Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-прогностическое значение вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической болезнью почек

На правах рукописи

КУЗИНА НИНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 О ИТ 2008

Иркутск-2008

003449248

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

Орлова Галина Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куклин Сергей Германович;

доктор медицинских наук, профессор Петрова Марина Михайловна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 30 »¡Р/С/ь^Рр^ 2008 г в «_»

часов на заседании диссертационного совета ДМ 208 03 1 01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 664079, Иркутск, м/р-н Юбилейный, 100

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - необратимое и прогрессирующее снижение почечной функции - является «неизбежным исходом всех неизлеченных хронических заболеваний почек» [Е М Та-реев] Одним из частых, иногда инвалидизирующих осложнений почечной недостаточности, является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), ответственный за развитие ренальной остеодистрофии [Sherrard D J et al, 1993, Torres A et al, 1995, Ермоленко В M , 2000] и обменных нарушений при уремии [Klin М et al, 1996, Drueke Т В , 1999, Alfrey А С, 2004]

В последние десятилетия интенсивно изучается гиперпаратиреоз у больных с почечной недостаточностью, большинство исследований проведено с участием пациентов, имеющих терминальную ХПН и находящихся на заместительной почечной терапии Исследования, посвященные вторичному гиперпаратиреозу у пациентов с додиализной почечной недостаточностью, весьма малочисленны

Паратиреоидный гормон (ПТГ) - универсальный уремический токсин, вызывающий дисфункцию различных органов и систем Гиперсекреция ПТГ способствует развитию ренальной остеодистрофии [Ермоленко В М, 1995, Cobum J W, Sla-topolsky E et al, 1991, Kurdawa К, 1994 и др ], уремической кардиомиопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка [Massry S G et al, 1984, Amann К et al, 1994 и др ], кальцификации миокарда, клапанов сердца и проводящей системы, внескелет-ной кальцификации [Fernandez-Reyes М J et al, 1995 и др ], артериальной гипер-тензии (АГ) [Ongino К et al, 1995, Scbleiffer R et al, 1995], атеросклероза, васкуло-патии, энцефалопатии [Islam A et al, 1990, Smogorzewski М et al, 1991], вносит свой вклад в развитие дислшщдемии [Scbleiffer R et al, 1995], влияет практически на все клетки гемопоэза [Неополитанский В Ю и соавт, 2005, Alexiewicz J М et al, 1990, Doberty С С et al, 1988, Hsu С Н , 1997], вызывает нарушение секреции инсулина [Warebam N J et al, 1997], ухудшение иммунной функции и повышение восприимчивости к инфекции [Massry S G И соавт, 1991] Все эти эффекты уремического гиперпаратиреоза не нивелируются диализной терапией Так, установлено, что после 20 лет диализной терапии у 20% больных требуется паратиреоидэк-томия [Ritz Е , Stefanski А , 1995]

Однако исследования, посвященные определению частоты и времени развития гиперпаратиреоза, а так же участию ВГПТ в развитии и прогрессировании анемии, белковой недостаточности, липидных нарушений, системного воспаления у больных с додиализной почечной недостаточностью, малочисленны Не определено влияние гиперпаратиреоза на темпы прогрессирования почечной недостаточности Неизвестны факторы, влияющие на развитие гиперпаратиреоза на ранних стадиях хронических болезней почек (ХБП) В связи с этим отсутствуют рекомендации по профилактике развития, сроку начала лечения гиперпаратиреоза у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью

Цель исследования - определить клинико-прогностическое значение гиперпаратиреоза у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью

Задачи исследования:

1 Установить частоту и динамику развития гиперпаратиреоза у больных с до-диализной ХПН по мере снижения функции почек

2 Определить факторы риска развития вторичного гиперпаратиреоза

3 Выявить возможную взаимосвязь между выраженностью гиперпаратиреоза и клинико-лабораторной симптоматикой ХПН

4 Оценить взаимосвязь гиперпаратиреоза и прогрессирования почечной недостаточности

Научная новизна. Впервые определена частота возникновения и темпы нарастания гиперпаратиреоза у больных с недиабетическими нефропатиями в до-диализный период почечной недостаточности

Впервые установлены факторы, влияющие на развитие гиперпаратиреоза негломерулярная почечная патология, длительность заболевания более 5,5 лет, креатининемия более 0,2 ммоль/л

Выяснено, что у больных с хронической болезнью почек 4 стадии гиперпа-ратиреоз ассоциирован с ускоренным прогрессированием почечной недостаточности

При комплексном обследовании больных с додиализной почечной недостаточностью выявлена взаимосвязь гиперпаратиреоза и анемии, белковой недостаточности, липидных нарушений, а также взаимосвязь гиперпаратиреоза и повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ)

Практическая значимость. Полученные данные о частоте и знание факторов риска развития вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью, клинико-лабораторных ассоциаций ВГПТ (анемия, гипер-триглицеридемия, повышенный уровень СРБ) позволят выявить группу больных с высоким риском ВГПТ и своевременно определить концентрацию интактного па-ратиреоидного гормона в крови (алгоритм стр 19), и в случае выявления гиперпаратиреоза назначить адекватную терапию уже на начальных стадиях хронической болезни почек (ХБП), тем самым воздействовать на один из возможных механизмов дальнейшего прогрессирования почечной дисфункции, улучшить прогноз больного, осуществлять адекватные профилактические меры

Результаты исследования многочисленных плейотропных эффектов ВГПТ, а также его ускоряющего влияния на скорость прогрессирования почечной дисфункции диктуют необходимость своевременного выявления и эффективного лечения гиперпаратиреоза

Внедрение результатов работы Подготовлены методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью»

Результаты исследования используются в работе нефрологического и урологического отделений Иркутской областной клинической больницы, нефрологического кабинета Иркутского областного диагностического центра, а также в процессе преподавания курсов нефрологии студентам, интернам, клиническим ор-

динаторам и врачам на циклах последипломной подготовки на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского университета

Положения, выносимые на защиту:

1 Частота вторичного гиперпаратиреоза увеличивается по мере снижения функции почек

2 Гиперпаратиреоз чаще выявляется у пациентов с негломерулярной почечной патологией, длительностью заболевания более 5,5 лет, с креатининеми-ей более 0,2 ммоль/л

3 Вторичный гиперпаратиреоз ассоциируется с развитием анемии, гипертриг-лицеридемии, повышением уровня СРБ

4 Определяется взаимосвязь вторичного гиперпаратиреоза и ускоренного прогрессирования почечной недостаточности

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XIV нефро-логическом семинаре «Белые ночи» в Санкт - Петербурге (2005), научно - практической конференции, посвященной 90 - летию академика К Р Седова (Иркутск, 2008), заседаниях общества нефрологов Иркутской области (2006, 2007, 2008)

