соответственно). После ФРК большая часть ЛП проходит через роговицу до установления режима стационарной диффузии.

Таким образом, при начальной максимальной скорости всасывания ЛП после ИЛК наблюдается резкое замедление диффузии препарата через слои роговицы, что, в свою очередь, обуславливает наибольшую эффективность препарата при условии максимальной пролонгации. Замедление диффузии препарата после ИЛК связано с наличием подлоскутного пространства (рис. 4).

Проведенные нами экспериментальные исследования проницаемости ЛП через роговицу глаза кролика после ФРК и ИЛК показали, что из четырех исследованных ЛП 0,1% р-р дексаметазона имеет наибольший коэффициент эффективности диффузии через роговицу глаза кролика после эксимерлазерных операций. В то же время коэффициент эффективности диффузии всех ЛП через роговицу возрастает, как после ФРК, так и после ИЛК.

2. Экспериментальные гистологические исследования после фоторефракционных операций.

Исследования роговицы после операции ФРК.

Через 2 дня в месте лазерного воздействия сохранялась час-

Рис. 5.7-и день после ФРК (ув.хбЗ).

Рис. 6. 7-й день после ИЛК (ув. хбЗ).

Рис. 7.2 недели после ИЛК (ув. х50).

тично деэпителизированная в центральных отделах поверхность роговицы. В области пограничного края эпителия можно было видеть мигрирующие тонкие эпителиоциты, постепенно заполняющие деэпителизированную стромальную поверхность. Появление умеренного отека и отдельных клеток лейкоцитарного ряда в подлежащих слоях указывало на местную асептическую воспалительную реакцию.

На 7-е сутки отмечена полная реэпителизация роговицы с явлениями заместительной клеточной гиперплазии вдоль границы лазерной абляции. Подлежащая строма оставалась несколько отечной, умеренно инфильтрированной клетками воспалительного ряда (лейкоцитами, макрофагами) и отдельными кератобластами (рис. 5). Отмечалось начало фибробластической субэпителиальной пролиферации (показано стрелками).

Через 2 недели наблюдалось выравнивание эпителиальной поверхности над зоной фотоабляции на фоне клеточной и послойной дифференцировки. Почти полностью исчезали явления субэпителиального отека и воспалительной инфильтрации. С другой стороны, в поверхностных стромальных слоях можно было наблюдать умеренное усиление пролиферации кератобластов нередко путем их амитотического деления.

Через 6 недель структура роговицы практически не отличалась от контрольной группы. Отмечалось лишь небольшое утолщение эпителиального слоя по сравнению с соседними областями с сохранением его рядности над зоной абляции и некоторое увеличение плотности кератоцитов в поверхностных стромальных слоях.

Гистологические исследования роговицы после ИЛК.

На 2-е сутки после операции отмечалась небольшая лейкоцитарная инфильтрация лоскута, а так же артифициальное расслоение в месте горизонтального среза из-за слабого сцепления меж-стромальных поверхностей. В подлоскутном пространстве в ряде случаев можно было видеть отдельные клеточные депозиты и тканевой детрит.

Через 7 дней явления отека в области разреза стихали, уменьшались проявления воспалительной инфильтрации. Отмечалось неполное смыкание интрастромальных поверхностей со щелевид-ным пространством между ними. На протяжении среза определялись участки прерывистой концентрации кератоцитов (показаны стрелками). В соседних слоях сгромы наблюдалось увеличение плотности веретеновидных стромальных клеток (кератобластов) (рис. 6).

Через 2 недели линия стромального разреза идентифицировалась лишь благодаря концентрации вокруг нее в 1-2 слоя кератобластов и отдельных лейкоцитов. В лоскуте отсутствовала лейкоцитарная инфильтрация (рис. 7). Через 6 недель зона оперативного вмешательства на роговице практически не визуализировалась. Лишь в зоне стромального разреза несколько была нарушена параллельность хода стромальных пластин, а зона межстромального контакта отличалась относительной линейной гипоцеллюлярно-стью.

II. Схемы терапевтического лечения отдельных осложнений после ИЛК, основанные на данных собственных исследований.

Одним из осложнений ИЛК является развитие синдрома дезадаптации лоскута роговицы (СДЛ). Выделено четыре стадии СДЛ. Первая стадия - диффузная инфильтрация под лоскутом

(отмечена при РЭИК в 1,76% случаев, при ЛАСИК в 2,6% случаев). Вторая стадия - «рябь» лоскута (отмечена при РЭИК в 0,9%, при ЛАСИК в 1,9% случаев). Третья стадия - центральная дистрофия лоскута, сопровождающаяся снижением прозрачности, складчатостью и истончением лоскута роговицы в центральной или па-рацентральной зоне 2-4 день после операции (при РЭИК не отмечено, при ЛАСИК в 1,43% случаев). Четвертая стадия - микроскладки лоскута роговицы («песчаные дюны») (отмечены при РЭИК в 1,7%, при ЛАСИК в 5,9% случаев).

