Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Вторичная профилактика больных инфарктом миокарда с многососудистым поражением коронарного русла, подвергнутых эндоваскулярному стентирования

На правах рукописи

Пепеляева Татьяна Васильевна

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С МНОГОСОСУДИС ТЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КОРОНАРНОГО РУСЛА, ; „ ПОДВЕРГНУТЫХ ЭНДОВАСКУЛЯРНОМУ СТЕНТИРОВАНИЮ !;/

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово -2013

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская юсударственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Тарасов Николай Иванович Официальные оппоненты:

Ефремушкин Герман Георгиевич - доктор медицинских наук ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, профессор

бгарков Михаил Юрьевич - доктор медицинских наук ГБОУ ДПО «Нсгвокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра кардиологии, заведующий кафедрой, профессор

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

Защита состоится «06» ноября 2013 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России по адресу: 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126)

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доетор медицинских наук, профессор Буевич Евгений Иванович

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ьиьлисн ькл

20 И 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в наше время является наиболее распространенной патологией сердечно-сосудистой системы в странах с развитой экономикой. По сравнению с любым другим заболеванием инфаркт миокарда (ИМ) приводит к наибольшему количеству смертей, инвалидности и экономическим затратам [Чазов Е.И., 1992; Бабунашвили A.M. и соавт., 1996; Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1996; Topol Е. 2008, Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2009].

В развитии инфаркта миокарда атеросклероз и атеротромбоз являются ведущими патогенетическими факторами [Карпов Ю.А., 2004; Munger М.А., 2004; Титов В.Н., 2001]. Атеросклероз - это распространенный процесс [Нагорнев В.А. и соавт., 2002; Павлова Е.В., 2004]. Наиболее неблагоприятное течение ИБС наблюдается при развитии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМсПБТ), при котором многососудистое стенозирующие поражение коронарного русла (МСП КР) встречается чаще однососудистого поражения венечной артерии. Это определяет исходную тяжесть заболевания, затрудняет выбор соответствующей тактики лечения, ставит под сомнение оптимистичность прогноза [Gibbons R. etal., 1999; Бабунашвили A.M., Иванов В.А., 2000; Бокерия JI.A., Алекян Б.Г., 2008; Topol Е., 2008]. Пациентам с МСП КР выполняется, согласно статистике от 40% до 60% эндоваскулярных вмешательств [Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1996; Gersh В. Et al., 1997; Abrams J., 2005; Topol E„ 2008].. Чаще всего у пациентов данной группы при проведении коронароангиографии (КАГ) визуализируются сложные, протяженные морфологически неблагоприятные поражения коронарного русла. Нередко такие пациенты страдают и от тяжелой сопутствующей патологии, что может значительно влиять на тактику лечения пациентов этой категории.

Улучшить прогноз у больных HMcnST с многососудистым стенозирующим поражением коронарного русла позволяет восстаноапенис коронарного кровотока

путем проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства, после чего часть больных с МСП KP направляются на второй этап реваскуляризации (коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство).

Имеются данные крупных рандомизированных исследований (GISSI -Prevenzione, GISSI-HF), в которых у пациентов с сердечной недостаточностью и после ИМ дополнительно к основной стандартной терапии использовали препарат омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (со-3 ПНЖК). В результате добавление со-3 ПНЖК к оптимальной медикаментозной терапии оказалось эффективным и сопровождалось снижением риска общей и внезапной смерти, частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. [Finzi A.A., 2011; Marchioli R., 2002; Tavvazzi L., 2008]. При этом у больных ИМсШТ с верифицированным МСПКР оценка эффективности и безопасности длительного применения ш-З ПНЖК, как метода вторичной медикаментозной терапии на раннем госпитальном и амбулаторно-поликлиническом этапах не проводилась, что и определяет актуальность исследования.

Степень разработанности темы исследования:

До настоящего времени отсутствуют данные о применении со-3 ПНЖК как метода вторичной профилактики на раннем госпитальном и амбулаторно-поликлиническом этапах у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, развившемся на фоне многососудистого поражения коронарных артерий с проведением первичной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии.

Цель исследования

Оценить влияние дополнительного назначения го-З ПНЖК к основной медикаментозной терапии на течение заболевания и трехлетний прогноз у больных HMcnST, развившимся на фоне многососудистого поражения коронарных артерий, с проведением первичной ЧТКА со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА).'

Задачи исследования

1. Определить безопасность и эффективность применения ю-3 ПНЖК на фоне эндоваскулярного стентирования ИСКА у больных ИМсПБТ в течение госпитального периода лечения.

2. Изучить эффективность и безопасность применения со-3 ПНЖК на клиническое состояние больных ИМсПБТ, развившимся на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза, подвергнутых ЧТКА со стентированием ИСКА при трехлетнем наблюдении.

3. Оценить нлияние дополнительного назначения ю-3 ПНЖК к стандартной консервативной терапии на внутрисердечную гемодинамику и липидный спектр у больных ИМсПБТ, развившимся на фоне МСП КР, подвергнутых ЧТКА со стентированием ИСКА, при трехлетнем наблюдении.

4. Оценить качество жизни больных ИМсПБТ на фоне многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза, подвергнутых ЧТКА со стентированием ИСКА, при длительном применении комбинации стандартной терапии с со-З ПНЖК.

Научная новизна

Впервые представлены результаты наблюдения больных ИМсПБТ, развившегося на фоне МСП КР с использованием ЧТКА со стентированием ИСКА, стандартной терапии в комбинации с со-3 ПНЖК. Доказана эффективность и безопасность применения ю-3 ПНЖК на госпитальном этапе в виде снижения частоты возникновения ранней постинфаркгной стенокардии.

