Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Анемический синдром и состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола

На правах рукописи

ХАНТАКОВА

Екатерина Александровна

АНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И СОСТОЯНИЕ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА МУЖСКОГО ПОЛА:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК

14.01.02 - эндокринология 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 СЕН 2014

Санкт-Петербург — 2014

002765550

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре эндокринологии и клинической фармакологии.

Научные руководители:

Хамнуева Лариса Юрьевна—доктор медицинских наук, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Орлова Галина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Официальные оппоненты:

Башнина Елена Борисовна-доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии имени акад. В.Г. Баранова ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России. Шишкин Александр Николаевич - доет-ор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет».

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « декабря 2014 г. в // часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ и на сайте www.vmeda.org.

Автореферат разослан « /Г"» _2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Черкашин Дмитрий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В настоящее время сахарный диабет (СД) 1 типа рассматривается как важная медико-социальная проблема, так как он развивается преимущественно у людей молодого трудоспособного возраста и характеризуется высокой степенью инвалидизации и летальности больных, обусловленной развитием многочисленных осложнений (микро- и макроангиопатий) (Дедов И.И., Шесгакова М.В., 2011; Purnell J.Q. et al., 2013).

Диабетическая нефропатия (ДН) - это тяжелое и прогностически неблагоприятное осложнение СД, приводящее к развитию хронической почечной недостаточности. Патогенез ДН сложный, многофакторный и окончательно не выяснен (Кондратьева Е.И. и др., 2005; Кошель Л.В., 2005; Бондарь И.А. и др., 2008; Coresh J. et al., 2007; Chen H.M. et al., 2013; Ito H. et al., 2013). Развитие анемического синдрома и нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются тяжелыми следствиями ДН у больных СД 1 типа (Шестакова М.В., Мартынов С.А., 2007; Волков М.М., 2009; Joss N. et al., 2007; Levin A. et al., 2007).

Ведущую роль в развитии нефрогенной анемии играют дефицит и неэффективность эритропоэтина (ЭПО), который синтезируется перитубулярными фибробласга-ми интерстиция почек и регулирует систему эритропоэза (Румянцев А.Г. и др., 2002; Bosman D.R. et al., 2002; Artunc F., Risler T., 2007). У больных СД определена четкая зависимость уровня гемоглобина (НЬ) от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Известно, что при СД с ДН анемия развивается раньше и имеет более тяжелое течение, чем при заболеваниях почек другой этиологии (Thomas М.С. et al., 2004; Ritz Е. et al., 2007). При наличии анемии у больных СД 1 типа во много раз повышается риск прогрессирования ДН до стадии хронической почечной недостаточности (Дедов И.И., Шесгакова М. В., 2011; Bosman D.R. et al., 2001).

Прогрессирование ДН сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. По мере ее усугубления за счет снижения фильтрационной функции почек развиваются гиперфосфатемия, гипокальциемия (Шестакова М.В., 2009; Смирнов А.В. и др., 2010). Изменения электролитного состава крови запускают компенсаторное повышение продукции парагиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидными железами. Впоследствии длительная стимуляция паращитовидных желез приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, который значительно ухудшает прогноз у больных СД, вызывая поражение различных органов и систем (Palmer S.C. et al., 2011 ; Douthat W.G. et al., 2013; Pechalova P.F., Poriazova E.G., 2013; Shih C.J. et al., 2013).

Определение основных клинических и гормонально-метаболических аспектов развития анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных СД 1 типа мужского пола на фоне прогрессирования ДН позволит разработать новые критерии профилактики, своевременной диагностики и адекватного лечения данных осложнений. Решение поставленных задач важно для улучшения качества и продолжительности жизни больных СД 1 типа с ДН.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время активно изучается проблема как анемического синдрома, так и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных СД (Косарева О.В., 2003; Гирш Я.В., 2006; Шестакова MB. и др., 2008; Conway В. et al., 2008; Abe M. et al.,

2011). Несмотря на это, единых программ по ранней диагностике, профилактике и тактике ведения этих двух параллельно идущих спутников ДН не существует. Результаты исследований противоречивы в связи с различиями обследуемых групп по полу, возрасту, типу СД и качеству контроля углеводного обмена (Хасанова Э.Р. и др., 1994; Cotroneo Р. et al., 2000; El-Achkar Т.М. et al., 2005; Jones S.C. et al, 2010). He проводилось комплексных исследований по изучению анемического синдрома и фос-форно-кальциевых нарушений у больных СД 1 типа мужского пола. Таким образом, проблема ранней диагностики этих состояний у больных СД 1 типа с ДН мужского пола окончательно не решена и требует дальнейших исследований для получения результатов, позволяющих оптимизировать ведение таких пациентов.

Цель исследования

Установить основные гормонально-метаболические и клинические аспекты развития анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола в зависимости от функционального состояния почек.

Задачи исследования

1. Определить частоту и степень выраженности анемического синдрома в зависимости от стадии хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола.

2. Изучить влияние функционального состояния почек на уровень эритропоэ-тина в крови у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола.

3. Определить частоту, структуру нарушений и динамику изменений показателей фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола на различных стадиях хронической болезни почек.

4. Изучить влияние функционального состояния почек на уровень паратирео-идного гормона в крови у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола.

5. Оценить влияние хронической гипергликемии на содержание паратиреоид-ного гормона в крови у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола.

6. Вьивить факторы, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратирео-за, у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола.

Научная новизна исследования

Впервые дана комплексная оценка развития анемического синдрома и нарушений

фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола с учетом клинических и гормонально-метаболических особенностей течения заболевания. Определена частота анемического синдрома и вторичного гиперпаратиреоза в зависимости от функционального состояния почек.

Установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола наибольшая частота гиперфосфатемии и гипокальциемии регистрируется на поздних стадиях хронической болезни почек, при этом развитие гиперфосфатемии происходит раньше гипокальциемии.

Определено, что у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола наблюдаются разные варианты изменений содержания пара-

тиреоидного гормона в крови соответственно стадиям хронической болезни почек: в пределах целевых значений, выше целевых значений и ниже целевых значений. Впервые определена частота снижения его уровня ниже целевых значений: 35,3; 37,5 и 29,4 % при хронической болезни почек 3, 4 и 5 стадий соответственно.

Впервые установлены факторы, ассоциированные с развитием вторичного ги-перпаратиреоза у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола: возраст старше 30 лет, длительность сахарного диабета более 15 лет, снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин/1,73 м2, анемический синдром. Выявлен фактор, ассоциированный со снижением риска развития вторичного гиперпаратиреоза- уровень гликированного гемоглобина (НЬА,с) 8 % и выше.

Теоретическая и практическая значимости исследования

На основе проведенного исследования показано, что больные СД 1 типа с ДН мужского пола, представляют группу повышенного риска развития анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Раннее формирование и высокая частота анемического синдрома у больных СД 1 типа с ДН мужского пола обусловливают необходимость их совместного диспансерного наблюдения у эндокринолога и нефролога, направленного на раннее выявление анемического синдрома.

Анализ факторов, ассоциированных с возникновением вторичного гиперпаратиреоза при ДН, позволяет выделить группу высокого риска развития данной патологии. Показано, что в план обследования больных СД 1 типа с ДН мужского пола, имеющих факторы, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратиреоза (возраст старше 30 лет, длительность СД более 15 лет, снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин/1,73 м2, анемический синдром), необходимо включать определение ПТГ начиная с ХБП 2 стадии.

