Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности снижения высокого индивидуального риска клинико-метаболических, ишемических и микроциркуляторных нарушений у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

ГОРЮЦКИЙ ВИТАЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ

ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ ВЫСОКОГО ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ, ИШЕМИЧЕСКИХ И МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ОТЯГОЩЕННОЙ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МАЙ 2ииЗ

ТОМСК-2009

003470350

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии СО РАМН

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент Лукинов Андрей Витальевич

доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Идрисова Елена Михайловна

Ведущая организация:

Учреждение РАМН НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск

Защита диссертации состоится «^jf..»_____________________________2009 года в

«.....» часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан ____________________2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина хронической сердечной недостаточности (ХСН), относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах и в России (Е.И. Чазов, 1992-2006; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2007-2008; Р.С. Карпов и соавт., 2008). ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев и лидирующая роль в этом отношении принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению - инфаркту миокарда (ИМ). Несмотря на значительные достижения в лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 20062008). Внедрение комплексного подхода при лечении больных ИБС на всех стадиях развития ИМ позволило существенно улучшить прогноз и качество жизни (Е.И. Чазов, 2005; Д.М. Аронов, 2004-2006; Р.С. Карпов, 2005). Эффективность реабилитации больных ИБС, в частности, в отдаленные сроки после перенесенного ИМ или прямой коронарной реваскуляризации, во многом определяется способностью врачей предотвратить прогрессирование ХСН (Ю.П. Никитин, 2005; А.Т. Тепляков, 2006; Pfeffer M.F., 2007). На сегодняшний день ХСН является одним из самых неблагоприятных в прогностическом отношении заболеваний (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 2005). Согласно данным исследования IMPROVEMENT HF число больных с ХСН может составить 3-3,5 млн. человек, при этом 2-хлетняя смертность достигает не менее 40%, а 5-летняя - 65% для мужчин и 47% для женщин.

В последние десятилетия во всем мире угрожающе нарастает частота метаболических нарушений и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), представляя собой серьезную медицинскую и социальную проблему XXI века (И.Н. Дедов, 2005). У мужчин с ИБС с метаболическими расстройствами и СД 2 типа внезапная смерть развивается на 50%, а у женщин - на 300% чаще, по сравнению с лицами соответствующего возраста и пола без СД. По данным Фрамингемского исследования установлено, что больные СД имеют высокий риск развития ХСН: у мужчин он выше в 2,4 раза, а у женщин в 5,1 раза, чем у лиц без СД. При этом у 50% больных ХСН и СД симптомы сердечной недостаточности развиваются на фоне сохраненной ФВ ЛЖ (> 40%).

Важное значение в лечении и вторичной профилактики больных ИБС, АГ, ХСН с СД 2 типа придается воздействию на ренин-ангиотензин-апьдостероновую систему (РААС). Подавление избыточной активации РААС (например, антагонистами АТ|-рецепторов ангиотензина II) позволяет, согласно современным представлениям, контролировать широкий спектр факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД. Следует особо подчеркнуть, что наличие перекрестного взаимодействия между сигнальными путями ангиотензина II и инсулина может играть ключевую роль в патогенезе СД, обусловливая тканевую инсулинорезистентность и ускоренное развитие коронарного и церебрального атеросклероза. В этой связи, несомненно, наличие теоретических предпосылок для использования блокаторов ATi-рецепторов ангиотензина II (в частности, кандесартана) у

больных ИБС, АГ, ХСН с СД. Имеющиеся в этом отношении немногочисленные данные свидетельствуют о том, что использование кандесартана может быть эффективным для снижения возможности развития ФР и осложнений ССЗ у этой категории.

При выборе патогенетической лекарственной терапии у больных с СД необходимо учитывать их влияние на функциональное состояние органов-мишеней, на уровень АГ, но также их влияние на обмен липидов и углеводов. Селективные ßi-блокаторы все в большей мере относятся к важным компонентам лечения и вторичной профилактики у больных ИБС, АГ с СД. Однако многие из них утрачивают свою селективность в больших терапевтических дозах, что может маскировать симптомы гипогликемии, блокировать ß-адренорецепторы поджелудочной железы (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004). Вместе с тем, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998) показано, что терапия с использованием селективных ßp блокаторов способна обеспечить снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, смертности от осложнений СД, предотвращая развитие СН. Одним из современных высокоселективных ßr адреноблокаторов, перспективных в этом отношении, является небиволол. В ряде пилотных немногочисленных исследований показана не только его метаболическая нейтральность (Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, 2000) и хорошая антиишемическая и антигипертензивная эффективность (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004; А.Е. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, 2004; А.Т. Тепляков и соавт., 2005; A.B. Кузнецова, 2006; А.В, Панафидин, 2006), но и позитивные эффекты в отношении липидного и углеводного обмена, а также тканевой чувствительности к инсулину. Цель исследования - изучить современные возможности снижения высокого индивидуального риска клинико-метаболических, ишемических и микроциркуляторных нарушений у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа. Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений ишемической и постинфарктной дисфункции ЛЖ у больных ХСН II-III ФК (по NYHA), развившихся на фоне СД 2 типа.