Обоснование принципов антибактериальной терапии в послеоперационном периоде ИЛК для профилактики развития инфекционных осложнений.

Клинико-физиологические исследования роговицы (оптическая плотность, проницаемость флюоресцеина через роговицу) позволяют оценить течение послеоперационного периода у пациентов после ИЛК. Результаты наших исследований показали, что клинико-физиологические параметры состояния роговицы после операции ИЛК меняются, несмотря на то, что острота зрения после РЭИК восстанавливается быстро и при биомикроскопии в большинстве случаев не отмечается патологических изменений роговицы.

При исследованиях оптической плотности роговицы с помощью КАСТИГ выявлено повышение оптической плотности передних и средних слоев роговицы после РЭИК у пациентов с миопией, особенно выраженное в первые две недели после операции. Возвращение показателей оптической плотности роговицы к до-операционным значениям наблюдалось через 1-2 месяца в средних слоях и через 2-3 месяца в передних слоях роговицы у пациентов с миопией до 6,0 Д. У пациентов с миопией выше 6,0 Д нормализа-

ция показателей оптической плотности наблюдалась на 1-2 месяца позже в зависимости от степени миопии.

Проведенные исследования индекса проницаемости флюорес-цеина через роговицу после РЭИК выявили снижение индекса проницаемости, особенно выраженное в первую неделю после операции, что свидетельствует о нарушении барьерных функций роговицы.

При исследовании оптической плотности роговицы у пациентов с синдромом дезадаптации лоскута выявлено более выраженное повышение оптической плотности передних и средних слоев роговицы и снижение индекса проницаемости флюоресцеина через роговицу в течение первого месяца после операции в сравнении с пациентами с не осложненным течением послеоперационного периода. Сроки восстановления параметров клинико-физиологического состояния роговицы напрямую зависели от тяжести дистрофических нарушений лоскута роговицы.

Формирование лоскута в процессе проведения процедуры, воспалительный ответ роговицы, наличие лоскутной бороздки в первые 4-6 часов после операции обуславливают необходимость применения антибактериальных средств широкого спектра действия для профилактики инфекционных осложнений.

Проведенные экспериментальные исследования выявили, что водорастворимый тобрамицин проходит во влагу передней камеры глаза после его инстилляции на роговицу через 10 часов, то есть препарат довольно долгое время остается в роговице, а именно - в передних слоях и в подлоскутном пространстве. Для максимального антибактериального действия необходимо поддерживать постоянную концентрацию назначаемого антибиотика в роговице. Полученные экспериментальные данные позволили предпо-

дожить, что назначение тобрамицина или других водорастворимых антибиотиков в инсталляциях с интервалом не более четырех часов между ними позволяет поддерживать необходимую эффективную концентрацию препарата в роговице и во влаге передней камеры в раннем послеоперационном периоде.

Токсико-аллергические реакции, отмеченные на 2-4-й день после операции в виде множественных участков эпителиопатии или мелких точечных поверхностных инфильтратов в нижнем отделе лоскута, во многом обусловлены депонированием антибактериального препарата под лоскутом. Как показали экспериментальные исследования, назначение глюкокортикоида дексаметазо-на будет оптимальным для быстрого купирования токсико-аллергических реакций из-за фармакокинетических свойств препарата, заключающихся в высокой скорости диффузии после инсталляции на роговицу с максимальной скоростью накопления препарата во влаге передней камеры в первые 20 минут после инсталляции.

Проведенные нами клинические исследования показали, что, несмотря на назначение после ИЛК (ЛАСИК, РЭИК) антибактериальных средств широкого спектра действия в первые 7 дней после операции, случаи развития инфекционных конъюнктивитов и ке-ратоконьюнктивитов встречаются, хотя являются довольно редкими осложнениями. Кератит отмечен в нашей практике у 0,38% пациентов (29 глаз из 7643 операций РЭИК).

Обоснование принципов терапии глюкокортикоидамн в послеоперационном периоде ИЛК.

Проведенные гистологические исследования, исследования с помощью конфокальной микроскопии показали, что при ИЛК отмечается минимальная пролиферация стромальных кератоцитов в

зоне лазерного воздействия. Признаки активации кератоцитов по данным конфокальной микроскопии отмечены до 2-х недель после операции, через 3 месяца после операции признаки активации кератоцитов в области передней стромы отсутствуют. Кератоциты за зоной активации остаются интактными. Поэтому после ИЛК нет необходимости в длительном назначении глюкокортикоидов.