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук - 3 Изданы методические рекомендации для врачей

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Диссертация изложена на 100 страницах, иллюстрирована 7 рисунками и 47 таблицами Список литературы содержит 160 источников 17 отечественных и 143 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

В исследование включено 106 пациентов нефрологического отделения Иркутской областной клинической больницы, набор пациентов проводился методом случайной простой выборки, в период 2005-2006гг Критерий включения - диагноз хронической болезни почек III — V стадий Критерии исключения диабетические нефропатии, паранеопластические поражения почек, протеинурия более 3 г/сутки

В соответствии с классификацией K/DOQI, 2002 больные распределены на 3 группы в зависимости от стадии ХБП группа больных с ХБП 3 стадии состоит из 35 пациентов, группа больных с ХБП 4 стадии включает 30 пациентов, группа

больных с ХБП 5 стадии - 41 пациент Больные с ХБП 5 стадии включены в исследование до начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) Различий между группами по полу и возрасту не было, р > 0,05

Уровень скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта (Сосксгой - ваиН) (К/БОСН, 2002)

КФ= (140 - возраст) х-вес.кг *0,85 (для женщин) 814 х-креатинин сыворотки, ммоль/л

У исследуемых пациентов с различной тяжестью ХБП определялись следующие почечные болезни, представленные в таблице 1

Таблица 1

Структура хронических почечных болезней 3-5 стадий

Заболевание ХБП 3 стадия п=35 ХБП 4 стадия п=30 ХБП 5 стадия п=41 Всего N=106

абс % абс % абс % абс %

Хронический гломеруло-нефрит 19 54,3 15 50 23 56,1 57 53,8

Пиелонефрит единственной почки 6 17,1 - - 2 4,9 8 7,5

Гипертонический нефроангиосклероз 3 8,6 6 20 2 4,9 11 10,4

Тубулоинтерстициальный нефрит 3 8,6 2 6,7 1 2,4 6 5,7

Амилоидоз 1 2,85 - - 2 4,9 3 2,8

Врожденные аномалии развития мочевыдели-тельной системы (ВАР МВС) 2 5,7 2 6,7 1 2,4 5 4,7

Поликистоз почек - - 3 10 10 24,4 13 12,3

Гипоплазия почек 1 2,85 - - - - 1 0,9

Синдром Альпорта - - 1 3,3 - - 1 0,9

Рефлюкс нефропатия - - 1 3,3 - - 1 0,9

Примечание различия между группами статистически незначимы, р > 0,05

К негломерулярным болезням почек были отнесены пиелонефрит единственной почки, тубулоинтерстициальный нефрит, ВАР МВС, поликистоз почек, гипоплазия почек, рефлюкс нефропатия, гипертонический нефроангиосклероз

Диагноз ГПТ устанавливался в соответствии с рекомендациями ЮТЮС|1, 2002 при превышении нормального уровня ПТГ крови соответствующей стадии ХБП (табл 2) Интактный паратиреоидный гормон (иПТГ) крови определялся с

6

помощью электрохемилюминисцентного иммуноанализа ECLIA на автоматическом анализаторе фирмы Roche

Таблица 2

Нормальные значения ПТГ крови у больных с ХБП разных стадий

Стадия ХБП СКФ, мл/мин иПТГ, пг/мл

3 30-59 35-70

4 15-29 70-110

5 Ниже 15 150-300

Примечание СКФ - скорость клубочковой фильтрации

Исследовали следующие возможные проявления вторичного ГПТ у больных с почечной недостаточностью анемический синдром, артериальная гипертония, дислипидемия, синдром системного воспаления и состояние белково - энергетического обмена Для этого у всех больных определялись следующие параметры для характеристики анемического синдрома - гемоглобин (Нв), эритроциты, лейкоциты, тромбоциты крови, ферритин, трансферрин, фолиевая кислота, витамин В12, эритропоэтин крови (анализ осуществлялся до начала терапии препаратами эритропоэтина и железа), артериальной гипертонии - уровня систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, дислипидемии - общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности, липопротеиды очень низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды (ТГ) крови, синдрома системного воспаления - уровень высоко - чувствительного С-реактивного белка крови, состояния белково - энергетического обмена - уровень общего белка и альбумина крови

Для уточнения влияния ГПТ внутри каждой группы больных с ХБП той или иной стадии, а также в общей группе (ХБП 3-5 стадии) выделены пациенты с ГПТ («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ крови («ГПТ-») Различий по полу и возрасту в группах больных «ГПТ+» и «ГПТ-» не обнаружено

Для определения взаимосвязи вторичного ГПТ и темпов прогрессирования ХБП проведено проспективное исследование 26 пациентов с ХБП 3 стадии (8 человек) и 4 (18 человек) стадий Продолжительность наблюдения - 30 месяцев Все больные с ХБП 3 и 4 стадий распределены на две группы больных с гиперпара-тиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем иПТГ в крови («ГПТ-»)

Статестические методы включали определение различий между группами больных по параметрическим (критерий Стьюдента) и непараметрическим (критерий Манна-Уитни, для категориальных переменных - критерий х2) критериям При статистической обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, описывались как среднее±стандартное отклонение Для переменных с распределением, отличным от нормального, вычислялась медиана и интерквар-тильный размах Для определения вида распределения использовался критерий Шапиро - Уилка, при р<0,05 распределение признака считалось отличным от нормального Для анализа связи между признаками применяли метод ранговой корреляции Спирмена Для расчета выживаемости применен моментный метод

(метод Каплана-Майера) При количестве наблюдений меньше 5 был использован точный критерий Фишера

Для выявления факторов риска возникновения ГПТ применены метод «случай-контроль» и метод пропорциональных интенсивностей Кокса Применение метода «случай-контроль» для сравнения двух групп больных с гиперпаратирео-зом (основная группа) и нормальной концентрацией иПТГ (контрольная группа) в ХБП 3 стадии, позволило определить для каждого из значимо влияющих на прогноз возникновения гиперпаратиреоза значение отношение шансов (ОШ), рассчитан доверительный интервал для ОШ Метод пропорциональных интенсивностей Кокса применен для установления независимого предиктора ВГПТ

В проспективном исследовании также применен метод «случай-контроль», основная группа - с гиперпаратиреозом и контрольная группа - с нормальной концентрацией иПТГ, при этом прогрессирование определялось по регистрации утяжеления ХБП - перехода в следующую, более тяжелую, стадию В дальнейшем было получено значение относительного риска (ОР), рассчитан доверительный интервал для ОР

Статистически значимыми считали различия при р < 0,05 Расчеты выполнялись с помощью программ Биостатистика для Windows, версия 4 03, SPSS для Windows, версия 10 5 и Statistica, версия 6

2. Результаты собственных исследований и их обсуждение

При сравнительном анализе клинико - эпидемиологических и лабораторных показателей исследуемых групп больных с ХБП 3-5 стадий обнаружены статистически значимые различия в показателях иПТГ и доле больных с ВГПТ (рис 1, 2)

Рис. 1. Уровень паратиреоидного гормона крови у пациентов ХБП 3-5 стадий, р< 0,001

100т 80-60-• 40-' 20' 0"

I

I

□ ХБПЗ ЕХБП4 ХБП 5

Рис. 2. Частота ВГПТ у больных ХБП 3-5 стадий, рЗ-4, р4-5 > 0,05, р 3-5 = 0,001.