2. Оценить кардиопротективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также влияние на регресс нарушений микроциркуляции блокатора ATi-рецепторов АН кандесартана в комбинации с ßr адреноблокатором небивололом во вторичной профилактике диастолической ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД 2 типа.

3. Оценить антиишемическую и метаболическую эффективность, влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию сердца и качество жизни суперселективного ргблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола, цитопротектора милдроната и их комбинации у больных ИБС с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа.

4. Изучить динамику показателей липидтранспортной функции крови, плейотропных клинических эффектов на фоне терапии симвастатином и аторвастатином в процессе 2-месячного проспективного наблюдения у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2-го типа.

5. На основании установленных данных разработать и предложить для кардиологической и терапевтической клинической практики научно обоснованные рекомендации рациональной вторичной профилактики факторов высокого индивидуального риска метаболических и микроциркуляторных осложнений у больных ИБС с СД 2 типа, отягощенных ХСН с диастолической дисфункцией ЛЖ, с использованием оригинальной комбинированной схемы терапии: БРА кандесартаном с суперселективным БАБ третьего поколения небивололом, а также цитопротектором милдронатом.

Научная новизна. Впервые изучена антиишемическая, гемодинамическая и метаболическая эффективность, а также оценено влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию ЛЖ и качество жизни антагониста АТ|-рецептора АН кандесартана в комбинации с суперселективным Ргадреноблокатором небивололом у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной диастолической ХСН, ассоциированной с СД 2 типа. Предложены новые научно обоснованные рекомендации по эффективной, безопасной вторичной профилактике диастолической дисфункции ЛЖ, нарушений микроциркуляции, метаболических изменений (обусловленных развитием СД 2 типа) с клиническим использованием блокатора АТ,-рецепторов АН кандесартана в его комбинации с ргадреноблокатором небивололом у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.

Получены новые данные, свидетельствующие о том, что у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, отягощенной ХСН П-Ш ФК (по ^НА), 3-месячное курсовое профилактическое применение суперселективного Ргадреноблокатора с дополнительными Ж)-модулирующими свойствами небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно (на 28,1%) улучшает качество жизни больных ИБС, оказывает положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ и на 29,3% повышает физическую толерантность.

Изучена эффективность 2-месячного курсового применения симвастатина и аторвастатина при вторичной профилактике атерогенной дислипидемии, а также их плейотропные эффекты в отношении постпрандиальной гипергликемии, нарушений микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ и КЖ у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.

Практическая значимость. Предложены новые научно обоснованные рекомендации клинико-функциональной оценки и контроля за развитием факторов высокого индивидуального риска: нарушений микроциркуляции, коронарного атеросклероза, диастолической дисфункции ЛЖ, дисфункции

эндотелия во взаимосвязи с метаболическими расстройствами (включая атерогенную дислипидемию и постпрандиальную гипергликемию) на этапах развития коронарной и сердечной недостаточности. Определены новые перспективные возможности эффективной, безопасной вторичной медикаментозной профилактики таковых с помощью антагониста АТ,-рецептора АН кандесартана, суперселективного ргадреноблокатора небиволола и цитопротектора милдроната.

Для больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа с целью коррекции факторов риска прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности обосновано назначения цитопротектора милдроната в комбинации с р,-адреноблокатором небивололом.

С целью коррекции атерогенной дислипидемии, нарушений микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ, у больных ИБС с СД 2 типа предложено использование профилактической терапии симвастатином и аторвастатином с учетом индивидуально подобранной дозы статинов в процессе проспективного наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с СД 2 типа характерно развитие диастолической дисфункции ЛЖ в сочетании с нарушениями микроциркуляции по спастическому типу.

2. Курсовая 4-недельная антиишемическая и гипотензивная терапия блокатором АТ,-рецепторов АН кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут в комбинации с ргадреноблокатором небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут у больных ИБС, отягощенной СД 2 типа, эффективна и безопасна, способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления у 75% пациентов. Хороший антигипертензивный эффект кандесартана в комбинации с небивололом сопровождается регрессом коронарной недостаточности на 42,1%, повышением физической толерантности на 23,3%, а также улучшением состояния микроциркуляции и качества жизни на 13,7%.

3. Курсовая 3-месячная антиишемическая терапия с использованием суперселективного ррблокатора небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно улучшает клиническое течение ИБС, снижая (р=0,001-0,05) частоту стенокардии на 66,7%, суточную потребность в нитратах - на 58,8%, повышая ТФН на 29,3% и улучшая КЖ на 28,1%, оказывая положительное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинированная терапия небивололом с милдронатом вызывает более выраженные, чем монотерапия таковыми, изменения и не оказывает отрицательных метаболических эффектов.