Проведенные экспериментальные исследования фармакокине-тики глюкокортикоидов дексаметазона и эффлюмидекса после ФРК и ИЛК позволили определить, что оба препарата имеют наименьшее суммарное время диффузии через роговицу глаза кролика в сравнении с диклофенаком и тобрамицином после ФРК. После ИЛК наименьшее время диффузии наблюдается у дексаметазона. Поэтому назначение дексаметазона позволяет достигнуть эффективной концентрации препарата во влаге передней камеры глаза через два часа после его инстилляции. Назначение дексаметазона показано при более выраженных изменениях со стороны роговицы и роговичного лоскута, когда целью является максимальный терапевтический эффект за счет быстрого прохождения через слои роговицы (рябь лоскута, центральная дистрофия лоскута, кератит с расположением инфильтратов в подлоскутном пространстве и строме роговицы). Быстрое прохождение через слои роговицы с максимальной скоростью диффузии в первые 20 минут после инстилляции и последующее депонирование дексаметазона под лоскутом приводят к тому, что из этого депо препарат поступает, как в сторону влаги передней камеры, так и в сторону лоскута, воздействуя на процессы перестройки коллагена в лоскуте и уменьшая нежелательные воспалительные и токсико-аллергические реакции.

При таких изменениях, как диффузная инфильтрация в под-лоскутном пространстве, предпочтительнее назначение эффлюми-декса, обладающего большим временем диффузии через роговицу глаза кролика в сравнении с дексаметазоном, для более длительного и мягкого действия. Эффлюмидекс следует считать препаратом выбора при более высоких значениях ВГД и начальных помутнениях в хрусталике, так как эффлюмидекс хуже проходит в переднюю камеру и побочные эффекты, присущие глкжокорти-коидам, значительно уменьшаются.

Исследования клинико-физиологического состояния роговицы, экспериментальные, гистологические исследования, исследования с помощью конфокальной микроскопии позволили сделать заключение, что для уменьшения противовоспалительной и токси-ко-аллергической реакции в раннем послеоперационном периоде ИЛК (с 3-го по 21 день в период перестройки колллагена лоскута) необходимо назначение глюкокортикоидов. Противовоспалительный, десенсибилизирующий, антиаллергический и антитоксический эффекты глюкокортикоидов позволяют назначать их короткими курсами после ИЛК для уменьшения отмеченных выше реакций роговицы в ответ на срез лоскута и лазерное воздействие.

Исследования клинико-физиологического состояния роговицы (оптической плотности роговицы, индекса проницаемости флюо-ресцеина через роговицу) у пациентов после операции позволили обосновать необходимость назначения глюкокортикоидов с первых дней в случаях развития начальных дистрофических осложнений со стороны лоскута роговицы.

В группе пациентов с центральной дистрофией лоскута, которым назначались глюкокортикоиды, наблюдалась более быстрая (на 3-2 месяца) нормализация параметров оптической плотности

роговицы и восстановление проницаемости флюоресцеина через роговицу в сравнении с группой, которой не назначались глюко-кортикоиды с первого дня развития осложнения. Так же в группе пациентов, которым назначались глюкокортикоиды, достоверно отмечено более быстрое восстановление остроты зрения вдаль до 0,8-1,0 без коррекции в сравнении со второй группой. Острота зрения в первой группе восстанавливалась до 0,8-1,0 через 4-6 недель после операции (в среднем 42±4,2 дня), во второй группе -через 8-12 недель после операции (в среднем 74±8,6 дней) (р<0,001).

Обоснование терапии нестероидными противовоспалительными средствами после ИЛК.

Проведенные исследования показали, что диклофенак натрия может достаточно эффективно назначаться в раннем послеоперационном периоде ИЛК в случаях диффузной инфильтрации под лоскутом для предупреждения развития дистрофических осложнений в лоскуте роговицы («рябь» лоскута и центральная дистрофия лоскута). Диклофенак натрия может назначаться в случаях пограничных значений ВГД и начальных помутнениях в хрусталике в раннем послеоперационном периоде ИЛК при диффузной инфильтрации и стромальных включениях в подлоскутном пространстве. При начальных дистрофических изменениях лоскута роговицы более эффективным является назначение глюкокортикоидов.

Обоснование назначения слезозаместительиой терапии после ИЛК.