Впервые показано, что комбинированное лечение препаратом ю-3 ПНЖК в сочетании со стандартной терапией у больных ИМсПБТ с многососудистым стенозирующим атеросклерозом КА после проведения первичной ЧТКА со стентированием ИСКА не только безопасно, но и статистически значимо снижает

риск развития сердечно-сосудистых осложнений в течение трехлетнего наблюдения.

Впервые показано, что дополнительное длительное назначение со-3 ПНЖК обладает выраженным положительным эффектом, в виде улучшения качества жизни, клинического состояния пациентов и уменьшения частоты прогрессирования ХСН, нарушения ритма и случаев повторной госпитализации, связанных с обострением сердечно-сосудистых заболеваний.

Теоретическая значимость работы

Доказана эффективность и безопасность применения оа-З ПНЖК на фоне с'гавдартной терапии у больных с МСП КР, с первичным агентированием ИСКА.

Практическая значимость

Длительное применение препарата <в-3 ПНЖК на фоне стандартной терапии В амбулаторно-поликлинической практике позволяет снизить частоту развития повторного ИМ, смертность, частоту повторных госпитализаций, связанных с ' прогрессировавшем ХСН и ИБС, улучшить сократительную способность миокарда Левого желудочка, снизить частоту развития нарушения ритма у больных с МСП КР, с первичным стентированием ИСКА.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование 207 больных ИМсПЗТ с МСП КА. Объект исследования - больные, поступившие в первые 12 часов от начала заболевания в приемное отделение Кемеровского кардиологического диспансера. Этим пациентам был подтвержден диагноз ИМсШТ и выявлено МСП КА при проведении первичной ЧКВ по экстренным показаниям. Предмет исследования -влияние дополнительного раннего назначения ю-З ПНЖК к основной медикаментозной терапии больным ИМсГОТ, развившимся на фоне МСП КА с проведением первичной ЧТКА со стентиррванием на течение ИМ и лостинфарктного периода.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных HMcFIST и многососудистым стенозирующим атеросклерозом КА, подвергнутых чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии, применение ш-З ПНЖК в дополнение к стандартной терапии в течение госпитального периода лечения безопасно и приводит к уменьшению частоты встречаемости РПИС.

2. Применение со-3 ПНЖК в дополнение к стандартной терапии у больных инфарктом миокарда с многососудистым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, подвергнутых первичной ЧТКА со стентированием ИСКА, способствует оптимизации ближайшего и отдаленного прогноза в виде снижения смертельных исходов, повторных коронарных событий, регрессу СН, снижению частоты повторных госпитализаций, связанных с прогрессированием коронарной и сердечной недостаточности в течение трехлетнего периода.

3. Назначение ш-З ПНЖК в дополнение к стандартной терапии больным инфарктом миокарда с многососудистым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, подвергнутых первичной ЧТКА со стентированием ИСКА, сопровождается повышением толерантности к физическим нагрузкам и способствует улучшению качества жизни.

4. Использование со-3 ПНЖК в дополнение к стандартной терапии у больных инфарктом миокарда с многососудистым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, подвергнутых первичной ЧТКА со стентированием ИСКА, способствует более адекватному снижению уровня общего холестерина и триглицеридов.

Степень достоверности результатов

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ STATISTICA 8.0.360.0 for Windows фирмы StatSoft, Inc. (США). Проводился анализ нормальности распределения. С учетом отсутствия нормального распределения в группах использовались методы

непараметрической статистики. Рассчитывали медиану, верхний и нижний квартили (Мес1(25;75рег5)) .Для оценки показателей до и после лечения применялись непараметрические критерии (Уилкоксона, Манна-Уитни). Анализ различия частот в двух независимых группах велся при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса. Уровень статистической значимости (р) принимался <0,05.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации докладывались на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2009, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010); Международном научном конгрессе и 64-й сессии Генеральной Ассамблеи Всемирной Федерации водолечения и климатолечения (ФЕМТЕК) - В1есИ1ас1епс1(8ШУЕМ1А 2011г); на объединенном кафедральном заседании сотрудников ГБОУ ВПО «Кемеровская Государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации: кафедр подготовки врачей первичного звена здравоохранения ФППС, поликлинической терапии (Кемерово, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение результатов исследования

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику терапевтического и поликлинического отделений ФКУЗ МСЧ МВД России по Кемеровской области, Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре подготовки врачей первичного звена здравоохранения ФППС ГБОУ ВПО Кем! МА Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор лично участвовала в наборе пациентов (осмотр, оценка критериев включения и невключения,; подписание информированного сотасия, рандомизация), систематизировала; данные из историй болезни и результаты коронарограмм пациентов, проводила визиты, телефонные звонки, а также самостоятельно выполняла статистическую обработку материала и клиническую оценку полученных данных, написание всех глав диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 13 рисунками. Диссертация состоит из введения, трех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 73 отечественных и 126 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа проводилась в инфарктом отделении Кемеровского кардиологического диспансера, поликлиническом и терапевтическом отделениях клинического госпиталя медико-санитарной части МВД России йо Кемеровской области, на кафедре постдипломной подготовки врачей первичного звена здравоохранения ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», на базе клинического госпиталя медико-санитарной части МВД России по Кемеровской области.