У больных СД 1 типа мужского пола снижение уровня ПТГ ниже целевого значения соответственно стадии ХБП ассоциируется с длительным неудовлетворительным контролем углеводного обмена. Уровень ПТГ ниже целевого значения может сопровождаться замедлением обменных процессов в костной ткани, что обусловливает необходимость проведения дополнительного обследования для исключения или подтверждения адинамической болезни костей.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование основывается на принципе комплексного методологического подхода к изучению клинических и гормонально-метаболических аспектов развития анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных СД 1 типа с ДН мужского пола. Работа базируется на методологии научного познания с последовательным использованием доказательств. Применялись общенаучный метод (сравнительно-сопоставительный), а также частно-научные методы (лабораторный, клинический, инструментальный, статистический).

Поводом для научной работы послужили противоречивые данные в отношении клинических проявлений, этиологических факторов, патогенетических механизмов развития анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных СД 1 типа при прогрессировании ДН.

Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе анализировались различные литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. За весь период работы изучено 219 источников, из них 55 - на русском и 164 - на иностранных языках. Второй этап исследования включал обследование 235 больных СД 1 типа мужского пола, из них 101 больной с ДН и 134 больных без ДН (группа контроля). На третьем этапе произведен статистический анализ данных исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола частота и выраженность анемического синдрома увеличивается по мере про-грессирования хронической болезни почек при отсутствии компенсаторного подъема уровня эритропоэтина в крови.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола наибольшая частота гиперфосфатемии и гипокальциемии, как составляющих нарушения фосфорно-кальциевого обмена, наблюдается на поздних стадиях хронической болезни почек, при этом гиперфосфатемия предшествует гипокальциемии по мере прогрессирования стадии хронической болезни почек.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола регистрируются разные варианты изменений уровня паратиреоидного гормона в крови соответственно стадиям хронической болезни почек: в пределах целевого диапазона, выше целевых значений, ниже целевых значений. Снижение уровня паратиреоидного гормона в крови ассоциируется с неудовлетворительным гликемическим контролем, а повышение уровня гормона и развитие вторичного гиперпаратиреоза ассоциируется с увеличением возраста больных, длительности сахарного диабета, со сниженной скоростью клубочковой фильтрации и наличием анемического синдрома.

Степень достоверности и апробация результатов

Для изучения анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена обследовано 235 больных СД 1 типа мужского пола, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» (гл. врач - канд. мед. наук П.Е. Дудин). Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ГУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» (протокол заседания № 18 от 11.11.2009 г.). Согласно современным нормативам статистического анализа, объем выборки был достаточным для выполнения задач исследования. Для статистического анализа данных применялся пакет статистических программ «Statistica-б.О» for Windows. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и общая врачебная практика» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 8 от 06 мая 2014 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично участвовал в получении результатов, изложенных в диссертации, вел и обследовал больных СД 1 типа, непосредственно осуществлял сбор материала, подготовку и совместное выполнение лабораторных работ, анализировал данные лабораторных и инструментальных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и их обобщение, анализ полученного материала, подготовку его для представления на конференциях различного уровня и к публикациям.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования используются в научной, педагогической, включая последипломное обучение, и клинической работе на кафедрах эндокринологии и клинической фармакологии, госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, а также внедрены в практическую деятельность эндокринологического и нефрологического отделений ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница».

Основные результаты исследования представлены на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012); научно-практической конференции, посвященной Всемирному Дню Почки (Иркутск, 2013); VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация оформлена согласно национальному стандарту Российской Федерации ГОСТ Р 7.0.11 - 2011 и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирован 24 таблицами и 5 рисунками. Список литературы содержит 219 источников, в том числе 55 на русском языке и 164 - на иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал н методы исследования

Клиническая характеристика больных

Основой диссертационной работы явились результаты клинического обследования и наблюдения 235 больных СД 1 типа мужского пола, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» за период с 2009 по 2012 гг. Исследование было одноцентровым, поперечным, соответствующим требованиям Good Clinical Practice. Всеми больными подписано добровольное информированное согласие на проведение обследования. В исследование включались больные,

возраст которых составил 18 лет и старше. Медиана (Ме) возраста - 34 года [24, 44]. Длительность СД в группе обследованных составила от 1 месяца (впервые диагностированный) до 45 лет, Ме длительности СД - 12 лет [5, 19].

Диагноз «сахарный диабет 1 тип» устанавливался согласно рекомендованным лабораторным и клиническим критериям ВОЗ (1999). ДН диагностировалась в соответствии с классификацией ХБП, предложенной Национальным Почечным Фондом США (КЛЮС>1, 2002) и Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом Минздравсоцразвития России (2009).

ДН была диагностирована у 43 % (п = 101) больных, которые составили основную клиническую группу. Нарушений функции почек (ДН(-)) не имели 57 % (и = 134) больных, которые составили группу клинического сравнения. В зависимости от стадии ДН больные были распределены следующим образом: стадия микроальбуминурии (МАУ) (ХБП 1, 2,3 или 4 стадии) - 26,7 % (и = 27), стадия протеинурии (ПУ) (ХБП 1, 2, 3 или 4 стадии) - 56,5 % (и = 57), ХБП 5 стадии (заместительная почечная терапия) - 16,8 % (л = 17). Стадия МАУ диагностировалась при повышении концентрации альбумина в моче до 300 мг/сут; стадия ПУ - при повышении концентрации альбумина в моче >300 мг/сут или при появлении стойкой ПУ; ХБП 5 стадии - при выраженном снижении почечной функции (СКФ < 15 мл/мин /1,73 м ) и начале заместительной почечной терапии.

Анемический синдром в группе ДН(+) устанавливался с использованием Российских национальных рекомендаций по диагностике и лечению анемии при хронических заболеваниях почек (2006) при уровне НЬ < 135 г/л у мужчин. Тяжесть анемии устанавливалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1968): анемия легкой степени тяжести - при уровне НЬ > 90 г/л; анемия средней степени тяжести - при уровне НЬ 90-70 г/л; анемия тяжелой степени - при уровне НЬ < 70 г/л.

Вторичный гиперпаратиреоз диагностировался в группе ДН(+) при повышении уровня ПТГ выше целевого значения соответственно стадии ХБП согласно клиническим рекомендациям Национального Почечного Фонда США (КЛЮ()1,2003).

Критериями исключения больных из исследования служили первичные поражения почек (инфекционные, сосудистые, токсические, иммуновоспалитальные, опухолевые), а также кетоацидотичесмэе состояние. Больные женского пола в исследование не входили с целью исключения вклада в развитие анемического синдрома ежемесячной крово-потери при менструальном цикле. Всем больным СД 1 типа проводилось комплексное лабораторное исследование, позволяющее исключить первичную патологию почек, а также патологию, ассоциированную с эссенциальной артериальной гипертензией и атеросклерозом. При получении сомнительных результатов больные в исследование не включались. Для исключения хронических кровопотерь тщательно анализировались анамнестические данные: исключалось наличие заболеваний, сопровождающихся развитием анемического синдрома (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрой, хронические анальные трещины, злокачественные новообразования).

Клинико-лабораторные методы

Для выявления анемического синдрома изучались:

• общий анализ крови (число эритроцитов (Эр), уровни НЬ, гематокрита (НО, средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в эритроците, сред-

няя концентрация гемоглобина в эритроците, число ретикулоцитов). Исследование выполнялось на высокотехнологическом лазерном автоматическом гематологическом анализаторе Sysmex XT-4000i (фирма Roche, Швейцария);

• концентрации сывороточного железа (Fe), ферритина и трансферрина в крови. Исследование выполнялось на биохимическом анализаторе S YNCHRON СХ9 PRO (фирма BECKMAN COULTER, США).

• содержание ЭПО в крови. Исследование проводилось методом иммунофер-ментного анализа на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе открытого типа BIO-RAD (США) с использованием тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) для количественного определения ЭПО человека в сыворотке крови. Референсные значения ЭПО - 5,6-28,9 мМЕ/мл.

