Вторичный гиперпаратиреоз и остеопенический синдром у пациентов с хронической болезнью почек

Ильина, Анна Николаевна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Вторичный гиперпаратиреоз и остеопенический синдром у пациентов с хронической болезнью почек

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ильина, Анна Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Вторичный гиперпаратиреоз и остеопенический синдром у пациентов с хронической болезнью почек

003488815

На правах рукописи

Ильина Анна Николаевна

ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ И ОСТЕОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.00.03 - ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

1 о ДЕК 2009

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003488815

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И. И. Дедов)

Защита диссертации состоится 23 декабря 2009 года в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Людмила Яковлевна Рожинская доктор медицинских наук, профессор Марина Владимировна Шестакова доктор медицинских наук Гагик Радикович Галстян доктор медицинских наук, профессор Наталья Львовна Козловская ГОУ ВПО Московский Государственный медико - стоматологический университет Росздрава

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

Автореферат разослан 21 ноября 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Е. А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В настоящее время благодаря совершенствованию технологий экстракорпорального очищения крови и аллотрансплантации почки значительно увеличилась продолжительность жизни пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Однако качество жизни этих больных часто снижено из-за нарушения фосфорно-кальциевого обмена, приводящего к изменению метаболизма костной ткани и возникновению почечной остеодистрофии. Указанная патология возникает у больных с ХБП при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин, прогрессирует при нарастании уремии и остается одним из основных хронических осложнений ХБП [K/DOQI, 2003; Gillespie B.W. et.al., 2004].

По данным регистра Российского диализного общества, заместительную почечную терапию получают более 20 тысяч больных, страдающих терминальной стадией ХБП, из них 72% находятся на лечении гемодиализом (ГД). Увеличение ежегодного прироста пациентов на заместительной почечной терапии в среднем на 10,5% и темпы роста числа больных с сахарным диабетом (СД), который в настоящее время занимает первое место в структуре диализной службы развитых стран, делают проблему осложнений ХБП все более актуальной [Бибков Б.Т., Томилина H.A., 2009; Шестакова М.В., Дедов И.И., 2009].

Неадекватный контроль уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) часто ведет к развитию тяжелых осложнений, например, кальцифилаксии, а значения ПТГ выше 800 пг/мл ассоциированы с увеличением сердечно-сосудистой смертности {Dickinson D.M., et.al.; 2004; Levin А., 2005; Kim H.W., 2006].

Поскольку клинические проявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена коррелируют с длительностью анамнеза почечной недостаточности и в связи с трудностями лечения уже развившейся остеодистрофии, наиболее актуальной является профилактика указанных нарушений при начальных поражениях функции почек [Coburn J.W., 1998].

В связи с вышеизложенным, представляется важным изучить

особенности нарушений фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и остеопенического синдрома при вторичном гиперпаратиреозе (ВГПТ) у пациентов с ХБП на фоне СД 1 типа (СД1) и без диабета и оценить эффективность различных доз и режимов применения альфакальцидола (АК) для коррекции ВГПТ на 3-5 стадиях ХБП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить особенности фосфорно-кальциевого обмена и остеопенического синдрома при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек; оценить эффективность применения альфакальцидола для коррекции вторичного гиперпаратиреоза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить соотношение различных форм почечных остеодистрофий у пациентов с 3-5 стадиями ХБП с СД1 и без диабета.

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеры костного метаболизма у пациентов на додиализной и диализной стадиях ХБП.

3. Оценить минеральную плотность кости (МПК) исходно и на фоне лечения у пациентов с ХБП с СД1 и без диабета.

4. Оценить взаимосвязь нарушений костного метаболизма с гиперплазией околощитовидных желез (ОЩЖ) у пациентов на гемодиализе и динамику объема ОЩЖ на фоне терапии альфакальцидолом.

5. Определить оптимальные дозы альфакальцидола, его эффективность и безопасность для коррекции ВГПТ у пациентов с 3-5 стадиями ХБП.

6. Оценить выраженность болевого синдрома и признаков депрессии у пациентов с 3-5 стадиями ХБП.

при ультразвуковом исследовании (УЗИ). Осуществлен комплексный подход к терапии костных нарушений и других проявлений ВГПТ у пациентов с ХБП. Разработаны оптимальные дозы и режимы применения АК для коррекции ВГПТ в зависимости от исходного уровня ПТГ у пациентов с 3-5 стадиями ХБП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные в работе данные позволяют выработать оптимальные алгоритмы обследования и тактику лечения пациентов с ВГПТ при ХБП, в том числе с СД1, а также определить эффективные и безопасные дозы и режимы применения АК для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена в указанной группе пациентов. Показано широкое распространение метаболических остеопатии у пациентов на начальных стадиях снижения СКФ и необходимость раннего назначения терапии АК.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ВГПТ характеризуется высокой скоростью костного метаболизма, сопровождающейся увеличением активности общей (ЩФ) и костной (КЩФ) щелочных фосфатаз, тесно коррелирующей с уровнем ПТГ на 3-5 стадиях ХБП у пациентов с СД1 и без диабета.

2. Снижение МПК у пациентов с ХБП начинается на додиализной стадии и прогрессирует по мере развития заболевания. Выраженность остеопении коррелирует с повышением уровня ПТГ, а наличие СД1 вносит существенный вклад в снижение плотности костной ткани.

3. Применение альфакальцидола на 3-5 стадиях ХБП снижает уровень ПТГ у пациентов с ВГПТ, наиболее эффективно при его умеренном повышении и замедляет прогрессирование остеопении.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научно-практической конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 1 июля 2009 г. Кроме того, результаты работы доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006 г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007 г.), на III Российском конгрессе по остеопорозу

(Екатеринбург, 2008 год), на Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.).

Исследование выполнено на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н. Рожинская Л .Я.).

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация основана на анализе 235 клинических наблюдений, изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц и 36 рисунков. Состоит из оглавления, введения, обзора литературных данных, главы, посвященной материалам и методам исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, описания клинического случая, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего ссылки на 53 отечественных и 195 иностранных источника.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику отделения нейроэндокринологии и остеопатии и консультативно-диагностического отделения ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Московского городского нефрологического центра (городская клиническая больница № 52) и центра экстракорпоральной терапии «Фесфарм».

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно поставленным целям и задачам, в исследовании было выделено два этапа. На ПЕРВОМ ЭТАПЕ проведено обследование 60 пациентов на 3-4 (додиализных) стадиях ХБП и 175 больных на 5 (диализной) стадии ХБП.

В исследование ВКЛЮЧАЛИСЬ пациенты с 3-5 стадиями ХБП от 18 до 75 лет, с СД1 и без СД. В работу НЕ ВКЛЮЧАЛИСЬ больные, получающие заместительную почечную терапию амбулаторным постоянным перитонеальным диализом и пациенты после аллотрансплантации почки.

На ВТОРОМ ЭТАПЕ исследования оценивали эффективность лечения АК через 6 и 12 месяцев у 140 пациентов с ВГПТ, из которых 104 больных находились на ГД и 36 - на 3-4 стадиях ХБП. На этапе подбора доз АК для лечения ВГПТ участники исследования были рандомизированы с

использованием таблицы случайных чисел в группы постоянного (ежедневного) и интермиттирующего (через день) приема препарата.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем больным с терминальной стадией ХБП проводился адекватный бикарбонатный ГД на аппаратах «искусственная почка» Integra, Cobe, Innova 3 раза в неделю, минимум по 4 часа, с использованием мембран «Hemophan» и «Polyflax», spKt/V - ],4Ш),28 за 1 процедуру в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, городской клинической больнице № 52 и центре экстракорпоральной терапии «Фесфарм».

Согласно клиническим рекомендациям по ведению больных с ХБП и нарушением костного метаболизма [National kidney foundation K/DOQI, 2003], целевые диапазоны ПТГ в плазме крови для СКФ 30-59 мл/мин составляют 3570 пг/мл, для СКФ 15-29 мл/мин - 70-110 пг/мл, для СКФ <15 мл/мин или диализа - 150-300 нг/мл. В зависимости от исходного уровня ПТГ нами были выделены группы: 1 - низкие значения ПТГ (АКБ); 2 - оптимальные значения ПТГ для данной СКФ; 3 - умеренное повышение ПТГ (до 800 пг/мл); 4 -выраженное повышение ПТГ (> 800 пг/мл).

Альфакальцидол назначался пациентам 3 и 4 групп в индивидуально подобранных дозах в постоянном или интермитгирующем режиме.

Для коррекции гиперфосфатемии были назначены препараты кальция 92% пациентов на ГД и 91,7% на 3-4 стадии ХБП в зависимости от уровня кальция (Са) и фосфора (Р) в сыворотке крови.

У всех пациентов было проведено клиническое обследование, в котором особое внимание уделяли выявлению факторов риска остеопороза.

Лабораторные исследования Биохимическое исследование крови с определением уровня Са, Р и креатинина сыворотки проводилось всем пациентам исходно, затем 1 раз в месяц на биохимическом анализаторе Hitachi 912, ионизированного кальция (Са ион.) - ионосеяективным методом на анализаторе Копе в лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. Ильин А.В.).

Активность ПТГ (по интактной молекуле) измеряли исходно, затем 1 раз в 3-6 месяцев электрохемилюминисцентным методом «ECLIA» в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. проф. Гончаров Н.П.).

Для оценки костного метаболизма был исследован уровень ЩФ и КЩФ, исходно, затем 1 раз в 3-6 месяцев иммуноферментным методом наборами фирмы ВСМ Diagnostics, а так же уровень р-С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТх) в сыворотке крови электрохемилюминисцентным методом «ECLIA» в клинической лаборатории НИИ Трансплантологии и искусственных органов (зав. отд. д.м.н. Ермакова И.П.).

У пациентов с 3-4 стадиями ХБП была изучена динамика креатинина сыворотки и СКФ. СКФ рассчитывалась по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault) и приводилась к стандартной поверхности тела (1,73 м2): [140 - возраст] х вес(кг)/ креатинин (мхмоль/л) х 1,21 х 0,85 [для женщин] х 1,73 м2.

Инструментальные методы исследования Рентгеновская денситометрия проводилась всем пациентам исходно и через 12 месяцев методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy «GE Lunar» в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, большом вертеле, общем показателе проксимального отдела бедренной кости, дистальных отделах и средней трети лучевой кости в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н. Ремизов О.В.). ОП и остеопению диагностировали, используя рекомендации ВОЗ, по Т и Z-критериям в зависимости от возраста: значения -2,5 SD или ниже расценивали как ОП, между -1 SD и -2,5 SD - как остеопению, учитывая минимальную величину Т или Z-критериев хотя бы в одной из исследуемых областей. Для статистического анализа использовали абсолютные значения МПК в г/см2.

Рентгенологическое исследование кистей выполнено всем пациентам при включении в исследование в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н. Ремизов О.В.). Описание рентгенограмм проводил проф. Бухман А.И.

В соответствии с рентгенологической картиной были сформированы следующие группы: 1 - нет рентгенологических признаков костной патологии; 2 - ОП; 3 - ОП и медиакальциноз; 4 - ОП, медиакальциноз и признаки фиброзного остеита (субпериостальная резорбция и кисты).

УЗИ ОЩЖ проводилось исходно и через 6 месяцев лечения на аппарате «Voluson 730 Expert» (GE) линейным датчиком с частотой 7,5-11 мГц с возможностью цветного доплеровского картирования в стандартном положении пациента лежа одним врачом - сотрудником отделения функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Артемовой А.М. (зав. отд. Солдатова Т.В.). Объем ОЩЖ рассчитывался по формуле: (А х В х С) х 0,523, где А - высота, В - ширина, С - передне-задний размер.

