Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Временная организация функции внешнего дыхания, гемодинамики и возможности ее коррекции традиционной, небулайзерной терапией и антиоксидантной защитой у больных хронической обструктивной болезнью легк

На правах рукописи

ВЕКЛЁНКО ГАЛИНА ВИКТОРОВНА

ВРЕМЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ, ГЕМОДИНАМИКИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ ТРАДИЦИОННОЙ, НЕБУЛАЙЗЕРНОЙ ТЕРАПИЕЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТОЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ СРЕДНЕГО И ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Западно - Казахстанской государственной медицинской Академии им. Марата Оспанова и Московской городской клинической больнице № 60 Комитета здравоохранения г.Москвы

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Заславская Рина Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Александров Олег Васильевич

доктор медицинских наук,

профессор Вилковыский Федор Александрович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится часов на

заседании диссертационного совета К 218.006.01 при Центральной клинической больнице Министерства путей сообщения Российской Федерации (125367, Москва, Волоколамское шоссе, дом 84)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения Российской Федерации

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Лебедева Е.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ФВД - функция внешнего дыхания -

ЧД - частота дыхания в одну минуту

ДО - объем дыхания

МОД - минутный объем дыхания

ЖЕЛ (VC) - жизненная емкость легких

ОФВ1 (FEV1) - объем форсированного выдоха за 1 секунду форсированного выдоха т.Тиффно (FEV1 - тест (индекс) Тиффно МВЛ (MVV) - максимальная вентиляция легких ПСДВ - показатель скорости движения воздуха

ПО2 - поглощение кислорода в минуту

КИО2 - коэффициент использования кислорода в минуту

ПОС (PEF) - пиковая объемная скорость выдоха

FVC - форсированная жизненная емкость легких FEF25 75 % - объемная скорость форсированного выдоха в интервале 25 - 75% FVC

FEF7 5 8 5 % - объемная скорость форсированного выдоха в интервале 75 - 85% FVC

АД - артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

АДср. - среднее артериальное давление ГЛАД - пульсовое артериальное давление

ДП - двойное произведение

ЧСС - число сердечных сокращений

ТТ - традиционная терапия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

АОЗ - антиоксидантная защита

МДА - малоновый диальдегид

Cu-Zn-COD - ^^п- супероксиддисмутаза

КЩС - кислотно-щелочное состояние

SaO2 - сатурация (процент насыщения крови) кислородом

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним го наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы, которое, особенно в отсутствии адекватного лечения, обусловливает тяжелую инвалидизацию и преждевременную смерть (А.И. Синопальников, 2001). Она занимает существенное место среди болезней лиц пожилого возраста, нарушает качество жизни и вносит весомый вклад в структуру старческой полимор-бидности и причин летальности пожилых (Л.И. Дворецкий, 1999).

Цель современной терапии ХОБЛ - предупреждение развития симптомов и рецидивов обострений, сохранение легочной функции оптимальной, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни (А. Г. Чучалин, 2002)

В основе лекарственной терапии ХОБЛ лежит ступенчатый подход (ATS, 1995; ФП по ХОБЛ, 1999; GOLD, 2001).Применение брон-хорасширяющих средств является обязательным, все остальные средства и методы применяются только в сочетании с бронходилятатора-ми. Однако, несмотря на имеющиеся стандарты лечения ХОБЛ, многие вопросы применения средств базисной терапии изучены неполно. По-прежнему остаются мало изученными вопросы временной организации ФВД, а также возможности лекарственного воздействия с целью нормализации хроноструктуры ФВД у данной категории больных при использовании различных вариантов терапии. Среди них предпочтительным является ингаляционный способ введения бронхолитических препаратов, в особенности с помощью небулайзеров у больных пожилого возраста (Л.И.Дворецкий, 1999; ФП по ХОБЛ, 1999; А.Н.Цой с соавт.,2002; А.Г. Чучалин,2000, 2002).

Учитывая наличие оксидативного стресса при ХОБЛ, представляется целесообразным использование антиоксидантной терапии, в том числе композиции заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина -МНПК «Биотики», Россия).

Исходя из изложенного целью работы явилось изучение временной организации функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости, гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста и ее коррекция под влиянием традиционного лечения, небулай-зерной терапии беротеком и антиоксидантной защиты.

Задачи исследования

1. Исследование циркадианной, циркасептанной и циркасеми-септанной структуры показателей ФВД, бронхиальной проходимости,

ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

2. Исследование влияния традиционной терапии больных ХОБЛ на временную организацию функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

3. Изучение влияния небулайзерной терапии беротеком на клиническую симптоматику и характеристики циркадианных, циркасеп-танных и циркасемисептанных ритмов ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

4. Исследование влияния комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина - МНПК «Биотики», Россия) на клиническую симптоматику, показатели временной структуры ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики, антиоксидантную защиту и ПОЛ в эритроцитах больных ХОБЛ пожилого возраста.

5. Изучение сравнительной эффективности традиционной, небу-лайзерной терапии беротеком и комплексом заменимых аминокислот в отношении клинической симптоматики, ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их временной структуры, а также КЩС, парциального давления кислорода, углекислого газа и SaO2 в венозной крови больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

6.Изучение время-зависимых эффектов эуфиллина, вводимого внутривенно и ингаляции беротека небулайзером в отношении бронхиальной проходимости при их применении утром и вечером

Научная новизна

1. Впервые изучен комплекс циркадианных, циркасептанных и циркасемисептанных ритмов ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

2. Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние традиционного лечения, небулайзерной терапии беротеком и комплексом заменимых аминокислот на клиническую симптоматику, КЩС и SaO2, показатели ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики и их временную организацию у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

3. Впервые изучено влияние антиоксидантной терапии в виде комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина) на антиоксидантную защиту и ПОЛ у больных ХОБЛ пожилого возраста.

4. Впервые доказано преимущество включения в комплекс традиционного лечения больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста небулайзерной терапии беротеком по сравнению с только традиционным лечением (эффект лечения беротеком наступает на 3,5 сутки, а при традиционной терапии - на 5-8 сутки).

5.Изучены время-зависимые эффекты небулайзерной терапии беротеком и эуфиллина при его внутривенном введении утром и вечером.

Научно - практическая значимость

1. На основе полученных данных разработаны рекомендации по применению небулайзерной терапии беротеком с учетом развития явлений тахифилаксии на 12 - 14 сутки при утренних, и на 8, 10, 14 сутки - при вечерних ингаляциях.

2. Результаты исследований время-зависимых эффектов эуфил-лина, вводимого внутривенно, позволяют рекомендовать его применение в утренние часы в течение пяти дней, с перерывом на 6, 7 сутки, когда развиваются явления тахифилаксии, после чего препарат может быть применен еще трое суток (с 8 по 10 сутки). При вечернем применении эуфиллина симптомы тахифилаксии не развиваются.

3. Антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот (глутаминовой кислотой, глицином, цистеином) больных ХОБЛ пожилого возраста вызывает усиление активности глутатионзависи-мых ферментов и снижение уровня малонового диальдегида в эритроцитах, повышает SaO2 и снижение рСО2,что позволяет рекомендовать этот вид терапии в комплексе традиционного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста обнаружено нарушение временной организации ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики, включая циркадианные, циркасептанные и циркасе-мисептанные ритмы соответствующих показателей.

2. Традиционная терапия больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста вызывает улучшение клинической симптоматики, ФВД, бронхиальной проходимости и коррекцию циркадианных и циркасе-мисептанных показателей ФВД и гемодинамики.

3. Небулайзерная терапия беротеком больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста является эффективным методом терапии на фоне традиционного лечения с учетом время-зависимых ее эффектов. Последнее проявляется явлениями тахифилаксии при ингаляции препарата на 12-14 сутки при утреннем применении, и на 8, 10,14 сутки - при вечернем.

4. Время-зависимые эффекты внутривенно введенного эуфил-лина у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста проявляются развитием преходящей тафилаксии при применении утром на 6-7 сутки с последующим восстановлением прироста показателей пикфлоуметрии на 8-10 сутки. Максимальный бронхолитический эффект эуфиллина в утренние часы составляет 25%, а в вечерние - 29,5%.

5. Антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот на фоне традиционного лечения больных ХОБЛ пожилого возраста вызывает повышение активности глутатионзависимых ферментов и снижение уровня малонового диальдегида, а также повышение ваОг и рОг, снижение рСОг в большей степени, чем при традиционном лечении и небулайзерной терапии беротеком.

6. Антиоксидантная терапия заменимыми аминокислотами приводит к нормализации циркадианной хроноструктуры САД, ДАД, АДсР со смещением их акрофаз с ночных на утренние часы, к появлению циркасептанных ритмов этих же показателей.

Апробация работы

Основные результаты по материалам диссертации были доложены:

— на III Международном конгрессе пульмонологов стран Средней Азии и Казахстана, Бишкек, Кыргызстан, июнь 2000 г.;

— на II научной конференции «Клинические испытания лекарственных препаратов», Москва, октябрь 2003 г.;

— на заседании секции клинической геронтологии и гериартрии Московского городского научного общества терапевтов, Москва, октябрь, 2003; февраль 2004 г.;

— на Девятом Всероссийском съезде сердечно—сосудистых хирургов, Москва, ноябрь 2003 г.;

— на Международной конференции «Хрономедицина - практике», Белгород, декабрь, 2003 г.;

— на II Международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании», Москва, март 2004 г.

Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам Западно-Казахстанской Государственной медицинской академии им. Марата Оспанова 30 января 2004 г., совместном кафедральном совещании кафедр фармакологии, готовых лекарственных форм, фармакогнозии фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова и сотрудников ГКБ № 60 г. Москвы 18 февраля 2004 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 работ в научных сборниках и журналах.

Структура и обьем диссертации

Диссертация представлена одним томом объемом 144 страницы компьютерной печати. Работа состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы собственных результатов исследований), обсуждения и заключения, выводов, прак-

тических рекомендаций и списка литературы из 187 источников, из которых 107 отечественных авторов и 80 зарубежных. Исследование иллюстрировано 29 таблицами и 22 рисунками.

Содержание диссертации

Для решения поставленных задач были обследованы 60 больных ХОБЛ в возрасте от 42 до 87 лет (средний возраст 63,9±0,3 лет). Среди них было 40 мужчин и 20 женщин. Длительность заболевания составляла от трех до 40 лет (в среднем 18,3±3,9 лет).

У всех больных имела место дыхательная недостаточность (ДН) П-Ш степени, преимущественно по обструктивному типу. У 26 больных были признаки хронического легочного сердца (ХЛС). Из сопутствующих заболеваний имелись: артериальная гипертензия у 32, ише-мическая болезнь сердца (ИБС) у 19, постинфарктный кардиосклероз у 10, ожирение - у восьми, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки - у восьми больных. Фоновым заболеванием являлся сахарный диабет второго типа легкой и средней тяжести у четырех больных и у одной больной - тяжелой степени тяжести, инсулинопот-ребный.

Все обследуемые больные были разделены на три рандомизированные группы в зависимости от варианта терапии.

Первую группу составили 26 больных ХОБЛ в возрасте от 42 до 77 лет. Среди них было 21 мужчин и пять женщин. Длительность заболевания составила 15,9±5,9 лет. Больные этой группы получали традиционную терапию (ТТ), включающую эуфиллин внутривенно 2,4 % раствор в дозе 5 - 10 мл на 10 миллилитрах физиологического раствора, отхаркивающие препараты, по показаниям - антибиотики. Больные этой группы использовали дозированные аэрозольные ингаляторы с бронхолитиками «по потребности», не чаще 3 - 5 раз в сутки.

Первая группа больных была разделена на две подгруппы. Первая подгруппа из 14 человек помимо общепринятого клинического, функционально-диагностического и лабораторного обследования, подвергалась хронобиологическому исследованию параметров ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики. До старта лечения в течение семи дней («отмывочный» период) каждые четыре часа определяли показатели ФВД на аппарате «Мета-тест» (Россия), пикфло-уметрию на аппарате «Ferraris medical» (Англия), а также показатели гемодинамики (САД, ДАД, ПАД, ДП). Затем в течение 10-дневного курса традиционной терапии проводили острые клинико-фармакологические пробы с эуфиллином в 10.00 и в 22.00. До и через 30, 60, 120 и 180 минут после введения препарата регистрировали показатели пикфлоуметрии.

После проведенного курса ТТ в течение семи дней также проводили хронобиологические исследования параметров ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

Вторая подгруппа из 12 больных ХОБЛ в первые сутки до старта лечения каждые три часа подвергалась хронобиологическому исследованию бронхиальной проходимости и показателей гемодинамики, однократно проводили спирометрию на аппарате «Spirosift SP-5000» (Fukuda Denshi, Япония). Кроме этого определяли КЩС и SaO2 на микроанализаторе США- CORNING 238 (Англия). Затем, в течение семи дней от начала лечения каждые три часа определяли пикфло-уметрию и параметры гемодинамики.

В конце курса лечения, длившегося 20 дней, повторяли хроно-биологические исследования бронхиальной проходимости (в течение семи дней через каждые три часа) и гемодинамики и однократно проводили контрольную спирометрию, определяли КЩС и SaO2 венозной крови.

Вторую группу составили 20 больных ХОБЛ в возрасте от 46 до 81 года (средний возраст 64,9± 1,9 лет), длительность заболевания у которых была от трех до 40 лет. Больные этой группы на фоне традиционного лечения получали небулайзерную терапию беротеком в дозе 500 мкг (раствор для ингаляции Boehringer Ingelheim, Италия) на струйном небулайзере Pari boy (Германия) дважды в сутки в 8.30 и 18.00.

До лечения в течение суток каждые три часа определяли показатели пикфлоуметрии и гемодинамики и однократно проводили спирометрию на анализаторе «Spirosif-SP 5000», а также определяли КЩС и SaO2 венозной крови.