Проведенные нами исследования слезопродукции (тест Шир-мера, время разрыва слезной пленки) у 1121-го пациента (2242 глаза) до операции и в послеоперационном периоде РЭИК в сочетании с оценкой клинического течения, биомикроскопией, восста-

новлением остроты зрения, видеокератотопографией, клинико-лабораторными исследованиями показали, что в первый месяц после операции слезопродукция снижается примерно на 20%. Это связано с тем, что при проведении ИЛК происходит нарушение рефлекторной дуги слёзопродукции за счет перерезания нервных окончаний роговицы в момент формирования роговичного лоскута. У пациентов с нормальной продукцией слезы до операции, число случаев возникновения симптоматического «сухого глаза» отмечалось в три раза ниже, чем у пациентов с гипопродукцией слезы до операции: 26 (3,8%) и 53 (12%) соответственно (данные достоверны, р<0,01).

Проведенные биохимические исследования концентрации ионов калия в слезе до и после операции РЭИК позволили обосновать назначение слёзозаместителей с низкой концентрацией ионов К+ или не содержащих ионы К+ в раннем послеоперационном периоде (Лакрисифи, Лакрисин).

Разработана схема клинической оценки симптоматического «сухого глаза» до и после фоторефракционных операций, включающая оценку остроты зрения, функциональные пробы слёзопродукции, состояние эпителия роговицы, видеокератотопографию.

Пациенты со слабой степенью выраженности ССГ нуждались в назначении слезозаместительной терапии до 1-1,5 месяцев после операции (препараты искусственной слезы 4 раза в день в течение первых двух недель, затем 2 раза в день в течение двух-четырех недель после операции).

Пациенты со средней степенью выраженности ССГ нуждались в назначении слезозаместительной терапии до шести месяцев после операции (препараты искусственной слезы 4 раза в день в течение 2-3-х месяцев, вискоэластические гели 2 раза в день в те-

чение двух месяцев, при необходимости установка коллагеновых окклюдеров через 6 дней после операции и через четыре недели после операции).

При выраженной симптоматике ССГ назначались препараты искусственной слезы 2 раза в день, вискоэластические гели 4 раза в день в течение 2-3-х месяцев после операции. По показаниям проводилась установка коллагеновых окклюдеров.

Проведенные исследования слезопродукции у пациентов с центральной дистрофией лоскута после ЛАСИК выявили значительное снижение показателей слезопродукции (в сравнении с контрольной группой) в течение трех месяцев после операции.

Проведенные исследования индекса проницаемости флюорес-цеина через роговицу у пациентов с «рябью» в лоскуте роговицы выявили снижение индекса проницаемости флюоресцеина через роговицу, наблюдаемое в течение 3-х месяцев после операции (в контрольной группе у всех пациентов через 2 месяца проницаемость флюоресцеина возвращалась к дооперационным значениям). Снижение индекса проницаемости флюоресцеина было наиболее выражено в течение первого месяца после операции (показатели достоверны, р<0,01).

У пациентов с центральной дистрофией лоскута через месяц после ЛАСИК наблюдалось снижение индекса проницаемости флюоресцеина через роговицу, через два месяца величина этого показателя значительно повышалась в сравнении с контролем, восстановление проницаемости происходило в течение шести месяцев после ЛАСИК.

Колее длительные сроки восстановления параметров клинико-физиологического состояния роговицы (проницаемость флюоресцеина через роговицу, слезопродукция), обосновали необходи-

мость назначения слезозаместительной и трофической терапии в течение 6 месяцев после ИЛК у пациентов с дистрофическими проявлениями в лоскуте роговицы.

Обоснование терапии калликренн-трипсиновыми ингибиторами после ИЛК.

Проведенные нами лабораторные исследования ПА в слезе, протеинового состава слезы после РЭИК показали, что ИЛК вызывает минимальные изменения в протеиновом составе слёзной жидкости, в составе и концентрации факторов роста. Повышенная ПА в слезе может приводить к эпителиопатии роговицы в послеоперационном периоде. У 5-и пациентов с пораженными участками эпителия на 4-7 день после РЭИК отмечены более высокие значения ПА слезы (7,86±0,7 у.е.) в сравнении с пациентами без эпителиопатии (5,1±0,9 у.е.). Различия достоверны (Р<0,05). Исследование ПА в слезе до и после РЭИК у 12 пациентов (24 глаза), которым вместе со стандартной антибактериальной и слезозаместительной терапией были назначены инстилляции гордокса два раза в день в течение четырех дней после операции показало, что гордокс достоверно снизил ПА в слезе после операции (ПА в слезе снизилась с 2,54±0,43 до 1,05+0,54, Р<0,05) (таблица 4).

Таблица 4.

ПА в слезе у пациентов на фоне назначения гордокса после РЭИК.