4. Для больных ИБС с СД 2 типа характерно наличие комбинированной дислипидемии с повышенным содержанием ТГ, явной гиперхолестеринемией, ассоциированной с дефицитом антиатерогенного ХС ЛПВП. Прием симвастатина в средней индивидуальной дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в дозе 10,8±0,8 мг/сут в течение 8-недельной курсовой

профилактической терапии у больных СД 2 типа снижает (р=0,05-0,01) уровень ОХС - на 21,1% и 15,1%, ХС ЛПНП - на 28,7% и 23,1%, ИА - на 32,9% и 35,7%, позволяя достигнуть целевых показателей липидного спектра лишь у 20,8% и 15% пациентов соответственно. Положительные плейотропные эффекты терапии статинами проявляются снижением постпрандиальной гликемии на 23,5 и 18,2%, улучшением КЖ - на 37,5 и 26,4%, улучшением показателя микроциркуляции - на 16,1 и 13,8% соответственно (р=0,05—0,01), а также диастолической функции ЛЖ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 17-18 мая 2007 года), на Итоговой научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ТВМедИ (Томск, 14 января 2009 г.), на ежегодном юбилейном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 26 февраля 2009 года), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля 2009 г.). Апробация диссертации состоялась 13 мая 2009 года на заседании экспертного совета НИИ кардиологии СО РАМН (диссертация рекомендована к защите).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ (среди которых - 2 публикации в центральной печати в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 - в зарубежном издании).

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике отделения сердечной недостаточности НИИ кардиологии СО РАМН, на кафедре и в клинике терапии ТВМедИ, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ (г. Томск).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 168 источников, из них 81 отечественных и 87 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 16 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных пациентов. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор Тепляков Александр Трофимович) НИИ кардиологии СО РАМН (директор - академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич) обследовано 126 пациентов (95 мужчин и 31 женщина) в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 58,7±7,2 года). Все пациенты имели верифицированный диагноз ИБС, ассоциированной с СД 2 типа. Длительность ИБС составила 6,5±0,5 лет.

Постинфарктная дисфункция миокарда была характерна для 69 (54,8%) больных, включенных в исследование, из них у 61 (48,4%) в результате перенесенного крупноочагового (Q-образующего) ИМ. Средний срок после перенесенного ИМ составил 4,6±0,5 лет. В подавляющем большинстве случаев (71,4%), у пациентов доминировала стенокардия напряжения III ФК.

Стенокардия напряжения II ФК была характерна для 32 (25,4%) пациентов, нестабильная стенокардия была у 4 (3,2%) включенных в исследование.

Таблица 1

Показатели Абсолютное количество % отношение

Всего больных 126 100

Пол: мужчины/женщины 95/31 75,4/24,6

Возраст, годы 58,7±7,2

Стаж ИБС, годы 6,5±0,5

Стенокардия напряжения: II ФК; III ФК 32 90 25,4 71,4

Нестабильная стенокардия 4 3,2

Перенесенный первичный ИМ, в т.ч. Q-ИМ 69 54,8

Повторный ИМ 19 15,1

Постинфарктная аневризма ЛЖ 10 7,9

ФК ХСН (noNYHA): И ФК; III ФК. 105 21 83,3 16,7

ФВ ЛЖ (в), % 59,4±0,9

Размер ПДП, % 12,0±1,2

Реваскуляризация миокарда: - АКШ+МКШ; - стентирование КА; -БА. 77 33 37 7 61,1 26,2 29,4 5,6

Артериальная гипертензия I-II степени 126 100

Стаж СД, годы 5,3±0,6

Гиперхолестеринемия > 4,5 ммоль/л 122 96,8

Курение 51 40,5

Абдоминальное ожирение 126 100

ХСН имела место в 100% случаев. По функциональному классу ХСН (по NYHA) пациенты распределились следующим образом: II ФК - у 105 (83,3%), III ФК - у 21 (16,7%) больных (табл. 1).

У 77 (61,1%) пациентов по поводу выявленного стенозирующего атеросклероза КА с целью коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности ранее выполнялись реваскуляризирующие операции: баллонная ангиопластика - в 7 (5,6%) случаев, стентирование КА- в 37 (29,4%) случаев, КШ в различных модификациях в условиях искусственного кровообращения - в 33 (26,2%) случаев. Давность КШ в среднем составила 3,2±0,6 года, стентирования - 2,3±0,5 года. В 100% случаев ИБС ассоциировалась с АГ I-II степени (стаж АГ составил 15,7±1,1 лет).

Дизайн исследования. Методом случайной выборки пациенты были рандомизированы в 3 основные группы, сопоставимые по клинико-демографическим показателям, наличию сопутствующих заболеваний, тяжести коронарной и миокардиальной недостаточности. Выполнено открытое

клинически контролируемое рандомизированное исследование. В зависимости от поставленных задач и планируемого медикаментозного вмешательства было сформировано 3 группы:

1-я (п=20) с кандесартаном цилексетилом в средней дозе 10,0±3,5 мг/сут однократно в виде комбинированной терапии с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (срок наблюдения 4 недели).

2-я (п=62) была разделена на 3 подгруппы: 1-я (п=20) в которой к базисной терапии присоединили ргблокатор небиволол в дозе 5,9±0,3 мг/сут; 2-я (п=22), получавшая милдронат в дозе 750 мг/сут; 3-я (п=20) . с комбинированной терапией небивололом в дозе 5,7±0,8 мг/сут с милдронатом в дозе 750 мг/сут (срок наблюдения 12 недель).

3-я (п=44) была разделена на 2 подгруппы в зависимости от сопутствующей липидкорригирующей терапии: 1-я подгруппа (п=24) получала стандартную терапию+симвастатин в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут; 2-я подгруппа - (п=20) получала в дополнении к стандартной антиишемической терапии аторвастатин в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут (срок наблюдения 8 недель).