Затем в среднем в течение 14 дней на фоне традиционного лечения проводили небулайзерную терапию беротеком и клинико-фармакологические тесты с ним. До, сразу после, а также через 15, 30, 60, 120 и 180 минут после ингаляции определяли пикфлоуметрию. Тесты проводились в 8.30 и 18.00.

В начале и конце лечения в течение семи дней каждые три часа определяли бронхиальную проходимость пикфлоуметрией и показатели гемодинамики, а также однократно проводили спирометрию, определяли КЩС и SaC>2 венозной крови.

Третья группа включала 14 больных ХОБЛ в возрасте от 51 до 87 лет (средний возраст 67,7±3,2 лет) со средней длительностью заболевания 25,5+1,2 лет. Среди них было 10 мужчин и 4 женщины. Больные этой группы на фоне традиционного лечения получали антиокси-дантную терапию в виде комбинации заменимых аминокислот (глута-миновой кислоты, глицина, цистеина) по 100 мг три раза в день суб-лингвально в течение 14-20 дней (в среднем 16,5 ±1).

До старта лечения в течение одних суток каждые три часа проводили пикфлоуметрию, измеряли показатели гемодинамики, однократно регистрировали показатели спирометрии и исследовали КЩС, SaC>2, а также показатели антиоксидантной защиты и ПОЛ в эритроцитах. Содержание глутатиона, активность глутатионзависимых ферментов, каталазы, Cu-Zn- супероксиддисмутазы определяли до начала терапии и по ее окончании. Активность глутатионзависимых ферментов определяли по окислению НАДФ-Н в сопряженной глутатионредук-тазной системе на анализаторе FP-901 ("Labsistems", Finland ). В качестве «маркера» ПОЛ определяли уровень малонового диальдегида (МДА). Его оценивали по реакции с 2-тиабарбитуровой кислотой (ТБК), вызывающей накопление ТБК-окрашенных продуктов, по максимальному поглощению на длине волн 532-555 нм. Эта часть работы выполнена совместно с с.н.с. Е.В.Калининой.

Семь дней в начале и в конце лечения каждые три часа определяли пикфлоуметрию, показатели гемодинамики. По окончании терапии проводили спирометрию, исследовали КЩС и SaÜ2 в венозной крови, определяли активность глутатионзависимых ферментов и уровень МДА в эритроцитах.

Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных больных

Характер лечения Группы обследован ных больных Кол-во больны X Мужчи ни Женщи ны Средний возраст Средняя длительность заболевания

Традиционная терапия I I 14 13 1 54,б±2,07 16,9±2,48

II 12 8 4 69,75±2,53 16,25±0,18

Небулайзерная терапия беротеком II 20 9 11 64,9±1,9 17,25*3,1

Антиоксидан!^ нал терапия на фоне ТТ III 14 10 4 67,7±3,2 25,5*1.2

Вся полученная биоритмологическая информация была проанализирована методами индивидуального и усреднено—группового «ко-синор-анализа» по Ф. Халбергу. Клинические данные, биохимические

исследования, показатели КЩС и 8а02, а также спирометрии были подвергнуты математическому анализу с помощью вариационной статистики и разностного метода. Различие считали достоверным при р<0,05.

Результаты и обсуждение Временная организация ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста

Анализ хронобиологических исследований ФВД у 26 больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста до лечения выявил признаки ДН II - Ш степени по обструктивному типу, что проявлялось снижением среднесуточных, средненедельных и среднеполунедельных значений (МЕЗОРов) изучаемых показателей ФВД. «Косинор - анализ» результатов этих исследований свидетельствовал о наличии циркадианных ритмов ДО, МОД, ЖЕЛ, ОФВ1 теста Тиффно, пикфлоуметрии, МЕ-ЗОРы которых были снижены, а акрофазы определялись в 21.48 час, 20.20, 17.13, 16.16, 11.50 и 14.55 часов соответственно (таблица 2). Эти данные указывали на наличие внутреннего и внешнего десинхроноза.

Были обнаружены циркадианные ритмы САД, ДАД, АДср, ПАД, ДП с акрофазами в ночные часы.

Анализ циркасемисептанной структуры ФВД и гемодинамики до лечения выявил ритмы ДО, ЖЕЛ, ОФВ1 и АДср с акрофазами в 83.23 (на 3,4 сутки), 8.09, 6.12 и 76,23 (на 3.2 сутки ) часа соответственно, что свидетельствовало о сохранении внутреннего и внешнего десинхроноза (таблица 3).

Закономерной циркасептанной ритмичности показателей ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики не было обнаружено. Исключением явилось наличие циркасептанных ритмов ЧД, ЧСС и ДН с акрофазами в 10.32,7.39 и 12.00 часов.

Влияние традиционной терапии на показатели ФВД, КЩС, БаОг, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их временную организацию у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста

Анализ результатов этой серии исследований свидетельствовал об эффективности ТТ, проявившейся на 5,2±0,7 сутки в первой и на 8,3±1,0 сутки во второй подгруппе I группы больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

В первой подгруппе отмечалось сохранение циркадианных ритмов МОД, ЖЕЛ, ОФВь т.Тиффно со смещением акрофаз с поздних вечерних часов до лечения на дневные часы после лечения. МЕЗОРы ЖЕЛ, ОФВ1, т.Тиффно статистически достоверно увеличились

(р<0,05). Появились циркадианные ритмы ПСДВ с акрофазой в 17.22 часа, сохранились циркадианные ритмы показателей пикфлоуметрии с прежней характеристикой акрофаз (табл. 2). Появились ритмы САД с акрофазой в 19.44 часа.

Таблица 2

Циркадианная структура показателей ФВД по данным спирографии и пикфлоуметрии до и после традиционной терапии больных ХОБЛ (1 подгруппа I группы)

Показатели Мезор | Амплитуда | Акрофаза, час, мин Ритм

95 % доверительный интервал ДО леч. после леч.

до леч. после леч. ДО леч. после леч. до леч. после леч.

ДО, л 0,67 (0,390,94) 1 (0,931,8) 0,04 (0,020,06) - 21.48 (14.4823.46) - + -

МОД л/мин 13,3 (7,9318,66) 20,7 (18,55 -21,8) 0,61 (0,051,17) 1,63 (0,542,73) 20.20 (13.390.13) 16.38 (14.218.05) + +

ЖЕЛ, л 2,02 (1,202,85) 3,53 * (2,88-■4,18) 0,12 (0,020,22) 0,15 (0,060,24) 17.13 (13.4622.10) 16.17 (13.0517.42) + +

ОФВ,,л 1,06 (0,631,49) 2,04* (1,362,51) 0,09 (0,020,15) 0,17 (0,070,27) 16.16 (14.3819.03) 15.08 (14.2017.06) + +

т. Тифф-но, % 34,06 (20,35 -47,8) 57,1 * (51,962,34) 1,15 (0,052,24) 2,13 (0,323,94) 11.50 (5.4516.62) 13.14 (6.5016.14) + +