Таким образом, получены достоверные данные об увеличении частоты и выраженности гиперпаратиреоза по мере прогрессировала ХБП.

В группе больных с ХБП 3 стадии установлена обратная корреляционная связь уровня иПТГ с СКФ (г = - 0,53, р = 0,001), прямая связь с длительностью заболевания (г = 0,37, р = 0,027).

В группе больных с ХБП 4 стадии установлена обратная связь уровня иПТГ с СКФ (г = - 0,52, р = 0,004).

В группе больных с ХБП 5 стадии установлена обратная связь уровня иПТГ с возрастом пациентов (г = - 0,44, р = 0,004), прямая связь с длительностью заболевания (г = 0,32, р = 0,045) и длительностью ХПН (г = 0,43, р = 0,006).

Для выявления факторов риска развития гиперпаратиреоза пациенты с диагностированным хроническим заболеванием почек 3 стадии были распределены на 2 группы: с повышенным («ГПТ+», 22 пациента) и с нормальным («ГПТ-», 13 пациентов) содержанием иПТГ в крови, больные этих групп не отличаются по полу и возрасту.

Сравнительный анализ клинико - эпидемиологических и лабораторных показателей двух исследуемых групп больных обнаружил существенные различия в структуре причин ХПН (табл. 3).

Таблица 3

Структура причин ХПН у больных с ХПН 3 стадии

Показатель «ГПТ+» п = 22 «ГПТ-» п = 13 Р

Гломерулярные болезни Негломерулярные болезни 8 (36%) 14(64%) 11 (85%) 2(15%) 0,016

Достоверных различий по длительности заболевания не обнаружено. Уровень креатинина крови существенно выше у больных в группе «ГПТ+» по сравнению с «ГПТ-».

Примененный для дальнейшего анализа метод «случай - контроль» позволил определить, что риск развития ВГПТ у больных с ХБП 3 стадии при креати-нинемии больше 0,2 ммоль/л увеличивается в 24 раза (95% ДИ для ОШ 3,9, 161,3, р = <0,0001), при негломерулярном почечном заболевании - в 9,6 раз (95% ДИ для ОШ 1,7, 159,7, р = 0,016),при длительности заболевания более 66 месяцев - в 6,0 раз (95% ДИ для ОШ 1,4, 27,2, р = 0,038)

Включение установленных факторов риска в модель пропорциональных ин-тенсивностей Кокса позволило установить независимые предикторы вторичного гиперпаратиреоза - негломерулярные заболевания почек (2 Log like lihood 48,7, р = 0,03)

Таким образом, факторами риска развития вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной ХПН (ХБП 3 стадии) является причина ХПН - негломерулярные заболевания, креатинин выше 0,2 ммоль/л, длительность заболевания более 66 мес Негломерулярное заболевание имеет характер независимого, то есть действующего независимо от сочетания с другими факторами, предиктора вторичного гиперпаратиреоза

Анализ групп больных с ХБП 3-5 стадии позволил установить увеличение частоты и выраженности вторичного гиперпаратиреоза по мере утяжеления почечной недостаточности, а также выявить факторы риска его развития у больных с начальной ХПН

При анализе клинико-лабораторной симптоматики почечной недостаточности у больных с додиализной стадией ХБП анемия выявлена у 12 (34,3%) пациентов ХБП 3 стадии, у 25 (83,3%) пациентов ХБП 4 стадии и у 41 (100%) ХБП 5 стадии

Сравнительный анализ характеристик анемического синдрома у больных с ХБП разных стадий обнаружил достоверные различия по уровню гемоглобина и эритроцитов крови (рз-4, з-5,4-5 < 0,001) По остальным исследованным параметрам (эритропоэтин, витамин В12, фолиевая кислота, трансферрин) значительных различий между группами больных не получено

Корреляционный анализ установил обратную связь между иПТГ и гемоглобина крови (г = - 0,36, р = 0,036 у больных с ХБП 3 стадии, г = - 0,44, р = 0,016 у больных с ХБП 4 стадии) и количеством эритроцитов крови (г = - 0,42, р = 0,012 у больных с ХБП 3 стадии, г = - 0,44, р = 0,016 у больных с ХБП 4 стадии) У больных с ХБП 5 стадии подобной корреляционной зависимости не обнаружено

Взаимозависимости между иПТГ и уровнем ферритина, фолиевой кислоты, витамина В12, трансферрина крови не выявлено

При сравнении групп «ГПТ-», «ГПТ+» доля больных с анемией в группах с ГПТ не отличается от таковой в группах с нормальным уровнем ПТГ крови у больных с соответствующей стадией ХБП (табл 4) Отсутствие различий, вероятно, объясняется малочисленностью групп «ГПТ-» Однако в общей группе больных (табл 5) с ХБП 3-5 стадии (численность группы «ГПТ-» - 20 пациентов) обнаружены достоверные различия по частоте анемии, р = 0,001 Средний уровень гемоглобина и эритроцитов значимо выше у больных с нормальным уровнем иПТГ в группах больных ХБП 3, 4 и ХБП 3-5 Отсутствие различий в группах больных с ХБП 5 возможно обусловлено малочисленностью группы «ГПТ-»

Таблица 4

Сравнительный анализ гематологических показателей у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-») при ХБП разных стадий

Признак ХБП 3 стадии ХБП 4 стадии ХБП 5 стадии

п = = 35 п = 30 п = 41

ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ-

п = 22 п= 13 п = 25 п = 5 п = 39 п = 2

Доля боль- Ю (45,5) 2(15,4) 22 (88,0) 3(60) 39 (100) 2(100)

ных с ане-

мией, абс

(%кп)

Гемоглобин, 127,5±18,5 143,7±13,9* 105,9 ±0,5 119,8±6,6* 79,3±16,9 83,5 ± 6,4

г/л

Эритроци- 4,3±0,5 4,7±0,4* 3,6±0,7 4,2±0,3 2,7±0,6 2,8 ±0,0

ты, 1012

Ферритин, 57,1 (13,4, 80,5 (67,2, 73,2 72,1 149,2 131,8

мг/мл 95,0) 126,2) (38,5, (70,1, (85,4, (125,6,

105,0) 79,3) 294,0) 138,1)