Болевой синдром с указанием выраженности и локализации боли и субъективную оценку самочувствия оценивали по опроснику EQ5D, наличие и степень тяжести депрессии - по шкале Центра эпидемиологических исследований США CES-D (Center for Epidemiologic Studies - Depression), переведенных и валидизированных в России [Андрюшенко А.В., 2003].

Для повышения приверженности к лечению все пациенты были мотивированы на соблюдение гипофосфатной диеты, прием фосфатсвязывающих препаратов и других лекарственных средств и мониторинг лабораторных показателей.

Статистические методы анализа данных Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Вид распределения оценивался по критерию Шапиро-Уилка. Данные для нормально распределенных признаков представлены в виде: среднее арифметическое (М), 95% доверительный интервал для среднего (95%ДИ) и/или среднее квадратичное отклонение (СКО), в других случаях: медиана (Me), интерквартильный размах (Q25-Q75). Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Сравнительный анализ проводился с помощью параметрического дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим апостериорным сравнением групп (Фишер LSD тест) и с помощью рангового

анализа вариаций по Крускала-Уоллису; для попарного сравнения использовался и-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферони (р<0,02) и критерий Ньюмена-Кейла. Корреляционный анализ проводился непараметрическим методом Спирмена (г - коэффициент корреляции). Для сравнительного анализа двух независимых групп использовался и-критерий Манна-Уитни и ^критерий Стьюдента. Для оценки динамики показателей внутри групп использовался ^критерий Стьюдента и критерий Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий было обследовано 235 пациентов с ХБП: 60 (34,3%) больных с 3-4 стадиями ХБП и 175 (65,7%) - на лечении программным

гемодиализом. Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов, п=235

исследуемый параметр 3-4 стадия ХБП, п=60 5 стадия ХБП, п=175

возраст, лет: 40,8±12,3 (тт 20-тах 75). Зб,4±11,5 (тт 20,0-тах 60,0) 45,2±13,2 (тт 20,0-тах 75,0)

пол, мужчин/женщин п (%): 93 (39,6%)/142 (60,4%) 19 (31,7%) /41 (68,3%) 74 (42,3%)/101 (57,7%)

длительность ХБП, лет 5,0 (тт 1,0-тах 17,0) 6,0 (тт 1,0-тах 39,0)

длительность ГД, лет - 3,0 (тт 0,5-тах 19,0)

СД1, п=65(27,6%) 30 (50%) 35 (20%)

длительность СД1, лет 19,5±6,3 (тт 11-тах41) 22±8,0 (тт 8-тах 47)

гликированный гемоглобин, % 8,8±1,4 (тт 7,1-тах 12,3) 9,6±2,2 (тт 8,2-тах 12,1)

Структура причин, приведшей к ХБП, соответствовала данным в общей популяции, за исключением СД1. Высокий процент лиц с СД1 обусловлен тем, что исследование проводилось на базе ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, куда обращались пациенты по поводу СД1 и его осложнений, а также одной из целей работы - сравнить особенности течения ВГПТ у пациентов с СД1 и без диабета на фоне ХБП.

Пациенты с СД1 и без диабета были сопоставимы по основным

исследуемым параметрам. Не выявлено корреляции между уровнем

гликированного гемоглобина (НвА1с) и ПТГ (р=0,67), а так же со СКФ (р=0,53)

у пациентов на 3-4 стадиях ХБП. Оценка состояния глазного дна и функции

периферической нервной системы не выявила зависимости между уровнем ПТГ

и частотой развития диабетической ретинопатии (р=0,65, р=0,12) и диабетической дисталыюй полинейропатии (р=0,78, р=0,34).

ПАРАТИРЕОИДНАЯ ФУНКЦИЯ

ВГПТ выявлен у 86,7% пациентов с 3-4 стадиями ХБП и у 70,9% больных на ГД. Выраженное повышение ПТГ наблюдалась у 40% у пациентов на 5 стадии ХБП, в отличие от больных с 3-4 стадиями, где тяжелый ВГПТ диагностирован только в 13,3% случаев (табл. 2)

Таблица 2. Распределение пациентов с различным уровнем ПТГ с 3-5 стадиями ХБП, п=235

группа ПТГ 3-4 стадии ХБП п(%),п=60 5 стадия ХБП п(%), п=175

1 6(10%) 31 (17,7%)

2 2 (3,3%) 20(11,4%)

3 44 (73,4%) 54 (30,9%)

4 8 (13,3%) 70 (40%)

У пациентов с 3-4 стадиями ХБП с СД1 вторичный гинерпаратиреоз выявлен у 73,3%, а АКБ - у 20% обследованных, в то время как у пациентов без диабета АКБ не диагностирована. У больных на гемодиализе ВГПТ при диабетической нефропатии определен в 2,5 раза реже, чем у пациентов без СД (р=0,024). Доля пациентов с СД1 и низким уровнем ПТГ была в 4 раза выше по сравнению с группой больных без диабета (р=0,007) (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов с различным уровнем ПТГ на 3-4 и 5 стадиях ХБП в зависимости от наличия СД1, п=235

группа ПТГ 3-4 стадия ХБП без СД п (%) 3-4 стадия ХБП с СД1 п (%) 5 стадия ХБП без СД1 п (%) 5 стадия ХБП с СД1п(%)

1 0 6 (20%) 15 (10,7%) 16 (45,7%)

2 0 2 (6,7%) 13 (9,3%) 7 (20%)

3 23 (76,7%) 21 (70%) 44(31,4%) 10 (28,6%)

4 7 (23,3%) 1 (3,3%) 68 (48,6%) 2(5,7%)

ПОКАЗАТЕЛИ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

У пациентов с 3-5 стадиями ХБП различий в показателях фосфорно-кальциевого обмена в зависимости от уровня ПТГ и наличия СД1 не выявлено.

Кроме больных с низкими значениями ПТГ на гемодиализе, у которых уровень Са ион. был максимальный по сравнению с пациентами других групп (р=0,046).

Гиперфосфатемия выявлена у 57,7% (60) больных с ВГПТ на ГД и у 63,9% (23) додиализных пациентов, что согласуется с данными других исследований. Однако средний уровень Р был статистически значимо ниже у больных с 3-4 стадиями ХБП (р=0,002), что, видимо, связано с остаточной почечной функцией.

У 25% (9) пациентов с 3-4 стадиями ХБП и у 48,1% (50) пациентов на ГД было определено увеличение произведения общего кальция на фосфор -[Са]х[Р], что наиболее неблагоприятно в отношении прогноза развития и прогрессирования сосудистой кальцификации.

МАРКЕРЫ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

У пациентов с 3-5 стадиями ХБП увеличение уровня ПТГ сопровождалось ростом значений ЩФ, КЩФ и СТх в сыворотке крови, что в 9,7% случаев привело к развитию фиброзного остеита. Полученные данные отражают высокую скорость костного метаболизма у пациентов с ВГПТ уже на 3-4 стадиях ХБП, несмотря на существующую резистентность скелета к костнорезорбирующему влиянию ПТГ и требуют раннего выявления и своевременной коррекции фосфорно-кальциевого обмена (рис. 1).

Рисунок 1. Корреляционная связь уровня ПТГ и КЩФ у пациентов с 3-4 стадиями ХБП, п=39, р<0,001

При анализе зависимости значений ЩФ и КЩФ в сыворотке крови от уровня ПТГ выявлено, что при низких и нормальных показателях ПТГ они были в пределах референсных значений и резко повышались при уровне ПТГ

более 800 пг/мл. Показатели СТх, в силу особенностей его метаболизма при ХБП, были исходно повышены во всех группах. При развитии ВГПТ уровень СТх возрастал в 1,5-3 раза (табл. 4).

Таблица 4. Зависимость уровня ПТГ и маркеров костного метаболизма у

пациентов на ГД

исследуемый параметр, количество пациентов (п) ПТГ

г (Спирмен) Р

ЩФ, п=121 0,33 <0,001

КЩФ, п=31 0,49 0,005

СТх, п-47 0,52 <0,001

МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТИ

ОП выявлен у 37,1% пациентов на ГД без диабета, из них пациенты с ВГПТ составили 37,5%. При наличии СД1 ОП диагностирован у 60% пациентов, что было статистически значимо выше, чем у пациентов без СД (р=0,002), из них на долю ВГПТ приходится более половины случаев (58,3%). Таким образом, СД1 вносит существенный вклад в снижение МПК преимущественно в кортикальных костных структурах независимо от уровня ПТГ у пациентов на гемодиализе, на что указывают и другие исследователи [Isaia G.C., 1999; Ульянова И.П., 2002].

Снижение МПК у пациентов с ХБП начинается на 3-4 стадиях и прогрессирует по мере развития заболевания, коррелирует с длительностью почечной патологии (г=-0,687, р=0,01) и повышением уровня ПТГ. У пациентов на ГД без диабета (п=140) получена достоверная корреляция между ПТГ и МПК в шейке бедра (г=-0,345, р=0,04) большом вертеле (г=-0,271, р=0,001), бедренной кости в целом (г=-0,327, р=0,002) и в средней трети лучевой кости (г=-0,311, р=0,002). У пациентов с СД1 указанной зависимости не выявлено. У женщин в постменопаузе определено статистически значимое снижение МПК в поясничных позвонках при повышении уровня ПТГ (г=-0,651, р=0,031).

При снижении показателей МПК у пациентов на 3-4 стадии ХБП в костях с преимущественно кортикальной структурой значения СТх статистически значимо увеличиваются (г=-0,92, р=0,035).

РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КИСТЕЙ

Различные рентгенологические признаки костной патологии кистей наблюдались у 41,6% додиализных пациентов, что статистически значимо не отличалось от пациентов на ГД (37,6%), (р=0,067). Таким образом, можно предположить, что нарушения костного метаболизма начинаются уже при начальном снижении СКФ.

Признаком фиброзного остеита является субпериостальная резорбция концевых фаланг пальцев, которая была выявлена у 16% пациентов с выраженным повышением уровня ПТГ на гемодиализе.

СД1 вносит дополнительный вклад в тяжесть костных изменений у пациентов с ХБП. Среди пациентов на гемодиализе с СД1 рентгенологические изменения встречались на 10% чаще, чем у пациентов без СД1. Медиакальциноз и признаки остеодистрофии у больных с СД1 на 3-4 стадии ХБП выявлены почти в 10 раз чаще (30%), чем у пациентов без диабета (3,3%) (р<0,001). На 5 стадии ХБП патологические изменения на рентгенограммах кистей выявлены в 4 раза чаще при СД1 (у 22,8%), чем в группе без диабета (5,7%) (р=0,024). У 50% пациентов с 3-5 стадиями ХБП и низкими значениями ПТГ на фоне диабетической нефропатии обнаружены признаки сосудистой кальцификации, что было статистически значимо чаще, чем у других пациентов (р<0,001).

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ

ЖЕЛЕЗ

Увеличение объема ОЩЖ при УЗИ выявлено у 51,9% пациентов на ГД (п=108) при значениях ПТГ более 500 пг/мл, либо при клинических симптомах ВГПТ независимо от уровня ПТГ. У пациентов с 3-4 стадиями ХБП увеличение объема ОЩЖ отмечено у двух пациентов (6,9%) из 29 обследованных.

С увеличением длительности ХБП и лечения гемодиализом частота гиперплазии ОЩЖ статистически значимо повышалась (р=0,044, р=0,001). Более высокий уровень ПТГ был ассоциирован с большей частотой гиперплазии ОЩЖ, выявленной при УЗИ (табл. 5).