МВЛ, л/мин 42,01 (24,39 -59,6) 69,89 (57,981,8) - - - - - -

ПСДВ 12,96 (7,2918,6) 18,58 (15,55 -21,6) - 2,27 (0,96-3^8) - 17.22 (9.3818.29) - +

РД, л/мин 28,64 (15,69 -41,6) 49,61 (35,73 -63,5) - - - - - -

по2) л/мин 0,31 (0,180,44) 0,54* (0,450,62) - - - - - -

кио2, мл/л 15,85 (9,4222,29) 26* (22,28 -29,8) - - - - - -

пикфло-уметрия, л/мин 219,75 (185,6 -254) 263 (233250,9) 18,55 <10,726,73) 24Д7 (4,743,8) 14.55 (12.1517.32) 14.58 (13.4216.10) + +

*- р < 0.05.; + - ритм обнаруживается; — ритм не обнаруживается

После лечения сохранился циркасемисептанный ритм ЖЕЛ, появились ритмы ЧД, МОД, КИО2 со статистически достоверным уве-

личением МЕЗОРов (р<0,05) (табл. 3), а также САД, АДср, ПДД и ДП с акрофазами в 62.36, 66.60,60.26 (на 2,5 сутки) и 71.36 час (на 3 сутки) соответственно. Появились циркасептанные ритмы САД, АДр, ПАД с акрофазами в 63.28, 66.44 и 65.03 часов соответственно (на 3 сутки).

Таблица 3

Циркасемисептанная структура показателей ФВДдо и после традиционной терапии у больных ХОБЛ (первая подгруппа первой группы)

Во второй подгруппе I группы отмечалась тенденция к увеличению УС. БУС увеличилась на 30% (р<0,03), РЕУ,-на 27% (р<0,006), БЕУ,/УС- на16,7% (р<0,05), РЕБ - на 37% (р< 0,01), М\У- на 27,6% (р<0,04) ( таблица 4).

Под влиянием ТТ отмечалось сохранение циркадианных ритмов САД, ДАД, АДр и ДП. Исчез ритм пикфлоуметрии, наблюдавшийся

до лечения. После ТТ обнаруживались циркасептанные и циркасеми-септанные ритмы ЧСС с акрофазами на 4,1 и 2,8 сутки соответственно.

Под влиянием ТТ у больных ХОБЛ второй подгруппы статистически не достоверно уменьшилась БаОг с 42,16±4,01 до 34,37±5,06 % и

Таблица 4

Влияние традиционной терапии на показатели ФВД, бронхиальной проходимости,. КЩС и БяО} у больных ХОБЛ второй подгруппы первой группы

Показатели До лечения М±т После лечения М±т Достоверность различия (Р) %прироста

VC, л 2,067±0,178 2,28810,196 <0.1207 + 10 6%

VC,% 58,45±4,65 65,63±5,09 < 0,0861 + 12,2%

FVC, л 1,23810,111 1,610±0,131 < 0,0376 + 30%

FVC, % 35,9±4,35 47,7±4,72 <0,0381 + 32,8 %

FEVi, л 1,183±0,11 1^03±0,1) < 0,0065 + 27%

FEVi, % 43,7±4,88 55,414,84 <0,0193 + 26,7%

FEV|/VC, % 56,70+2,4 66,1813,04 <0,05 + 16,7%

FEF 25-75 %, л 1,2510,159 1,57310,174 <0,0813 + 25,8%

FEF25-75 %, % 49±6,9 6218,0 <0,0759 + 26,5%

FEF 75-85 %, л 0,752±0,11 0,89110,131 <1,0 + 18,4%

PEF, л/мин 166117,29 227,422122,04 <0,0144 + 37 %

PEF, % 43,36±4,38 58,015,1 < 0,005 + 33,7% •

MVV, л/мин 39.55i3.45 50,4813,04 < 0,0479 + 27,6%

MVV,% 38,2±3,24 48,8512,89 < 0,0546 + 27,8 %

PII 7,35±0,01 7,310,025 - -0,7%

рСОг.мм рт.ст. 48,6±2,6 53,013,1 - + 9%

р02,мм рт.ст. 25,2±1,8 22,7511,6 - -9,8%

НСОз, ммоль/л 24,06±0,1 22,07510,72 - -8,3%

tC02, ммоль/л 28,39±5,1 27,610,649 - - 2,8 %

ВЕ»,,ммоль/л -0,42±0,4 - 2,3510,74 - -

SaOj, % 42,16±4,01 34,3715,06 - -18,5%

увеличилось рСОг с 48,6 ±2,6 до 53±3,1 мм рт.ст. (р>0,05).

Таким образом, под влиянием ТТ у больных первой подгруппы отмечалась тенденция к улучшению показателей ФВД и их циркади-анной и циркасемисептанной хроноструктуры, а циркасептанная хро-ноструктура ФВД практически не выявлялась.

Циркадианная хроноструктура показателей гемодинамики у больных ХОБЛ первой подгруппы проявилась появлением ритма САД с акрофазой в 19.44 часа, а у второй подгруппы сохранились циркади-анные ритмы САД, ДАД, АД^ и ДП с акрофазами в ночные часы. В структуре циркасемисептанных ритмов следует отметить лишь появление ритма ЧСС на 2,8 сутки, а среди циркасептанных ритмов на 4,1 сутки. Остальные ритмы гемодинамики не были выявлены. Также следует отметить ухудшение показателей КЩС и БаОг-

Изложенное свидетельствует о недостаточной эффективности ТТ и необходимости дальнейшей оптимизации лечения больных ХОБЛ.

Влияние небулайзерной терапии беротеком на показатели ФВД, КЩС, 8а02, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их временную организацию

Результаты небулайзерной терапии беротеком свидетельствуют о проявлении ее эффективности на сутки.

Это выразилось в улучшении клинической симптоматики, показателей ФВД и бронхиальной проходимости, а также в положительной динамике КЩС и (таблица 5).

Как видно из представленных в таблице данных, УС увеличилась на 17,8% (р<0,0002), Р/С - на 41,7% (р<0,0004), БЕУ, - на 30% (р<0,001), РЕУ^С - на 11,3% (р<0,05), РЕР25.75% на 27,5% (р<0,02), РРР75_85% - на 32,2% (р<0,04), РЕР - на 25,4% (р<0,0004), Ш - на 22% (р<0,05), рСОг уменьшилось на 7,4% (р<0,08), р02 увеличилось на 24,6% (р<0,0001), Ба02 увеличилась на 29,5% (р<0,05).

Сохранились циркадианные ритмы показателей пикфлоуметрии с акрофазой в 13.51 часа, ДАД и А Дер с акрофазами в ночные часы.

Циркасемисептанные ритмы показателей гемодинамики, имевшие место до лечения, после него исчезли. Циркасемисептанные ритмы показателей пикфлоуметрии как до, так и после терапии не выявлялись.

Циркасептанная хроноструктура показателей пикфлоуметрии и гемодинамики до и после лечения не обнаруживалась.