Эритропо- 7,9 4,8 (5,1, 27,1 5,4 11,1 11,8

этин, (6,7, 16,1) 8,5) (19,2, (5,4, (9,2, (10,9,

мМЕ/мл 31,7) 5,4) 12,3) 12,7)

Витамин 399,8 437,6 412,1 499,5 454,1 768,5

В12, пг/мл (273,3, (320,2, (282,1, (340,0, (339,5, (768,5,

610,0) 537,3) 675,0) 540,7) 627,0) 768,5)

Фолиевая 6,1 6,5 6,3 5,9 5,5 11,8

кислота, (4,3,7,2) (4,4,8,4) (4,8,7,3) (5,8,10,2) (3,7, (11,8,

нг/мл 8,1) 11,8)

Трансфер- 248,8 274,2 231,8 211,6 217,0 222,05

рин, мг/дл (216,3, (230,0, (216,0, (208,0, (124,0, (192,1,

300,2) 319,0) 307,7) 269,0) 220,0) 252,0)

Примечание *р < 0,05 между группами

Примененный для дальнейшего анализа метод «случай - контроль» позволил определить, что гиперпаратиреоз увеличивает риск развития нефрогенной анемии в 8,8 раза (95% ДИ 3,0 - 25,6, р = 0,000)

Таким образом, у больных с додиализной почечной недостаточностью гиперпаратиреоз является значимым фактором развития анемии Вероятно, ПТГ, являясь уремическим токсином, оказывает ингибирующее влияние на кроветворение Безусловно, генез нефрогенной анемии сложен дефицит и неэффективность эритропоэтина, дефицит железа, токсическое воздействие уремических токсинов на кроветворение, кровопотери и т д Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что роль ГПТ в развитии и прогрессировании анемического синдрома существенна, особенно у пациентов с начальной стадией ХБП

Таблица 5

Сравнительный анализ гематологических показателей у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-») в общей группе (ХБП 3-5 стадии)

Признак ХБП 3-5 стадии, п = 106

ГПТ+, п = 86 ГПТ-, п = 20

Доля больных с анемией, абс (% к п ) 71 (82,6) 7 (35,0)*

Гемоглобин, г/л 99,1 ±27,3 105,8 ± 24,2*

Эритроциты, 1012 3,4 ±0,9 4,4 ±0,7*

Ферритин, мг/мл 92,7 (44,5, 198,0) 76,2 (67,7, 108,4)

Эритропоэтин, мМЕ/мл 12,3 (7,6, 23,15) 5,4 (5,1,8,5)

Витамин В12, пг/мл 433,8 (297,4, 644,6) 469,9 (340,0, 540,7)

Фолиевая кислота, нг/мл 5,9(4,1,7,4) 6,3 (4,6, 8,4)

Трансферрин, мг/дл 229,7 (216,0, 295,0) 236,0 (218,0, 269,0)

Примечание *р < 0,05 между группами

Сравнительный анализ характеристик липидного спектра крови у больных с ХБП разных стадий обнаружил достоверные различия по уровню холестерина (р3_ 5<0,001, р4.5 = 0,01) По показателю триглицеридемии значимых различий между группами не получено

Корреляционный анализ установил обратную связь уровня иПТГ и холестерина крови (г = - 0,55, р = 0,002) у больных с ХБП 4 стадии и общей группе пациентов (г = -0,45, р<0,05)

При сравнении групп «ГПТ-», «ГПТ+» выявлен более высокий уровень триглицеридемии у больных с ВГПТ по сравнению с больными с нормальным уровнем ПТГ (табл 6,7)

Таблица 6

Сравнительный анализ показателей липидного обмена у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-») при ХБП разных стадий

Признак ХБП 3 п = стадии 35 ХБП 4 стадии п = 30 ХБП 5 стадии п =41

ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ-

п = 22 п = 13 п = 25 п = 5 п = 39 п = 2

Доля больных 14 (63,6) 6(46,1) 7(28) 3(60) 7(17,9) 1(50)

с дислипидемией

ОХС, ммоль/л 6,6 6,0 5,5 7,2 4,9 4,8

(5,5,7,7) (5,2, 6,8) (4,7, 6,2) :5,8,7,8)* (4,0, 5,7) (4,6,5,0)

ТГ, ммоль/л 2,8 1,4 1,8 1,4 2,3 1,4

(1,8,2,9) (1,3,2,0) (1,4, 3,5) (1,2, 1,8) (1,6,2,7) (1,3, 1,5)

Примечание * р < 0,05

Таблица 7

Сравнительный анализ показателей лигтидного обмена у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ») в общей группе (ХБП 3-5 стадий)

Признак ХБП 3-5 стадии, п = 106

ГПТ+, п = 86 ГПТ-, п = 20

Доля больных с дислипи-демией 28 (32,5) 10 (50)

ОХС, ммоль/л 5,3 (4,5, 6,6) 5,8 (5,2, 7,2)

ТГ, ммоль/л 2,1(1,6,2,8) 1,4(1,3, 1,7) *

Примечание * р < 0,05

Примененный для дальнейшего анализа метод «случай - контроль» позволил определить, что ВГПТ увеличивает риск развития гипертриглицеридемии в 11,8 раза (95% ДИ 1,6 - 105,5, р = 0,008)

Полученные нами данные свидетельствуют в пользу участия ПТГ в развитии дислипидемии у больных с ХБП 3-5 стадии Необходимо отметить, что типичным для выраженной почечной недостаточности является обнаружение гипертриглицеридемии в комбинации с низким уровнем липопротеидов высокой плотности, низким уровнем общего холестерина [Kopple J D et al, 2000, Ikizler T A et al, 1995, Kopple J D et al, 1989, Coggins С H et al, 1994, Pollock CA et al, 1997] Накопление ТГ и липопротеидов с высоким содержанием ТГ может быть связано с ростом аполипопротеина С - III, являющегося ингибитором липопротеинлипазы, участвующей в гидролизировании ТГ Возможно участие ПТГ в ингибиции липопротеинлипазы в жировой ткани и стенках сосудов и печеночной липазы [Pillai S et al, 1995]

В качестве маркера системного воспаления у больных с ХБП определялся уровень СРБ крови У пациентов с ХБП разных стадий не зарегистрировано изменений уровня СРБ крови

Корреляционный анализ выявил умеренную прямую связь между уровнем ПТГ и СРБ у больных с ХБП 3 стадии (г = 0,52, р = 0,02) и с ХБП 4 стадии (г = 0,73, р = 0,018)