В исследование было включено 207 пациентов (55 женщин, 152'Мужчины)й возрасте от 35 до 70 лет, поступивших в первые 12 часов от начала заболевания в приемное отделение кардиологического диспансера. Диагноз ИМ был верифицирован в ходе обследования в ООКП ККД и устанавливался на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов. Во время проведения экстренного ЧКВ по поводу ИМ, сопровождающегося подъемом

сегмента БТ, было выявлено многососудистое поражение коронарных артерий, и проведена первичная ЧТКА со агентированием инфаркт-связанной коронарной артерии. Среднее время от момента поступления до пункции общей бедренной артерии составляло 47,4 минуты; 23,5-56,4 минут. При обследовании проводили оценку функционального класса сердечной недостаточности (согласно классификации ИУНА). Также предусматривалась оценка классических факторов риска развития, сердечно-сосудистых осложнений: артериальной гипертонии, курения, сахарного диабета. В анализах крови, взятых на этапе включения в исследование, определяли показатели липидного спектра, уровня глюкозы, билирубина, гепатоспецифических ферментов, а также креатинина. Кроме того, проводили анализ медицинской документации для выявления сопутствующей патологии. К критериям включения относились пациенты с ИМсШТ с МСП КА, выжившие в течение первых трех суток с момента госпитализации; выявленное многососудистое, поражение коронарного русла; проведение ЧТКА ИСКА в первые 12 часс|в от начала развития ИМ; возраст от 35 до 70 лет включительно; отсутствие психических заболеваний в анамнезе; при наличии сопутствующих хронических заболеваний - фаза ремиссии; подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании. Критерии невключения: возраст моложе 35 и старше 70 лет; указания на психические заболевания в анамнезе; однососудистое поражение коронарного русла; стеноз ствола ЛКА, выявленный при проведении ЧКВ; невозможность проведения ЧКВ со стентированием, кардиогенный шок; тяжелые нарушения функций органов, способных оказать самостоятельное влияние ра прогноз (активный онкологический процесс, дыхательная недостаточность П-Ш степени, трехкратное повышение активности трансаминаз или уровня общего билирубина); невозможность последующего наблюдения.

Перед включением в исследование у. всех пациентов проводили анализ используемой медикаментозной терапии, которая включала комбинации ингибиторов АПФ, БРА и р-адреноблокаторов, антагонистов кальция, диуретики, нитраты, дезагреганты до стабилизации гемодинамики (ЧСС и АД), для

коррекции дислипидемии - етатины. На третьи сутки течения ИМ после стабилизации состояния при включении в исследование пациенты были рандомизированы в две группы (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Дизайн основного исследования

В 1 группу включали больных, подвергнутых ЧТКА со агентированием ИСКА и с назначением стандартной терапии, включающей етатины с первых суток госпитализации. Больным 2 группы, подвергнутым ЧТКА со стентированием ИСКА, к оптимально подобранной медикаментозной терапии, включая етатины с первых суток госпитализации, был добавлен препарат со-3 полиненасыщенных жирных кислот в дозе 1000 мг/сутки на этапе включения в

исследование. Препарат ш-3 ПНЖК («Омакор» Solvey Pharma) представляет собой высокоочшценный концентрат со-З полиненасыщенных жирных кислот, в дозе 1000 мг/сутки (содержит 900 мг ш-3 ПНЖК, из которых 46% приходится на эйкозапентаеновую, а 38% - на докозагексаеновую кислоты). Клинико-демографическая характеристика больных; представлена в Таблице 1.

Таблица 1 - Клинико-демографическая характеристика больных

Показатель Группа 1 (п=129) Группа И (п=78) Р

Возраст, лет Ме(0,25-0,75) 65>17; 65; 59-72 67,23; 67; 64-71 0,46

Мужской пол 97 (75,2%) 55 (70,5%) 0,5

СД 2-го типа 15(11,6%) 21 (27,1%) 0,24

Артериальная гипертензия 111 (86,1%) 72 (92,3%) 0,2

ФВ, по ЭХО-КГ Ме(0,25-0,75) 47,2; 52; 41-52 49,2; 51; 42-52 0,63

ФВ < 45% 19(14,8%) 18(23,9%) 0,12

Killip (на 1-3 сутки)

I 82 (63,4%) 45 (57,2%) 0,2

II 34 (26,3%) 24 (30,7%) 0,3

га 13(10,3%) 9(12,1%) 0,5

Курение 67 (51,8%) 58(74,1%) 0,32

ИМ в анамнезе 44 (34,2%) 36 (45,8%) 0,1

ОНМК в анамнезе 8 (6,5%) 9(12,1%) 0,17

Функциональный класс ХСН

II 83 (64,4%) 58 (74,4%) 0,2

III 46 (35,6%) 20(25,6%) . 0,1

ЖЭС > III тр. по Lown 47 (36,1%) 34 (43,8%) 0,3

Предсердная экстрасистолия 43 (33,3%) 32 (41,02%) 0,2

Фибрилляция предсердий 21 (16,4%) 13(17,3%) 0,5

В течение 36 месяцев наблюдения были проанализированы следующие конечные точки: статус пациента (жив/умер), причина смерти

(кардиологическая/другая), повторные госпитализации по поводу декомпенсации СН, обострения коронарной болезни, повторные ИМ, инсульты, повторные Ч'ГКА в связи с рестенозами и ретромбозами с проведением стентирования и без него, ТФН (тест шестиминутной ходьбы), показатели внутрисердечной гемодинамики (ФВ ЛЖ, КДО ЛЖ, КСО ЛЖ), качество жизни. Группы сравнения по сопутствующей соматической патологии и консервативной терапии были сопоставимы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Назначение ш-3 ПНЖК в течение госпитального этапа не привело ни к снижению рецидивов ИМ, ни к уменьшению смертности, ни к изменению частоты повторной реваскуляризации. Однако в группе с добавлением о>3 ПНЖК была отмечена достоверно более редкая встречаемость РПИС (Таблица 2).