Таблица 5. Наличие гиперплазии ОЩЖ в зависимости от уровня ПТГ, п=108, р<0,001

гиперплазия ОЩЖ группа ПТГ, п(%)

1 2 3 п 4 всего

не выявлена 10(9,3%) 3(2,8%) 18(16,6%) 21(19,4%) 52(48,1%)

выявлена 4(3,7%) 5(4,6%) 10(9,3%) 37(34,3%) 56(51,9%)

ВГПТ у пациентов с ХБП, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ, протекал более тяжело. Значения ПТГ (р<0,001), ЮЦФ (р=0,032) и [Са]х[Р] (р=0,002) были статистически значимо выше в группе с гиперплазией ОЩЖ, чем без гиперплазии. Получена достоверная корреляция между объемом ОЩЖ и снижением МПК проксимальных отделов бедренной кости (рис. 2).

Рисунок 2. МПК общего показателя проксимальных отделов бедра у пациентов с гиперплазией ОЩЖ и без гиперплазии, п=108, р=0,043

г*"*. VI

41 ..............-...................-....................

А5 ..........................- ................................

УЗИ

1 - гиперплазия ОЩЖ не выявлена, 2 - гиперплазия ОЩЖ выявлена

Обнаружена прямая корреляция между увеличением объема ОЩЖ, выраженностью ОП, выявленного при денситометрии, и тяжестью костной патологии на рентгенограммах (х2=12,6, <1Г=3, р=0,006).

ДЕПРЕССИЯ И БОЛЕВОЙ СИНДРОМ

Расстройства нервно-психической сферы были максимально выражены у

пациентов с ВГПТ на 3-5 стадиях ХБП на фоне СД1 (р=0,038). В нашем

исследовании у 38,2% пациентов на ГД и у 45% додиализных пациентов была

диагностирована депрессия (при оценке по шкале депрессии), выраженность

которой не зависела от уровня ПТГ (р=0,64). Степень тяжести болевого

синдрома, который наблюдался у 69% обследованных, коррелировала с уровнем ПТГ (р=0,012).

ЛЕЧЕНИЕ ВГПТ

124 пациента с ВГПТ на ГД и 52 больных с ВГПТ на додиализной стадии ХБП были обследованы через 6 и 12 месяцев. Из них 84% (104) и 69% (36) соответственно получали лечение АК, а остальные наблюдались в динамике. Дозы АК были подобраны индивидуально, поскольку данные литературы указывают, что больным с выраженным ВГПТ требуются большие дозы АК для супрессии ПТГ и более длительное лечение, чем при умеренном повышении ПТГ [Frazao J.M., 2000; National kidney foundation K/DOQI, 2003; Васильев A.H., 2006] (табл. 6).

Таблица 6. Средняя доза АК у пациентов с ВГПТ с 3-5 стадиями ХБП

стадии ХБП средняя доза (min-max) мкг/нед 0-6 мес Средняя доза (min-max) мкг/нед 6-12 мес

3-4 1,7 (0,5-3,75) 1,4 (0,5-3,5).

5 2,8 (0,75-10,5) 2,6 (0,5-5,25).

Пациенты с умеренно повышенным уровнем ПТГ на ГД (300-800 пг/мл) принимали АК в меньшей дозе, чем пациенты с выраженным ВГПТ (>800 пг/мл): 2,75 (тт 0,5-тах 6) и 4,25 (тт 0,75-тах 10,5) мкг в неделю соответственно. Дозу АК корректировали в зависимости от динамики уровней ПТГ, Са и Р в течение всего периода лечения.

У пациентов с 3-4 стадиями ХБП, наряду с эффективностью лечения, была изучена динамика креатинина сыворотки и СКФ, поскольку имеются противоречивые данные о влиянии АК на прогрессирование ХБП.

ДИНАМИКА УРОВНЯ КРЕАТИНИНА СЫВОРОТКИ И СКФ

У всех пациентов на 3-4 стадиях ХБП было выявлено повышение креатинина сыворотки и снижение СКФ через 6 месяцев, независимо от уровня ПТГ (р=0,65, р=0,63) и лечения АК (р=0,83, р=0,71). В группе пациентов с СД1 повышение креатинина (р=0,003) и снижение СКФ (р<0,001) были статистически менее значимы, чем у пациентов без диабета. Полученные

данные можно объяснить большей приверженностью к лечению пациентов с СД1 в нашем исследовании.

Однако у пациентов, получающих более высокие дозы АК, снижение СКФ было более выражено (г=0,37, р=0,002). Таким образом, получен дозозависимый эффект АК на снижение СКФ.

ВЛИЯНИЕ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА НА УРОВЕНЬ ПТГ

Лечение АК в 64,9% случаев на 3-4 стадии (р<0,001) и 68,8% 5 стадиях ХБП (р<0,001) у пациентов с ВГПТ снижает значения ПТГ более, чем на 50% от исходного уровня (на 55,6% на ГД и на 56,8% на 3-4 стадии ХБП).

Применение АК в нашем исследовании было наиболее эффективно при умеренном повышении ПТГ, так как у этих пациентов чаще достигались целевые значения ПТГ. Тем не менее, в группе 4 (выраженного ВГПТ) через 6 месяцев терапии альфакальцидолом ПТГ снизился на 52,2%, а в группе 3 (умеренного повышения ПТГ) - на 35,9%. Однако средний уровень ПТГ у пациентов 4 группы снизился до 556,5 пг/мл, а в 3 группе - до 339,0 пг/мл, что ближе к целевым значениям.

При большей дозе АК у пациентов на 3-5 стадиях ХБП снижение ПТГ было достоверно ближе к целевым значениям (г=0,697, р<0,001), чем на меньших дозах при тех же исходных уровнях ПТГ (г=0,388, р<0,001). Таким образом, выявлен дозозависимый эффект АК на снижение уровня ПТГ.

У 19,3% пациентов с ВГПТ на 3-4 стадии ХБП и у 57,3% пациентов на гемодиализе был достигнут целевой уровень ПТГ (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика ПТГ у пациентов на ГД с ВГПТ на фоне терапии АК, п=104

ОПТИМАЛЬНЫ» УРОВЕНЬ ПТГ

г^виа ваЛнЛ

исходно

12 месяцы

Основной побочный эффект указанной терапии - гиперкальциемия, эпизоды которой при лечении АК наблюдались у 4% больных на ГД и у 26,3% додиализных пациентов, однако клинически значимой она не была.

Частота гиперфосфатемии, которая также может развиться при лечении АК, не увеличилась в нашем исследовании. Напротив, уровень фосфора в сыворотке крови в группе лечения АК снизился на 20,2% на ГД и на 25% на 3-4 стадии ХБП за 12 месяцев, что, скорее всего, обусловлено индивидуальной работой с пациентами и разъяснением важности соблюдения диетических ограничений и приема фосфатсвязывающих препаратов.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

Через 12 месяцев терапии АК у пациентов с ВГПТ на 3-5 стадии ХБП отмечено снижение количества лиц с показателями, выходящими за рамки референсных значений (табл. 7).

Таблица 7. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ВГП'Г на фоне лечения АК

исследуемый параметр исходно, П (%) через 6 мес, п (%) через 12 мес, п (%} Р

Пациенты на 3 и 4 стадиях ХБП с ВГПТ, п=3б

| Са сыворотки 3(8,3%) 1 (2,8%) 0 <0,001

1 Са 7 (19,4%) 3 (8,3%) 1 (2,8%) 0,009

ТР 23 (63,9%) 18 (50%) 14 (38,9%) <0,001

Т [Са1х[Р1 9 (25%) 3 (8,3%) 2(5,6%) 0,002

Пациенты на 5 стадии ХБП с ВГПТ, п=104

| Са сыворотки 20(19,2%) 12(11,5%) 14(13,5%) 0,086

¿Са 16(15,4%) 15 (14,4%) 12(11,5%) 0,34

ТР 60 (57,7%) 54(51,9%) 39 (37,5%) <0,001

Т [Са]х[Р] 50(48,1%) 40 (38,5%) 28 (26,9%) 0,042

ДИНАМИКА МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА

У пациентов всех исследуемых групп с выраженным ВГПТ через 6 месяцев терапии АК произошло статистически значимое снижение уровней ЩФ (р=0,002), КЩФ (р=0,002) и СТх (р<0,001) в сыворотке крови, что может косвенно свидетельствовать о замедлении процессов костного ремоделирования и стабилизации МПК. Снижение ЩФ наблюдалось также с 6 по 12 месяцы терапии (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика уровня ЩФ у пациентов с ВГПТ на 3-4 стадиях ХБП на фоне терапии АК, п=26, р<0,001

...........-........- г.......................

а^ь-в . Срва-Л

исходно 6 мес 12 мес хм«*!«

ИЗМЕНЕНИЕ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ

На фоне терапии АК и снижения уровня ПТГ у пациентов на ГД через 12

месяцев произошло статистически значимое улучшение показателей МПК в

проксимальных отделах бедренной кости (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика МПК общего показателя бедренной кости у пациентов с ВГПТ на ГД, п=104, р=0,044

исходно через 1 год

В группе без лечения АК у пациентов с ХБП динамики МПК не выявлено. У пациентов на 3-4 стадии ХБП с выраженным ВГПТ на фоне лечения АК выявлена стабилизация МПК в проксимальных отделах бедренной кости.

Через 12 месяцев на фоне коррекции фосфорно-кальциевого обмена на 3-4 (р-0,028) и 5 (р=0,041) стадиях ХБП обнаружена отрицательная динамика МПК в средней трети лучевой кости (преимущественно кортикальная костная ткань), что, очевидно, связано с высокой чувствительностью кортикальных структур кости к резорбтивному влиянию ПТГ.

ИЗМЕНЕНИЕ ОБЪЕМА ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ У пациентов с ВГПТ на гемодиализе, имеющих гиперплазию ОЩЖ к началу терапии альфакальцидолом, несмотря на снижение ПТГ на 17% от исходных значений через 6 месяцев лечения (р=0,05), выявлено увеличение суммарного объема ОЩЖ на 40,7%, что может быть следствием развития резистентности к действию АК при прогрессирования ХБП (рис. 6). Необходимо отметить, что у пациентов без гиперплазии ОЩЖ снижение ПТГ при лечении АК было значимо большим (р=0,028) и целевых уровней ПТГ достигли 61,7% пациентов.

Рисунок 6. Динамика объема ОЩЖ на фоне лечения АК у пациентов на ГД, п=26, р=0,006

ч е

г"

<0 &

ю о

■о—1.«. Л™ . Сид>-

исходно через 6 мес х-лм,

ОЦЕНКА СУБЪЕКТИВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ

Коррекция нарушений минерального обмена у пациентов с 3-5 стадиями ХБП, в том числе терапия АК в индивидуально подобранных дозах, статистически значимо улучшает ряд субъективных показателей жизнедеятельности, таких, как болевой синдром (р<0,001, р<0,001) и оценка самочувствия (р=0,002, р<0,001).

СД 1 типа утяжеляет выраженность депрессии и болевого синдрома на 3 - 5 стадиях ХБП. Несмотря на снижение значений ПТГ на фоне терапии АК, додиализные пациенты с ВГПТ и СД1 статистически значимо более низко оценивали свое самочувствия по сравнению с больными без диабета (р=0,037). Также у пациентов на 3 - 4 стадиях ХБП с СД1 при лечении АК не происходило снижения выраженности болевого синдрома. Однако субъективная оценка состояния пациентов с ВГПТ не всегда напрямую зависит от снижения уровня ПТГ, а является многофакторным и индивидуальным показателем.

Таким образом, у пациентов с ХБП и ВГПТ при коррекции фосфорно-кальциевого обмена и снижении ПТГ на фоне терапии альфакальцидолом снизились уровни маркеров костного ремоделирования, стабилизировалась МПК, уменьшился болевой синдром и улучшилась субъективная оценка самочувствия.

Несмотря на достигнутые результаты, 29 пациентам (16,6% всех пациентов с ВГПТ) была выполнена паратиреоидэктомия в связи с невозможностью компенсировать ВГПТ терапевтическими методами.