Сравнительный анализ групп «ГПТ+» и «ГПТ-» обнаружил, что доля больных с повышенным уровнем СРБ значительно больше в группе «ГПТ+» В общей группе больных (ХБП 3-5 стадий) при наличии гиперпаратиреоза уровень СРБ - 7,0 (2,5, 9,0) мг/л, это достоверно выше показателя СРБ крови в группе без ГПТ -2,0 мг/л (1,0, 2,9), р = 0,007 (табл 8,9)

Примененный для дальнейшего анализа метод «случай - контроль» позволил определить, что гиперпаратиреоз увеличивает риск развития относительный риск повышения уровня СРБ крови в 8,3 раза (95% ДИ 1,5 -166,0, р = 0,005)

Таблица 8

Сравнительный анализ показателей воспаления в группах больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-») при ХБП разных стадий

Признак ХБП 3 стадии ХБП 4 стадии ХБП 5 стадии

п = 35 п = 30 п = 41

ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ- ГПТ+ ГПТ-

п = 22 п= 13 п = 25 п =5 п = 39 п =2

Доля больных с 10 (45,4) 1 (7,7)* 8(32) - 18(46,1) -

повышенным

СРБ крови,

абс (% к п)

СРБ крови, мг/л 7,1 2,25* 6,4 0,8 7,0 3,0

(2,55, (1,1, (2,5, (0,7, (4,3, (1,1;

19,8) 2,9) 8,0) 1,0) 7,4) 3,8)

Примечание * р < 0,05

Таблица 9

Сравнительный анализ показателей воспаления у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-») в общей группе (ХБП 3-5 стадий)

Признак ХБП 3-5 стадии, п = 106

ГПТ+, п = 86 ГПТ-, п = 20

Доля больных с повышенным СРБ крови, абс (% к п) 36(41,9) 1(5)*

СРБ крови, мг/л 7,0 (2,5, 9,0) 2,0* (1,0,2,9)

Примечание * р < 0,05

В экспериментальной работе Б ЯатИа й а1 [2007] установили, что ПТГ-высвобождающий протеин действует как провоспалительный фактор Очевидно, что и участие ГПТ в развитии системного воспаления, характерного для почечной недостаточности, имеет отрицательное прогностическое значение, особенно в период начальной почечной недостаточности

В качестве маркеров нарушения белкового обмена определялись следующие лабораторные показатели уровень общего белка и альбумина в крови

Сравнительный анализ характеристик белкового обмена обнаружил достоверные различия по уровню общего белка крови у больных с ХБП 3, 4 стадий и у больных с ХБП 5 стадии (р3_5 =0,021, р4-5 = 0,009) и альбумина крови (р3_5 =0,031, р4-5 = 0,006)

Корреляционный анализ установил обратную связь иПТГ и уровня альбумина крови у больных с ХБП 4 стадии и в общей группе пациентов (г =-0,65, р=0,006, г = -0,41, р = 0,002), также в общей группе больных определена достоверная обратная зависимость между иПТГ и концентрацией общего белка крови (г =-0,25, р = 0,009)

При сравнении групп «ГПТ+», «ГПТ-» выявлено приблизительно одинаковое количество больных со сниженными показателями общего белка и/или альбумина крови Вместе с тем определяются существенные отличия между группами «ГПТ+» и «ГПТ-» по среднему уровню альбумина крови у больных с ХБП 3 стадии (36,9 ± 10,3,43,5 ± 8,2, р < 0,05), ХБП 4 стадии (38,2 ± 5,5, 44,7 ± 1,1, р < 0,05), ХБП 3-5 стадии (35,9 ± 7,7, 42,2 ± 6,9, р < 0,05) и общего белка крови у больных с ХБП 3-5 стадии (69,3 ± 8,7,73,9 ± 5,8, р < 0,05)

Таким образом, результаты исследования позволили предположить взаимосвязь гиперпаратиреоза и состояния белково-энергетического обмена у больных с додиализной ХПН

Для оценки нарушения фосфорно-кальциевого обмена определялись следующие лабораторные показатели уровень фосфора, кальция в крови, а так же фосфорно-кальциевое произведение

Определено, что основные нарушения фосфорно-кальциевого обмена обнаружены у больных с ХБП 5 стадии гиперфосфатемия - 91% (31 пациент), гипо-кальциемия выявлена у 50% (17 пациентов)

При сравнении характеристик фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХБП разных стадий обнаружены более высокие показатели кальция в крови у больных с ХБП 3 и 4 стадий по сравнению с больными с ХБП 5 стадии, р < 0,001 Уровень фосфора достоверно выше у больных с ХБП 5 стадии по сравнению с ХБП 4 стадии (р < 0,001), у больных с ХБП 4 стадии по сравнению с ХБП 3 стадии (р < 0,001) Достоверно различается и фосфорно-кальциевое произведение у больных с ХБП разных стадий р 3_5 3.4 < 0,001, р4.5 = 0,009

Корреляционный анализ установил обратную связь уровня иПТГ и кальция крови у больных с ХБП 3 стадии (г = - 0,34, р = 0,05), у больных с ХБП 4 стадии (г = - 0,39, р = 0,03) и общей группе больных (г = - 0,58, р = 0,05), уровня иПТГ и фосфора у больных с ХБП 4 стадии (г = - 0,36, р = 0,05) У больных с ХБП 5 стадии корреляционной зависимости не обнаружено

При сравнении групп «ГПТ-», «ГПТ+» выявлен более низкий уровень кальция и более высокий уровень фосфора у больных с ВГПТ по сравнению с больными с нормальным показателем ПТГ в крови Эти изменения особенно значимы у больных общей группы Так, доля больных с гиперфосфатемией в группе «ГПТ+» почти в 3 раза больше, чем в «ГПТ-» (60% и 21% соответственно) Так же в этой группе (ХБП 3-5 стадии) определено, что уровень кальция крови у больных с гиперпаратиреозом ниже, чем у больных с нормальной концентрацией иПТГ в крови (2,2 ± 0,4, 2,4 ± 0,2, р < 0,05), а уровень фосфора достоверно выше в группе «ГПТ+», нежели в «ГПТ-» (1,7 ± 0,7, 1,2 ± 0,5, р < 0,05)

Отсутствие достоверных различий в группе больных с ХБП 3 стадии можно объяснить небольшой долей больных, имеющих фосфорно-кальциевые наруше-

ния, а в группах больных с ХБП 4 стадии и ХБП 5 стадии - вероятно, малочисленностью группы «ГПТ-»