Таблица 2 - Сопоставление ближайших результатов в исследуемых группах (госпитальный этап)

Показатели Группа I (п=129) Группа II (п=78) Р

Рецидив ИМ 5 (3,9%) 7 (8,9%) 0,1**

Смерть 3 (2,3%) 2 (2,6%) 0,6**

Инсульт - - -

Повторная реваскуляризация целевого сосуда 4(3,1%) 3 (3,84%) 0,231**

Повторная реваскуляризация нецелевого сосуда 2(1,6%) 3 (3,8%) 0,3**

Ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС)" 45 (34,9%) . 17(21,8%) 0,04*

Примечание:* -Chi-square; ** -Fisher.

При сопоставлении ближайших результатов в исследуемых группах

л

(Таблица 3) было отмечено, что в группе с применением со-3 ПНЖК

статистически значимо реже встречалась высокая градация ЖЭС (более III ip. по Lown) и предсердная экстрасистолия.

Таблица 3 - Сопоставление клинико-функциональных данных в исследуемых группах (госпитальный этап).

Показатели Группа I(п=129) Группа II (п=78) Р

Желудочковая э/с >111гр. по Lown 63(49,1%) 26 (33,3%) ♦0,034

Предсердная э/систолия 118(91,5%) 61 (78,2%) "0,042

ФП 8 (6,2%) 5(6,41%) **0,8

ФЖ - - -

ФВ на третьи сутки (%) 47,2;52;41-52 49,2;51;42-52 0,06

ФВ перед выпиской (%) 50,3;53;45-56 51,4;53;46-57 0,4

ТШХ, м 163,4;157-174 166,2;152-177 0,2

КЖ 44,8;44,4-45,2 46,1 ;44,8-47,4 0,47

Примечание: критерии достоверности - *Chi-Square, **Fisher,

На госпитальном этапе наблюдения частота возникновения побочных эффектов в обеих группах статистически значимо различалась (р=0,04) по возникновению диспепсии, проявляющейся, в виде тошноты и желудочно-кишечного дискомфорта. Диспептические расстройства были слабо выраженными и проходили без дополнительного медикаментозного вмешательства. 1 '

В соответствии с дизайном исследования выжившие пациенты были приглашены через 12 месяцев для проведения обследования, включавшего сбор анамнеза, в том числе и с помощью ознакомления с данными медицинской карты, ЭХО-КС, СМ-ЭКГ, липидограммы. Среди пациентов, отказавшихся от повторного визита, проводился телефонный опрос. При трудностях с установлением контакта проводился опрос родственников пациентов, выезд на адрес проживания больных, опрос соседей, получение информации из поликлиник, изучение архивов поликлиник, ЗАГСов. В результате удалось получить информацию обо всех пациентах, включенных в исследование.

Первым этапом анализа явилось изучение комплайентности пациентов к рекомендованной терапии, т.к. низкая приверженность больных к лечению существенно ограничивает возможность вторичной профилактики. Наблюдалась достаточно неплохая и сопоставимая приверженность к лечению в наблюдаемых группах, что в том числе можно объяснить дополнительными «телефонными визитами», предусмотренными дизайном исследования.

К концу первого года наблюдения оо-З ПНЖК принимали 62 пациента, что составляет 86,1%. Пациентов, не принимающих со-3 ПНЖК, исключали из дальнейшего анализа.

Спустя 12 месяцев (Таблица 4) после индексного события в группе с применением саг3 ПНЖК отмечено достоверное снижение общей смертности (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,18-0,64; р=0,045).

Таблица 4 - Сопоставлений отдаленных результатов в исследуемых группах (этап наблюдения 12 месяцев)

Показатели Группа I (п=126) Группа II (п=76) Р

Повторный ИМ 27 (21,4%) 8(10,7%) 0,03**

Смерть 18(14,3%) 4 (5,3%) 0,045***

Инсульт 4 (3,2%) 1 (1,3%) 0,4*

Повторная 4KB плановая 15(11,9%) 11 (14,5%) 0,6*

Повторная 4KB экстренная 18(6,3%) 4 (9,2%) 0,03**

Повторные экстренные КАГ без 4KB 13(10,3%) 9(11,8%) 0,4**

Тромбоз «in stent» 13 (10,3%) 2 (2,6%) 0,035***

AKI1I 11 (8,7%) 8(10,7%) 0,6*

Повторная госпитализация с прогрессированием стенокардии 41 (32,5%) 16(21,1%) 0,046**

Повторная госпитализация с декомпенсацией ХСН 27 (21,4%) 8(10,5%) 0,04**

Примечание: критерии достоверности - *Chi-square, **Fisher, *** Chi-square с поправкой Yates.

Анализ жестких конечных точек показал достоверное снижение частоты рецидивирования ИМ в группе с применением о>3 ПНЖК (ОШ 0,5; 95% ;ДИ 0,44-0,62; р=0,03), а также снижение частоты возникновения эпизодов нестабильной стенокардии (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,48-0,73; р=0,05). СуммарЙый относительный риск ОКС без смертельного исхода в группе с применением £0-3 ПНЖК составил 0,6 (95% ДИ 0,42-0,74; р=0,032). Соответственно в этой группе статистически реже проводились 4KB по экстренным показаниям (ОШ О,35; 95% ДИ 0,22-0,46; р=0,03). Было проведено отдельное исследование^ частйты возникновения тромбов «in stent». Для этого изучены протоколы коронарографий 46 пациентов (36,5%) первой группы и 24 пациентов! (31,6%) второй группы, которым проводились повторные КАГ. По результатам анализа коронарограмм были отмечены признаки тромбоза стента у 13 больных (10,3%) в 1 группе и во 2 группе у 2 .пациентов (2,6%), р=0,035. Прогрессирование стенокардии в течение 12 месяцев после перенесенного ИМ наблюдали у 41 пациента 1 группы что обусловлено исходно тяжелой патологией ССС. Во 2 группе при совместном применении <о-3 ПНЖК и оптимальной стандартной терапией, включая статины, снижение частоты прогрессирования обострения ИБС в сравнении с 1 группой достигло статистически значимой величины, составив 21,1%, против 32,5% (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,48-0,73 ;р=0,046). ;