Функциональные методы исследования. Наряду с общеклиническими исследованиями всем пациентам, включенным в проспективное наблюдение, для верификации диагноза ИБС и постинфарктной дисфункции миокарда ЛЖ, ассоциированной с ХСН, проводился комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования.

1. ЭКГ в 12 общепринятых отведениях регистрировалась на аппарате "Bioset® 6000" (Германия).

2. Для оценки толерантности к физической нагрузке (ТФН) обследуемым проводились 6-минутный тест ходьбы и велоэргометрическое нагрузочное тестирование с использованием велоэргометрического комплекса BOS 8000 (Германия).

3. Суточное мониторирование АД осуществлялось с помощью портативного монитора (аппарат Astrocard, Санкт-Петербург).

4. Ультразвуковые методы обследования включали проведение всем пациентам ЭхоКГ на аппаратах Aloka SSD 2200 Vario View (Япония) и Ultramark 9 (США) с определением клинико-функционального состояния ЛЖ. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по данным трансмитрального диастолического потока. Исследование проводилось в лаборатории функциональных методов исследования (руководитель - д.м.н., профессор Соколов A.A.).

5. Оценка перфузии миокарда проводилась посредством ОЭКТ миокарда ЛЖ на томографической гамма-камере Omega 500 (Technicare, США-Германия) с использованием радиофармпрепаратов хлорида Т11" или Тс99т - технетрила в условиях покоя и фармакологической пробы с аденозином. Исследование проводилось в лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии СО РАМН (руководитель - чл.-корр. РАМН Лишманов Ю.Б.).

6. Оценка характера и степени атеросклеротического поражения коронарного русла осуществлялась в ходе проведения селективной

рентгеноконтрастной многопрофильной КАГ по методу Judkinsa М. (1967) на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы «Siemens».

7. Качество жизни пациентов анализировалось по Миннесотскому опроснику (T.RectorH J.Cohn, 1985).

8. Всем пациентам проводилось рутинное исследование биохимических и лабораторных показателей в клинико-биохимической лаборатории НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель - к.м.н., с.н.с. Суслова Т.Е.) на полуавтоматическом анализаторе фирмы "Labsystems" FP-900 (Финляндия).

9. Исследование эндотелийзависимой вазодилатации проводили по методике, предложенной D.Celermajer и соавт. (1997), используя эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии на аппарате "Aloka SSD-5500 SV".

10. Состояние микроциркуляции исследовалось посредством лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате фирмы «Transonic System Inc.» (США). В исследовании анализировались данные исходной регистрации ЛДФ, показатели окклюзионной и дыхательной проб.

Полученные результаты обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA" ver. 6.0 for Windows. Статистическая обработка данных проведена с использованием непараметрических критериев Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (для качественных признаков), корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Антиишемические кардиопротективные эффекты и влияние на диастолическую дисфункцию ЛЖ блокатора AT,-рецепторов ангиотензина П кандесартана в комбинации с суперселективным ßi-адреноблокатором небивололом у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа

Обследовано 20 пациентов (15 мужчин, 5 женщин) в среднем возрасте 57,6+3,1 лет. Исходно у 4 (20%) пациентов диагностировалась стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 12 (60%) пациентов - III ФК, у 4 (20%) -прогрессирующая стенокардия. В среднем стаж ИБС составил 6,4±3,8 года. У половины обследованных регистрировались рубцовые изменения на ЭКГ, как следствие перенесенного Q-ИМ давностью более 6 мес, у 2 (10%) пациентов в анамнезе имелся повторный ИМ. У всех пациентов по данным коронароангиографии выявлялся стенозирующий коронарный атеросклероз по поводу которого в 5 (25%) случаях выполнена хирургическая реваскуляризация посредством коронарного шунтирования в различных модификациях давностью 2,9+0,2 года и у 5 (25%) сопутствовала эндоваскулярная реваскуляризация давностью 1,2±0,6 года. У всех больных ИБС сопутствовала АГ И степени (стаж 17,7±3,5 лет), СД 2 типа легкой и средней степени тяжести (стаж 5,5±1,6 лет). Недостаточность кровообращения II ФК по NYHA диагностировалась у 18 (90%), Ш ФК - у 2 (10%) пациентов. У 12 (60%) пациентов регистрировалось нарушение диастолической функции ЛЖ по I типу

(замедление релаксации), у 7 (35%) - по II типу (псевдонормальный), у 1 (5%) пациента диастолическая функция ЛЖ была в норме.

В результате 4-недельной курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небивололом частота стенокардии уменьшилась на 42,1%, (р=0,002), Потребность в нитроглицерине также статистически значимо (р=0,002) сократилась на 40%. При этом физическая толерантность по результатам велоэргометрии существенно возросла на 23,3%, время нагрузки увеличилось на 24,4%, (р=0,026). Дистанция теста 6-минутной ходьбы увеличилась на 25,8% (р=0,001), сопровождаясь улучшением качества жизни на 13,7%, (р=0,032). Суммарный объем СДП миокарда составил в среднем 7,8±2,6%, ПДП - 13,7±2,6%. На фоне курсовой комбинированной терапии кандесартаном и небивололом размеры СДП фактически не изменились, отражая необратимые морфологические изменения миокарда, а объемы гибернированного миокарда по зонам ПДП статистически значимо уменьшились на 24,8%, (р=0,042).