Примененный для дальнейшего анализа метод «случай - контроль» позволил определить, что ВГПТ увеличивает риск развития гиперфосфатемии в 5,1 раза (95% ДИ 1,4 - 19,6, р = 0,0092)

Повышенные уровни иПТГ и фосфора, снижение уровней кальция, уменьшение экскреции фосфатов описаны у пациентов с СКФ менее 70 мл/мин Также известно, что уровень иПТГ может начать повышаться даже до того, когда его увеличение можно объяснить гиперфосфатемией Исследование NHANES III [1988-1994 гг] не продемонстрировало взаимосвязи между уровнем СКФ и сывороточного кальция, что не соответствует позиции «известной» патофизиологии костно-минерального обмена Результаты нашего исследования свидетельствуют о взаимосвязи фосфорно-кальциевых нарушений и вторичного ги-перпаратиреоза

У большинства пациентов с хронической болезнью почек выявлена артериальная гипертензия

Корреляционной связи между этими двумя проявлениями почечной недостаточности вторичного ГПТ и нефрогенной АГ - не обнаружено, однако отмечается слабо положительная корреляция между уровнем иПТГ и ДАД в общей группе пациентов (г = 0,2, р = 0,039)

В дальнейшем осуществлен сравнительный анализ артериального давления у больных с гиперпаратиреозом («ГПТ+») и с нормальным уровнем ПТГ в крови («ГПТ-»)

Группы больных с ХБП разных стадий (ХБП 3, ХБП 4, ХБП 5 стадий) с ГПТ и с нормальным значением ПТГ в крови не отличаются по доле больных, имеющих АГ, по степени тяжести АГ и средним показателям САД и ДАД, однако диа-столическое АД достоверно выше у больных с ГПТ в общей группе (ХБП 3-5 стадии), 104,4 ±16,8, 96 ± 8,2, р = 0,03

Поскольку АГ - распространенный симптом ХПН, а группы больных с ХБП 3 и 4 стадий без гиперпаратиреоза малочисленны, получение достоверных различий в общей группе больных с ХБП 3 - 5 стадий нельзя оставить без внимания Вероятно, необходимо учитывать возможное влияние гиперпаратиреоза на повышение диастолического АД

Отсутствие четкой взаимосвязи ГПТ и АГ, зарегистрированное в нашем исследовании, свидетельствует, на наш взгляд, о сложном многогранном патогенезе АГ у больных с почечной недостаточностью, о возможном существовании более мощных гипертензивных механизмов, делающих вклад ГПТ в развитие АГ нечетким и скрытым

Проспективное исследование 26 пациентов в течение 30 месяцев позволило определить ежемесячный прирост азотемии медиана 0,02 ммоль/л/мес (0,0028, 0,067), ежемесячный прирост иПТГ медиана 211,95 пг/мл/мес (91,3, 305,5) Корреляционный анализ установил сильную прямую связь между скоростью увеличения иПТГ и креатинина крови (г = 0,85, р = 0,003)

Различий между группами «ГПТ+» и «ГПТ-» в структуре первичной почечной патологии, послужившей причиной почечной недостаточности, а

так же по уровню СКФ, длительности почечной недостаточности, полу и возрасту не выявлено, р> 0,05 Статистически значимые различия получены по длительности заболевания у пациентов с ХБП 3 стадии, р<0,05 Так как разграничить зависимость темпов прогрессирования ХПН от наличия ГПТ или от увеличения длительности почечного заболевания не представляется возможным, дальнейший анализ осуществлялся только в группе пациентов с ХБП 4 стадии

Группа пациентов с ХБП 4 стадии «ГПТ-» составила 5 пациентов, среди которых мужчин 1 (20%), женщин 4 (80%) Возраст больных от 23 до 57 лет (34,8±14,5) Медиана СКФ 24,1 мл/мин (21,7, 27,7) Медиана длительности заболевания 102 месяцев (39, 109) Медиана длительности почечной недостаточности 15 месяцев (12, 39) Медиана иПТГ составила 58,7 пг/мл (57,5, 89,9) Медиана скорости прироста азотемии (креатинина крови) 0,001 ммоль/мес (0,0, 0,001) Медиана ежемесячной скорости прироста иПТГ 4,3 пг/мл/мес (0,44, 4,4)

Группа пациентов с ХБП 4 стадии «ГПТ +» составила 13 пациентов, среди которых мужчин 6 (46,2%), женщин 7 (53,8%) Возраст больных от 17 до 64 лет (40,38±14,9) Медиана СКФ 25,1 мл/мин (24,3, 29,7) Медиана длительности заболевания 134 месяцев (78, 252) Медиана длительности почечной недостаточности 21 месяцев (9, 26) Медиана иПТГ составила 243,6 пг/мл (215,1, 305,5) Медиана скорости прироста азотемии (креатинина крови) 0,026 ммоль/мес (0,017, 0,07) Медиана ежемесячной скорости прироста иПТГ 17,1 пг/мл/мес (13,7, 79,5)

Существенные различия между группами определяются по показателю скорости прироста азотемии (рис 3)

Рис 3. Сравнительный анализ ежемесячного прироста азотемии в группах «ГПТ+» и «ГПТ-»

Примечание различия между группами статистически значимы, р = 0,011

4

ГПТ* гпт-

Как видно из рисунка 6, ежемесячный прирост уровня креатинина крови у больных с гиперпаратиреозом достоверно выше, чем у больных с нормальным показателем иПТГ крови

В группе «ГПТ+» 11 пациентов из 13 (84,6%) достигли следующей стадии ХБП Напротив, в группе «ГПТ-» прогрессирование почечной дисфункции отмечено только у 1 из 5 пациентов

Для определения является ли ВГПТ фактором, ассоциированным с высоким риском прогрессирования ХБП, применен метод «случай - контроль», при этом прогрессирование определялось по регистрации утяжеления ХБП - перехода в следующую, более тяжелую, стадию

Определено, что ВГПТ увеличивает риск прогрессирования ХБП в 4,2 раза (95% ДИ 1,02 - 82,5, р=0,04 )

Таким образом, проспективное исследование, предпринятое для оценки влияния гиперпаратиреоза на прогрессирование ХБП, установило взаимосвязь скорости прогрессирования азотемии и гиперпаратиреоза, позволило предположить, что наличие гиперпаратиреоза ускоряет прогрессирование почечной недостаточности, ухудшает «почечную выживаемость»