Таким образом, небулайзерная терапия беротеком оказалась эффективной в отношении клинической симптоматики, ФВД, бронхиальной проходимости, газообмена в легких, сатурации кислорода и относительно циркадианной хроноструктуры показателей гемодинами-

ки и пикфлоуметрии.

Таблица 5

Влияние небулайзерной терапии беротеком на показатели ФВД, КЩС и ваСЬу больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста

Показатели До лечения М±т После лечения М±т Достоверность различия (Р) % прироста

УС, л 1,828±0,134 2,155±0,143 <0,0002 17,8

УС, % 53,б±3,5 64,15±3,95 <0,0002 19,6

РУС. л 1,027±0,1 1,456±0,128 <0,0004 41,7

РУС, % 30,69±3,0 43,71±4,06 0,0004 42,4

РЕ VI, л 0,979±0,099 1,274±0,10 <0,001 30

РЕУ1,% 37,35±3,65 49,14±4,08 <0,001 31,5

РЕУ1/УС, % 53,68±3,62 59,76±3,5 <0,05 11,3

РЕР25-75%,л 1,018±0,142 1,298±0,18 <0,02 27,5

РЕР25-75%,% 41,15±5,4 53,55±7,19 <0,02 30,1

РЕР75-85%,л 0,716±0,12 0,947±0,129 <0,04 32,3

РЕР, л/мин 156,8±15,09 196,68±17,7 <0,0004 25,4

РЕР,% 43,5±4,04 56,1±5,11 <0,0006 28,9

МУУ, л/мин 40,2±4,9 49,063±4,48 <0,05 22

МУУ,% 40,3±3,94 49,63±4,77 <0,0006 23,1

РН 7,318±0,012 7,345±0,011 <0,08 0,4

рС02,мм рт ст 52,5±1,78 48,64±2^2 <0,08 -7,4

р02, мм рт.ст 28,5±2,02 35,529*3,76 <0,0001 24,6

НСОЗ,ммоль/л 23,01±0,409 23,456fc0,31 - 1,9

Ю02,ммоль/л 27,479±0,874 27,541±0,77 - 0,22

Веуу,ммоль/л -1,225±0,484 -0,9±0,47б - -

8а02, % 43,99*4,73 56,98±5,077 <0,05 29,5

Влияние антиоксидантной терапии композицией заменимых аминокислот на клиническую симптоматику, показатели ФВД, КЩС, 8а02, бронхиальной проходимости, гемодинамики, их временную организацию, антиоксидантную защиту и ПОЛ у больных ХОБЛ пожилого возраста

Полученные в этой серии исследований данные свидетельствовали о существенном улучшении клинической симптоматики у больных ХОБЛ пожилого возраста под влиянием терапии композицией

заменимых аминокислот (глутаминовой кислотой, глицином, цистеи-ном) на фоне ТТ на 8,4+ 1,2 сутки.

Это сопровождалось повышением УС на 13,6% (р<0,09), РЕУГ на 31% (р<0,01) (табл. 6), РЕУ,/УС - на 13,6% (р<0,05), РЕР25.75% - на 22,9% (р<0,06), РЕР - на 33,8% (р<0,002), МУУ - на 15,5% (р<0,02).

Таблица 6

Влияние антиоксидантной терапии на фоне ТТ на показатели ФВД, КЩС и ва Огу больных ХОБЛ пожилого возраста

Показатели До лечения M±m После лечения M±m Достоверность различия (Р) % прироста

VC, л 2,297 ± 0,2 2,61 ± 0,237 < 0,0917 +13,6

VC,% 62,900 ±4,6 67,07 ±4,3 <0,0429 +6,6

FVC, л 1,518±0,196 1,972*0,284 <0,2274 +29,9

FVC, % 41,643 ±4,74 50,345±5,93 < 0,1807 +20,8

FEV1, л 1,290 ±0,129 1,691±0,207 < 0,0159 +31

FEV1, % 46,710 ±4,62 56,72 ±6,07 <0,0081 +21,4

FEVl/VC.% 55,900 ±2,38 63,53 ±3,57 <0.05 +13,6

FEF25-75%.i 1,356 ±0,18 1,667±0,23 <0,063 +22,9

FEF25-75%,% 54,280 ±7,47 61,091±7,55 <0,0624 +12,5

FEF75-8S%, л 0,997 ±0,12 1,156±0,143 <0,289 +15,9

PEF, л/мин 152,53 ±17,1 204,2 ±23,24 <0,002 +33,8

PEF,% 40,31 ±5,07 50,13 ±4,87 <0,002 +24,0

MVV,л/мин 45,8 ±3,8 52,94 ±3,42 <0,02 +15,5

MVV,% 43,0 ±3,57 46,54 ±3,22 <0,03 + 8,2 •

PH 7,34 ±0,01 7,38 ±0,02 <0,2 + 0,4

рСОг,ммрт.ст. 48,35 ±2,08 42,0 ±1,02 <0,009 -13,2

p02, мм рт.ст. 24,85 ±1,61 32,36 ± 1,7 <0,002 +30,2

НСОд.ммоль/л 1С02,ммоль/л 22,85 ±0,439 22,31 ±0,78 <0,1 -0,4

27,3 ±0,74 24,9 ±0,85 <0,08 -8,8

Sa02,% 40,43 ±3,9 58,31 ±3,2 <0,005 +44,0

Уменьшилось рС02 на13,2% (р<0,009), увеличилось р02 на 30,2% (р<0,002), увеличилась Ба02 на 44% (р<0,05) (таблица 6).

Циркадианная структура показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики обнаруживалась у САД, ДАД, АДсР с установлением акрофаз до лечения в ночные часы, а ДП - утром. После лечения отмечалось смещение акрофаз с ночных к утренним часам. Пикфло-уметрия, ЧД и ЧСС, а также ДП не демонстрировали циркадианной ритмичности. Однако циркадианные МЕЗОРы ЧД, ЧСС, САД, ДАД, ПАД, АДр, ДП уменьшились, а пикфлоуметрии - увеличились (таблица?).

После терапии комбинацией заменимых аминокислот появились циркасептанные ритмы САД, ДАД, АДр соответственно на 6,6 и пер-

Таблица 7

Циркадианная структура показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики до и после терапии заменимыми аминокислотами

на фоне ТТ у больных ХОБЛ пожилого возраста

Мезор Амплитуда . Акрофаза, час, мин. Ритм

Показатели 95 % доверительный интервал до лечения после лечения

до лечения послс лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

ЧД, в мин 23,47 (21,79-25,15) 20,43 (16,64-24,8) - - - - - -

ЧСС, в мин 81,72 (72,87-90,56) 75,29 (60,67-89,92) - - - - - -

САД, мм рт. ст. 140,13 (129,41-158,8) 119,9 (96,19-143,61) 6,81 (0,41-13,2) 2,36 (0,09-4,64) 3.39 (1.21-10.10) 8.34 (2.41-13.56) + +

ДАД мм рт. ст. 89,01 (82,9-93,13) 75,43 (60,51-90,36) 5,49 (1,76-9,21) 2,33 (0,55-4,12) 3.02 (1.56-6.04) 7.44 (2.37-12.21) + +