Для изучения фосфорно-кальциевого обмена определялись:

• уровни общего кальция (Са) и фосфора (Р) в крови, а также рассчитывалось кальциево-фосфорное произведение (Са * Р). Исследование выполнялось на биохимическом анализаторе S YNCHRON СХ9 PRO (фирма BECKMAN COULTER, США). Уровень ионизированного кальция (Са2+) в крови определялся методом прямого измерения ионоселективными электродами (ISE) на анализаторе Easyiyte Calcium Na/K/Ca/pH (фирма Medica, США). Референсные значения Са - 2,1-2,6 ммоль/л, Са2+ - 1,12-1,27 ммоль/л, Р - 0,8-1,48 ммоль/л;

• содержание ПТГ в крови. Исследование проводилось электрохемилюми-несцентным методом на автоматическом анализаторе Элексис 2010 (фирма Roche, Швейцария). Референсные значения ПТГ - 15-65 пг/мл. Уровень ПТГ оценивался в зависимости от его целевого значения для каждой стадии ХБП: ХБП 1 и 2 стадий - 15-65 пг/мл, ХБП 3 стадии - 35-70 пг/мл, ХБП 4 стадии - 70-110 пг/мл, ХБП 5 стадии - 150-300 пг/мл (K/DOQI, 2003).

Общеклинические исследования:

• биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, калий, натрий); липидный спектр крови.

• глюкоза капиллярной крови. Определялась с помощью глюкозооксидазного метода. Анализировался гликемический профиль (глюкоза крови натощак, пост-прандиальный уровень глюкозы - через 2 часа после еды, уровень глюкозы в ночное время). Уровень среднесуточной гликемии (ССГЛ) рассчитывался как среднее значение глюкозы крови (Л/±) в течение суток;

• уровень гликированного гемоглобина (НЬА,с). Определялся на анализаторе D-10 (фирма BIO-RAD, США) с использованием жидкостной ионообменной высокоэффективной хроматографии. Референсные значения НЬА1с - 4-6 %;

• содержание альбумина в моче. Определялось на биохимическом анализаторе S YNCHRON СХ9 PRO (фирма BECKMAN COULTER, США) иммунотурбидиме-трическим методом;

• определение СКФ. Рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Rénal Disease).

Статистический анализ

Результаты исследования подвергались математической обработке с применением пакета статистических программ «Statistica-6.0» for Windows. Определя-

лись следующие величины: объем выборки (я), Ме и интерквартильный размах (25-й; 75-й процентили), уровень статистической значимости (р). Статистически значимыми считались различия прир < 0,05. При описании количественных признаков для анализа вида распределения применялся критерий Шапиро - Уилка. Вид распределения признака не подчинялся закону нормального распределения, поэтому применялись непараметрические методы статистического анализа: критерий Манна - Уитни - для сравнения двух независимых групп, метод Краскела - Уоллиса и медианный тест - для сравнения трех и более независимых групп. Анализ качественных признаков проводился с помощью критерия хи-квадрат (х2), анализ связи - с помощью непараметрического метода Спирмена (критерий г). Для выявления факторов риска развития вторичного гиперпаратиреоза применялся метод «случай-контроль» с расчетом отношения шансов (ОШ) и доверительного интервала (ДИ).

Результаты исследования Анемический синдром у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола

Частота анемического синдрома у больных СД 1 типа с ДН мужского пола составила 41,6 % (и = 42). Эти больные были старше, имели большую длительность СД и ниже СКФ по сравнению с больными без анемического синдрома (анемия(-)). По лабораторным данным, у больных с анемическим синдромом (анемия(+)) наблюдался более низкий уровень Бе и более высокий уровень ЭПО в крови (р < 0,05) (Таблица 1).

Таблица 1 - Характеристика больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола в зависимости от наличия анемического синдрома (Ме [25;75])

Показатель Группа ДН(+) без анемического синдрома (п = 59) Группа ДН(+) с анемическим синдромом (п = 42) Р

Возраст, лет 26 [22:371 40,5 [35;49] 0,000004

Длительность СД, лет 14Г9;191 21,5 [16:261 0,0001

СКФ, мл/мин/1,73 м2 98,9 [85,7:124,61 22,8 Г8:51,31 0,001

ЭПО, мМЕ/мл 10,05 Г7.64; 15,671 14.14 Г10.58;22,851 0,002

Ре, мкмоль/л 13,43 [11,10:16,801 10.58 [7.70:13,771 0,04

Ферритин, мкг/л 168,4 [142.0:231,41 114,1 [59,0:450,01 > 0,05

Трансферрин, мг/дл 241,5 [215,7:268,21 223,1 [176,3:232,01 > 0,05

Примечание: р - статистическая значимость различий показателей между группами (критерий Манна - Уитни)

Сравнительный анализ частоты анемического синдрома показал, что по мере утяжеления стадии ХБП она повышалась, достигая у больных с ХБП 4 и 5 стадий 100 % (х2 = 62,46; р = 0,001) (Таблица 2).

При ХБП 1 стадии анемический синдром имели только 2 больных, при ХБП

2 стадии - 5, поэтому они были объединены в одну группу - ХБП 1-2 (п = 7). Таким образом, сформированы 4 группы больных ДН(+), анемия (+): ХБП 1-2 (и = 7); ХБП

3 (п = 10), ХБП 4 (п = 8) и ХБП 5 (и = 17).

Таблица 2 — Частота анемического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола в зависимости от стадии хронической болезни почек

Стадия Группа ДН(+) 6« СИНД !3 анемического рома Группа ДН(+) с анемическим синдромом

абс. % абс. %

1 (л = 44) 42 95,5 2 4,5

2(л= 15) 10 66,7 5 33,3

3 (л = 17) 7 41,2 10 58,8

4(л = 8) - - 8 100

5 (л = 17) - - 17 100

Проведен сравнительный анализ в следующих группах больных ДН(+), ане-мия(+): ХБП 1-2, ХБП 3, ХБП 4. В группах ХБП 1-2, ХБП 3 отсутствовали различия по числу Эр, уровням НЬ, Ш, ЭПО, Ре и трансферрина (р > 0,05). В группе ХБП 4 показатели гемограммы были ниже, чем в группах ХБП 1-2 и ХБП 3, т.е. у больных с ХБП 4 стадии выраженность анемии была сильнее. В то же время уровень ЭПО в группе ХБП 4, несмотря на более тяжелую степень анемии, был ниже, чем в группах ХБП 1-2 (р < 0,05) и ХБП 3 (р > 0,05). В группе ХБП 5 число Эр, уровни НЬ и Ш были ниже, чем в группах ХБП 1-2 и ХБП 3. Уровни Ре между группами ХБП 1-2, ХБП 3 и ХБП 4 не различались. Уровень ферритина по мере прогрессирования ХБП имел тенденцию к повышению.

При сравнении групп больных ДН(+), анемия(-) и больных ДН(+), анемия(+), определено, что Ме уровня ЭПО у больных ДН(+), анемия(-) была ниже, чем у больных с ХБП 1-2 и ХБП 3, анемия(+) (р < 0,05) и не отличалась от этого показателя при ХБП 4, анемия(+) (р > 0,05). У больных ДН(+), анемия(-) Ме уровня Ре была выше, чем у больных с ХБП 1-2, анемия(+) (р < 0,05), с ХБП 3, анемия(+) (р > 0,05) и с ХБП 4, анемия(+) (р < 0,05). Уровень ферритина у больных ДН(+), анемия(-) был выше, чем у больных с ХБП 1-2, анемия(+) (р < 0,05). Уровень трансферрина у больных ДН(+), анемия(—) был выше, чем у больных с ХБП 4, анемия(+) (р < 0,05) (Таблица 3).