У 68,8% пациентов с ВГПТ на гемодиализе уровень ПТГ снизился более, чем на 50% от исходного, однако целевой уровень ПТГ не был достигнут у 42,7%. У больных на додиализной стадии ХБП, при значительном и статистически значимом снижении ПТГ на фоне лечения, не удалось достичь целевых уровней у 42 пациентов из 52 (80,7%), что, возможно, связано с меньшими дозами АК у данной группы больных.

У 38,9% пациентов с 3-4 стадиями ХБП через 12 месяцев лечения сохранялась гиперфосфатемия, а повышеннные значения [Са]х[Р] - у 5,6%. Среди ГД обследованных с ВГПТ через 12 месяцев гиперфосфатемия выявлена у 37,5%, повышение [Са]х[Р] - у 26,9%.

У части пациентов субъективная оценка своего состояния оставалась низкой. Данные результаты можно объяснить продолжающимся воздействием уремии у больных со снижением СКФ ниже 60 мл/мин, исходно высокими значениями ПТГ у пациентов в нашем исследовании, а так же сложностью лечения уже развившейся остеодистрофии, что требует ранней профилактики нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХБП.

выводы

1. У пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек и сахарным диабетом 1 типа вторичный гиперпаратиреоз встречается статистически значимо реже на додиализной стадии (на 26,7%) и на гемодиализе (на 45%), а низкий уровень паратиреоидного гормона в 1,3 - 4 раза чаще, чем у пациентов без диабета.

2. Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек характеризуется сопряженным увеличением уровня паратиреоидного гормона и повышенной скоростью костного метаболизма, наиболее чувствительными маркерами которого являются щелочная фосфатаза, ее костный изофермент и р-С-терминальный телопептид коллагена 1 типа, коррелирующие с уровнем ПТГ.

3. Факторами, определяющими снижение минеральной плотности кости у пациентов с хронической болезнью почек, являются: длительность почечной патологии, степень повышения паратиреоидного гормона и (5-С-терминального телопептида коллагена 1 типа, сахарный диабет 1 типа. Терапия альфакальцидолом в течение 12 месяцев препятствует потере костной массы в проксимальных отделах бедра и снижает уровни костной щелочной фосфатазы и Р-С-терминального телопептида коллагена 1 типа на 3-5 стадиях хронической болезни почек.

4. Гиперплазия околощитовидных желез, выявленная у 51,9% пациентов на гемодиализе, отражает тяжесть вторичного гиперпаратиреоза и коррелирует с высоким уровнем паратиреоидного гормона, костной щелочной фосфатазы, степенью снижения минеральной плотности проксимального отдела бедренной кости. Через 6 месяцев лечения альфакальцидолом, несмотря на снижение паратиреоидного гормона, суммарный объем сколсщитовидных желез увеличился на 40,7%, что может быть связано с развитием резистентности к терапии.

5. Эффективность лечения альфакальцидолом не зависит от режима терапии

и позволяет достичь целевого уровня паратиреоидного гормона у 57,3%

пациентов на гемодиализе. У лиц с 3-4 стадиями хронической болезни почек

эффективность лечения ниже (19,3%), что обусловлено назначением меньших доз альфакальцидола. Снижение скорости клубочковой фильтрации более выражено у пациентов, получающих большие дозы альфакальцидола.

6. У 47% пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек выявлены признаки депрессии, выраженность которых не зависела от уровня паратиреоидного гормона. Степень тяжести болевого синдрома, который наблюдался у 69% обследованных, коррелировала с уровнем паратиреоидного гормона и снижалась на фоне терапии альфакальцидолом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактику вторичного гиперпаратиреоза необходимо начинать при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин.

2. Для диагностики и мониторинга лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек необходимо определение кальция, фосфора сыворотки, величины произведения кальция на фосфор (1 раз в 1-3 месяца), уровня паратиреоидного гормона, общей и костной щелочной фосфатазы (1 раз в 3-6 месяцев), измерение минеральной плотности бедренной и лучевой костей (1 раз в год), а также скорости клубочковой фильтрации на додиализной стадии (1 раз в 6 месяцев).

3. Динамика щелочной фосфатазы и ее костного изофермента может быть использована для оценки эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек.

4. Ультразвуковое исследование околощитовидных желез показано пациентам с хронической болезнью почек при уровне паратиреоидного гормона более 500 пг/мл либо при клинических симптомах вторичного гиперпаратиреоза, независимо от уровня паратиреоидного гормона.

5. Для повышения приверженности к лечению пациентов с хронической болезнью почек важная роль отводится выявлению депрессивных расстройств с целью их своевременной коррекции, а также индивидуальной работе с больными, мотивации на соблюдение гипофосфатной диеты, прием

лекарственных средств и мониторинг лабораторных показателей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Борисов A.B., Мордик А.И., Борисова Е.В., Ильина А.Н., Рожикская Л Л, Ермакова И.П. Распространенность вторичного гиперпаратиреоза у больных с ХПН на программном гемодиализе. II Ж. Нефрология и диализ, Т. 5, №3, 2003, стр. 289-290.

2. Борисов A.B., Мордик А.И., Борисова Е.В., Ермакова И.П., Ильина А.Н., Рожинская ЛЯ., М.В. Шестакова. Паратиреоидная функция и минеральная плотность костной ткани у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении программным гемодиализом. il Ж. «Остеопороз и остеопатии», №1, 2004, стр. 6-10.

3. Рожинская ЛЯ., Ильина А.Н., Борисов A.B., Ермакова И.П. Нарушение секреции паратгормона и изменение костной плотности у пациентов на гемодиализе. // Материалы III Всероссийского конгресса по патофизиологии с международным участием, Москва, 2004, стр. 127.

4. Борисов A.B., Мордик А.И., Борисова Е.В., Ермакова И.П., Ильина А.Н., Рожинская ЛЯ. Коррекция гемодиализом гиперкальциемии и снижения темпов ремоделирования кости при хронической почечной недостаточности. // Материалы III Всероссийского конгресса по патофизиологии с международным участием, Москва, 2004, стр. 120.

5. Ильина А.Н., Рожинская Л.Я., Борисов A.B., Ермакова И.П. Динамика маркера резорбции кости СТх в зависимости от изменения уровня паратиреоидного гормона у пациентов на гемодиализе. // Материалы II Российского конгресса по остеопорозу, Ярославль, 2005, стр. 166.

6. Борисов A.B., Мордик А.И., Борисова Е.В., Ермакова И.П., Рожинская ЛЛ., Ильина А.Н. Опыт применения внутривенного альфакальцидола (Этальфа) у пациентов на гемодиализе. // Ж. «Нефрология и диализ» Т.7 №3 2005, стр.353.

7. Ильина А.Н., Рожинская Л.Я., Сазонова Н.И. Стабилизация минеральной плотности кости у пациентов на додиализной стадии хронической почечной недостаточности на фоне лечения альфакальцидолом. // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва, 2006, стр. 126.

8. Ильина А.Н., Рожинская ЛЛ., Шестакова М.В., Никонова Т. В. Эффективные дозы альфакальцидола для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на додиализной стадии хронической почечной недостаточности. // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов, Москва, 2006, стр. 127.

9. Ильина А.Н., Артемова A.M., Рожинская ЛЯ. Ультразвуковое исследование околощитовидных желез у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на гемодиализе: динамика на фоне лечения. // Материалы V конференции Российского диализного общества, Москва, 2007, стр. 86.

10. Ильина А.Н., Рожинская Л.Я., Шестакова М.В. Минеральная плотность кости у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и хронической почечной недостаточностью, находящихся на лечении гемодиализом. П Материалы III Российского конгресса по остеопорозу, Екатеринбург, 2008, стр. 112.

П.Ильина А.Н., Рожинская Л Л., Шестакова М.В. Вторичный гиперпаратиреоз и показатели костного метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на додиализной и гемодиализной стадиях хронической болезни почек. //.Материалы Всероссийского конгресса «Диабет и почки», Москва, 2009, стр. 107.

12. A. Borisov, A. Mordic, Е. Borisova, L. Rozhinskaya, A. Ilina, I. Ermakova, E. Marova. Effective doses of alfacalcidol (laOHD3) in hemodialysis patients depends on baseline parathyroid hormone level. // Abstracts: Twelfth workshop on vitamin D, Maastricht, The Netherlands, 2003, p. 163.

13. L. Rozhinskaya, A. Borisov, A. Ilina, I. Ermakova. Parathyroid function and marker of bone resorption in hemodialysis patients, their dynamics on alfacalcidol therapy. // Abstracts: IOF World Congress on Osteoporosis, Rio de Janeiro, Brazil, 2004, abstract identification number 0357.

14. Rozhinskaya L.Y., Ilina A.N., Borisov A.V. Efficacy of alfacalcidol treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure before dialysis. // J Osteoporosis Int. 2006, V.17, Suppl. 2, p. 123.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК- альфакальцидол АКБ - адинамическая костная болезнь ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз ГД - гемодиализ

КЩФ - костный изофермент щелочной фосфатазы МПК - минеральная плотность кости ОП - остеопороз

ОЩЖ - околощитовидные железы

ПТГ - паратиреоидный гормон

СД 1 - сахарный диабет 1 типа

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХБП - хроническая болезнь почек

ЩФ - щелочная фосфатаза

Са общ и Са ион - кальций общий и ионизированный [Са]х[Р] - произведение кальция общего на фосфор СТх - р - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа Р - фосфор

Подписано в печать:

20.11.2009

Заказ № 3128 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Ильина, Анна Николаевна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. Актуальность темы исследования.

2. Цель исследования.

3. Задачи исследования.

4. Научная новизна.

5. Практическая значимость.

6. Основные положения, выносимые на защиту.

7. Апробация работы и публикации.

8. Объем и структура работы.

9. Внедрение результатов исследования в практику.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Материалы исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ПЕРВЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ. Общая характеристика

3.1.1. обследованных пациентов.

3.1.2. Уровень креатинина сыворотки и скорость клубочковой фильтрации

3.1.3. Паратиреоидная функция.

3.1.4. Показатели фосфорно-кальциевого обмена.

3.1.5. Показатели маркеров костного метаболизма.

3.1.6. Минеральная плотность кости.

3.1.7. Рентгенологическое исследование кистей.

3.1.8. Ультразвуковое исследование околощитовидных желез.

3 2 р Выраженность депрессии, болевого синдрома и субъективная оценка самочувствия.

ВТОРОЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.2.1. Динамика креатинина сыворотки и скорости клубочковой фильтрации.

3.2.2. Динамика уровня паратиреоидного гормона.

3.2.3. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена.

3.2.4. Динамика маркеров костного метаболизма.

3.2.5. Изменение минеральной плотности кости.

3.2.6. Изменение объема околощитовидных желез.

397 Изменение выраженности болевого синдрома и субъективной оценки самочувствия.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Ильина, Анна Николаевна, автореферат

В настоящее время благодаря совершенствованию технологий экстракорпорального очищения крови и аллотрансплантации почки значительно увеличилась продолжительность жизни пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП). Однако качество жизни этих больных часто снижено из-за нарушения фосфорно-кальциевого обмена, приводящего к изменению метаболизма костной ткани и возникновению почечной остеодистрофии. Указанная патология возникает у больных с ХБП при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин, прогрессирует при нарастании уремии и остается одним из основных хронических осложнений ХБП [50,98,157,158,172,186].

По данным регистра Российского диализного общества, заместительную почечную терапию (ЗПТ) в нашей стране получают более 20 тысяч больных, страдающих терминальной стадией ХБП, из которых 72% находятся на лечении гемодиализом [9]. Увеличение ежегодного прироста пациентов на ЗПТ в среднем на 10,5% и темпы роста числа больных с сахарным диабетом (СД), который в настоящее время занимает первое место в структуре диализной службы развитых стран, делают проблему осложнений ХБП все более актуальной [4,5,57].