Проведенное исследование свидетельствует, что ПТГ, являясь универсальным уремическим токсином, оказывает влияние на гемопоэз, липидный и белковый обмен, формирование системной воспалительной реакции, более тяжелой артериальной гипертонии, по - существу, тем самым определяет, наряду с другими факторами, прогноз больного с почечной недостаточностью В связи с вышесказанным важное значение имеет своевременная диагностика вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью Знание факторов риска возникновения вторичного гиперпаратиреоза (негломерулярные заболевания, длительность заболевания более 5,5 лет, креатининемия выше 0,2 ммоль/л), клинико-лабораторных ассоциаций вторичного гиперпаратиреоза (анемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень СРБ) позволит врачу своевременно определить концентрацию интактного паратиреоидного гормона в крови (алгоритм на стр 19), и в случае выявления гиперпаратиреоза назначить адекватную терапию уже на начальных стадиях ХБП, тем самым воздействовать на один из возможных механизмов дальнейшего прогрессирования почечной дисфункции, улучшить прогноз больного

Алгоритм диагностики вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с начальной стадией хронической болезни почек

ВЫВОДЫ

1 Частота вторичного гиперпаратиреоза возрастает по мере снижения почечной функции Вторичный гиперпаратиреоз обнаружен у 62,9% больных с ХБП 3 стадии, у 83,3% больных с ХБП 4 стадии и у 95,2% больных с ХБП 5 стадии Концентрация паратиреоидного гормона в крови возрастает по мере снижения почечной функции Медиана сывороточной концентрации гормона составляет 89,6 пг/мл, 247,2 пг/мл и 571,8 пг/мл у больных с ХБП 3 стадии, ХБП 4 стадии и ХБП 5 стадии соответственно

2 Факторами риска развития уремического гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью являются креатининемия выше 0,2 ммоль/л, негломерулярные заболевания почек, длительность заболевания почек более 5,5 лет Независимым предиктором раннего вторичного гиперпаратиреоза является негломерулярный характер почечного заболевания

3 Вторичный гиперпаратиреоз является одним из факторов, увеличивающих риск развития анемии (в 8,8 раза), гипертриглицеридемии (в 11,8 раза), повышения уровня СРБ (в 8,3 раза) у пациентов на ранней стадии ХБП

4 Вторичный гиперпаратиреоз ассоциирован с ускоренным прогрессировани-ем хронической болезни почек (относительный риск 4,2 раза)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Всем больным с ХБП, начиная с 3 стадии, кроме общепринятых биохимических тестов, необходимо определять уровень иПТГ крови 2. При обнаружении у больных с хроническим заболеванием почек анемии, гипертриглицеридемии, повышенного уровня С- реактивного белка крови необходимо определение уровня паратиреоидного гормона крови 3 При осуществлении динамического наблюдения за больными с ХПН, а также при планировании нефрологической службы и службы заместительной почечной терапии необходимо учитывать, что больные с вторичным гипер-паратиреозом входят в группу высокого риска ускоренного прогрессирова-ния почечной недостаточности

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Кузина, Н Ю Роль вторичного гиперпаратиреоза в развитии анемии у больных додиапизной стадии почечной недостаточности /Н Ю Кузина //Нефрол семинар «Белые ночи» материалы - СПб , 2006 - С 72-74

2 Кузина, Н Ю Вторичный гиперпаратиреоз у больных с начальной хронической почечной недостаточностью /Н Ю Кузина, Г М Орлова //Сибирский медицинский журн -2007 -№3 -С38-41

3 Кузина, Н Ю Вторичный гиперпаратиреоз и анемический синдром у больных с хронической болезнью почек /Н Ю Кузина //Сб материалов конф , посвященной 90-летию со дня рождения академика К Р Седова «Традиции и современность» -Иркутск, 2008 - С 117-120

4 Кузина, Н Ю Некоторые эффекты вторичного гиперпаратиреоза у больных с хронической болезнью почек /Н Ю Кузина, Г М Орлова //Нефрология и диализ -2008 -Т 8 - №2 - С 140-143

5 Кузина, Н Ю Вторичный гиперпаратиреоз и прогрессирование почечной недостаточности /Н Ю Кузина, Г М Орлова //Сибирский медицинский журн -2008 -№2 -С 54-56

6 Кузина, Н Ю Вторичный гиперпаратиреоз и дислипидемия у больных с хронической болезнью почек /Н Ю Кузина // Материалы II межрегион науч -прак конф «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» - Иркутск, 2008 - С 83-85

7 Кузина, Н Ю Диагностика и лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной хронической почечной недостаточностью методические рекомендации /НЮ Кузина. - Иркутск, 2008 -15 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

ВГПГ втроричный гиперпаратиреоз

ГПТ гиперпаратиреоз

ДАД диастолическое артериальное давление

иПТГ интактный паратиреоидный гормон

ОР относительный риск

ОХС общий холестерин

ОШ отношение шансов

ПТГ паратиреоидный гормон

САД систолическое артериальное давление

СКФ скрость клубочковой фильтрации

ТГ триглицериды

ХБП хроническая болезнь почек

ХПН хроническая почечная недостаточность

КУЗИНА НИНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16 Бумага SvetoCopi Уел п л 1,4 Уч -изд л 1,0 Тираж 100 Заказ 1/75

Отпечатано в РИО ИГИУВа Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к 302 Тел 46-69-26

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — необратимое и прогрессирующее снижение почечной функции — является «неизбежным исходом всех неизлеченных хронических заболеваний почек» [Е. М. Тареев]. Одним из частых, иногда инвалидизирующих осложнений почечной недостаточности, является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), ответственный за развитие ренальной остеодистрофии [Sherrard D.J. et al., 1993; Torres A. et al., 1995; Ермоленко В. ML, 2000J и обменных нарушений при уремии [Klin М. et al., 1996; Drueke Т. В., 1999; Alfrey А. С., 2004].

В последние десятилетия интенсивно изучается гиперпаратиреоз у больных с почечной недостаточностью, большинство исследований проведено с участием пациентов, имеющих терминальную ХПН и находящихся на заместительной почечной терапии.

Паратиреоидный гормон (ПТГ) - универсальный уремический токсин, вызывающий плейотропную органическую дисфункцию. Гиперсекреция ПТГ способствует развитию ренальной остеодистрофии [Ермоленко В.М., 1995; Coburn J.W., Slatopolsky Е. et al, 1991; Kurdawa К., 1994], уремической кардиомиопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) [Massry S. G. et al., 1984; Amann К. et al., 1994], кальцификации миокарда, клапанов сердца и проводящей системы, внескелетной кальцификации [Fernandez-Reyes М. J. et al, 1995], артериальной гипертензии (АГ) [Ongino К. et al., 1995; Scbleiffer R. et al., 1995], атеросклероза, васкулопатии, энцефалопатии [Islam A. et al., 1990; Smogorzewski M. et al., 1991], вносит свой вклад в развитие дислипидемии [Scbleiffer R. et al., 1995], влияет практически на все клетки гемопоэза [Неополитанский B.IO. и соавт., 2005; Alexiewicz J. М. et al., 1990; Doberty C.C. et al., 1988; Hsu C.H., 1997], вызывает нарушение секреции инсулина [Warebam N. J. et al., 1997], ухудшение иммунной функции и повышение восприимчивости к инфекции [Massry S. G. et al., 1991]. Все эти эффекты уремического гиперпаратиреоза не нивелируются диализной терапией. Так, установлено, что после 20 лет диализной терапии у 20% больных требуется паратиреоидэктомия [Ritz Е., Stefanski А., 1995].