Далее был проведен сравнительный анализ показателей между группами ДЩ—) и ДН(+), анемия(+). Уровень ЭПО в группе ДН(-) был ниже, чем в группах с ХБП 1-2 и с ХБП 3, анемия(+) (р < 0,05), но не различался с таковым при ХБП 4, анемия(+). Уровень Ре в группе ДН(-) был выше, чем в группе больных с ХБП 1-2, анемия(+) (р < 0,05), с ХБП 3, анемия(+) (р > 0,05) и с ХБП 4, анемия(+) (р < 0,05). Уровень трансферрина в группе ДН(-) был выше, чем в группе с ХБП 4, анемия(+) (р < 0,05) (Таблица 3).

Таким образом, у больных СД 1 типа с ДН мужского пола выявлена высокая частота анемического синдрома, достигающая 41,6 %. Утяжеление стадии ДН сопровождается увеличением частоты анемического синдрома: при ХБП 1, 2, 3, 4 и 5 стадий она составляет 4,5; 33,3; 58,8; 100 и 100 % соответственно. По мере прогрессирования ХБП тяжесть анемического синдрома усугубляется (снижение уровня НЬ до 110,5 г/л при ХБП 4 стадии) при отсутствии компенсаторного подъема уровня ЭПО в крови.

Таблица 3 - Характеристика показателей гемограммы и уровня эритропоэтина в крови у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола в зависимости от наличия диабетической нефропатии и стадии хронической болезни почек (Ме [25;75])

Показатель Группа ДНИ (Л = 134) Группа ДН(+) анемия(-) (п = 59) Группа ДН(+) ХБП 1-2 анемия(+) (л = 7) Группа ДН(+) ХБП 3 анемия(+) (л =10) Группа ДН(+) ХБП 4 анемия(+) 0=8) Группа ДН(+) ХБП 5 анемия(+) (л =17) р

Эр, *10,2/л 4,99 [4,74;5,35] 5,13 [4,79:5,28] 4,37 [4,15;4,46] 4,17 [3,81:4,47] 3,57 [3,36;4,0] 3,62 [3,40;3,88] Рднн-2 = 0,001, Рдн(-н = 0,001, рдщ-н = 0,001, рднн-5 = 0,001, Р1-2 = 0,001, р-1-з = 0,001, рм = 0,001, P1-S = 0,001, Р2-4 = 0,01, Р2-5 = 0.001, рм = 0,02, Рз—5 = 0,004

НЬ, г/л 153,0 [145,0:159,0] 152,0 [146,0:158,0] 113,0 [109,0;125,0] 121,5 [119,0:125,0] 110,5 [100,0;114,5] 109,5 [юо,о;117,о] Рднц-2 = 0,001, рднн-э = 0,001 рдН(-н = 0,001, рянн-5 = 0,001 pi-2 = 0,001, pi-3 = 0,001, pt-4= 0,001, pi-s = 0,001, Рз-t = 0.02, Рз-s = 0,008

% 44,8 [42,6;47,5] 44,3 [42,5;47] 35,8 [34,4:39] 37,1 [34,8:38,4] 33,1 [32,1;33,9] 33 2 [31,4:35,6] Pm-y-2 = 0,001, Рдн(-н = 0,001 Рдн(-Н = 0.001, рднц-5 = 0,001 pi-2 = 0,001, pi-3 = 0,001, P1-4 = 0,001, pi-6 = 0,001, P2—A = 0,01, P2-5 = 0,01, P3-4 = 0,03, Рз-5 = 0,01

ЭПО, мМЕ/мл 9,39 [6,98,13,25] 10,05 [7,64:15,67] 24,89 [14,08;29,18] 17,28 [12,63:21,16] 10,70 [7,41:13,95] - Pm-hi = 0,01, Рдщ-)-з = 0,001 P1-2 = 0,003, pi-3 = 0,00, P2-4 = 0,02

Ре, мкмоль/л 16,55 [12,55:21,151 14,06 [11,3:17,4] 10,47 [5,61;12,73] 11,50 [8,25:14,66] 10,19 [8,10:12,75] - Рдн(-)-2 = 0,001, рдн(-н = 0,004 Pi—2 = 0,04, рм = 0,02

Ферритин, мкг/л 100,3 [70; 195,6] 168,4 [142;231,4] 41,5 [34;76,4] 137,0 [89,1:471,9] 140,4 [72,8:308,5] - P1-2 = 0,006, р2-з = 0,01, P2-» = 0,01

Трансферрин , мг/дл 241,0 [226,3:270,0] 241,5 [215,7:268,21 283,4 [224,9;290,0] 227,1 [221,3:228,3] 200,1 [178,8;226,9] - рдн(-н = 0,01, рм = 0,04

Примечание: р - статистическая значимость различий показателей между группами (критерий Манна - Уитми); 1 - группа больных с ДН без анемии; 2 - группа больных с ДН, ХБП 1-2 стещии и анемией; 3 -группа больных с ДН, ХБП 3 стадии и анемией; 4 - группа больных с ДН, ХБП 4 стадии и анемиеи; 5 - группа больных с ДН, ХБП 5 стадии и анемией.

Фосфорно-кальциевый обмен у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола

Следующим этапом явилось изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена у больных СД 1 типа с ДН мужского пола в зависимости от стадии ХБП. У всех больных СД 1 типа при ХБП 1 стадии уровень общего Са находился в пределах референсных значений. При ХБП 2 стадии уровень Са в пределах референсных значений отмечался у 13 (86,7 %) больных, гипокальциемия регистрировалась у

2 (13,3 %) больных. При ХБП 3 стадии референсные значения уровня Са имели 16 (94,1 %) больных, гипокальциемию - 1 (5,9 %) больной. При ХБП 4 стадии не зафиксировано случаев гипо- и гиперкальциемии. При ХБП 5 стадии практически у половины больных - 8 (47,1 %) - развилась гипокальциемия, уровень Са в пределах референсных значений установлен у 9 (52,9 %).

Результаты сравнительного анализа показали отсутствие различий уровня Са в крови при ХБП 1, 2, 3 и 4 стадий (Ме Са 2,40; 2,35; 2,38 и 2,32 ммоль/л соответственно). Значимое снижение показателя регистрировалось при ХБП 5 стадии (Ме Са 2,10 ммоль/л) (р < 0,05) (Таблица 4). При анализе уровня Са2+ отмечалось, что Ме показателя при ХБП 1, 2, 3 и 4 стадий существенно не различалась (р > 0,05). При ХБП 5 стадии она составила 1,0 ммоль/л, что значимо ниже, чем при ХБП 1, 2,

3 и 4 стадий (р < 0,05) (Таблица 4).

При анализе уровня Р отмечалось, что при ХБП 1 стадии у 41 (93,2 %) больного он находился в пределах референсных значений, 3 (6,8 %) имели гиперфос-фатемию. При ХБП 2 стадии референсные значения уровня Р наблюдались у всех обследованных. При ХБП 3 стадии 14 (82,4 %) больных имели уровень Р в пределах референсных значений, у 3 (17,6 %) регистрировалась гиперфосфатемия. При ХБП

4 стадии 5 (62,5 %) больных имели уровень Р в пределах референсных значений, у 3 (37,5 %) наблюдалась гиперфосфатемия. При ХБП 5 стадии референсные значения уровня Р были только у 3 (17,6 %) больных, большинство - 14 (82,4 %) - имело гиперфосфатемию. Сравнительный анализ уровня Р в крови у больных с ДН показал, что по мере прогрессирования нефропатии вплоть до ХБП 3 стадии уровень Р сохранялся в пределах нормальных значений. Однако начиная с ХБП 4 отмечалось его повышение (Ме Р 1,40 ммоль/л), с максимальным значением при ХБП 5, где Ме составила 2,04 ммоль/л (р < 0,05). Таким образом, нарастание уровня Р у больных с ДН зафиксировано при ХБП 4 стадии, с последующим выраженным подъемом на терминальной стадии (Таблица 4).