Нами было отмечено снижение частоты госпитализации по поводу декомпенсации ХСН (ОШ 0,49; 95% ДИ 0,32-0,56; р= 0,04), что говорит о меньшей выраженности сердечной недостаточности у пациентов в группе с дополнительным применением ю-З ПНЖК. В то же время частота возникновения инсультов статистически значимо не различалась. Количество плановых хирургических и эндоваскулярных вмешательств в обеих группах было сопоставимо, однако это скорее всего связано с исходной сопоставимостью тяжести поражения коронарного русла.

CM-ЭКГ было проведено 87 пациентам 1 группы, что составило 69,04% и, 64 пациентам 2 группы, 84,2% соответственно (Таблица 5).

Таблица 5 -Сопоставление данных нарушений ритма в исследуемых группах (этап наблюдения 12 месяцев)

Показатели Группа 1 (п=87) Группа 2 (п=64) Р

Желудочковая э/систолияШ и > градации по Ьо\уп 58 (66,7%) 22 (34,4%) 0,0001*

Предсердная э/систолия 67 (77,1%) 39 (60,9%) 0,03*

ФП 19(21,8%) 7(11,0%) 0,08*

Примечание: критерии достоверности - *СЫ-зчиаге

Анализ результатов мониторирования подтвердил выраженный антиаритмический эффект ю-3 ПНЖК. Так, желудочковая экстрасистолия Ш и выше градации по Ьоауп встречалась в 1 группе 66,7%, во 2 группе 34,4%, р= 0,0001; предсердная экстрасистолия в 77,1 % и 60,9% соответственно, р= 0,03.

ЭХО-КГ к концу первого года проведена 92 пациентам в 1 группе и 69 пациентам во 2 группе (Таблица 6), 73,01% и 90,8% соответственно.

Таблица 6 -Сопоставление морфофункциональных данных в исследуемых группах (этап наблюдения 12 месяцев)

Показатели Группа 1 (п=92) Группа 2 (п=69) Р

ФВ (%) 52,4; 46-57 56,4; 49-63 0,032

КСО 82; 76-87 73; 65-78 0,04

кдо 218,5; 227,186-247 177,9;180,146-200 0,041

ТШХ, метры 204,2; 194-211 226,5; 206-243 0,038

КЖ 37,5; 36,3-38,7 32,3; 30,2-34,4 0,034

Частота приступов стенокардии/ нед 12,4; 8,7-15,2 8,4; 4,6-11,7 0,028

Отмечено значимое превышение фракции выброса во 2 группе над таковой в группе сравнения, меньшие величины объемных показателей ЛЖ. При анализе ТШХ было отмечено существенное преодоление дистанции пациентами второй

группы, расстояние составило 336,5 метров, что в среднем на 41 метр больше, чем в первой группе, пройденное расстояние в которой составило 295,2 метра: Проведена оценка качества жизни у пациентов обеих групп, при этом во второй группе КЖ было статистически значимо выше (р=0,034), что ещё раз доказывает более благоприятное течение ХСН в этой группе. При анализе данных показателей липидного спектра было отмечено статистически значимое (р=0,038) снижение уровня ТГ во второй группе, однако по другим показателям значения липидограммы были сопоставимы. Из побочных эффектов чаще всего во второй 1руппе встречалась лишь диспепсия (р=0,03). Однако диспептические явления были маловыраженными и не привели к назначению дополнительной терапии, либо к отмене изучаемого препарата.

К концу 24-го месяца выживших пациентов приглашали в исследовательский центр. В сравнительный статистический анализ были включены только те пациенты второй группы, которые к концу второго года продолжали принимать оо-З ПНЖК в дозе 1000 мг/сутки. Сравниваемые группы не различались по комплайентности К концу 24 месяцев наблюдения, согласно дизайну исследования, мы проанализировали частоту встречаемости первичных конечных точек (Таблица 7).

Таблица 7 — Сопоставление отдаленных результатов в исследуемых группах (этап наблюдения 24 месяца)

Показатели Группа I (п=87) Группа II (п=65) Р

Повторный ИМ 20 (22,98%) 6 (9,23%) 0,044**

Смерть 11 (13,8%) 5 (7,69%) 0,17***

Инсульт 5 (5,74%) 1 (1,53%) 0,187***

Повторная ЧКВ плановая 13(14,9%) 9(13,8%) 0,965**

Повторная ЧКВ экстренная 31(35,6%) 13 (20,0%) 0,035*

Повторные экстренные КАТ без ЧКВ 19(21,8%) 11 (16,9%) 0,451*

Тромбоз «in stent» 17(19,5%) 5 (7,69%) 0,0319***

АКШ 14(16,1%) 9(13,8%) 0,87**

Повторная госпитализация с прегрессированием стенокардии 54 (62,1%) 23 (35,4%) 0,13*

Повторная госпитализация с декомпенсацией ХСН 46(52,9%) 21 (32,3%) 0,01*

Примечание: критерии достоверности - *Chi-square, ** Chi-square с поправкой Yates, *** Fisher..