Срок наблюдения ПА слезы в у.е. Достоверность,р

1.До РЭИК 1,08±0,5 Рь2<0,05, Р2-з< 0,05, Р ,-4 > 0,05

2. 1-й день 2,54±0,43

3. 4-й день 1,05±0,54

Оказывая инактивирующее действие на ряд ферментов (плаз-мин, трипсин, калликреин -и др.)> калликреин-трипсиновые ингибиторы, с 1-й стороны, препятствуют особождению кининов, а с другой стороны - избыточному выбросу фибрина из кровеносного русла, что является одним из многочисленных звеньев патофизиологического механизма воспалительного процесса. Таким образом, гордокс уменьшает выраженность патологических проявлений вызываемых кининами, а именно - нарушение микроциркуляции, повышение экссудации с развитием отека ткани и местной гипоксии.

Обоснование терапии антиоксидантаии после ИЛК.

Проведенные нами биохимические исследования антиокси-дантной активности слезы после РЭИК показали повышение уровня АОА в 50 % глаз, понижение АОА - в 25% глаз, в 25% глаз значения АОА слезы остались неизмененными. К 7-му дню после РЭИК в подавляющем большинстве глаз (75%) происходит нормализация уровня АОА слезной жидкости.

Рассматривая возможные механизмы изменения суммарной АОА слезы после операции, можно отметить, что в результате воздействия на роговицу при проведении операции РЭИК происходит миграция полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в сосуды лимба, а оттуда эти клетки мигрируют в периферическую часть роговицы и в слезную жидкость. Поступившие в слезу и в роговицу ПЯЛ активируются, резко увеличивается потребление кислорода, в результате образуется супероксидный анион-радикал, генерирующий такие производные, как перекись водорода, гидроксил-радикал, гипохлорит. На нейтрализацию образующихся активных форм кислорода расходуется большое количество антиоксидантов слезы. Снижение уровня АОА слезы после РЭИК в 25% случаев,

по-видимому, можно объяснить расходованием эндогенных анти-оксидантов на торможение свободно-радикального окисления.

Проведенные нами исследования АОА слезы после проведения РЭИК показали, что в случаях, когда отмечается отклонение от стандартного течения послеоперационного периода, а так же для профилактики осложнений, следует назначать антиоксиданты (эмоксипин, карнозин) на срок 2-3 недели с целью уменьшения отрицательного действия выделяющихся свободных радикалов на поверхность роговицы.

Какой бы совершенной не стали технологии рефракционной хирургии, офтальмологи будут сталкиваться с проблемами биологического ответа тканей глаза на хирургическое вмешательство, а, следовательно, и с проблемой медикаментозного контроля воспаления. Разработанные нами методы медикаментозной коррекции будут совершенствоваться. Но, несомненно, что основные принципы медикаментозной терапии, включающие в схемы лечения глюкокортикоиды, НПВС, антибиотики, препараты искусственной слезы, антиоксиданты, ингибиторы протеолиза останутся прежними. Обоснованность их включения в схемы лечения будет базироваться на клинико-физиологических показателях роговицы, биохимических и экспериментальных исследованиях, проведенных в настоящей работе.

Выводы.

1. Анализ результатов 7063 операций РЭИК показал, что технология РЭИК является безопасной, высокоэффективной, предсказуемой операцией коррекции аномалий рефракции. Доказана высокая прогнозируемость РЭИК для коррекции миопии до 10,ОД у пациентов всех возрастных групп (от 18 до 50 лет). Величина

остаточной миопии не превысила -0,75 Д. При экстремальной миопии (выше 10,ОД) величина остаточной миопии не превысила -1,76±0,47 Д. При коррекции гиперметропии у пациентов старше 35 лет с высокой гиперметропией рефракционный эффект операции достоверно ниже, чем у пациентов до 35 лет (остаточная гиперме-тропия составила +2,45±0,62).

2. Проведен сравнительный анализ осложнений после РЭИК в сравнении с ЛАСИК, представлена частота и структура встречающихся осложнений. Частота осложнений после РЭИК составила 0,67% (после ЛАСИК - 3,15%). Наибольшее число осложнений после интрастромальных лазерных кератоэктомий (ИЛК) отмечено в момент формирования лоскута роговицы и в раннем послеоперационном периоде (первые 7 дней). Несмотря на усовершенствование технологии ИЛК, после РЭИК в 1,76% случаев отмечено развитие синдрома дезадаптации лоскута роговицы (СДЛ).