Таким образом, у больных СД 1 типа с ДН мужского пола наибольшая частота нарушений фосфорно-кальциевого обмена в виде гиперфосфатемии наблюдается на 4 и 5 стадиях ХБП (37,5 % и 82,4 %) и в виде гипокальциемии на 5 стадии ХБП (47,1 %). Данные изменения фосфорно-кальциевого обмена, характерные для почечной недостаточности, развиваются в следующей последовательности: на 4 стадии ХБП - повышение уровня Р в крови, на 5 стадии ХБП - снижение уровня Са в крови.

Анализ содержания ПТГ в крови выявил его возрастание при снижении СКФ и увеличении стадии ХБП. Ме ПТГ у больных СД с ДН (+) находилась в пределах целевого диапазона соответственно стадии ХБП. Более высокие его концентрации

(но в пределах целевого значения) зафиксированы при ХБП 3 стадии (Me ПТГ 53,05 пг/мл) по сравнению с ХБП 1 стадии (Me ПТГ 29,13 пг/мл) (р < 0,05). При ХБП 4 стадии уровень ПТГ был выше (Me ПТГ 126,82 пг/мл), чем при ХБП 3 стадии, но различия не достигали статистической значимости (р > 0,05). При ХБП 5 стадии Me ПТГ составила 290,90 пг/мл, что было выше (но в пределах целевого значения) по сравнению с другими стадиями ХБП (1, 2,3 и 4) (р < 0,05) (Таблица 4).

Уровень ПТГ в пределах целевых значений наблюдался у 69,3 % (п = 70) больных СД 1 типа с ДН. В зависимости от стадии ХБП эти больные распределились следующим образом: ХБП 1 стадии - 100 % (п = 44) больных, ХБП 2, 3, 4 и 5 стадий - 86,7 % (и = 13), 47,1 % (я = 8), 12,5 % (п = 1) и 23,5 % (и = 4) соответственно (Таблица 5). Таким образом, по мере прогрессирования ДН наблюдалось неуклонное снижение количества больных СД 1 типа с целевыми значениями уровня ПТГ соответственно стадиям ХБП.

На следующем этапе была изучена частота вторичного гиперпаратиреоза у больных с ДН мужского пола на разных стадиях ХБП. При ХБП 1 стадии не зафиксировано ни одного случая вторичного гиперпаратиреоза. При ХБП 2 стадии зарегистрированы 2 случая (13,3 %), при ХБП 3,4 и 5 - 17,6 % (п = 3), 50,0 % (п = 4) и 47,1 %(п= 8) соответственно.

Обращало на себя внимание то, что у некоторых больных зафиксирован уровень ПТГ ниже целевых значений соответственно стадиям ХБП. Так, частота ПТГ ниже целевых значений при ХБП 3, 4 и 5 стадий составила 35,3 % (п = 6), 37,5 % (и = 3) и 29,4 % (п = 5) соответственно. Таким образом, у больных с ДН мужского пола по мере утяжеления ХБП наблюдалось как повышение, так и снижение уровня ПТГ относительно целевых значений соответственно стадиям ХБП (Таблица 5). При корреляционном анализе у больных с ДН установлена обратная зависимость уровня ПТГ и Р в крови от СКФ (г = -0,69; р = 0,001 и г = -0,49; р = 0,001 соответственно) и прямая зависимость уровня Са и Са2+ в крови от СКФ (г = 0,42; р = 0,00001 и г = 0,26; р = 0,01 соответственно).

Таким образом, у больных СД 1 типа мужского пола при прогрессировании ДН наблюдаются разные варианты изменений содержания ПТГ в крови соответственно стадиям ХБП: в пределах целевых значений — у 69,3 %, выше целевых значений — у 16,8 %, ниже целевых значений — у 13,9 %. Частота вторичного гиперпаратиреоза при ХБП 2, 3, 4 и 5 стадий составила 13,3; 17,6; 50,0 и 47,1 % соответственно. У трети больных с ХБП 3, 4 и 5 стадий уровень ПТГ ниже целевых значений (35,3; 37,5 и 29,4 % соответственно).

В литературе обсуждается влияние хронической гипергликемии на уровень ПТГ: рассматривается как ингибирующий, так и стимулирующий ее эффект на уровень ПТГ в крови у больных СД (Murakami R. et al., 2008; Wahl P. et al., 2012). В выполненной нами работе у больных без ДН при ССГЛ < 7 ммоль/л (Me ССГЛ 5,1 ммоль/л) уровень ПТГ был выше (Me ПТГ 36,69 пг/мл), чем при уровне ССГЛ > 7 ммоль/л (Me ССГЛ 9,1 ммоль/л) (Me ПТГ 28,59 пг/мл) (р < 0,05). Та же закономерность наблюдалась и при анализе уровня ПТГ в зависимости от уровня НЬА|с: при уровне НЬА,С < 9 % (Me НЬА]С7,8 %) Me уровня ПТГ составила 38,88 пг/мл; при уровне НЬА1с > 9 % (Me НЬА1с 11,1 %) Me уровня ПТГ - 28,22 пг/мл (р < 0,05).

Таблица 4 — Характеристика фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола в за-

Показатель Группа ДН(-) (л = 134) Группа ДН(+) ХБП 1 (л = 44) Группа ДН(+) ХБП 2 (Л = 15) Группа ДН(+) ХБП 3 (П = 17) Группа ДН(+) ХБП 4 (п = 8) Группа ДН(+) ХБП 5 (п = 17) Р

Са, ммоль/л 2,38 [2,29;2,50] 2,40 [2,31 ;2,49] 2,35 [2,22;2,44] 2,38 [2,30,2,49] 2,32 [2,26:2,42] 2,10 [2,02;2,13] Р1-5= 0,001, рг-5 = 0,007 Рз-5 = 0,001, р<-5 = 0,001 рдн(-к> = 0,001

Са2*, ммоль/л 1,14 [1,10;1,19] 1,14 [1,11;1,19] 1,14 [1,12;1,22] 1,13 [1,09;1,22] 1,18 [1,13:1,20] 1,0 [0,94;1,02] р-1-5 = 0,001, Р2-5 = 0,001 рм = 0,002, Р4-6 = 0,004 Рдн(-ь5 = 0,001

Р, ммоль/л 1,18 [1,03;1,37] 1,25 [1.03:1,36] 1,13 [1,05;1,40] 1,31 [1,20;1,35] 1,40 [1,33;1,57] 2,04 [1,79:2,35] Р1-» = 0,01, Р2-4 = 0,01 Р1-5 = 0,001, Р2-5 = 0,001 рз-5 = 0,001, Р4-5 = 0,001 Рдн(-н = 0,005, Рднм-5 = 0,001

Са * Р 2,80 [2,52;3,35] 3,04 [2,45;3,30] 2,72 [2,50:3,11] 2,98 [2,73:3,26] 3,17 [3,04;3,57] 4,19 [3,60;4,99] Р2-4 = 0,01, р1-б = 0,001 Р2-5 = 0,001, рз-6 = 0,001 Р4-5 = 0,01, РДН(-Н = 0,03 Рднм-5 = 0,001

ПТГ, гг/мл 34,69 [25,53;45,26] 29,13 [22,87;39,55] 39,16 [27,65:72,60] 53,05 [33,79:61,25] 126,82 [38,09:227,35] 290,90 [119,30:617,70] Р1-Э = 0,002, Р1-4 = 0,003 Р1-5 = 0,001, Р2-8 = 0,001 Рз-5 = 0,001, Р4-5 = 0,03 РДН(-Н = 0,01, Рдн(-Н = 0,006 Рди(-м = 0,001

Примечание:р-статистическая значимость различий показателей между группами (критерий Манна-Уитни): 1 - группа больных с ДН и ХБП 1 стадии; 2 - группа больных с ДН и ХБП 2 стадии; 3 - группа больных с ДН и ХБП 3 стадии; 4 - группа больных с ДН и ХБП 4 стадии; 5 - группа больных с ДН и ХБП 5 стадии.