К концу второго года наблюдалась тенденция к более редкой встречаемости повторных ИМ у 6 (9,23%) больных в группе с применением со-3 ПНЖК, в сравнение с 20 пациентами (22,98%)в первой группе (ОШ 0,4; 95% ДИ 0,27-0,53; р=0,044).Различия же по частоте смертельных исходов не достигли статистически значимых различий. Частота повторных инсультов также была сопоставима в обеих группах. Частота же экстренных ЧКВ к концу второго года наблюдения была статистически значимо ниже во второй группе (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,44-0,71; р=0,035). При проведении повторных ангиографических исследований в первой группе статистически значимо чаще наблюдался тромбоз в стенте (ОШ 0,36; 95% ДИ 0,25-0,47; р=0,032).0тмечено снижение частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (ОШ 0,61; 95% ДИ 0,46-0,73; р=0,01)к концу второго года наблюдения. Встречаемость АКШ и плановых ЧКВ в обеих группах была

сопоставима. Желудочковая экстрасистолия III и выше градации по Lown встречалась в 1 группе 75,4%, во 2 группе 51,8%, (ОШ 0,68; 95% ДИ 0,54-0,81; р=0,006); предсердная экстрасистолия в 82,6 % и 64,3% соответственно, (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,66-0,85; р= 0,019), более низкая частота развития персистирующей формы ФП во 2 ipyrine (ОШ 0,34; 95% ДИ 0,21-0,46; р=0,028). Показатели внутрисердечной гемодинамики под влиянием о>3 ПНЖК на фоне основной медикаментозной терапии улучшились: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) во второй группе (53,3; 49-57%) статистически значимо возросла (р=0,02) в сравнении с первой группой (50,1%; 46-54%), конечный систолический объем (КСО) ЛЖ снизился па 8,2% (с 73,8 До 69,1 мл), конечный диастолический объем (КДО) во 2 группе также имел статистически значимую положительную динамику (р=0,026) в отношении 1 группы. Тест 6-минутной ходьбы показал лучшие результаты во 2 группе (274,2 метра) в сравнении с 242,4 м в 1 группе (р=0,04); качество жизни статистически значимо (р=0,026) улучшилось во второй группе на 48,7% и в первой группе - на 24,7% (с 46,1 до 28,3 и с 44,8 до 33,4 баллов соответственно. Уровень ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП статистически . значимо уменьшился во второй группе. (р<0,05). Терапия препаратом со-3 ПНЖК в комбинации с основной стандартной медикаментозной терапии хорошо переносилась пациентами. Статистически значимо (р=0,036) побочные эффекты (диспепсия) встречались у 6 больных второй группы (9,52%) - чаще всего в виде привкуса рыбы во рту, что не потребовало отмены препарата.

К концу третьего года наблюдения вновь проводился контакт со всеми выжившими пациентами. Кроме того, производился сбор информации обо всех умерших пациентах, а также не имеющих возможности и/или желания посетить исследовательский центр. Так же, как и при анализе результатов двухлетнего наблюдения, к концу третьего года в статистический анализ были включены только те пациенты, которые к концу второго года продолжали принимать го-З ПНЖК в дозе 1000 мг/сутки. В обеих группах отмечено достаточно высокий комплайенс сопутствующей терапии, что можно объяснить достаточно тяжелой когортой наблюдаемых пациентов в отношении кардиальной патологии и более

скрупулезным наблюдением за данной группой больных. В анализ конечных точек были включены лишь те пациенты, которые к концу второго года продолжали прием со-3 ПНЖК в предписанной дозе (Таблица 8).

Таблица 8 - Сопоставление отдаленных результатов в исследуемых группах (этап наблюдения 36 месяцев)

Показатели Группа I (п=б8) Группа II (п=33) Р

Смерть по ССЗ 17(25,0%) 9 (27,4%) 0,9**

Повторный ИМ 20 (29,4%) 4(12,1%) 0,037***

Инсульт 11 (16,2%) 1 (3,03%) 0,046***

Повторная 4KB плановая 32(47,1%) 8 (24,2%) 0,047**

Повторная 4KB экстренная 23 (33,8%) 5(15,2%) 0,051***

Повторные экстренные КАТ без 4KB 11 (16,2%) 8 (24,2%) 0,42**

Тромбоз «in stent» 17 (25,0%) 3 (9,09%) 0,0386***

A Kill 10(14,7%) 7(21,2%) 0,48**

Повторная госпитализация с прогрессированием стенокардии 37 (54,4%) 11 (33,3%) 0,041*

Повторная госпитализация с декомпенсацией ХСН 28 (41,2%) 7(21,2%) 0,053*

Примечание: критерии достоверности - *Chi-square, ** Chi-squarec поправкой Yates, *** Fisher

В течение третьего года наблюдалась (так же, как и в течение 2-го года) меньшая частота повторных ИМ (р=0,037), декомпенсации ХСН (р=0,053) и прогрессирования стенокардии (р=0,041), тромбоз «in stent» (р=0,0386), экстренных ЧКВ(р=0,051) наблюдали во второй группе. Кроме этого, отметили снижение частоты возникновения инсультов р=0,046 (ишемического, геморрагического), и плановых 4KB (р=0,047) во второй группе. Желудочковая экстрасистолия III и выше 1радации по Lown встречалась в 1 группе 84,6%, во 2 группе 63,6%, (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,64-0,87; р=0,047); предсердная экстрасистолия в 100% и 90,9% соответственно, (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,84-0,96; р= 0,045). В течение длительного трехлетнего наблюдения во 2 группе сохранилась тенденция к более

низкой частоте развития персистирующей ФП 6,1% в сравнении с 1 группой -26,9% (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,11- 0,42; р=0,013).