АД ср, мм рт. ст. 106,05 (99,00-113,1) 90,26 (72,85-107,93) 5,91 (1,73-10,09) 2,33 (0,74-3,92) 3.16 (1.54-6.18) 8.01 (3.03-12.39) + +

ПАД мм рт. ст. 52,02 (44,87-59,18) 44,46 (34,19-54,79) - - - - - -

ДП, усл. ед. 113,96 (99,44-128,48) 98,72 (77,99-119,5) 9,59 (2,39-16,79) - 10.24 (1.32-12.34) - + -

пикфлоумстрия, л/мин 271,83 (221,21-322,46) 285,69 (239,5-331,89) - - - - - -

Примечания: + - рига обнаруживается; - - ритм не обнаруживается

вые сутки. Остальные показатели пикфлоуметрии, ЧД, ЧСС, ПАД и ДП до и после лечения циркасептанной структуры не демонстрировали. В то же время отмечалась тенденция к уменьшению значений цир-касептанных МЕЗОРов ЧД, ЧСС, САД, ДДД, АДсР, ПАД, ДП и тенденция к повышению МЕЗОРа пикфлоуметрии.

Анализ циркасемисептанной хроноструктуры показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики выявил наличие ее только у ПАД после лечения с акрофазой в первые сутки. Остальные исследуемые показатели не обнаруживали циркасемисептанной хронострукту-ры, однако отмечалась тенденция к уменьшению значений полунедельных МЕЗОРов показателей гемодинамики и повышению МЕЗОРа пикфлоуметрии.

Интерес представляет динамика уровня антиоксидантной защиты и ПОЛ в эритроцитах под влиянием лечения комбинацией заменимых аминокислот на фоне ТТ у больных ХОБЛ пожилого возраста (таблица 8).

Таблица 8

Динамика уровня антиоксидантной системы и ПОЛ в эритроцитах больных ХОБЛ пожилого возраста под влиянием комбинации заменимых аминокислот на фоне традиционной терапии

Показатели Данные здоровых добровольцев До лечения М±ш Р разности После лечения М±ш Р разности % прироста

глутатион, мкмоль/гНв 2,6±0,32 U7±0,6 <0,05 2,66±0,45 <0,05 +109

глутатиопероксидаза, мкмоль/мин-гНв 25,4±1,86 16,5±3,6 <0,05 26,5±4,0 <0,05 +60

глутадионредуктаза, мкмоль/мин-гНв 2,42±0,21 2,68±0,47 : 4,02±0,56 <0,05 +50 ^

каталаза, ммоль/гНв 17,4±0,1 9,1 ±0,65 <0,05 12,8±1,7 <0,05 +40,6

Cu-Zn-супероксид-дисмутаза, ед/гНв 245±113 168,2±23,2 <0,05 242,6±33,0 <0,05 +44,2

малоновый диальде-гид, нмоль/гНв 3,1±0,14 4,1 ±0,41 <0,05 1,35±0,52 <0,05 -2,5

Из представленных данных видно нормализующее действие проведенной терапии на уровень глутатиона, глутатионзависимых ферментов в сторону их повышения и снижение уровня МДА, что свидетельствовало о нормализации редокс-статуса в эритроцитах и снижении уровня ПОЛ.

Время - зависимые эффекты внутривенного введения эуфиллина и ингаляций беротека небулайзером

Эта серия исследований позволила установить время-зависимые эффекты эуфиллина, что проявилось его максимальным бронходила-тирующим действием на 8-е сутки и развитием признаков тахифилак-сии на 6,7 сутки при введении препарата в 10 часов утра. При внутривенном введении эуфиллина в 22 часа максимальный бронходилати-рующий эффект выявлялся на 6-е сутки без признаков тахифилаксии на протяжении 10 суток.

Небулайзерная терапия беротеком в 8.30 утра вызывала максимальный бронходилатирующий эффект на 8-е сутки с развитием тахи-филаксии на 12,13,14 сутки. При применении ингаляции беротека в 18 часов максимальный эффект бронходилатации отмечался на 9-е сутки с развитием тахифилаксии на 8,10,14 сутки.

ВЫВОДЫ

1.У больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста наблюдается нарушение временной организации ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

2. Определяется наличие циркадианных ритмов ДО, МОД, ЖЕЛ, ОФВ1 теста Тиффно, пикфлоуметрии со снижением их МЕЗОРов и СДЦ, ДАД, 'Д Дер, ПАД, ДП с повышением МЕЗОРов и смещением акрофаз к ночным часам.

3.Циркасемисептанные ритмы характерны для ДО, ЖЕЛ, ОФВ] и САД, ДАД, АДр, ПАД и ДП. Циркасептанные ритмы обнаружены у единичных показателей ФВД (ЧД) и гемодинамики (ЧСС, ДП).

4. Традиционная терапия, включающая эуфиллин, отхаркивающие препараты, антибиотики по показаниям, вызывает улучшение клинической симптоматики, нормализацию циркадианной хроност-руктуры ряда показателей ФВД при сохранении ритмов пикфлоумет-рии, МОД, ЖЕЛ, ОФВ1 теста Тиффно со смещением акрофаз с поздних вечерних часов до лечения на дневные часы после лечения.

5. Под влиянием традиционной терапии восстанавливаются цир-касемисептанные ритмы ЧД, МОД, ЖЕЛ, КИ02, САД, АДсР, ПАД,ДШ и циркасептанные ритмы САД, АДр и ПАД. Остальные показатели ФВД и бронхиальной проходимости не обнаруживают циркасептанной и циркасемисептанной хроноструктуры.

6.Небулайзерная терапия беротеком вызывает улучшение клинической симптоматики на 3,5±0,4 сутки, повышение БаОг и рОд в венозной крови, сохраняет циркадианные ритмы пикфлоуметрии, ДАД и АДср при отсутствии закономерных циркасептанных и циркасемисеп-танных ритмов пикфлоуметрии и гемодинамики.

7.Антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот на фоне традиционного лечения приводит к улучшению клинической симптоматики на 8,4+1,2 сутки, более выраженному повышению БаОг И рОг, снижению рСС>2 и нормализации активности глутатиозави-симых ферментов, снижению уровня малонового диальдегида. Цирка-дианная, циркасептанная, циркасемисептанная хроноструктура ФВД и бронхиальной проходимости не нормализуются, однако появляются циркасептанные ритмы САД, ДАД, АДср и циркасемисептанный ритм ПАД. Нормализуются циркадианные ритмы САД, ДАД, АДср в виде смещения их акрофаз с ночных на утренние часы.

8.Анализ время - зависимых эффектов эуфиллина внутривенно и небулайзерной терапии беротеком в утренние и вечерние часы выявляет максимальный бронхолитический эффект эуфиллина на восьмые сутки при его утреннем введении и на 6-е сутки - при вечернем. Этот эффект небулайзерной терапии беротеком отмечается на 8-е сутки при утренней ингаляции и на 9-е сутки - при вечерней. Эпизоды тахифилаксии при введении эуфиллина отмечены на 6 - 7 сутки при утреннем введении, а при небулайзерной терапии беротеком - на 12-14 сутки при ингаляции утром и на 8, 10, 14 сутки при ингаляции вечером.