Таблица 5 -Характеристика уровня паратиреоидного гормона в крови у больных сахарным диаоетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола в зависимости от целевых значений на разных стадиях хронической болезни почек

Стадия Число больных (абс. (%)) с уровнем паратиреоидного гормона Р

ниже целевого значения в пределах целевого значения выше целевого значения

1 — 44 (100) - 0,001 X2 = 44,52

2 — 13 (86,7) 2(13,3)

3 6 (35,3) 8 (47,1) 3 (17,6)

4 3 (37,5) 1 (12,5) 4 (50,0)

5 5 (29,4) 4 (23,5) 8 (47,1)

Примечание: р - статистическая значимость различий показателей между группами (критерий х2).

Корреляционный анализ показал, что у больных без ДН уровень ПТГ имел обратную зависимость от уровня НЬА1с (г = -0,33; р = 0,001). Также уровень ПТГ был проанализирован в зависимости от степени гипергликемии у больных с ДН мужского пола. В связи с наличием прямой зависимости уровня НЬА1с от уровня НЬ и обратной зависимости от дозы рекомбинантного человеческого эритропоэтина у больных, получающих заместительную почечную терапию, не представляется возможным достоверно оценить состояние углеводного обмена. Поэтому в группу, в которой изучалось влияние гипергликемии на уровень ПТГ, вошли больные с ХБП 1, 2, 3 и 4 стадий (п = 84). Сравнительный анализ выявил у больных при ХБП 1-2 стадии и при ХБП 3-4 стадии тенденцию к снижению уровня ПТГ по мере ухудшения гликемического контроля (р > 0,05). При развитии ДН уровень ПТГ имел обратную зависимость от уровня НЬА,с (г = -0,33; р = 0,005).

Таким образом, у больных СД 1 типа мужского пола ухудшение гликемического контроля начиная с уровня НЬА1с 9 % и выше ассоциировано со снижением уровня ПТГ вне зависимости от диабетического поражения почек.

Для установления факторов, ассоциированных с развитием вторичного гиперпара-тиреоза, больные СД 1 типа с ДН мужского пола были разделены на 2 группы. Первую составили 17 больных с ДН, имевших вторичный гиперпаратиреоз—ВГПТ(+), вторую группу—70 больных с ДН и уровнем ПТГ в пределах целевых значений соответственно стадиям ХБП — ВГТЩ-). Больные в группах различались по возрасту и длительности СД: в группе ВГТЩ+) они были старше и имели большую длительность заболевания (р < 0,05). В группе ВГПТ(+) СКФ была ниже, чем в группе ВГТЩ-) (р < 0,05). Частота анемического синдрома в группе ВГПТ(+) оказалась в 4 раза выше (88,2 %(п= 15)), чем в группе ВГТЩ-) (21,4 % (и = 15)) ¿с2 = 27,02; р < 0,001) (Таблица 6).

С учетом различий между группами, установленных при проведении сравнительного анализа, были выделены предполагаемые факторы, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратиреоза: возраст больного, длительность СД, СКФ и анемический синдром.

Для изучения значимости возраста больные обеих групп были последовательно распределены на подгруппы: < 20 лет и > 20 лет; < 25 лет и > 25 лет; < 30 лет и >30 лет; <35 лет и >35 лет; <40 лет и >40 лет; <45 лет и >45 лет; <50 лети>50 лет. В подгруппах с возрастом < 30 лет и > 30 лет наблюдались различия. Так, в группе ВГПТ(-) доля больных <30 лет составила 55,7 % (п = 39), > 30 лет - соответственно

44,3 % (и = 31). В группе ВГПТ(+) доля больных < 30 лет составила только 11,8 % (п = 2), тогда как > 30 лет - соответственно 88,2 % (л = 15) (х2 = 10,60; р = 0,001).

Таблица 6 - Характеристика больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола в зависимости от наличия вторичного гиперпара-тиреоза (Ме [25;75])_

Показатель ВГПТ(+) (п - 17) ВГПТ(-) (л = 70) Р

Возраст, лет 40 [37;441 28 [22;39] 0,002

Длительность СД, лет 23 [19;26] 14 [11;19] 0,001

СКФ, мл/мин/1,73 мг 16,3 [7,8;34,51 95,5 Г73,8;115,7] 0,001

НЬАю, % 7,9 Г7,3;10,81 9,7 [8,6;11,6] 0,04

Эр, *1012/л 4,0 [3,52;4,461 4,90 (4,46;5,251 0,001

НЬ, г/л 113,5 [109,5;127,51 151,0 1137,0;157,01 0,001

ЭПО, мМЕ/мл 13,76 [10,58;23,921 10,63 Г7,81;18,281 >0,05

Частота анемического синдрома, % (абс.) 88,2 (15) 21,4(15) 0,001 X2 = 27,02

Для выяснения значимости длительности СД больные групп ВГПТ(+) и ВГТЩ-) были последовательно распределены на подгруппы: длительность СД < 10 лет и > 10 лет; <15 лет и > 15 лет; <20 лет и >20 лет; <25 лет и >25 лет; <30 лет и >30 лет. В подгруппах с длительностью СД < 15 лет и > 15 лет наблюдались различия. Так, в группе ВГПТ(-) длительность СД < 15 лет имели 57,1 % (п = 40), > 15 лет - соответственно 42,9 % (п = 30) больных. В группе ВГПТ(+) длительность СД < 15 лет имели только 11,8 % (и = 2) больных, в то время как > 15 лет-соответственно 88,2 % (п = 15) (х2 = 11,27; р = 0,0007).

По показателям СКФ больные групп ВГПТ(+) и ВГПТ(-) были последовательно распределены на подгруппы: СКФ > 90 и < 90; СКФ > 80 и < 80; СКФ > 70 и < 70; СКФ > 60 и < 60; СКФ > 50 и < 50; СКФ > 40 и < 40; СКФ > 30 и < 30; СКФ > 20 и < 20 мл/мин / 1,73 м2. В подгруппах > 70 мл/мин/1,73 м2 и < 70 мл/мин / 1,73 м2 наблюдались различия. Так, в группе ВГПТ(-) СКФ > 70 мл/мин /1,73 м2 имели 78,6 % (и = 55), < 70 мл/мин / 1,73 м2 - соответственно 21,4 % (и = 15) больных. В группе ВГПТ(+) СКФ > 70 мл/мин/1,73 м2 имели только 11,8 % (п = 2) больных, а < 70 мл/ мин/1,73 м2 - соответственно 88,2 % (п = 15) (х2 = 27,02; р < 0,01).

С учетом различий между группами выделены факторы, возможно, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратиреоза: возраст старше 30 лет, длительность СД более 15 лет, снижение СКФ ниже 70 мл/мин / 1,73 м2 и анемический синдром. Проведенный анализ показал, что у больных СД 1 типа с ДН значимыми факторами, ассоциированными с развитием вторичного гиперпаратиреоза, являются в большей степени снижение СКФ < 70 мл/мин/1,73 м2 (ОШ 27,5; ДИ 5,08-196,88; р = 0,0005) и анемический синдром (ОШ 27,5; ДИ 5,08-196,88; р = 0,0005), в меньшей степени-длительность СД более 15 лет (ОШ 10,5; ДИ 1,94-68,57; р = 0,002) и возраст старше 30 лет (ОШ 9,4; ДИ 1,83-64,64; р = 0,003) (Таблица 7).