Фиброзный остеит, наблюдающийся при вторичным гиперпаратиреозе (ВГПТ), является самой тяжелой по своим последствиям костной патологией, значительно ухудшая состояние пациентов и отдаленные результаты заместительной почечной терапии. По данным различных авторов, распространенность ВГПТ при терминальной стадии ХБП в 90-е годы XX века составляла от 43 до 90% [7,55,145,172,204,218]. В настоящее время отмечено изменение доли различных остеопатий и тенденция к снижению ВГПТ, который, тем не менее, составляет до 35 - 50% всех нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП [156,172]. Как показывают последние исследования, неадекватный контроль уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) часто ведет к развитию тяжелых осложнений, например, кальцифилаксии, а значения ПТГ около 800 пг/мл ассоциированы со снижением выживаемости [49,65,106,115,186].

Также имеются данные о роли ВГПТ в увеличении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП [85,142,147,171]. Таким образом, висцеротоксичность ПТГ, в сочетании с его повреждающим действием на кости, вносит прямой вклад в развитие многих патологических состояний у больных с ХБП, которые не прогрессируют при снижении уровня паратиреоидного гормона [49]. Однако сложные взаимодействия между эндокринными, экзокринными и пищевыми факторами мешают выработать эффективную стратегию лечения ВГПТ и сопутствующих ему осложнений.

В последние десятилетия во многом расширились представления о механизмах и факторах риска ВГПТ, непрерывно совершенствуются методы лечения и профилактики этой патологии, главными направлениями которых являются воздействия на звенья патогенеза: уменьшение гиперфосфатемии, повышение содержания кальция и кальцитриола в плазме.

Тем не менее, остается много нерешенных вопросов: какие факторы, за исключением высокой продукции ПТГ, являющегося универсальным уремическим токсином, ведут к развитию остеопенического синдрома; какие биохимические маркеры костного метаболизма наиболее адекватно отражают изменения костного ремоделирования при ХБП; можно ли с помощью динамического контроля уровней ПТГ, показателей фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма прогнозировать развитие того или иного вида почечной остеодистрофии.

Также существует мало работ, посвященных изучению нарушений фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма и особенностям их коррекции у пациентов с СД, доля которых в структуре больных, получающих лечение программным гемодиализом, неуклонно увеличивается.

Очевидно, что своевременный и адекватный контроль нарушений гомеостаза кальция и фосфора является необходимой предпосылкой предупреждения и лечения ВГПТ. Поскольку клинические проявления нарушений фосфорно-кальциевого обмена коррелируют с длительностью анамнеза почечной недостаточности и в связи с трудностями лечения уже развившейся остеодистрофии, наиболее важной представляется профилактика указанных нарушений при начальных поражениях функции почек у додиализных пациентов [77].

Однако вопрос об оптимальных режимах, сроках начала лечения и дозах активных метаболитов витамина D или его аналогов, применение которых является основным в лечении ВГПТ, еще остается предметом изучения. Все выше изложенное делает актуальным выполнение представленной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности фосфорно-кальциевого обмена и остеопенического синдрома при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек; оценить эффективность применения альфакальцидола для коррекции вторичного гиперпаратиреоза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить соотношение различных форм почечных остеодистрофий у пациентов с 3-5 стадиями ХБП с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и без диабета.

2. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеры костного метаболизма у пациентов с 3-4 и 5 стадиями ХБП,

3. Оценить минеральную плотность кости исходно и на фоне лечения у пациентов с ХБП с СД1 и без диабета.

6. Оценить выраженность болевого синдрома и признаков депрессии у пациентов с 3-5 стадиями ХБП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые определены особенности нарушений фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма у пациентов с СД1 на фоне ХБП и выявлено более частое (в 2,5 раза) развитие адинамической костной болезни (АКБ), а также более значимое снижение минеральной плотности кости (МПК) у данной категории больных — у 60% пациентов на гемодиализе (ГД) с СД1 диагностирован остеопороз (ОП). Изучены взаимосвязи нарушений костного метаболизма с наличием гиперплазии ОЩЖ, выявленной при УЗИ. Осуществлен комплексный подход к терапии костных нарушений и других проявлений ВГГТТ у пациентов с ХБП. Разработаны оптимальные дозы и режимы применения альфакальцидола (АК) для коррекции ВГПТ в зависимости от исходного уровня ПТГ у пациентов с 3-5 стадиями ХБП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Полученные в работе данные позволяют выработать оптимальные алгоритмы обследования и тактику лечения пациентов с ВГПТ при ХБП, в том числе с СД1, а также определить эффективные и безопасные дозы и режимы применения альфакальцидола для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена в указанной группе пациентов. Показано широкое распространение метаболических остеопатий у пациентов на начальных стадиях снижения СКФ и необходимость раннего назначения терапии АК.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научно-практической конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 1 июля 2009 г. Кроме того, результаты работы доложены на V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006 г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007 г.), на III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008 год), на Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.).

Исследование выполнено на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав. отд. д.м.н. Рожинская Л.Я.). Всего опубликовано 15 печатных работ, из них 14 по теме диссертации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация основана на анализе 235 клинических наблюдений, изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц и 26 рисунков. Состоит из оглавления, введения, обзора литературных данных, главы, посвященной материалам и методам исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, описания клинического случая, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего ссылки на 53 отечественных и 181 иностранный источник.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Результаты работы внедрены в практику отделения нейроэндокринологии и остеопатий и консультативно-диагностического отделения ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Московского городского нефрологического центра (городская клиническая больница № 52) и центра экстракорпоральной терапии «Фесфарм».

Заключение диссертационного исследования на тему "Вторичный гиперпаратиреоз и остеопенический синдром у пациентов с хронической болезнью почек"

ВЫВОДЫ

2. Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с 3-5 стадиями хронической болезни почек характеризуется сопряженным увеличением уровня паратиреоидного гормона и повышенной скоростью костного метаболизма, наиболее чувствительными маркерами которого являются щелочная фосфатаза, ее костный изофермент и Р-С-терминальный телопептид коллагена 1 типа, коррелирующие с уровнем паратиреоидного гормона.

3. Факторами, определяющими снижение минеральной плотности кости у пациентов с хронической болезнью почек, являются: длительность почечной патологии, степень повышения паратиреоидного гормона и (З-С-терминального телопептида коллагена 1 типа, сахарный диабет 1 типа. Терапия альфакальцидолом в течение 12 месяцев препятствует потере костной массы в проксимальных отделах бедра и снижает уровни костной щелочной фосфатазы и p-C-терминального телопептида коллагена I типа на 3-5 стадиях хронической болезни почек.

4. Гиперплазия околощитовидных желез, выявленная у 51,9% пациентов на гемодиализе, отражает тяжесть вторичного гиперпаратиреоза и коррелирует с высоким уровнем паратиреоидного гормона, костной щелочной фосфатазы, степенью снижения минеральной плотности проксимального отдела бедренной кости. Через 6 месяцев лечения альфакальцидолом, несмотря на снижение паратиреоидного гормона, суммарный объем околощитовидных желез увеличился на 40,7%, что может быть связано с развитием резистентности к терапии.

5. Эффективность лечения альфакальцидолом не зависит от режима терапии и позволяет достичь целевого уровня паратиреоидного гормона у 57,3% пациентов на гемодиализе. У лиц с 3-4 стадиями хронической болезни почек эффективность лечения ниже (19,3%), что обусловлено назначением меньших доз альфакальцидола. Снижение скорости клубочковой фильтрации более выражено у пациентов, получающих большие дозы альфакальцидола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Ильина, Анна Николаевна

1. Андрюшенко А.В., Дробижев М.Ю., Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS(d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике. Ж. Невр. и психиатрия. 2003, №5, С. 11-17.

2. Артемова A.M. Оценка возможностей ультразвуковой томографии при первичном гиперпаратиреозе. Материалы I Съезда специалистов по ультразвуковой диагностике в медицине. М., 1991, С. 56-58.

3. Белосельский Н.Н. Рентгеноморфометрия в диагностике остеопоротических переломов тел позвонков. Тезисы лекций и докладов 2-го Российского симпозиума по остеопорозу. Екатеринбург. 1997, С. 29-31.

4. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 19982005 гг. (Отчет по данным регистра Российского диализного общества). Ж. Нефрология и диализ. 2007, Т.9, №1, С. 6-85.

5. Вакс В.В., Яцишина О.Н., Марова Е.И. Системный остеопороз у мужчин (обзор литературы). Ж. Остеопороз и остеопатии. 2000. №3. С.29-36.

6. Васильев А.Н., Гавриленков П.В., Спиридонов В.Н., Суглобова Е.Д. Современные подходы к коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных, получающих лечение регулярным гемодиализом. Гемодиализ для специалистов, ссылка в Pubmed, 24.10.2006.

7. Ветчинникова О.Н., Иванов И.А., Губкина В.А., Мылов Н.М. Альфакальцидол в профилактике и лечении ренальной остеопатии у пациентов, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2004, №2, С. 26-29.

8. Волгина Г.В., Перепеченных Ю.В. Лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью. Ж. Нефрология и диализ. 2000, Т. 2, №4 С. 352-357.

9. Волкова Г.Е., Рожинская Л.Я., Романцова Т.И., Мельниченко Г.А. Патогенетические аспекты, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2003, № 1, С. 23-30.

10. Голохвастов Н.Н., Рыбаков Г.В., Дмитриева Л.А., Кацев В.М., Мурзин Б.А., Лапекин С.В. Применение технетрила 99мТе для топической диагностики первичного гиперпаратиреоза. Ж. Современные аспекты хирургической эндокринологии. Саранск, 1997, С. 78-81.

11. Долгов В.В., Ермакова И.П. Лабораторная диагностика обмена костной ткани. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2000. №4, С.29-39.

12. Дробижев М.Ю. Распространенность психических расстройств в общемедицинской сети и потребность в психофармакотерапии. Психиатрия и психофармакотерапия 2000, №5, С. 175-178.

13. Дробижев М.Ю., Сыркин А.Л., Иванов С.В., Печерская М.Б. Пароксетин при лечении депрессий у больных общесоматического стационара. Ж . Психиатрия и психофармакотерапия. 2000, Т.2, N 4 С. 14-17.

14. Ермакова И.П., Пронченко И.А. Современные биохимические маркеры в диагностике остеопороза. Ж. Остеопороз и остеопатии. 1998, №1, С. 24-27.

15. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. В книге: Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. И.Е. Тареевой. М.Медицина, 2000. 2-е изд. перераб. и доп.

16. Зоткин Е.Г., Мазуров В.И. Роль кальция и витамина Д в глобальной профилактике остеопороза и остеопоротических переломов. РМЖ. 2004, Т. 12 № 7, С. 476-479.

17. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф. Адинамическая костная болезнь у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2002, №1, С.24-27.

18. Клиническая психиатрия пер с англ. доп. Гл. ред. Дмитриева Т.Б. М., ГЭОТАР Медицина, 1998. ISBN 5-88816-010-5 Pocket Handbook of Clinical Psychiatry. Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. Baltimore, Williams & Wilkins ISBN 0-683-04583-0

19. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации под ред. Беневоленской Л.И., Лесняк О.М. М., Гэотар-Мед, 2005.

20. Краснов В.М. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике. РМЖ 2002, №25(144), С. 1187-1191.

21. Материалы Первого Всероссийского симпозиума «Возрастные изменения минеральной плотности костей скелета и проблемы профилактики переломов». Курган, 2002 г.

22. Милованов Ю.С. Опыт применения незаменимых аминокислот и их кетоаналогов при малобелковой диете у больных хронической болезнью почек на додиализном этапе почечной недостаточности. Ж. Consilium medicum. Том 9, №4, С. 28-34.

23. Мылов Н.М. Рентгенологическая диагностика остеопороза. Ж. Остеопороз и остеопатии. 1998, № 3, С. 7-8.