Практические рекомендации

1.Для оптимизации лечения больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста рекомендуется применение эуфиллина с учетом время-зависимых эффектов предпочтительно в вечерние часы.

2.Небулайзерная терапия беротеком является более эффективным методом лечения больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста, чем традиционное лечение и может быть применена с учетом время -зависимых эффектов как утром и вечером не более 8 суток, так и утром в течение 11-12 суток.

3.Учитывая наличие оксидативного стресса у больных ХОБЛ пожилого возраста, рекомендуется применение антиоксидантной терапии в виде комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина), что нормализует антиоксидантную защиту и ПОЛ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Векленко Г.В., Назарбаева Р.К., Дербисалина Г.А. Циркадиан-ные и циркасептанные ритмы показателей пикфлоуметрии у больных хроническим обструктивным бронхитом. // Ш Международный конгресс пульмонологов Центральной Азии. - Центрально-Азиатский Медицинский журнал. - Бишкек, июнь, 2000. - т.У[. - С.13.

2.Векленко Г.В. Тактика подготовки больных ИБС с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких к предполагаемой операции реваскуляризации миокарда. // Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень - НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. Тезисы докладов Девятого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - М., ноябрь 2003. - Т.4. -№11.- С.328.

З.Заславская P.M., Векленко Г.В., Тейблюм М.М. Влияние небу-лайзерной терапии беротеком на хроноструктуру бронхиальной проходимости у больных хроническими обструктивными болезнями легких пожилого возраста. // Материалы Ш Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств».-М., октябрь 2003.-С.147-148.

4.3аславская P.M., Векленко Г.В., Ахметов К.Ж., Тейблюм М.М. Влияние небулайзерной терапии беротеком на функцию внешнего дыхания, бронхиальную проходимость, показатели гемодинамики, КЩС, сатурацию крови кислородом и их временную организацию у больных хронической обструктивной болезнью легких пожилого возраста.// Терапевтический архив. — 2004. - №2 - С.55-57.

5. Заславская P.M., Векленко Г.В., Тейблюм М.М. Влияние композиции аминокислот на временную организацию внешнего дыхания, бронхиальной проходимости, гемодинамики, уровень антиоксидант-ной защиты у пожилых больных хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы И Международного симпозиума «Проблемы ритмов в естествознании».-М., март 2004,-С. 165-168.

Тираж 100

Отпечатано в НЦССХ им» А. Н. Бакулева РАМН

«8- 53 3 7

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения из-за широкой распространенности, прогрессирующего течения, сокращения продолжительности жизни больных. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с утратой трудоспособности наиболее активной части населения. Специальную проблему представляют исследования этого вопроса у лиц пожилого возраста. В последние годы опубликованы результаты целого ряда крупных рандомизированных многоцентровых исследований в различных странах, включая Федеральную Программу по хроническим обструктивным болезням легких (ХОБЛ) в России (1998), ATS (1995), BTS (1997), GOLD (2001). В этих документах изложены наиболее достоверные современные концепции патогенеза ХОБЛ и доказательства эффективности наиболее распространенных методов лечения и профилактики. Центральным звеном терапии являются бронхолитические препараты, назначаемые по потребности или регулярно, для профилактики или уменьшения тяжести симптоматики. Основными бронхолитическими средствами являются (32-агонисты адренерги-ческих рецепторов, антихолинергические средства, теофиллин и их комбинации.

Несмотря на имеющиеся стандарты лечения ХОБЛ, многие вопросы-применения средств базисной терапии изучены недостаточно полно. По-прежнему остаются малоизученными вопросы временной организации функции внешнего дыхания (ФВД) и ее нарушений у больныхХОБЛ, а также возможности лекарственного воздействия с целью нормализации хроно-структуры показателей ФВД у этой категории больных.

Исходя из этих предпосылок, представлялось целесообразным изучение временной организации ФВД у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста и влияние на нее различных вариантов терапии. В развитие этого направления исследований нам кажется важным определение влияния традиционной и небулайзерной терапии беротеком на параметры КЩС, 8аОг, ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их циркадианную, циркасеп-танную, циркасемисептанную хроноструктуру в сравнительном аспекте у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста. Кроме того, представляет определенный интерес и изучение эффективности антиоксидантной терапии композицией заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина) в отношении клинической симптоматики, показателей ФВД, КЩС, 8аОг, ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ пожилого возраста.

Целью работы явилось изучение временной организации функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости и гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста и её коррекция под влиянием традиционного лечения, небулайзерной терапии беротеком и антиоксидантной защиты.

Задачи работы

1. Исследование циркадианной, циркасептанной и циркасемисептанной структуры показателей функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости и гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

2. Исследование влияния традиционной терапии больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста на временную организацию функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

3. Изучение влияния небулайзерной терапии беротеком на клиническую симптоматику и характеристики циркадианных, циркасептанных и циркасе-мисептанных ритмов ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

4. Исследование влияния комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина, МНПК " Биотики ", Россия) на клиническую симптоматику, показатели временной структуры ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики, антиоксидантную защиту и ПОЛ в эритроци-тахбольных ХОБЛ пожилого возраста.

5. Изучение сравнительной эффективности традиционной, небулайзер-ной терапии беротеком и комплексом заменимых аминокислот в отношении клинической симптоматики, ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их временной структуры, а также КЩС, парциального давления кислорода, углекислого газа и сатурации кислорода в венозной крови больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

6. Изучение времязависимых эффектов внутривенного введения эуфил-лина и ингаляции беротека небулайзером в отношении бронхиальной проходимости при их применении утром и вечером.

Научная новизна

Впервые изучен комплекс циркадианных, циркасептанных и цирка-семисептанных ритмов ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние традиционного лечения, небулайзерной терапии беротеком и комплексом заменимых аминокислот на клиническую симптоматику, КЩС и Ба02, показатели ФВД, бронхиальной проходимости, гемодинамики и их временную организацию у больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста.

Впервые изучено влияние антиоксидантной терапии в виде комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина) на антиоксидантную защиту и ПОЛ у больных ХОБЛ пожилого возраста.

Впервые доказано преимущество включения в комплекс традиционного лечения больных ХОБЛ пожилого возраста небулайзерной терапии беротеком, по сравнению с только традиционным лечением (клинический эффект при небулайзерной терапии беротеком наступает на 3,5 сутки, а при традиционной терапии - на 5-8 сутки)

Изучены времязависимые эффекты небулайзерной терапии беротеком и эуфиллином при его внутривенном введении утром и вечером.