В течение третьего года наблюдения, согласно протоколу исследования, пациентам обеих групп было проведено ЭХО-КГ в 64 случаях в 1 группе и в 33 случаях 2 группы, 94,1% и 100% соответственно (Таблица 9).

Таблица 9 - Сопоставление морфофункциональных данных в исследуемых группах (этап наблюдения 36 месяцев)

Показатели Группа I (п=6^ . Группа-1Цп=33) А.'/Л ".:">.. Р

ФВ(%) 50,2;45-54 55,6;49-58 0,0326

КСО 87;7?-*94 76;65-82 0,0412

КДО 215,3; 209; 166-247 207,2; 206; 169-237 0,049

Прирост физической толерантности по тесту 6-минутной ходьбы (Рисунок 2) в течение трех лет оказался наибольшим во второй группе - 65% (с 166,2 до 323,6 м).

350

323,6

госпитальный 12 месяцев

24 месяца

36 месяцев

Н 1 группа В 2 группа

Рисунок 2 - Динамика теста 6-ти минутной ходьбы в течение 36 месяцев наблюдения

В течение трехлетнего наблюдения, согласно поставленной задаче исследования, проводили опрос больных с целью оценки качества повседневной жизни (Рисунок 3).

«

0

1

g

1

1 группа 2 группа

И исходно И 36мес.,*р<0,03

Рисунок 3 - Динамика показателей качества жизни в процессе трёхлетнего наблюдения больных ИМсШТ с MCII КА на фоне терапии со-3 ПНЖК.

Показатели КЖ в исследуемых группах исходно не различались. В течение трехлетнего наблюдения качество жизни статистически значимо (р=0,035) улучшилось, снизившись в ipynne оптимальной медикаментозной терапии и в особенности в группе с дополнительным применением ю-3 ПНЖК к основной медикаментозной терапии, включая статины (с 44,8 до 31,2 и с 46,1 до 24,4 баллов соответственно). В результате анализа показателей липидограммы выявили статистически значимое снижение уровня ОХС во второй группе на 15,8%, в первой группе на 11% (р=0,037). Уровень ЛПНП в 1 группе снизился на 6,7%, во 2 группе 14,7% (р=0,041). Уровень ТГ уменьшился в первой ipynne на 4%, во второй группе на 14,8% (р=0,026). У всех пациентов отмечена хорошая

а 50

I 45

ю 40 ccf

5 35 § 30 * 25

и 20 о

6 15

9*

3 10

субъективная переносимость ш-3 ПНЖК в дозе 1000мг/сутки в течение 36 месяцев наблюдения.

ВЫВОДЫ

1. Назначение о>3 ПНЖК у больных ИМ с многососудистым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий, подвергнутых ЧТКА со стентированием ИСКА, в течение госпитального периода безопасно и приводит к значимому снижению частоты развития РПИС.

2. Длительное назначение ш-3 ПНЖК в дополнение к общепринятой терапии больным, перенесшим ИМ развившимся на фоне многососудистого стенозирующего атеросклероза КА и подвергнутых ЧТКА со стентированием ИСКА, безопасно, способствует снижению частоты повторных госпитализаций по поводу коронарной и сердечной недостаточности, снижению смертности от ИБС, снижению ФК стенокардии, частоты развития повторных ИМ и инсультов.

3. Использование ш-3 ПНЖК в комбинированной фармакотерапии, у больных ИМ с многососудистым поражением КА, подвергнутых ЧГКА со стентированием ИСКА, способствует достоверному повышению ФВ, улучшению объемных показателей ЛЖ, повышению физической толерантности по тесту шестиминутной ходьбы и снижению частоты регистрации желудочковых аритмий, уровня ОХС, ТГ и ЛПНП за трехлетний период наблюдения.

4. Длительная вторичная профилактика ш-3 ПНЖК обеспечивает повышение качества жизни больных, перенесших ИМ и первичную эндоваскулярную реваскуляризацию ИСКА на фоне многососудистого поражения коронарных артерий в различные сроки наблюдения.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения ближайшего и долгосрочного прогноза, повышения качества жизни и переносимости физических нагрузок больным ИМсПБТ, развившемся на фоне многососудистого стенозирующего атеросклероза коронарного русла, с проведением первичной ЧТКА со стентированием ИСКА,

рекомендовано раннее (в первые 72 часа) и длительное (как минимум в течение трех лет) назначение препарата о>3 ПНЖК в дозе 1000 мг/сутки в комбинации с основной медикаментозной терапией.

2. Для оценки эффективности применения препарата ш-3 ПНЖК рекомендовано проведение ТШХ, СМ ЭКГ, ЭХО-КГ, оценки показателей качества жизни, показателей липидограммы в сроки 12,24, 36 месяцев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в журналах рекомендованных ВАК

1. Тарасов, Н. И. Восстановительное лечение больных после инфаркта миокарда / Н. И. Тарасов, А. П. Ярковская, Т. В. Кузнецова // Сибирский медицинский журп. - 2010. - Т. 25, вып. 1, № 3. - С. 12-16.

2. Влияние непгакозидной инотропной стимуляции и двойной нейрогуморальной разгрузки на выраженность дисфункции эндотелия и хронической ишемии головного мозга у пожилых больных инфарктом миокарда / Л. К. Исаков, Т. В. Кузнецова, М. К. Ватутин и др. // Сибирский медицинский журн. - 2010. - Т. 25, вып. 1, № 3. - С. 20-22.

3. Амбулаторный аспект восстановительного влияния физических тренировок на эндотелиальную дисфункцию у больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с сахарным диабетом / Т. В. Кузнецова, Н. И. Тарасов, М. К. Ватутин и др. // Сибирский медицинский журн. - 2011. - Т. 26, вып. 1, № 2. -С. 99-104.