3. Определены клинико-физиологические показатели состояния роговицы после ИЛК: установлено повышение оптической плотности передних и средних слоев роговицы после РЭИК у пациентов с миопией, особенно выраженное в первые две недели после операции и снижение индекса проницаемости флюоресцеина через роговицу, свидетельствующее о нарушении барьерных функций роговицы. Сроки восстановления параметров клинико-физиологического состояния роговицы напрямую зависят от степени миопии. Восстановление чувствительности после ИЛК происходит через 6 месяцев при миопии до 8,0 Д и через 9 месяцев при миопии более 8,0 Д. Снижение ВГД после ИЛК объясняется снижением ригидных свойств роговой оболочки за счет уменьшения толщины роговицы в центральной зоне после лазерной абляции.

4. При развитии СДЛ роговицы сроки восстановления клини-ко-физиологических показателей роговицы зависят от тяжести дистрофических нарушений лоскута роговицы и стадии СДЛ. Установлено, что повышенные значения оптической плотности роговицы у пациентов с центральной дистрофией лоскута сохраняются в течение 3-х месяцев в средних слоях и в течение 6-9 месяцев в передних слоях роговицы, а восстановление барьерной функции роговицы происходит в течение шести месяцев после операции. Чувствительность роговицы в центральной зоне восстанавливается через 6 месяцев после операции у 79% пациентов через 8-9 месяцев у 21% пациентов.

5. Гистологические исследования в эксперименте и клинике установили различия в регенерационном ответе роговицы после ФРК и ИЛК. После ИЛК воспалительный ответ минимален: отсутствует выраженная пролиферация кератоцитов в передних слоях роговицы в оптической зоне.

6. Экспериментальные исследования фармакокинетики тоб-рамицина, дексаметазона, эффлюмидекса, диклофенака натрия показали различия в проницаемости роговицы для ЛП после экси-мерлазерных операций. Наличие после ФРК послеоперационной эрозии роговицы обуславливает большее количество ЛП, транспортируемого через роговицу во влагу передней камеры, в сравнении с роговицей после ИЛК. Эффективность ЛП выше после проведения ИЛК в сравнении с ФРК, что выражается в максимальной концентрации ЛП, поступающего в роговицу сразу же после ин-стилляции, и пролонгации действия препарата за счет его депонирования под лоскутом.

7. Патогенетически обосновано включение в схемы лечения антибактериальных, глюкокортикоидных, НПВС после ИЛК для

профилактики и лечения осложнений. Назначение тобрамицина или других водорастворимых антибиотиков в инсталляциях с интервалом не более четырех часов между ними снижает риск развития инфекционных кератитов. Назначение глюкокортикоидов и НПВС уменьшает воспалительную и токсико-аллергическую реакции в раннем послеоперационном периоде ИЛК. При развитии осложнений (диффузная инфильтрация в подлоскутном пространстве, при пограничных значениях ВГД и начальных помутнениях в хрусталике) показано назначение эффлюмидекса и диклофенака натрия, для лечения некоторых видов осложнений: «рябь» лоскута, центральная дистрофия лоскута, кератит с расположением инфильтратов в подлоскутном пространстве и строме роговицы - назначение дексаметазона.

8. Определены биохимические факторы, определяющие развитие отдельных видов осложнений со стороны роговицы после фоторефракционных операций. Повышение концентрации ионов калия (на 30-60%) и ПА в слезе в первую неделю после ИЛК может приводить к развитию ряда осложнений (эпителиопатия, дистрофические изменения лоскута роговицы). Сниженная АОА слезы может обуславливать развитие осложнений со стороны роговицы в первую неделю после ИЛК.

9. Методы профилактики и терапевтического лечения пациентов после ИЛК, обусловленные нарушением слезопродукции, должны включать: применение слезозаместителей со сниженным содержанием ионов калия в раннем послеоперационном периоде («Лакрисин», «Лакрисиф»), назначение препаратов искусственной слезы, вискоэластических гелей, противовоспалительной терапии, применение коллагеновых окклюдеров слезных каналов в зависи-

мости от выраженности клинических проявлений симптоматического «сухого глаза».

10. Обосновано включение в схему лечения калликреин-трипсиновых ингибиторов (гордокс) на основании биохимических исследований слезы для профилактики осложнений со стороны эпителия роговицы и роговичного лоскута в раннем послеоперационном периоде ИЛК.

11. Для профилактики и терапии осложнений со стороны роговицы обосновано включение в схему лечения антиоксидантов в первые 2-3 недели после ИЛК с целью уменьшения отрицательного действия выделяющихся свободных радикалов на поверхность роговицы.

12. Дальнейшее совершенствование путей профилактики осложнений эксимерлазерных технологий связано с поиском более эффективных лекарственных препаратов, улучшающих процессы репарации роговицы.