24. Некачалов В.В. Патология костей и суставов. Руководство. СПб. Сотис. 2000, 288 с.

25. Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. И.Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. 2-е изд., перераб. и доп. 688 с.

26. Николаев А.Ю., Миловаиов Ю.С. Лечение почечной недостаточности. М., МИА, 1999. С. 270-273.

27. Петак С.М. Денситометрия: интерпретация результатов исследования. Методические указания Международного общества клинической денситометрии.Ж. Остеопороз и остеопатии. 2004, № 2, С. 11-13.

28. Петрова Н.Н. Концепция качества жизни у больных на заместительной почечной терапии. Ж. Нефрология и диализ. 2002, Т.4, № 1, С. 9-14.

29. Рахманов А.С., Бакулин А.В. Костная денситометрия в диагностике остеопении. Ж. Остеопороз и остеопатии. 1998, № 1, С. 28-31.

30. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение). Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 2001, 40 с.

31. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Руководство для врачей. М. Изд. Мокеев. 2000, 196 с.

32. Руководство по остеопорозу под редакцией Беневоленской Л.И. М. Бином. 2003. С. 221.

33. Рябов С.И., Спиридонов В.Н., Суглобова Е.Д. и др. Варианты коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных, получающих лечение регулярным гемодиализом. Нефрология. 2000. №2. С. 82-86.

34. Серия «Зарубежные практические руководства по медицине» №8. Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М., Практика. 1999, 1128 с.

35. Скрипникова И.А., Рахманов А.С. Спорные вопросы денситометрии. Ж. Остеопороз и остеопатии. 2006, №1, С. 31-33.

36. Сморщок В.Н. Хирургическое лечение больных с вторичным гипертиреозом при хронической почечной недостаточности. Дис. канд. мед. наук. М., 2001,99 с.

37. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. МИА, М., 2001,253 с.

38. Смулевич А.Б. Подходы к терапии депрессий в общемедицинской практике. РМЖ. 2003, Т11, №21, С. 1192-1196.

39. Стецюк Е.А. Современный гемодиализ. МИА, М., 1998, 208 с.

40. Тинсли Р. Харрисон. Внутренние болезни. Практика. М., 2002, 499 с.

41. Ульянова И.Н. Нарушения костного метаболизма при синдроме диабетической стопы. Дис. канд. мед. наук. М., 2002, 136 с.

42. Ушкалова А.В. Депрессии у соматических больных. Ж. «Трудный пациент». 2006, Т.4, №1. http://t-pacient.iu/ai-chive/nl-2006.

43. Физиология человека. Под редакцией Покровского В.М., Коротько Г.Ф. М., Медицина. 2003 г, 656 с.

44. Чернова Т.О. Новый препарат Бонвива для терапии постменопаузального остеопороза. Ж. Акуш., Гинек., Педиатр. №14 (148) 2007. С. 36-42.

45. Чечурин Р.Е., Аметов А.С. Сахарный диабет 1 типа и Остеопороз (обзор литературы). Ж. Остеопороз и остеопатии. 1999, №1, С. 2-5.

46. Шанар Ж. Новые подходы к лечению вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической почечной недостаточностью: роль кальцимиметиков. Ж. Нефрология и диализ. 2001, Т.З №2. С. 292-295.

47. Шварц Г .Я. Витамин D и D-гормон. М., Анахарсис, 2005

48. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. МИА, М., 2009 год, 482 с.

49. Шестакова М.В., Лепетухин А.Е, Кварацхелия М.В., Рожинская Л.Я. и соавт. под ред. Дедова И.И. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной хронической почечной недостаточностью на диализе. Методические указания, М., 2004, 62 с.

50. Шило В.Ю., Горин А.А., Денисов А.Ю., Головкина Т.М., Сторожаков Г.И. Проблема неподатливости лечению у пациентов на программном гемодиализе. http://www.moscowdialysis.ru.

51. Abramowitz M. Bone Densitometry. Medical Letter. J. Drugs and Therapeutics. 1996. V.38 (988). P. 103-104.

52. Akizawa T, Fukagawa S, et. al. Recent progress in management of secondary hyperparathyroidism of chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 1993, V2, №4, P. 558-565.

53. Arnaud C.D. Osteoporosis: using «bone markers» for diagnosis and monitoring. J. Geriartrics. 1996, №51 (Apr), P. 24-30.

54. Arnaud C.D., Sizemore G.W., Oldham S.B. Claude D., Fischer J.A., Tsao H.S. Littledike E.T.: Human parathyroid hormone: glandular and secreted molecular species. American J. Medicine. 1971, Vol. 50 P. 630-638

55. Arnett M.G., Lutz B. Effects of rope-jump training on the os calcis stiffness index of postpubescent girls. Med Sci Sports Exerc. 2002 Dec, №34(12), P. 19131919.

56. Arrenbrecht S., Caubel P., Garnero P. et al. The effect of continuous oestradiol with intermittent norgestimate on bone mineral density and bone turnover in post-menopausal women. J. Maturitas. 2004, №48. P. 197-207.

57. Aterini S., Salvador! M., Ippolito E. et al. The role of vitamin D receptor alleles in the secondary hyperparathyroidism of hemodialysis patients. J. Nephrol 1996, №9, P. 201-206.

58. Atsumi K., Kushida K., Yamazaky K., et all. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am J. Kidney Dis. 1998, №31, P.607-617.

59. Attia J.N. Primary hyperparathyroidism. In: Ed. С W. Bardin, Current therapy in endocrinology and methabolism. St.Louis: Mosby, 1997, P.557-565.

60. Bjarnason N.H., Riis B.J., Christiansen C. The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling. J. Osteoporos Int. 2001. Vol. 12(5), P.380-384

61. Block G.A., Hulbert-Shearon Т.Е., Levin N.W., Port F.K.: Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study. Am J. Kidney Dis. 1998, №31, P. 607-617.

62. Block G.A., Port F.K. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: Recommendations for a change in management. Am J. Kidney Dis. 2000, №35, P. 1226-1237.

63. Boulton A.J.M., Connor H., Cavanagh P.R. The Foot in Diabetes. 3rd Edition 2000, 388 p.

64. Brown E.M. Extracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and otherions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev. 1991, №71(2), P. 371-411.

65. Brown E.M. Physiology and pathophysiology of the extracellular calcium-sensing receptor. American Journal of Medicine, 1999, №106, P. 238-253.

66. Brown E.M., Hebert S.C. Calcium-receptor-regulated parathyroid and renal function. J. Bone. 1997, №20 (4), P. 303-309.

67. Cannata J.B. Hypokinetic azotemic osteodystrophy. J. Kidney Int. 1998, №54, P. 1000-1016.

68. Christiansen C. Osteoporosis: diagnosis and management today and tomorrow. J. Bone. 1995, Nov. 17(5 Suppl.), P. 513-516.

69. Christiansen P., Steiniche Т., Brixen K. et al. Primary hyperparathyroidism: Biochemical markers and bone mineral density at multiple skeletal sites in Danish patients. J. Bone, 1997, № 21, P. 93-97.

70. Claude D. Arnaud, MD Osteoporosis: Using «bone markers» for diagnosis and monitoring. J. Geriatrics. 1996, P. 24-30.

71. Cobum J.W. Elangovan L., J. Prevention of metabolic bone disease in the pre-end-stage renal disease setting. J. Nephrol. 1998, Dec. №9 (12) P. 71-77.

72. Coco M., Rush H.: Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J. Kidney Dis. 2000, №36, P. 1115-1121.

73. Coen G., Mazzaferro S. Bone metabolism and assessment in renal failure. J. Nephrone. 1994, №67. P. 383-401.

74. Cole D.E.C., Peltekova V.D., Rubin L.A., Hawker G.A., Vi-eth R., Liew C.C. A 986S polymorphism of the calcium sensing receptor and circulating calcium concentration. J. Lancet 1999, №353, P. 112-115.

75. Conigrave A.D., Poronnik P., Delbridge L., Young J.A., Cook D.I. An inwardly rectifying K+ channel in human adenomatous parathyroid cells. Cell Calcium. 1993, №14, P. 517-523.

76. Cummings S.K., Nevitt M.C. Epidemiologi fractures and foils. In Kleerekoper M., Krane S.M. (eds). Clin disorders of bone and mineral Metab. 1989, P. 231-236.

77. Cunningham J., Danse M., Olson K. et al., NICE Recommends Mimpara(R) (Cinacalcet) for Treatment of a Serious Complication of Kidney Disease. J. Kidney International, 2005, № 68, P. 1793-1780.

78. Daly P.J., Fitzerald R., Melton L.J., Ilstrip D.M. Epidemiology of ankle fractures in Rochester, Minnesota. Acta Orthop Scand. 1987, №58, P. 539-544.

79. Dempster D.W., Parisien M., S.J. Silverberg, X.-G. Liang, M. Schnitzer et al. On the Mechanism of Cancellous Bone Preservation in Postmenopausal Women with Mild Primary Hyperparathyroidism. J. Clin Endocrinol Metab. 1999, №84, P. 15621566.

80. Dempster D.W., Cosman F., Parisien M., Shen V., Lindsay R.: Anabolic actions of parathyroid hormone on bone. J. Endocrine Reviews. 1993, №14, P. 690709.

81. Devins G.M., Beanlands H., Mandin H., Paul L.C. Psychosocial impact of illness intrusiveness moderated by self concept and age in end-stage renal disease. J. Health Psychol. 1997, №16(6), P. 529-538.

82. Diefenthaeler E.C., Wagner M.B., Poli-de-Figueiredo C.E., Zimmermann P.R., Saitovitch D. is depression a risk factor for mortality in chronic hemodialysis patients? J. Rev Bras Psiquiatr. 2008 Jun, №30(2), P. 99-103

83. Dobnig H., Turner R.T.: Evidence that intermittent treatment with parathyroid hormone increases bone formation in adult by activation of bone lining cells. J. Endocrinology. 1995, №136, P. 3632-3638.

84. Doroszewicz J., Waldegger P., Jeck N., Seyberth H., Waldegger S. pH dependence of extracellular calcium sensing receptor activity determined by a novel technique. J. Kidney Int. 2005, №67 (1), P. 187-192

85. Dressier R., Laut J., Lynn R.I., Ginsberg N.: Long-term high dose intravenous calcitriol therapy in end-stage renal disease patients with severe secondary hyperparathyroidism. J. Clin Nephrol. 1995, №43, P. 324-331.

86. Duan Y., De Luca V., Seeman E. Parathyroid hormone Deficiency and Excess: Similar Effects on Trabecular Bone But Differing Effects on Cortical Bone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, №84, P. 718-722.

87. Dusso A.S., Pavlopoulos Т., Naumovich L. et al. P21 (WAF1) and transforming growth factor-alpha mediate dietary phosphate regulation of parathyroid cell growth. J. Kidney Int. 2001, № 59, P. 855-865.

88. Dyaz Corte С., Naves M.L., Gomez C., Vazquez A., Barreto S., Carmata J.B. Prevention, results from a multicentre enquire. J. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, №13 (3), P.51-56.

89. Elder G. Pathophysiology and Recent Advances in the Management of Renal Osteodystrophy. J. Bone Mineral. Res. 2002, №17, P. 2094-2105.

90. Fabretti F., Calabrese V., Fornasari V., Poletti I.: Subtotal parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure. J. Laryngol Otol, 1991, №105, P. 562-567.

91. Falchetti A., Bale A.E., Ainorosi A. et al. Progression of uremic hyperparathyroidism involves allelic loss on chromosome 11. J. Clin Endocrinol Metab. 1993, №76, P. 139-144.

92. Fernandez A., Fibla J., Betriu A., Piulats J.M., Almirall J., Montoliu J. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and relative hypoparathyroidism in patients with chronic renal failure. J. Am Soc Nephrol. 1997, №8, P. 1546-1552.