При сравнительном анализе обращало на себя внимание то, что в группе ВГПТ(+) уровень НЬА,с был значимо ниже (Ме НЬА,с 7,9 %), чем в группе ВГПТ(-) (Ме НЬА1с 9,7 %) (р < 0,05). В связи с этим больные обеих групп были последовательно распределены на подгруппы: НЬА1с < 6,5 % и > 6,5 %; НЬА1с < 7 % и > 7 %; НЬА1с < 8 % и > 8 %; НЬА1с < 9 % и > 9 %; НЬА,С < 10 % и > 10 %; НЬА,С < 11 % и > 11 »/о'нЬА < 12 %

и > 12 %; НЬА1с < 13 % и > 13 %. В подгруппах НЬА1с < 8 % и > 8 % наблюдались различия. Так, в группе ВГПТ(-) уровень НЬА,С < 8 % имели только 18,6 % (п = 13) больных, а НЬА,С > 8 % - соответственно 81,4 % (и = 57). В группе ВГПТ(+) уровень НЬА,С < 8 % имели 58,8 % (л = 10) больных, а > 8 % - соответственно 41,2 % (л = 7) (X2 = 11,39; р = 0,0007). Было предположено, что уровень НЬА1с 8 % и выше, вероятно, связан с меньшим риском развития вторичного гиперпаратиреоза. Проведенный анализ показал, что уровень НЬА1с 8 % и выше у больных СД1 типа с ДН мужского пола является фактором, связанным со снижением риска развития вторичного гиперпаратиреоза (ОШ 16; ДИ 0,04-0,56; р = 0,003).

Таблица 7 - Факторы, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратиреоза .. ... Г.Г »АЖГПМИТ Г1( ПМО^АТЛИ 1 типа Г» пияпе-гичрскпй неЛтопяггиеЙ МУЖСКОГО пола

Показатель ВГПТ(-) (л = 70) ВГПТ(+) (п = 17) ОШ ДИ Р

да нет да нет

Возраст старше 30 лет, аба (%) 31 (44,3) 39 (55,7) 15 (88,2) 2(11,8) 9,4 1,83-64,64 0,003

Длительность СД более 15 лет, абс. (%) 30 (42,9) 40 (57,1) 15 (88,2) 2(11,8) 10,5 1,94-68,57 0,002

СКФ < 70 мл/мин/1,73 м2, абс. (%) 15 (21,4) 55 (78,6) 15 (88,2) 2(11,8) 27,5 5,08196,88 0,0005

Анемический синдром, абс. (%) 15 (21,4) 55 (78,6) 15 (88,2) 2(11,8) 27,5 5,08196,88 0,0005

Таким образом, у больных СД 1 типа с ДН мужского пола факторами, ассоциированными с развитием вторичного гиперпаратиреоза, являются в большей степени снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин/1,73 м2 (ОШ 27,5) и анемический синдром (ОШ 27,5), в меньшей степени - длительность сахарного диабета более 15 лет (ОШ 10,5) и возраст старше 30 лет (ОШ 9,4), а фактором, ассоциированным со снижением риска развития вторичного гиперпаратиреоза, является уровень пикированного гемоглобина 8 % и выше (ОШ 16).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование акцентировало внимание на актуальности изучения анемического синдрома и нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных СД 1 типа с ДН. По результатам исследования установлено, что у больных СД 1 типа с ДН мужского пола наблюдалась высокая частота анемического синдрома. Зарегистрировано прогрессивное повышение частоты анемического синдрома по мере утяжеления стадии ХБП. Определено, что у больных с ДН и анемическим синдромом мужского пола имеется несоответствие содержания ЭПО в крови низкому уровню НЬ. Выявлена прямая зависимость анализируемых показателей гемограммы от СКФ, что подтверждает связь развития анемического синдрома со снижением фильтрационной функции почек.

Отражена последовательность нарушений фосфорно-кальциевого обмена, включающих повышение уровня фосфора и снижение уровня кальция в крови у больных СД 1 типа при прогрессировании ДН. Исследование показало, что у больных СД 1 типа прогрессирование ДН сопровождалось разными вариантами изменений содержания ПТГ: зафиксировано как снижение, так и повышение его уровня относительно целевого значения для каждой стадии ХБП. В целом, у больных с ДН выявлена обратная

зависимость уровня ПТГ и Р крови от СКФ, а также прямая зависимость уровня Са и Са2+ от СКФ, что подтверждает причинно-следственную связь снижения СКФ с формированием нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Результаты нашего исследования показали, что у больных СД 1 типа снижение уровня ПТГ в крови связано с более худшими показателями контроля углеводного обмена. В ходе выполненной работы удалось выделить факторы, связанные с высоким риском развития вторичного гиперпаратиреоза, а также фактор, связанный со Снижением риска развития вторичного гиперпаратиреоза у больных СД 1 типа с ДН мужского пола.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Настоящее исследование являлось одномоментным, т.е. в его цель не входил анализ прогноза заболевания у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией и вторичным гиперпаратиреозом мужского пола. Известно, что вторичный гиперпаратиреоз приводит к значительному снижению качества жизни больных, является причиной высокой смертности от различных факторов. Следует отметить, что развитие патологических состояний у больного на фоне вторичного гиперпаратиреоза—это многолетний, длительный процесс. Не вызывает сомнений, что анализ прогноза у данных больных является важной задачей. Динамическое наблюдение за пациентами, принявшими участие в исследовании, позволит оценить эффективность воздействия на следующие факторы риска вторичного гиперпаратиреоза (снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин / 1,73 м2, анемический синдром) в плане обратного развития данной патологии.

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола выявлена высокая частота анемического синдрома, достигающая 41,6%. Утяжеление стадии диабетической нефропатии сопровождается увеличением частоты анемического синдрома: при хронической болезни почек 1, 2, 3, 4 и 5 стадий она составляет 4,5; 33,3; 58,8; 100 и 100 % соответственно. По мере прогрессирования хронической болезни почек тяжесть анемического синдрома усугубляется (снижение уровня гемоглобина до 110,5 г/л при хронической болезни почек 4 стадии) при отсутствии компенсаторного подъема уровня эритропоэтина в крови.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола наибольшая частота нарушений фосфорно-кальциевого обмена в виде гипер-фосфатемии наблюдается на 4 и 5 стадиях хронической болезни почек (37,5 % и 82,4 %) и в виде гипокальциемии на 5 стадии хронической болезни почек (47,1 %). Данные изменения фосфорно-кальциевого обмена, характерные для почечной недостаточности, развиваются в следующей последовательности: на 4 стадии хронической болезни почек—повышение уровня фосфора в крови, на 5 стадии хронической болезни почек — снижение уровня кальция в крови.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола при прогрессировании диабетической нефропатии наблюдаются разные варианты изменений содержания паратиреоидного гормона в крови соответственно стадиям хронической болезни почек: в пределах целевых значений—у 69,3 %, выше целевых значений—у 16,8 %, ниже

целевых значений-у 13,9 %. Частота вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек 2,3,4 и 5 стадий составила 13,3; 17,6; 50,0 и 47,1 % соответственно. У трети больных с хронической болезнью почек 3,4 и 5 стадий уровень паратирео-идного гормона ниже целевых значений (35,3; 37,5 и 29,4 % соответственно).

4. У больных сахарным диабетом 1 типа мужского пола ухудшение глике-мического контроля начиная с уровня пикированного гемоглобина 9 % и выше ассоциировано со снижением уровня паратиреоидного гормона вне зависимости от диабетического поражения почек.

5. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола факторами, ассоциированными с развитием вторичного гиперпаратиреоза, являются в большей степени снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин /1,73 м2 (ОШ 27,5) и анемический синдром (ОШ 27,5), в меньшей степени - длительность сахарного диабета более 15 лет (ОШ 10,5) и возраст старше 30 лет (ОШ 9,4), а фактором, ассоциированным со снижением риска развития вторичного гиперпаратиреоза, является уровень гликированного гемоглобина 8 % и выше (ОШ 16).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола требуют совместного диспансерного наблюдения у эндокринолога и нефролога. По мере прегрессирования хронической болезни почек больные нуждаются в более частом и пристальном контроле показателей системы крови для своевременной диагностики анемического синдрома.