Показатели СМАД по окончании 4-недельной курсовой терапии кандесартаном в дозе 10±3,5 мг/сут в комбинации с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут претерпели существенные изменения (табл. 2). Так, среднесуточные показатели САД снизились на 16,2%, ДАД на 7,6%, приближаясь к нормальным величинам таковых. Пульсовое АД снизилось на 28,8%, составив 45,8±3,2 мм рт. ст., ЧСС составило 65,4±3,6 в мин. Индекс времени гипертензии САД отреагировал своим снижением днем на 44,3%, ночью на 39,4%. Для ДАД уменьшение индекса времени составило днем 37,2%, ночью 32,2%, оставаясь недостаточным в связи со стабильно высокими исходными значениями.

10%

20%

35%

60%

70%

И "dipper" □ "non-dipper"

В "night-peaker"

0 "dipper" 0 "night-peaker"

□ "non-dipper"

Исходно Через 4 недели терапии

Рис.1. Динамика изменений типов суточного профиля АД под влиянием курсовой 4-недельной комбинированной терапии кандесартаном и небивололом.

Изменился и характер суточного профиля АД. Так, СНС САД повысилась на 30,6%, СНС ДАД - на 43,9%, достигнув нормальных значений. Количество пациентов с оптимальным суточным профилем АД ("dipper") возросло на 40% и регистрировалось у 12 (60%) пациентов. Недостаточное снижение АД ("non-dipper") исходно регистрировавшееся у подавляющего большинства - 14 (70%) человек, по окончанию терапии диагностировалось у 7 (35%) больных.

Количество лиц с ночной гипертензией, превышавшей дневную ("night-реакег"), уменьшилось на 5% с 2 (10%) до 1 (5%) человек. В целом, имевшее место после курсового лечения кандесартаном улучшение суточного профиля АД происходило за счет уменьшения количества больных "non-dipper" (рис. 1).

Таблица 2

Динамика параметров суточного профиля АД у больных ИБС с СД 2 типа при комбинированной терапии кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут в комбинации

с небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут (М±ш)

Показатели Исход Курс А(%) Р

Среднесуточные

САД мм рт.ст. 158,2±8,1 132,5±3,8 -16,2 0,032

ДАД, мм рт.ст. 93,8±3,8 86,7±2,9 -7,6 0,048

Пульсовое АД, мм рт. ст. 64,4±4,4 45,8±3,2 -28,8 0,05

ЧСС, в 1 мин 81,3±3,7 65,4±3,6 -19,5 0,046

Дневные

САД среднее, мм рт.ст. 162,4±7,1 136,7±5,4 -15,8 0,003

ДАД среднее, мм рт.ст. 97,3±6,7 87,3±5,5 -10,3 0,023

Пульсовое АД, мм рт. ст. 65,1±5,2 49,4±4,3 -24,1 0,047

ВСАД, мм рт.ст. 19,2±1,б 14,8±1,7 -22,9 0,037

ВДАД, мм рт.ст. 15,7±1,5 10,7±1,6 -31,8 0,048

ИВСАД, % 67,5±6,5 37,6±5,1 -44,3 0,019

И ВДАД, % 56,1±7,7 35,2±6,б -37,2 0,021

ЧСС, в 1 мин 85,2±4,6 70,4±4,7 -17,4 0,009

Ночные

САД среднее, мм рт.ст. 149,5±4,5 126,3±3,9 -15,5 0,024

ДАД среднее, мм рт.ст. 86,4±6,7 72,6±2,6 -15,9 0,01

Пульсовое АД, мм рт. ст. 63,1 ±4,7 53,7±2,8 -14,9 0,012

ВСАД, мм рт.ст. 16,4±1,2 11,3±1,3 -31,1 0,043

ВДАД, мм рт.ст. 13,6±1,9 10,9±1,9 -19,9 0,059

ИВСАД, % 77,2±5,4 46,8±5,4 -39,4 0,05

И ВДАД, % 52,7±8,9 35,7±5,5 -32,2 0,026

ЧСС, в 1 мин 76,7±3,4 60,9±3,7 -20,6 0,049

Суточный индекс

САД, % 9,8±1,4 12,8±2,9 30,6 0,05

ДАД, % 9,1±1,7 13,1±2,5 43,9 0,047

Показатели внутрисердечной гемодинамики в состоянии покоя отражали сохраненную систолическую функцию ЛЖ: ФВ(м) составила 63,3±1,0%, ФВ(в) - 60,9±1,4%. Также регистрировались исходно нормальные значения: КДО -125,7±4,8 мл, КСО - 48,5±2,9 мл, КДР - 51,3±0,8 мм, КСР - 33,7±0,8 мм. Вместе с тем, имели место определенные признаки ремоделирования ЛЖ, проявившиеся явным увеличением толщины МЖП до 11,3±0,3 мм, ЗСЛЖ до 11,1±0,4 мм, и, как следствие, увеличение ММ ЛЖ до 274,2±15,4 г (А8Есог) и

ИММ ЛЖ до 135,6±6,1 г/мг. Курсовая 4-недельная комбинированная терапия кандесартаном с небивололом способствовала регрессу проявлений ремоделирования ЛЖ: КСО уменьшился на 7,6%, КСР - на 3,6%, ММ ЛЖ - на 3,6%, ИММ ЛЖ - на 2,9%, (р=0,048). .