4. Эффективность реабилитационных мероприятий с использованием длительных постоянных контролируемых физических тренировок на амбулаторном этапе восстановления у пациентов, перенесших инфаркт миокарда / М. Н. Гзогян, Н. И. Тарасов, Т. В. Кузнецова и др. // Профилактическая и клин, медицина. - 2010. - № 2 (35). - С. 343-356.

5. Кривоносое, Д. С. Догоспитальная кардиоверсия как метод профилактики прогрессирования ишемического повреждения миокарда у больных

острым коронарным синдромом, осложненным пароксизмом фибрилляции предсердий / Д. С. Кривоносое, Л. К. Исаков, Т. В. Кузнецова // Сибирский медицинский журп. - 2010. - Т. 25, вып. 1, № 3. - С. 20-23.

6. Эффективность дозированных контролируемых физических тренировок в сочетании с триметазидином у больных инфарктом миокарда, перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство на фоне сахарного диабета 2 типа / М. Н. Синькова, Л. К. Исаков, Т. В. Пепеляева и др. // Сердце : журн. для практикующих врачей. -2012. -№ 3. - С. 187-189.

Статьи, тезисы, материалы конференций

7. Влияние комбинированной антитромботической терапии или первичной чрескожной коронарной ангиопластики на прогноз пожилых больных инфарктом миокарда / Л. К. Исаков, Д. С. Кривоносое, Т. В. Кузнецова и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - Т. 24, вып. 1, № 1. - С. 70.

8. Возрастные особенности окюпозионно-стенотических поражений коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом / Т. В. Кузнецова, Д. С. Кривоносов, Н. Б. Лебедева и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - Т. 24, вып. 1, № 1. - С. 85.

9. Клинические проявления ИБС у пациентов с отсутствием визуализации оккшозионно-стенотических поражений коронарных артерий / Т. В. Кузнецова, Д. С. Кривоносов, Н. Б. Лебедева и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - Т. 24, вып. 1, № 1. - С. 85-86.

10. Течение ИБС у пациентов без оюслюзионно-стенотических поражений коронарных артерий / Д. С. Кривоносов, М.Ю. Протас, Т. В. Кузнецова и др. // Проблемы медицины и биологии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов. - Кемерово, 2007. - С. 102

11. Особенности поражения коронарного русла в зависимости от возраста пациентов с ОКС / Д.С. Кривоносов, Т.В. Кузнецова и др. // Проблемы медицины и биологии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов. - Кемерово, 2007. - С. 101

12. Восстановление функции эндотелия при введении левосимендана пожилым больным / JI. К. Исаков, Т. В. Кузнецова, М. К. Ватутин и др. // Ш Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» : тез. - Ленинск-Кузнецкий, 2010. - С. 295-296.

13. Постгоспитальная санаторная реабилитация больных с инфарктом миокарда пожилого возраста / Н. И. Тарасов, Д. С. Кривоносое, Т. В. Кузнецова и др. // III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» : тез. - Ленинск-Кузнецкий, 2010. - С. 348-349.

14. Пепеляева, Т. В. Сравнительный анализ эффективности инвазивной и неинвазивной стратегии лечения у больных инфарктом миокарда / Т. В. Пепеляева, А. В. Мелешенко // Проблемы медицины и биологии : материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с международным участием. - Кемерово, 2011. - С. 138.

15. Пепеляева, Т. В. Эффективность влияния комбинированной дислипидемической терапии на липидный профиль у больных / Т. В. Пепеляева, А. В. Мелешенко // Проблемы медицины и биологии : материалы межрегаон. науч.-пракг. конф. молодых ученых и студентов с международным участием. -Кемерово, 2011. - С. 139.

16. Реабилитационное влияние на постинфарктную дисфункцию левого желудочка дозированных физических тренировок в комплексной терапии инфаркта миокарда / М. Н. Синькова, Л. К. Исаков, Т. В. Пепеляева и др. // Международный научный конгресс и 64-я сессия Генеральной Асамблеи Всемирной Федерации Водолечения и Климатолечения (ФЕМТЕК) : тез. - Bled-Radenci, SLOVENIA, 2011. - С. 85.

17. Эффективность и влияние на дисфункцию эндотелия в плечевой артерии комплексной терапии и дозированных физических тренировок у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда с умеренной сердечной недостаточностью / Л. К. Исаков, М. Н. Синькова, Т. В. Пепеляева и др. // Международный научный конгресс и 64-я сессия Генеральной Асамблеи

Всемирной Федерации Водолечения и Климатолечения (ФЕМТЕК) : тез. - ВЫ-ЯасЗепа, 81 ОУ1?№А, 2011. - С. 42.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- ацетилсалициловая кислота

- блокаторы рецепторов ангиотензина

- гипертоническая болезнь

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

- ишемическая болезнь сердца

ИМ с П8Т ~ инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ

ИСКА - инфаркт - связанная коронарная артерия

КА - коронарные артерии

кдо - конечный диастолический объем

ксо - конечный систолический объем

кж - качество жизни

Kill - коронарное шунтирование

МСПКА - многососудистое поражение коронарных артерий

РПИС - ранняя постинфарктная стенокардия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ФК - функциональный класс

ФВ - фракция выброса

ХС - холестерин

хсн - хроническая сердечная недостаточность

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

NYHA -New York Heart Association

со-3 - омега - 3 полиненасыщенные жирные кислоты

ПНЖК

АСК БРА ГБ

иАПФ

ИБС

u

2014066772