Практические рекомендации.

Схемы медикаментозной терапии в послеоперационном периоде ИЛК.

Глюкокортикоиды.

Эффлюмидекс. Назначение в инстилляциях по убывающей схеме: 1-я неделя 3 раза в день, 2-я неделя 2 раза в день, 3-я неделя 1 раз в день в следующих случаях:

1. Стандартное течение послеоперационного периода с 3-го дня после операции.

2. Диффузная инфильтрация под лоскутом (I стадия СДЛ).

3. Пограничные значения ВГД.

4. Начальные помутнения в хрусталике (не прогрессирующие).

Дексаметазон.

1. «Рябь лоскута» роговицы (II стадия СДЛ).

2. Центральная дистрофия лоскута (III стадия СДЛ).

3. Кератит с расположением инфильтратом под лоскутом и в строме роговицы.

Назначение в инстилляциях по убывающей схеме: 1-я неделя 3 раза в день, 2-я неделя 2 раза в день, 3-я неделя 1 раз в день, в сочетании с субконъюнктивальными инъекциями.

Нестероидные противовоспалительные средства. Диклофенак натрия.

1. Диффузная инфильтрация (I стадия СДЛ) и стромальные включения под лоскутом для предупреждения развития дистрофических осложнений в лоскуте роговицы («рябь» лоскута и центральная дистрофия лоскута).

2. Пограничные значения ВГД.

3. Начальные помутнения в хрусталике (не прогрессирующие).

Назначение в инстилляциях 3 раза в день первую неделю и 2 раза в день вторую и третью неделю для уменьшения воспалительной реакции, улучшения процессов перестройки коллагена роговицы и профилактики развития СДЛ при стандартном течении п/о периода и при отмеченных выше осложнениях. Антибактериальная терапия. Назначение тобрамицина или других водорастворимых антибиотиков рекомендовано в инстилляциях в первую неделю после ИЛК с интервалом не более четырех часов между ними для поддержания необходимой эффективной концентрации препарата в роговице и во влаге передней камеры для снижения риска развития инфекционных кератитов.

Депонирование растворов антибиотиков под лоскутом может

быть причиной развития токсико-аллергических реакций со стороны роговицы. Назначение глюкокортикоида дексаметазона оптимально для быстрого купирования токсико-аллергических реакций из-за фармакокинетических свойств препарата.

Антиоксиданты.

Эмоксипин. карнозин. Рекомендуется назначение в инсталляциях 2-3 раза в день в первые две-три недели после ИЛК для уменьшения отрицательного действия выделяющихся свободных радикалов на поверхность роговицы в качестве профилактики и лечения осложнений со стороны роговицы и роговичного лоскута.

Калликреин-трипсиновые ингибиторы.

Гордокс. Назначение в инсталляциях (флакон 100 ООО ЕД) 2 раза в день в первые 4 дня после ИЛК для уменьшения отрицательного действия плазминоподобных ферментов на роговицу и профилактики осложнений со стороны роговицы и роговичного лоскута.

Препараты искусственной слезы.

В первую неделю после ИЛК рекомендуется назначение препаратов со сниженной концентрацией ионов калия (Лакрисин. Лакрисиф").

При легкой степени выраженности симптоматического «сухого глаза» (ССГ) инстилляции препаратов искусственной слезы 4-6 раз в день, при средней и выраженной степени ССГ добавление вискоэластических гелей (0,18% р-р гиалуроната натрия) 2-4 раза в день, установка коллагеновых окклюдеров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Клиническое течение и лечение кератоконъюнктивитов в раннем послеоперационном периоде рефракционно-корригирующей

эксимер-лазерной интрастромальной кератоэктомии (РЭИК). Тезисы конференции «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз, Москва, 2001г. с. 355-357, соавт. Шелудченко В.М. 2.Обоснование использования глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств после интрастромальной лазерной кератоэктомии. «Рефракционная хирургия и офтальмология», 2001г., том 1, №3, с.17-21.

3. Экспериментальное исследование фармакодинамики лекарственных средств при проведении фоторефракционных операций in vivo. «Рефракционная хирургия и офтальмология», 2001г., том 1, №2, с.34-41, соавт. Майчук Д.Ю.

4. Медикаментозная терапия в раннем послеоперационном периоде эксимерлазерных операций. «Рефракционная хирургия и офтальмология», 2001г., том 1, №1, с.45-51.

5. Клинические проявления и лечение синдрома дезадаптации лоскута роговицы после интрастромальной лазерной кератоэктомии. «Рефракционная хирургия и офтальмология», 2001г., том 1, №1, с.35-44.