Научно-практическая значимость на основе полученных данных разработаны рекомендации по применению небулайзерной терапии беротеком с учетом развития явлений тахи-филаксии на 12-14 сутки при утреннем, и на 8,10, 14 сутки - при вечернем применении; результаты исследований времязависимых эффектов эуфиллина, вводимого внутривенно позволяют рекомендовать ввдение в утренние часы в течение 5 дней, с перерывом на 6-7 сутки, когда развиваются явления тахи-филаксии, после чего препарат может быть применен еще трое суток (с 8 по 10 сутки). При вечернем применении эуфиллина симптомы тахифилаксии не развиваются; антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот (глу-таминовой кислотой, глицином, цистеином) больных ХОБЛ пожилого возраста вызывает усиление активности глутатионзависимых ферментов и снижение уровня малонового диальдегида в эритроцитах, повышает БаОг и снижает рС02, что позволяет рекомендовать этот вид терапии в комплексе традиционного лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста обнаружено нарушение временой организации ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики, включая циркадианные, циркасептанные и циркасемисептанные ритмы соответствующих показателей;

2. Традиционная терапия больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста вызывает улучшение клинической симптоматики, ФВД, бронхиальной проходимости и коррекцию циркадианных и циркасемисептанных показателей ФВД и гемодинамики;

3. Небулайзерная терапия беротеком больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста является эффективным методом терапии на фоне традиционного лечения с учетом времязависимых ее эффектов. Последнее проявляется явлениями тахифилаксии при ингаляции препарата на 12 - 14 сутки при утреннем применении и на 8, 10, 14 сутки — при вечернем;

4. Времязависимые эффекты внутривенно введенного эуфиллина, проявляются развитием преходящей тахифилаксии при утреннем применении на 67 сутки с последующим восстановлением прироста показателей пикфлоумет-рии на 8-10сутки. Максимальный бронхолитический эффект эуфиллина в утренние часы составляет 25%, а в вечерние — 29,5%;

5. Антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот на фоне традиционного лечения больных ХОБЛ пожилого возраста вызывает повышение активности глутатионзависимых ферментов и снижение уровня малонового диальдегида, а также повышение 8аОг и р02, снижение рС02 в большей сте пени, чем при традиционном лечении и небулайзерной терапии беротеком.

6. Антиоксидантная терапия заменимыми аминокислотами приводит к нормализации циркадианной хроноструктуры САД, ДАД, АДср со смещением их акррофаз с ночных на утренние часы, к появлению циркасептанных ритмов этих показателей.

Апробация работы

Основные результаты по материалам диссертации были доложены: на III Международном конгрессе пульмонологов СреднейАзии и Казахстана, Бишкек, Кыргызстан, июнь 2000 г.; на II научной конференции "Клинические испытания лекарственных препаратов", Москва, октябрь 2003 г.; на Девятом Всероссийском съезде сердечно - сосудистых хирургов, Москва, ноябрь 2003 г.; на секции клинической геронтологии и гериартрии Московского городского научного общества терапевтов, Москва, октябрь 2003 года, февраль 2004 г.; на Международной конференции «Хрономедицина - практике», Белгород, декабрь 2003 г; на II Международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании», Москва, март 2004 г.;

Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам Западно-Казахстанской Государственной медицинской академии им. Марата Оспанова 30 января 2004г, совместном кафедральном совещании кафедр фармакологии, готовых лекарственных форм, фармакогнозии фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова и сотрудников ГКБ №60 г. Москвы 18 февраля 2004г.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста наблюдается нарушение временной организации ФВД, бронхиальной проходимости и гемодинамики.

2. Определяется наличие циркадианных ритмов ДО, МОД, ЖЕЛ, ОФВ1, теста Тиффно, пикфлоуметрии со снижением их МЕЗОРов и САД, ДАД, АДср, ПАД, ДП с повышением их МЕЗОРов и смещением акрофаз к ночным часам.

3. Циркасемисептанные ритмы характерны для ДО, ЖЕЛ, ОФВ1 и САД, ДАД, АДср, ПАД и ДП. Циркасептанные ритмы обнаружены у единичных показателей ФВД (ЧД) и гемодинамики (ЧСС, ДП).

4. Традиционная терапия, включающая эуфиллин, отхаркивающие препараты, антибиотики по показаниям, вызывает улучшение клинической симптоматики, нормализацию циркадианной хроноструктуры ряда показателей ФВД при сохранении ритмов пикфлоуметрии, МОД, ЖЕЛ, ОФВ1, теста Тиффно со смещением акрофаз с поздних вечерних часов до лечения на дневные часы после лечения.

5. Под влиянием традиционной терапии восстанавливаются циркасемисептанные ритмы ЧД, МОД, ЖЕЛ, КИОг, САД, АДср , ПАД, ДП и циркасептанные ритмы САД, АДср и ПАД. Остальные показатели ФВД и бронхиальной проходимости не обнаруживают циркасептанной и циркасемисептанной хро-но-структуры.

6. Небулайзерная терапия беротеком вызывает улучшение клинической симптоматики на 3,5±0,4 сутки, повышение 8аОг и р02 в венозной крови, сохраняет циркадианные ритмы пикфлоуметрии, ДАД и АДср при отсутствии закономерных циркасептанных и циркасемисептанных ритмов пикфлоуметрии и гемодинамики.

7. Антиоксидантная терапия комплексом заменимых аминокислот на фоне традиционного лечения приводит к улучшению клинической симптоматики на 8,4±1,2 сутки, более выраженному повышению 8а02 и рОг, снижению рСС>2 и нормализации активности глутатионзависимых ферментов, снижению уровня малонового диальдегида. Циркадианная, циркасептанная, цирка-семисептанная хроноструктура ФВД и бронхиальной проходимости не нормализуются, однако появляются циркасептанные ритмы САД, ДАД, АДср и циркасемисептанный ритм ПАД. Нормализуются циркадианные ритмы САД, ДАД, АДср в виде смещения их акрофаз с ночных на утренние часы.

8. Анализ времязависимых эффектов эуфиллина внутривенно и небулай-зерной терапии беротеком в утренние и вечерние часы выявляет максимальный бронхолитический эффект эуфиллина на 8-е сутки при его утреннем введении и на 6-е сутки - при вечернем. Этот эффект небулайзерной терапии беротеком отмечается на 8-е сутки при утренней ингаляции и на 9-е сутки -при вечерней. Эпизоды тахифилаксии при введении эуфиллина отмечены на 6-7 сутки при утреннем введении, а при небулайзерной терапии беротеком -на 12-14 сутки ингаляции утром и на 8,10,14 сутки - вечером.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации лечения больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста рекомендуется применение эуфиллина с учетом времязависимых эффектов предпочтительно в вечерние часы.

2. Небулайзерная терапия беротеком является более эффективным методом лечения больных ХОБЛ среднего и пожилого возраста, чем традиционное лечение и может быть применима с учетом времязависимых эффектов как утром и вечером не более 8 суток, так и утром в течение 11-12 суток.

3. Учитывая наличие оксидативного стресса у больных ХОБЛ пожилого возраста, рекомендуется применение антиоксидантной терапии в виде комплекса заменимых аминокислот (глутаминовой кислоты, глицина, цистеина), что нормализует антиоксидантную защиту и ПОЛ.