Улучшение показателей диастолической функции ЛЖ проявлялось тенденцией к увеличению показателя пик Е на 4,4%, замедлением скорости наполнения в систолу предсердий на 6,1%, что послужило причиной статистически значимого прироста соотношения Е/А на 14,1% (табл. 3). ВИР уменьшилось на 10%. В результате терапии у 5 (25%) пациентов произошла нормализация диастолической функции ЛЖ, у 2 (10%) - ее улучшение.

Таблица 3

Динамика показателей диастолической функции ЛЖ на фоне комбинированной

курсовой терапии кандесартаном с небивололом (М±т)

Показатель Исход Курс Д,% Р

пик Е, см/с 73,2±2,9 76,4±2,6 4,4

пик А, см/с 79,9±3,7 75,1±3,6 -6,1

E/A, у.е. 0,92±0,03 1,05±0,05 14,1 0,035

ВИР, мс 115,3±3,6 103,8±2,6 -10,0 0,003

Метаболическая эффективность комбинированной курсовой терапии кандесартаном с небивололом проявлялась тенденцией уменьшения уровня ОХС на 8,3%, ЛПНП - на 7,7%, ТГ- на 5,1%, индекса атерогенности - на 8,1%. Уровень ЛПВП существенно не изменился. При этом исходно повышенный базальный уровень гликемии уменьшился (р=0,013) на 12,6%, а постпрандиальной гликемии - на 29,5%, (р=0,049). На фоне тенденции к снижению уровня гликозилированного гемоглобина не достигавшем статистической значимости. Уровень инсулина в крови снизился на 3,9%. На фоне терапии кандесартаном с небивололом показатель ИР имел тенденцию к снижению (с 3,8±0,5 до 3,3±0,5 у.е.), что послужило причиной уменьшения количества пациентов с индексом НОМА>2,76 на 4 (20%) и составило 9 (45%) больных.

Показатель микроциркуляции по данным ЛДФ при выполнении дыхательной пробы демонстрировал исходно повышенную активность симпатической периваскулярной иннервации, составив 22,3% (при норме 3240%). К исходу терапии степень снижения такового составила 33,1%. К окончанию курсовой терапии кандесартаном и небивололом, по параметрам окклюзионной пробы, отмечалось существенное (на 11,1%, р=0,001) улучшение состояния МЦ в покое. Имелась тенденция к увеличению на 8,6% МПК, уменьшилось время восстановления тканевой перфузии по отношению к исходному уровню на 22,2%, (р=0,001). РКК на фоне указанных изменений уменьшился на 6,5% и достигал целевых значений. В результате курсовой комбинированной терапии доля пациентов с нормоциркуляторным ГТМ возросла на 1/3 и составила 13 (65%) пациентов. Количество. больных с спастическим ГТМ снизилось с И (55%) до б (30%) человек. Отмечалось

уменьшение доли гиперемического и застойно-стазического ГШ на 1 (5%) пациента в каждом гемодинамическом типе МЦ (рис. 2). Эти изменения были обусловлены улучшением сосудистой реактивности на фоне проводимой терапии за счет снижения избыточной активности симпатической нервной системы у данной категории больных.

Ü2- нормоциркуляторный; ШВ- гиперемический; S- спастический; ЕЗ застойно-стазический.

Рис.2. Динамика изменений гемодинамических типов микроциркуляции под влиянием курсовой 4-недельной комбинированной терапии кандесартаном и небивололом.

Регулярный прием кандесартана привел к улучшению функционального состояния эндотелия. Через 1 месяц терапии количество пациентов с эндотелиальной дисфункцией снизилось до 6 (30%), при этом вазоконстрикция в ответ на механический стимул регистрировалась у 2 (10%) больных. В среднем по группе прирост диаметра артерии на фоне пробы с реактивной гиперемией составил 10,2±5,6%, (р=0,041).

Таким образом, комбинированная терапия кандесартаном в комбинации с суперселективным ßi-адреноблокатором небивололом в индивидуально подобранных дозах у больных ИБС с диастолической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД 2 типа, обеспечивают адекватную антиишемическую и антигипертензивную эффективность, сопровождается положительным влиянием на физическую толерантность и качество жизни, регрессом гипертрофии ЛЖ, улучшением диастолической функции ЛЖ, ЭЗВД и микроциркуляции. Результаты настоящего исследования показали также, что кандесартан обладает дополнительными метаболическими эффектами, проявившимися улучшением метаболизма глюкозы и липидов, снижением тканевой инсулинорезистентности.

2. Оценка антиишемической эффективности суперселекгивного ßt-блокатора небиволола и цитопротектора милдроната в процессе вторичной профилактики ИБС, отягощенной СД 2 типа

В исследование включено 62 больных (46 мужчин и 16 женщин в возрасте от 44 до 68 лет) ИБС с ХСН И-Ш ФК по NYHA, отягощенной СД 2 типа легкой и средней степени тяжести. Согласно дизайну исследования больнь!х разделили на 3 группы, сопоставимые по возрасту, длительности ИБС, СД 2 типа.