6. Особенности клинического течения и лечения некоторых видов осложнений в раннем послеоперационном периоде после интрастромальной лазерной кератоэктомии. «Вестник офтальмологии», 2002, том 118, №2,с.22-25.

7. Влияние кортикостероидных и нестероидных противовоспалительных средств на прозрачность роговицы после фоторефракционной кератоэктомии «Вестник офтальмологии», 1998, том 114, №6,с. 19-22, соавт Макаров И.А., Полунин Г.С., Куренков В.В..

8. Влияние некоторых медикаментозных средств на реэпителиза-цию в раннем послеоперационном периоде после фоторефракци-

онной кератоэктомии. «Вестник офтальмологии», 1999, том 115, №6,с.38-40, соавт. Куренков В.В., Макаров И.А., Полунин Г.С.

9. Антибактериальная терапия в раннем послеоперационном периоде рефракционно-корригирующей эксимерлазерной интрастро-мальной кератоэктомии (РЭИК).

Тезисы конференции «Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз, Москва, 2001г. с. 352-354.

10. Лечение пациентов с интраоперационным повреждением эпителия при проведении интрастромальной лазерной кератоэктомии. Тезисы VI Межд.симпозиума рефракционной и катарактальной хирургии. Москва, 2001 г., соавт. Куренков В.В.

11. Corneal pharmacodynamics after PRK. and LASIK. Abstract book, 7th annual NIDEK international excimer users meeting, Monako, 2001, p. 16., with Maitchouk D.Y., Kourenkov V.V.

12. The postoperative management of patients with viral keratitis and some individual reactions of corneal wound healing following LASIK. Abstract book, 7th annual NIDEK international excimer users meeting, Monako, 2001, p. 20., with Kurenkov V.V.

13. Antioxidant activity of tear film and antioxidants therapy in myopic patients after LASIK. Abstract book, 7th annual NIDEK international excimer users meeting, Monako, 2001, p. 15, with Kurenkov V.V., Chesnokova N.B., Kuznetsova T.P.

14. Changes in pharmacodynamics after photorefractive surgery. Abstract book, EVER, Alicante, Spain, 2001 г., p. 111., with Maitchouk D.Y., Kurenkov V.V.

15. Clinical-physiological investigations of cornea in cases of diffuse lamellar keratitis following laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book XIX Congress of the ESCRS, Amsterdam, 2001, p.247, with Sheludchenko V.M., Kurenkov V.V.

16. Scheimpflug image analysis of corneal physiological functions in patients with diffuse lamellar keratitis following laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book 10th Scheimpflug meeting, Munich, Germany, 2001, p. 14, with Kurenkov V.V., Makarov I.A., Shelud-chenko V.M.

17. Postoperative management of patients with diffuse lamellar keratitis following Laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book XIII Congress of the European society of ophthalmology, Istanbul, 2001, p. 155.

18. Management of corneal epithelial defects following laser in situ keratomileusis.

J refruct Surg. V.17, N 2 (suppl), 2001, p. 196-199, with Shelud-chenko V.M., Kourenkova N.V., Kashnikova O.A.

19. Treatment of tear hypoproduction manifestations after laser in situ keratomileusis. Abstract book 6th annual NIDEK international exci-mer laser symposium, Brasil, 2000, p. 21-22, with Kashnikova O.A, Kourenkov V.V. Sheludchenko V.M.

20. Main principles of postoperative management in cases of diffuse lamellar keratitis following laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book 6th annual NIDEK international excimer laser symposium, Brasil, 2000, p. 18, with Sheludchenko V.M., Kourenkov V.V., Kashnikova O.A.

21. Postoperative clinical management in cases of corneal epithelial defects following laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book 6th annual NIDEK international excimer laser symposium, Brasil, 2000, p. 19, with Sheludchenko V.M., Kourenkova N.V., Kashnikova O.A.

22. Antibiotic therapy following laser in situ keratomileusis (LASIK). Abstract book 6th annual NIDEK international excimer laser symposium, Brasil, 2000, p. 20.

23. Effect of Carnosine eye drops on subepithelial corneal haze after PRK. Abstract book 4th annual NIDEK international excimer laser symposium, Mexico, 1998, p. 3, with Kourenkov V.V., Sheludchenko V.M., Maichuk Yu..F.

24. LASIK retreatment for Induced Astigmatism. J. Refract. Surg., V.16, N.2, 2000, p. 294, with Kourenkov V.V., Sheludchenko V.M.

25. Способ прогнозирования дистрофии роговичного лоскута заявка на патент РФ N 2001129809 от 08.12.01, соавт. Куренков В.В.