93. Ferrar L., Jiang G., Eastell R. Longitudinal evaluation of morphometric X-ray absorptiometry for identification of vertebral deformities. J. Osteoporosis Int. 2001, №12(8), P. 661-671.

94. Ferreira M.A. Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and non-invasive methods; when bone biopsy is needed. Nephrol. J. Dial Transplant. 2000. №15 (5), P. 8-14.

95. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. J. Osteoporos Int. 2000, №11(6), P. 55-65.

96. Garnero P., Sornay-Rendu E., Claustrat B. et al. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study. J. Bone Miner Res. 2000, Aug, №15(8), P. 1526-1536.

97. Garrett J.E., Capuano I.V., Hammerland L.G., Hung B.C., Brown E.M., Hebert S.C., et al. Molecular cloning and function al expression of human parathyroid calcium receptor cDNAs. J. Biol Chem. 1995, №270 (21), P. 1291912925.

98. Genant H.K., Wu C., van Kuijk et al. Vertebral fracture assessment using a semiquantitatove technique. J. В MR. 1993, №8, (9), P.l 137-1148.

99. Giangrande A., Castiglioni A., Solbiati L. et al. Ultrasound-guided percutaneous fine-needle ethanol injection into parathyroid glands in secondary hyperparathyroidism. J. Nephrol Dial Transplant. 1992, №7(5), P. 412-421.

100. Gladziva U., Ittel Т.Н., Dakshinamurty K.V. et al. Secondary hyperparathyroidism and sonographic evaluation of parathyroid gland hyperplasia in dialysis patients. J. Clin Nephrol. 1992, №38(3), P. 162-166.

101. Gogusev J., Duchambon P., Ногу В., Giovannini M., Sarfati E., Druke T.B. Depressed expression of calcium receptor in parathyroidgland tissue of patients with primary or secondary uremic hyperparathyroidism. J. Kidney Int. 1997, № 51, P. 328-336.

102. Goodman W.G., Goldin G., Kuizon B.D. et al. Coronaryartery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Eng G Med. 2000, №342, P. 478-83.

103. Goodman W.G., Coburn J.W.: The use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in early renal failure. Ann Rev Med. 1992, №43, P. 227-237.

104. Goodman W.G. Recent developments in the management secondary hyperparathyroidism. J.Kidney Int. 2001, №5 P. 1187-1201.

105. Goodnick P.J., Henry J.H., Buki V.M. Treatment of depression in patients wish diabetes mellitus. J. Clin. Psychiatry. 1995. Apr, №56(4), P. 128-136.

106. Goodnick P.J., Kumar A., Henry J.H., Buki V.M., Goldberg R.B. Setraline in coexisting major depression and diabetes mellitus. Psychopharmacol Bull. 1997, №33(2), P. 261-264.

107. Guo C.Y., Thomas W.E., A.W. al-Dehaimi, A.M. Assiri, and R. Eastell. Longitudinal changes in bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, №81, P. 3487-3491.

108. Habener J.F., Potts J.T.: Biosynthesis of parathyroid hormone (Part 1). New England J. Medicine. 1978, № 299, P. 580-585, 635-644.

109. Hamdy N.A., Kanis J.A., Beneton M.N., Brown C.B., Juttmann J.R., Jordans J.G., Josse S., Meyrier A., Lins R.L., Fairey I.T.: Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ. 1995. №310, P. 358-363.

110. Hauache O.M. Extracellular calcium-sensing receptor: Structural and functional features and association with diseases. Braz J. Med Biol Res. 2001, №34 (5), P. 577-584.

111. Health D.: Familial hypocalcemia- not hypoparathyroidism. New England J. Medicine. 1996, №335, P. 1144-1145.

112. Hebert S.C., Brown E.M., Harris H.W. Role of the Ca(2+)- sensing receptor in divalent mineral ion homeostasis. J. Exp Biol. 1997, №200(Pt 2), P. 295-302

113. Hebert S.C. Extracellular calcium-sensing receptor: Im~plications for calcium and magnesium handling in the kidney. J. Kidney Int. 1996, №50(6), P. 2129-2139.

114. Hock J.M.: Anabolic actions of PTH in the skeleton of animals. J. Musculoskelal Neuron Interaction. 2001, № 2, P. 33-47.

115. Isaia G.C., Ardissone P., Di Stefano M., Ferrari D. et al. Bone metabolism in type 2 diabetes mellitus. J. Acta Diabetol. 1999, Jun, №36(1-2), P. 35-38.

116. Ishibashi M., Nishida H., Hiromitsu Y. et al. Comparison of technetium-99m-MIBI, technetium-99m-tetrofosmin, ultrasound and MRI for localization of abnormal parathyroid glands. J. Nucl Med. 1998, №39, P. 320-324.

117. Jara A., Bover J., Felsenfeld A.J. Development of secondary hyperparathyroidism and bone disease in diabetic rats with renal failure. J. Kidney Int1995, №47, P. 1746-1751.

118. Jin L., Briggs S.L., Chandrasekhar S., Chirgadze N.Y., Clawson D.K., Schevitz R.W., Smiley D.L., Tashjian A.H., Zhang F.: Crystal structure of human parathyroid hormone 1-34 at 0.9-A Resolution. J. Biological Chemistry. 2000 № 275, P. 27238-27244.

119. Johnell О., Kanis J.A.: An estimate of the world-wide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. J. Osteoporosis Int. 2006, №17, P. 1726-1733.

120. Johnell O., Oden A., De Laet C. et al. Biochemical indices of bone turnover and the assessment of fracture probability. J. Osteoporos Int. 2002, Jul, №13(7), P. 523-526.

121. Julie Lin and Gary C.Curhanl. Kidney function decline and physical function in women. J. Nephrology Dialysis Transplantation. 2008, №23(9), http:// www.ndt.oxfordjournals.org

122. Kanazirska M.P., Vassilev P.M., Ye C.P., Francis J.E., Brown E.M. Intracellular Ca2+-activated K+ channels modulated by variations in extracellular Ca2+ in dispersed bovine parathyroid cells. J. Endocrinology. 1995, №136, P. 22382243.

123. Kanis J.A., Black D., Cooper C. et al. International Osteoporosis Foundation; National Osteoporosis Foundation. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. J. Osteop. Int. 2002, Jul, №13(7), P. 527536.

124. Kellie S.E. Measurement of Bone Densitometry with Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA). Cole HM Med. J.AMA. 1992, №267. P. 286-294.

125. Kim H.W., Park C.W., Shin Y.S., et al. Calcitriol regresses cardiac hypertrophy and QT dispersion in secondary hyperparathyroidism on hemodialysis. J. Nephron Clin pract. 2006, №102(1), P. 21-29.

126. Koch Nogueira P.C., David L, Cochat P., Evolution of secondary hyperparathyroidism after renal transplantation. J. Pediatr Nephrol. 2000, №4, P. 342-346.

127. Kurz P., Fougere M.C., Bongard В., Malachi H. Evidence of abnormal calcium homeostasis in patients with adynamic bone disease. Kidney Int 1994, №46 (3), P. 855-861.

128. Levin A., Li Y.C. Vitamin D and its analogues: do they protect against cardiovascular disease in patients with kidney disease? J. Kidney Int. 2005, №68(5), P. 1973-1981.

129. Lewiecki E.M., Kendler D.L., Kiebzak G.M., Schmeer P., Prince R.L., Fuleihan G.E., Hans D.: Special report on the official positions of the International Society for Clinical Densitometry J. Osteoporosis International. 2004, № 15, P. 779784.

130. Lin S.H., Lu Y.F., Diang K.S. et al. Effects of intravenous calcitriol on lipid profiles and glucose tolerance in uraemic patients with secondary hyperparathyroidism. J. Clin Sci. 1994, №84 (5), P. 533-538.

131. Llach F., Coburn J.W. Renal osteodystrophy and maintenance dialysis. In: Replacement of renal function by dialysis: a textbook of dialysis, ed. by J.F. Maher. 3-rd ed., upd. and enl. Reprinted 1992. Kluwer Academic Publishers. P. 911-952

132. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detecion of chronic kidney disease. J. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, № 17(11), P. 2-7.

133. London G.M., Fabiani F., Marchais S.J., de Vemejoul M.C., Guerin A.P., Safar M.E., Metivier F., Llach F. Uremic cardiomyopathy: An inadequate left ventricular hypertrophy. J. Kidney Int. 1987, №3, P. 973-980.

134. Lopez-Barneo J., Armstrong C.M. Depolarizing response of rat parathyroid cells to divalent cations. J. Gen Physiol, 1983, №82, P. 269-294.

135. Lorenz С. Hofbauer, Carolin С. Brueck, Shiv K. Singh, Harald Dobnig. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus. J. Bone and Mineral Research. 2007, №22(9), P. 1317-1328.

136. Maarten W. Taal, Tahir Masud, Desmond Green and Michael J. D. Cassidy. Risk factors for reduced bone density in haemodialysis patients. J. Nephrol. Dial. Transplant. 1999, №14, P. 1922-1928.

137. Magnitude and impact of abnormal minerale metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Am J. Kidney Dis. 2004, № 44 (5).

138. Malluche H.H., Faugere M.C.: Effects of l,25(OH)2D3 administration on bone in patients with renal failure. J. Kidney Int. 1990, №29, P. 48-53.

139. Malluche H.H., Faugere M.C.: Renal bone disease 1990: An unmet challenge for the nephrologist. J. Kidney Int. 1990, №38, P. 193-211.

140. Malluche H.H., Faugere M.C., Fanti P., Price P.A. Plasma levels of bone Gla-protein reflect bone formation in patients on chronic maintenance dialysis. J Kidney Int. 1984, №26, P. 869-874.

141. Malluche H.H., Langub M.C., Monier-Faugere M.C. The role of bone biopsy in clinical practice and research. J. Kidney Int. 1999, №73, P. 20-25.

142. Matsushita H., Нага M., Endo Y. et al. Proliferation of parathyroid cells negatively correlates with expression of parathyroid hormone-related protein in secondary parathyroid hyperplasia. J. Kidney Int. 1999, №55, P. 130-138.

143. Mawad H.W., Sawaya B.P., Sarin R., Malluche H.H. Calcific uremic arteriolopathy in association with low turnover uremic bone disease. J. Clin Nephrol. 1999, №52, P. 160-166.

144. Miazgovski Т., Czekalski S. A 2-year follow-up study on bone mineral density and markers of bone turnover in patients with long-standing insulin-dependent diabetes mellitus. J. Osteoporos Int. 1998, №8(5), P. 399-403.

145. Mitchell B.K., Merrell R.C., Kinder B.K. Localization Studies in patients with hyperparathyroidism. J. Surg Clin North Am. 1995, №75(3), P. 483-498.

146. Moallem E., Kilav R., Silver J., Naveh-Many T. RNA- protein binding and post-transcriptional regulation of parathyd hormone gene expression by calcium and phosphate. J. Biol Chem. 1998, №273, P. 5253-5259.

147. Monier-Faugere M.C., Malluche H.H. Trends in renal osteodystrophy: A survey from 1983 to 1995 in a total of 2248 patients. J. Nephrol Dial Transplant. 1996, №11(13), P. 111-120.

148. Muff R., Nemeth E.F., Haller-Brem S., Fischer J.A. Regulation of hormone secretion and cytosolic Ca2+ by extracellular Ca2+ in parathyroid cells and C-cells: role of voltage-sensitive Ca2+ channels. J. Arch Biochem Biophys. 1988, № 265, P. 128-135.

149. Nasri H., Baradaran A. Close association between parathyroid hormone and left ventricular function and structure in end-stage renal failure patients under maintenance hemodialysis. J. Ayub Med coll Abbottabad. 2004, №16(2), P. 3-8.