Однако исследования, посвященные определению частоты и времени развития гиперпаратиреоза, а так же участию ВГПТ в развитии и прогрессировании анемии, белковой недостаточности, липидных нарушений, системного воспаления у больных с додиализной почечной недостаточностью, малочисленны. Не определено влияние гиперпаратиреоза на темпы прогрессирования почечной недостаточности. Неизвестны факторы, влияющие на развитие гиперпаратиреоза на ранних стадиях хронических болезней почек (ХБП). В связи с этим отсутствуют рекомендации по профилактике развития, началу лечения гиперпаратиреоза у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определить клинико-прогностическое значение гиперпаратиреоза у больных с додиализной хронической почечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить частоту и динамику развития гиперпаратиреоза у больных с додиализной ХПН по мере снижения функции почек.

2. Определить факторы риска развития вторичного гиперпаратиреоза.

3. Выявить возможную взаимосвязь между выраженностью гиперпаратиреоза и клинико-лабораторной симптоматикой ХПН.

4. Оценить взаимосвязь гиперпаратиреоза и прогрессирования почечной недостаточности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые определена частота возникновения и темпы нарастания гиперпаратиреоза у больных с недиабетическими нефропатиями в додиализный период почечной недостаточности.

Впервые установлены факторы, влияющие на развитие гиперпаратиреоза: негломерулярная почечная патология, длительность заболевания более 5,5 лет, креатининемия более 0,2 ммоль/л.

Выяснено, что у больных с хронической болезнью почек 4 стадии гиперпаратиреоз ассоциирован с ускоренным прогрессированием почечной недостаточности.

При комплексном обследовании больных с додиализной почечной недостаточностью выявлена взаимосвязь гиперпаратиреоза и анемии, белковой недостаточности, липидных нарушений, а также взаимосвязь гиперпаратиреоза и повышенного уровня СРБ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные о частоте и знание факторов риска развития вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью (негломерулярные заболевания, длительность заболевания более 5,5 лет, креатининемия более 0,2 ммоль/л), клинико-лабораторных ассоциаций ВГПТ (анемия, гипертриглицеридемия, повышенный уровень СРБ) позволят выявить группу больных с высоким риском ВГПТ и своевременно определить концентрацию интактного паратиреоидного гормона в крови (алгоритм стр. 81), и в случае выявления гиперпаратиреоза назначить адекватную терапию уже на начальных стадиях ХБП, тем самым воздействовать на один из возможных механизмов дальнейшего прогрессирования почечной дисфункции, улучшить прогноз больного, осуществлять адекватные профилактические меры.

Результаты исследования многочисленных плейотропных эффектов ВГПТ, а также его ускоряющего влияния на скорость прогрессирования почечной дисфункции диктуют необходимость своевременного выявления и эффективного лечения гиперпаратиреоза.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Материалы диссертации представлены на XIV нефрологическом семинаре «Белые ночи» в Санкт - Петербурге (2005), научно — практической конференции, посвященной 90 - летию акад. K.P. Седова (Иркутск, 2008), заседаниях общества нефрологов Иркутской области (2006, 2007, 2008).

Результаты исследования используются в работе нефрологического и урологического отделений Иркутской областной клинической больницы главный врач - к.м.н. П.Е. Дудин), нефрологического кабинета Иркутского областного диагностического центра (главный врач - к.м.н. М.Л. Меньшиков), также в процессе преподавания курсов нефрологии студентам, интернам, клиническим ординаторам и врачам на циклах последипломной подготовки на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского университета (ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов).

Подготовлены методические рекомендации для врачей «Диагностика и лечение вторичного гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью».

Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах, из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук-3.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Частота вторичного гиперпаратиреоза увеличивается по мере снижения функции почек.

2. Гиперпаратиреоз более выражен у пациентов с негломерулярной почечной патологией, длительностью заболевания более 5,5 лет, с креатининемией более 0,2 ммоль/л.

3. Вторичный гиперпаратиреоз ассоциируется с развитием анемии, гипертриглицеридемии, повышением уровня СРБ.

4. Определяется взаимосвязь вторичного гиперпаратиреоза и ускоренного прогрессирования почечной недостаточности.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 100 страницах, иллюстрирована 7 рисунками и 47 таблицами. Список литературы содержит 160 источников: 17 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Частота вторичного гиперпаратиреоза возрастает по мере снижения почечной функции. Вторичный гиперпаратиреоз обнаружен у 62,9% больных с ХБП 3 стадии, у 83,3% больных с ХБП 4 стадии и у 95,2% больных с ХБП 5 стадии. Концентрация паратиреоидного гормона в крови возрастает по мере снижения почечной функции. Медиана сывороточной концентрации гормона составляет 89,6 пг/мл, 247,2 пг/мл и 571,8 пг/мл у больных с ХБП 3 стадии, ХБП 4 стадии и ХБП 5 стадии соответственно.

2. Факторами риска развития уремического гиперпаратиреоза у больных с начальной почечной недостаточностью являются: креатининемия выше 0,2 ммоль/л, негломерулярные заболевания почек, длительность заболевания почек более 5,5 лет. Независимым предиктором раннего вторичного гиперпаратиреоза является негломерулярный характер почечного заболевания.

3. Вторичный гиперпаратиреоз является одним из факторов, увеличивающих риск развития анемии (8,8 раза), гипертриглицеридемии (11,8 раза), повышение уровня СРБ (8,3 раза) у пациентов на ранней стадии ХБП.

4. Вторичный гиперпаратиреоз ассоциирован с ускоренным прогрессированием хронической болезни почек (относительный риск 4,2 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным с ХБП, начиная с 3 стадии, кроме общепринятых биохимических тестов, необходимо определять уровень иПТГ крови.

2. При обнаружении у больных с хроническим заболеванием почек анемии, гипертриглицеридемии, повышенного уровня С- реактивного белка крови необходимо определение уровня паратиреоидного гормона крови.

3. При осуществлении динамического наблюдения за больными с ХПН, а также при планировании нефрологической службы и службы заместительной почечной терапии необходимо учитывать, что больные с вторичным гиперпаратиреозом входят в группу высокого риска ускоренного прогрессирования почечной недостаточности.