В 1-ю группу вошли 20 больных (15 мужчин, 5 женщин) в возрасте от 44 до 65 лет (в среднем 54,5+6,4 года). К базисной терапии, включавшей антиагреганты (в 100% случаев), ингибиторы АПФ (в 85% случаев), нитраты (в 35% случаев), в этой группе назначали кардиоселективный Ррблокатор небиволол. Средняя доза небиволола составила 5,9±0,3 мг/сут.

Милдронат, включенный в комплексную терапию ИБС (антиагреганты (100%), ингибиторы АПФ (77,3% случаев), нитраты (в 22,7% случаев), АК (в 45,5% случаев), получали 22 больных (18 мужчин, 4 женщины) в возрасте от 45 до 67 лет (в среднем 56,2±7,3 года), составивших 2-ю группу. Милдронат назначали в дозе 250 мг 3 раза в день.

Таблица 4

Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

Количество пациентов

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Показатель Абс. % Абс. % Абс. %

Всего больных 20 100 22 100 20 100

Возраст, годы 54,5±6,4 56,2±7,3 55,4±6,8

Стаж ИБС, годы 6,4±1,3 7,1±1,2 6,8±0,8

Стенокардия напряжения: II ФК; 8 40 8 36,4 6 30

III ФК 12 60 14 63,6 14 70

ФК ХСН (по NYHA): II ФК; 18 90 20 90,9 17 85

111 ФК 2 10 2 9,1 3 15

Перенесенный ИМ, в т.ч. Q-ИМ 10 50 11 50 9 45

Перенесенный повторный ИМ 5 25 2 9,1 2 10

Постинфарктная аневризма ЛЖ 2 10 2 9,1 3 15

Гиперхолестеринемия >4,5 ммоль/л 19 95 19 86,4 18 90

Курение 4 20 7 31,8 5 25

Абдоминальное ожирение 20 100 21 95,4 20 100

Реваскуляризация миокарда:

-КШ; 5 25 5 22,7 3 15

- стентирование; 4 20 7 31,8 3 15

-БА. 1 5 0 0 1 5

Сопутствующая терапия:

- антиагреганты; 20 100 22 100 20 100

- иАПФ; 17 85 17 77,3 18 90

- нитраты; 7 35 5 22,7 4 20

- АК. 0 0 10 45,5 0 0

Комбинацию небиволол+милдронат (3-я группа) получали 20 больных (15 мужчин, 5 женщин) в возрасте от 44 до 68 лет (в среднем 55,4±6,8 года). Помимо указанной комбинации пациенты получали антиагрегантную терапию (100%), ингибиторы АПФ (90%), нитраты (20%). Средняя доза небиволола в результате титрования составила 5,7±0,8 мг/сут, милдроната 750 мг/сут.

Пациенты всех 3-х групп существенно не отличались друг от друга по клинико-демографическим показателям (табл. 4),

2.1. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность

небиволола у больных ИБС с диастолической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа

В результате 12-недельной курсовой терапии небивололом частота стенокардии в 1-й группе уменьшилась на 51,2%, суточная потребность в НТГ также статистически значимо (р=0,001) сократилась на 54,1%. Физическая толерантность по результатам ВЭМ существенно возросла на 28%, при этом время нагрузки увеличилось на 27,5%. По данным ТШХ дистанция возросла на 11,4%, что сопровождалось улучшением КЖ на 24,4%,(р=0,001).

К концу 3-месячной профилактической терапии небивололом ЧСС уменьшилась на 19,7%. САД составлявшее до лечения в среднем 159,4±8,6 мм рт. ст., через 3 месяца снизилось до - 133,6±4,2 мм рт. ст., (р=0,047). Динамика снижения ДАД до целевого уровня (с 94,2±3,8 до 85,1±3,1 мм рт. ст.) происходила в течение 3-недельного срока наблюдения. При этом доля пациентов с ДАД<90 мм рт. ст. увеличилась на 35% и составила 12 (60%) пациентов.

Оценка насосной функции сердца в процессе проспективного наблюдения показала статистически значимое увеличение на 4,8% УО, СИ - на 6,4% в сочетании со снижением ОПСС на 8,2%, (р=0,047) на фоне терапии небивололом. По данным Эхо-КГ статистически значимо (р=0,001) уменьшились размеры задней стенки ЛЖ - на 6,8%, МЖП - на 11,4%, ММ ЛЖ -на 9,8% и ИММ ЛЖ - на 9,1%. При этом, исходно повышенные показатели гипертрофии ЛЖ, в частности МЖП, ММ ЛЖ, достигли нормальных значений.

Исходно у подавляющегося большинства наблюдавшихся - 19 (95%) пациентов, диагностировали нарушения диастолической функции ЛЖ, из них у 18 (90%) по 1 типу, у 1 (5%) - по II типу. На фоне курсовой терапии небивололом у 5 (25%) больных наблюдалась нормализация соотношения E/A, которое достигло 1,1±0,03 у.е., а ВИР сократилось на 12,6%, (р=0,049). Еще у 6 (30%) больных регистрировалось улучшение соотношения E/A, которое составило 0,9±0,04 у.е.