2. Больным сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией мужского пола, имеющим факторы, ассоциированные с развитием вторичного гиперпаратиреоза (возраст старше 30 лет, длительность сахарного диабета более 15 лёт, снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 70 мл/мин / 1,73 м2 и анемический синдром) необходимо проводить исследование содержания паратиреоидного гормона в крови начиная с хронической болезни почек 2 стадии не менее одного раза в год. При уровне паратиреоидного гормона выше целевых значений необходима коррекция гиперфосфатемии и гипокальциемии, как факторов, способствующих развитию вторичного гиперпаратиреоза. При уровне паратиреоидного гормона в крови ниже целевых значений необходим более строгий контроль углеводного обмена.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией следует уделять особое внимание контролю содержания фосфора в крови, как показателю, предшествующему развитию гипокальциемии, особенно у больных с хронической болезнью почек 4 стадии. Целесообразно осуществлять коррекцию гиперфосфатемии путем уменьшения потребления фосфатов с пищей с обучением пациента основам гипофосфагемической диеты и включению в дневник самоконтроля учета суточного потребления фосфатов. Индивидуально решать вопрос о назначении фосфатсвязы-вающих препаратов, препаратов кальция, витамина Б и кальцимиметиков с учетом показателей функции почек и состояния фосфорно-кальциевого обмена.

4. Больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией со сниженным уровнем паратиреоидного гормона в крови следует считать группой риска по формированию адинамической болезни костей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хантакова, Е.А. Анемический синдром у больных сахарным диабетом 1 типа: клинико-патогенетические взаимосвязи с поражением почек / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова//Сибирский медицинский журнал.-2010.

- № 3. - С. 5-8.

2. Хантакова, Е.А. Состояние фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа: клинико-патогенетические взаимосвязи с поражением почек / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 3. - С. 15-18.

3. Хантакова, Е.А. Эритропоэтин у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева // Саратовский научно-медицинский журнал.

- 2012. - Т. 8. - № 1. - С. 159-163.

4. Ромазина, Н.Ю. Гиперпаратиреоз и анемия при хронической болезни почек: есть ли связь? / Н.Ю. Ромазина, Г.М. Орлова, Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева // Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - С. 52-56.

5. Хантакова, Е.А. Анемический синдром у больных сахарным диабетом 1 типа при диабетической нефропатии / Е.А. Хантакова // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 4. - С. 51-54.

6. Хантакова, Е.А. Анализ фосфорно-кальциевого обмена и функция па-ращитовидных желез у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // Сахарный диабет. - 2013. — № 4. - С. 33-37.

7. Хантакова, Е.А. Факторы, ассоциированные с развитием вторичного гипер-паратиреоза у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией / Е.А. Хантакова//Бюллетень сибирской медицины.-2014.-Т. 13. -№2.-С. 54-59.

8. Хантакова, Е.А. Прогрессирование диабетической нефропатии и анемического синдрома у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова // Материалы Ш-й итоговой конференции молодых ученых СМУ Иркутского государственного медицинского университета. - Иркутск, 2011, —С. 33-34.

9. Хантакова, Е.А. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена и развитие анемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1 при прогрессировании диабетической нефропатии / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова, О.В. Колбасеева // Актуальные вопросы эндокринологии: материалы II Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием - Томск, 26-27 октября 2011. - С. 77-78.

10. Хантакова, Е.А. Некоторые аспекты развития нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова // Медицина в XXI веке: традиции и перспективы: сборник трудов международной Интернет-конференции. - Казань, 12-15 марта 2012.-С. 279-280.

11. Хантакова, Е.А. Дислипидемия как фактор прогрессирования диабетической нефропатии и анемии у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова // Материалы Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины». - Иркутск, 2012. - С. 212.

12. Хантакова, Е.А. Исследование уровня эритропоэтина при сахарном диабете 1 типа в зависимости от функционального состояния почек и развития анемического

синдрома/ЕА. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова//VI Всероссийский конгресс эндокринологов: сборник тезисов. — М., 27-31 мая 2012.— С. 235.

13. Хамнуева, Л.Ю. Сахарный диабет и почки: пособие для врачей / Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова, Е.А. Хантакова, Л.С. Андреева - Иркутск, 2012. - 54 с.

14. Хантакова, Е.А. Взаимосвязь уремического гиперпаратиреоза и нефрогенной анемии / Е.А. Хантакова, Н.Ю. Ромазина, Г.М. Орлова, Л.Ю. Хамнуева// Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии: материалы научно-практической конференции, посвященной Всемирному Дню Почки. - Иркутск: ИГМУ, 2013.-С. 53-58.

15. Хамнуева, Л.Ю. Анемический синдром у больных сахарным диабетом 1 типа / Л.Ю. Хамнуева, Е.А. Хантакова, Е.Г. Яковлева // Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии: материалы научно-практической конференции, посвященной Всемирному Дню Почки. - Иркутск: ИГМУ, 2013. - С. 69-70.

16. Хантакова, Е.А. Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, О.В. Колбасеева, Н.В. Алексейчикова // Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии: материалы научно-практической конференции, посвященной Всемирному Дню Почки.-Иркутск: ИГМУ,2013.-С. 70-71.

17. Хамнуева, Л.Ю. Частота анемии и уровень эритропоэтина крови у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией, не получающих заместительную почечную терапию / Л.Ю. Хамнуева, Е.А. Хантакова, Е.Г. Яковлева, Г.М. Орлова // VI Всероссийский диабетологический конгресс «Сахарный диабет в XXI веке—время объединения усилий»: сборник тезисов. — М., 19-22 мая 2013. — С. 131.

18. Хантакова, Е.А. Анализ динамики уровня паратиреоидного гормона крови у больных сахарным диабетом 1 типа при прогрессировании диабетической нефро-патии / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // VI Всероссийский диабетологический конгресс «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий»: сборник тезисов. - М., 19-22 мая 2013.-С. 132.

19. Хантакова, Е.А. Фосфорно-кальциевый обмен у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией в зависимости от стадии хронической болезни почек / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова // VI Всероссийский диабетологический конгресс «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий»: сборник тезисов. — М., 19-22 мая 2013. - С. 409.

20. Хантакова, Е.А. Паратиреоидный гормон сыворотки крови и гликемический контроль у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова, Е.Г. Яковлева // Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы. II международная научная Интернет-конференция: материалы конф. (Казань, 1920 апреля 2013 г.). - Казань, 2013. - Т. 2. - С. 128-129.

21. Хантакова, Е.А. Влияние диабетического гломерулосклероза на фосфорно-кальциевый обмен у больных сахарным диабетом 1 типа / Е.А. Хантакова, Л.Ю. Хамнуева, Г.М. Орлова, О.В. Колбасеева // Медицина в XXI веке: тенденции и перспективы. II международная научная Интернет-конференция: материалы конф. (Казань, 19-20 апреля 2013 г.). - Казань, 2013. - Т. 2. - С. 126-127.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

ДИ - доверительный интервал

ДН - диабетическая нефропатия

МАУ - микроальбуминурия

ОШ - отношение шансов

ПТГ - паратиреоидный гормон

ПУ - протеинурия

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССГЛ - среднесуточная гликемия

ХБП - хроническая болезнь почек

ЭПО - эритропоэтин

Эр - эритроциты

Са - общий кальций

Са х р — кальциево-фосфорное произведение Са2+ - ионизированный кальций; Fe - сывороточное железо НЬ - гемоглобин

НЬА1с - гликированный гемоглобин Ht - гематокрит

K/DOQI — инициатива качества лечения заболеваний почек (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)

MDRD - Modification of Diet in Renal Disease Me - медиана P - фосфор

Подписано в печать 10 09.14 Формат 60x84/16

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 650

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.