150. National kidney foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J. Kidney Dis. 2003, №42 (3), P. 1-202.

151. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelaines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification and Stratification. Am J. Kidney Dis. 2002, 39(1), P. 1-266.

152. Naveb-Many Т., Rabamimov R., Livni N., Silver J. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J. Clin Invest. 1995, №96, P. 1786-1793.

153. Nemeth E.F. and Scarpa A. Rapid mobilization of cellular Ca2+ in bovine parathyroid cells evoked by extracellular divalent cations. Evidence for a cell surface calcium receptor. J. Biol Chem. 1987, №262, P. 5188-5196.

154. Nguyen Ba D. Parathyroid imaging with Tc-99m Sestamibi planar and SPECT Scintigrathy, J. Radiographics. 1999, №19, P. 601-614.

155. Nieves J.W, Komar L., Cosman F., Lindsay R. Benefit of calcium to antiresorbtive therapy. Am. J. ClinNutr. 1998, №67, P. 18-24.

156. Olmos G.M., Perez-Castrillon j.L., Garsia M.T., Garrido J.C., Amado J.A., Gonzales-Macias J. Bone densitometry and biochemical bone remodeling markers in type 1 diabetes mellitus. J. Bone and Mineral. 1994, Jul, №26(1), P. 1-8.

157. Pabico R.C., Rivero A.J., Mckenna B.A., Freeman R.B. Parathyroid hormone in patients with diabetes mellitus and end-stage renal disease on chronic haemodialysis. J. Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1982, №19, P. 221-226.

158. Pearce S. Extracellular 'calcistat' in health and disease. J. Lancet. 1999, №353, P. 83-84.

159. Penninx B.W., Geerlings S.W., Deeg D.J., van Eijk J.T., van Tilburg W., Beekman A.T. Minor and major depression and the risk of death in older persons. J. Arch Gen Psychiatry. 1999, №56, P. 889-895.

160. Pieter F. Vos, Oliver Zilch et all. Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 21, Nnm 9, Sep 2006, http://www.ndt.oxfordjournals.org.

161. Piraino В., Chen Т., Cooperstein L., Segre G., Puschett J. Fractures and vertebral bone mineral density in patients with renal osteodystrophy. J. Clin Nephrol. 1988, №30, P. 57-62.

162. Pisoni R.L., Gillespie B.W., Dickinson D.M., Chen K., Kutner M.H., Wolfe R.A. The Dialysis, Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): design, data elements, and methodology. Am J. Kidney Dis. 2004, Nov, №44(5), P. 7-15.

163. Pollak M.R., Brown E.M., Estep H.L., McLaine P.N., Kifor O., Park J., Hebert S.C., Seidman C.E., Seidman J.G. Autosomal dominant hypocalcaemia caused by a Ca2+-sensing receptor gene mutation. J. Nat Genet. 1994, №8, P. 303307.

164. Potts J.T. Jr, Murray T.M., Peacock M. Niall HD., Tregear GW, Keutmann HT, Powell D., Deftos LJ.: Parathyroid hormone: sequence, synthesis, immunoassay studies. American J. Medicine. 1971, № 50, P. 639-649.

165. Potts J.T. Jr. Non-traditional actions of parathyroid hormone: an overview. J. Mineral Electrolyte Metabolism. 1995, № 21 (1-3), P. 9-12.

166. Potts J.T. Jr.: The non-traditional actions of parathyroid hormone: status 1991, an overview. J. Endocrinology Investigation. 1992, №15, P. 3-9.

167. Potts J.T., Bringhurst F.R., Gardella Т.: Parathyroid hormone: physiology, chemistry, biosynthesis, secretion, metabolism and mode of action. In: DeGroot LJ, Ed. Endocrinology 3rd edn. Philadelphia: WB Saunders. 1995, №2, P. 920-966.

168. Quarles L.D., Lobaugh В., Murphy G. Intact parathyroid hormone overestimates the presence and severity of parathyroid-mediated osseous abnormalities in uremia. J. Clin Endocrinol Metab. 1992, №75, P. 145-150.

169. Quinn S.J., Kifor O., Trivedi S., Diaz R., Vassilev P., Brown E. Sodium and ionic strength sensing by the calcium receptor. J. Biol Chem. 1998, №273 (31), P. 19579-19586.

170. Radloff L.S. The CES-D Scale: a self-report depression scale for reseach in the general population. J. Appl Psychol Meas. 1977, № 1, P. 385-401.

171. Ritzerfeld M., Klasser M., Mann H. Альфакальцидол в лечении почечной остеодистрофии. Остеопороз и остеопатии. 2003. №1. С. 35-37. Int. J. Clin. Pharm. Ther. 2001, v 12: P. 546-550).

172. Rix M, Andreassen H, Eskildsen P, Langdahl B, Olgaard K. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. J. Kidney Int. 1999, № 56, P. 1084-1093.

173. Roussanne M.C., Lieberberr M., Souberbielle J.C., Sarfati E., Drueke Т., Bourdeau A. Human parathyroid cell proliferation in response to calcium, NPS R-467, calcitriol and phosphate. Eur J. Clin Invest. 2001, №31, P. 610-616.

174. Rubin M.R., Cosman F., Lindsay R., Bilezikian J.P. The anabolic effects of parathyroid hormone. J. Osteoporos Int. 2002, №13, P. 267-277.

175. Russell J., Lettieri D.F., and Sherwood L.M. Direct regulation by calcium of cytoplasmic messenger ribonucleic acid coding for preproparathyroid hormone in isolated bovine parathyroid cells. J. Clin Invest. 1983, №72, P. 1851-1855.

176. Salem M.M. Hyperparathyroidism in the hemodialysis population: a survey of 612 patients. Am J. Kidney Dis. 1997, №29, P. 862-867.

177. Sato M., Miyauchi A., Takahara J.: Clinical aspects of hyperparathyroidism in Japanese multiple endocrine neoplasia type 1. J. Biomedecine and Pharmacotherapy. 2000, №54 (1), P. 86-89.

178. Sato M, Zeng GQ, Turner CH.: Biosynthetic human parathyroid hormone (1-34) effects on bone quality in aged ovariectomized rats. J. Endocrinology. 1997, № 138, P. 4330-4337.

179. Seino Y. and Ishida H. Diabetic Osteopenia: Pathophysiology and Clinical Aspects. J. Diabetes Metabolism Reviews. 1995, №11, P. 21-35.

180. Serra A.L., Savoca R., Huber A.R., Hepp U., Delsignore A., Hersberger M., Wiithrich R.P. Effective control of persistent hyperparathyroidism with cinacalcet in renal allograft recipients. J. Nephrol Dial Transplant. 2007, Feb, №22 (2), P. 577583.

181. Sherrard D.J., Hercz G., Pei Y., Maloney N.A., Greenwood C., Manuel A., Saiphoo C., Fenton S.S., Segre G.V. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure-Anevolving disorder. J. Kid Int. 1993, № 43, P. 436-442.

182. Silver J., Moallem E., Kilav R., Epstein E., Sela A., and Naveh-Many T. New insights into the regulation of parathyroid hormone synthesis and secretion in chronic renal failure. J. Nephrol Dial Transplant. 1996, №11, P. 2-5.

183. Slatopolsky E., Finch J., Denda M. et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth: high phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J. Clin Invest. 1996, №97, P. 2534-2540.

184. Smith J.C., Page M.D., John R., Wheeler M.H., Cockcroft J.R., Scanlon M.F., Davies J.S. Augmentation of central arterial pressure in mild primary hyperparathyroidism. J. Clin Endocrinol Metab. 2000, № 85, P. 3515-3519.

185. Somay-Rendu E., Garnero P., Munoz F. et al. Effect of withdrawal of hormone replacement therapy on mass and bone turnover: the OFFLY study. J. Bone. 2003, №33. P. 159-166.

186. Sprague S.M., Мое S.M.: Safety and efficacy of long-term treatment of secondary hyperparathyroidism by low-dose intravenous calcitriol. Am J. Kidney Dis 1992, №19, P. 532-539.

187. Stehman-Bren C.O., Sherrard D.J., Alem A.L. et all. Risk factors for hip fracture among patients with end-stage renal disease. J. Kidney Int. 2000, №58, P. 2000-2005.

188. Stein M.S., Scherer S.C., Walton S.L., Gilbert R.E. et. al. Risk factors for secondary hyperparathyroidism in a nursing home population. J. Clin. Endocrinol. 1996, №44(4), P. 375-383.

189. Sugimoto Т., Ritter C., Morrissey J., Hayes C., Slatopolsky E. Effects of high concentrations of glucose on PTH secretion in parathyroid cells. J. Kidney Int. 1990, №37, P. 1522-1527.

190. Sugimoto Т., Ritter C., Morrissey J., Hayes C., Slatopolsky E. Effects of high concentrations of glucose on PTH secretion in parathyroid cells. J. Kidney Int. 1990, №37, P. 1522-1527.

191. Tabara H., Yasuo Y., Yamada Т., Tsujimoto Y. et al. Rare Somatic Inactivation of the Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Gene in Secondary

192. Hyperparathyroidism of Uremia. J. Clin Endocrinol Metab. 2000, №85, P. 41134117.

193. Takebayashi S., Matsui K., Onohara Y., Hidai H.: Sonography for early diagnosis of enlarged parathyroid glands in patients with secondary hyperparathyroidism. Am J. Roentgenol. 1987, №148, P. 911-914.

194. Tanaka Y., Tominaga Y., Funahashi H., Sato K., Numano M., Takagi H.: Preoperative localization studies in secondary hyperplasia. J. Acta Chir Austriaca. 1996, № 124, P. 14-16.

195. Tomic Brzac H., Pavlovic D., Halbauer M., Pasini J.: Parathyroid sonography in secondary hyperparathyroidism: Correlation with clinical findings. J. Nephrol Dial Transplant. 1989, №4, P. 45-50.

196. Toroptsova N., Kovalev V., Ushakova M., Benevolenskaya L. Osteoporosis and osteopenia prevalence in women population of Moscow region. J. Osteoporosis Int. 1998. №.8. P. 19.

197. Vestergaard P., Hermann A.P., Gram J. et al. Evaluation of methods for prediction of bone mineral density by clinical and biochemical variables in perimenopausal women. Maturitas. 2001, №40(3), P. 211-220.

198. Wang M., Ilercz G., Sherrard D., Segre G., Pei Y. Relationship between intact PTH (1—84) parathyroid hormone and bone histomorphometry parameters in dialysis patients without aluminum toxicity. Am. J. Kidney Dis. 1995, №26. P. 836844.ь

199. Watts R.W.E. Idiopathic urinary stone disease: possible polygenic aetiological factors. QJM. 2005, №98 (4), P. 241-246.

200. Williams G.H. Quality of life and its impact on hypertensive patients. Amer. J. Med. 1987, №82, P. 99-105.

201. Wolfe R.A., Ashby V.B., Milford E.L. et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N. Engl J. Med. 1999, №341, P. 1725-1730.

202. Yamamoto M., Igarishi Т., Muramatsu M., Fukagawa M., Motokura Т., and Ogata E. Hypocalcemia increases and hypercalcemia decreases the steady state level of parathyroid hormone messenger RNA in the rat. J. Clin Invest. 1989, №83, P. 1053-1056.

203. Yano S., Sugimoto Т., Tsukamoto Т., Chihara K., Koba^yashi A., Kitazawa S., Maeda S., and Kitazawa R. Decrease in vitamin D receptor and calcium-sensing receptor in highly proliferative parathyroid adenomas. Eur J. Endocrinol. 2003, №148, P. 403-411.

204. YokoyamaV.L., Shigematsu Т., Tsukada T. et al. Ара I polymorphism in the vitamin D receptor gene may affect the parathyroid response in Japanese with end-stage renal disease. J. Kidney Int. 1998, № 53, P. 454-458.