На фоне курсовой 12-недельной терапии небивололом проявилась тенденция к приросту на 11,5% ПМ в покое. В связи с этим по данным окклюзионной пробы статистически значимо (р=0,041) снижался РКК - на 16,8%. Указанные изменения способствовали увеличению количества пациентов с нормоциркуляторным ГТМ с 2 (10%) до 9 (45%) и уменьшению доли больных со спастическим ГТМ - с 11 (55%) до 6 (30%), гиперемическим ГТМ - с 3 (15%) до 2 (10%) и застойно-стазическим ГТМ - с 4 (20%) до 3 (15%).

По результатам сцинтиграфии миокарда с Тс95т отмечалось уменьшение ПДП миокарда, обусловленных устранением участков гибернированного миокарда (или обратимой ишемии) после курсовой терапии небивололом на 34,4%.

К исходу 12-недельной терапии небивололом произошло повышение уровня ХС ЛПВП на 6,3%, тенденция к снижению ХС ЛПНП на 8,6%, что явилось причиной улучшения показателя ИА на 6,7%. Показатели гликемии также характеризовались положительной динамикой, проявившейся тенденцией к снижению уровня гликемии натощак на 3,6% и статистически значимым (р=0,04) снижением уровня постпрандиальной гликемии на 20,7%.

Таким образом, курсовая 12-недельная терапия небивололом обеспечивала позитивные антиишемические, гемодинамические и метаболические эффекты, которые сопровождались положительной динамикой клинических проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности.

2.2. Антиишемическая и гемодинамнческая эффективность

милдроната у больных ИБС с диастолической дисфункцией ЛЖ,

ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа

На фоне антиишемической терапии с назначением милдроната у всех пациентов уменьшилась частота приступов стенокардии на 47,1%, и суточная -потребность в нитроглицерине - на 46,6%, (р=0,001). Качество жизни улучшилось на 20,8%. Толерантность к физической нагрузке, по результатам ВЭМ, повысилась на 21,5%, время работы возросло на 21,3%. По данным теста 6-минутной ходьбы дистанция увеличилась на 11,5%.

Статистически значимых изменений ЧСС, САД, ДАД не зафиксировано.

Анализ показателей терминального кровообращения по данным ЛДФ у пациентов 2-й группы показал существенное (р=0,049) повышение показателя микроциркуляции - на 16,6% и снижение резерва капиллярного кровотока - на 15,2%, приводящих к увеличению количества больных с нормоциркуляторным гемодинамическим типом мироциркуляции с 3 (13,6%) до 7 (31,8%).

По данным ОЭКТ миокарда с Тс99т на фоне терапии милдронатом диагностировалось существенная положительная динамика, проявившаяся уменьшением преходящего дефекта перфузии на 28,9%, (р=0,043).

Уровень ОХС недостоверно снизился на 4,8%, ЛПНП на 5,4%, ИА на 6,8%. Уровень глюкозы крови натощак уменьшился на 7,5%, постпрандиальной гликемии на 12,6%, (р=0,039).

2.3. Антиишемическая и гемодинамнческая эффективность комбинированной курсовой терапии небивололом и милдронатом

у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа

Наиболее выраженная динамика клинической симптоматики наблюдалась в группе больных, получавших комбинированную терапию небивололом и милдронатом. Улучшение клинического состояния нашло отражение в уменьшении частоты приступов стенокардии на 66,7%, в снижении потребности в НТГ на 58,8%, (р=0,001). Зарегистрировано повышение на 29,3% физической толерантности по данным ВЭМ, времени нагрузки на 29,9% и увеличение дистанции теста 6-минутной - на 12,5%, сопровождавшееся улучшением КЖ на 28,1%, (р=0,028).

Диагностировано статистически значимое увеличение У О - на 14,4% (р=0,014), СИ - на 11,7%, снижение ОПСС - на 13%. Этому сопутствовало статистически значимое снижение САД, ДАД, а также ЧСС: САД - на 16,9%, ДАД - на 11,8%, ЧСС - на 21,3%, а также уменьшение размера ЗСЛЖ - на 7,2%, МЖП - на 12,1%, массы миокарда ЛЖ на 7,5% и индекса массы миокарда ЛЖ - на 17,7%, (р=0,048). Изменения показателей диастолы ЛЖ в 3-й группе имелись у 18 (90%) пациентов и характеризовались наличием I типа диастолической дисфункции ЛЖ в 16 (80%), II типа - в 2 (10%) случаях. После курсовой комбинированной терапии небивололом с милдронатом произошло (р=0,037) нарастание пика Е - на 17% с нормализацией соотношения E/A с 0,8±0,03 до 1,0±0,05 у.е. Время изоволюметрического расслабления ЛЖ при этом уменьшилось на 23,8%, (р=0,042).

По данным лазерной допплеровской флоуметрии регистрировалось увеличение показателя микроциркуляции на 31,1%, уменьшение РКК на 21,2%, (р=0,041). Количество пациентов с нормоциркуляторным ГТМ составило 12 (60%) за счет снижения доли больных со спастическим ГТМ с 13 (65%) до 5 (25%) и застойно-стазическим ГТМ - с 3 (15%) до 2 (10%).

Значения показателей ПДП по данным ОЭКТ миокарда с Тс99т на фоне комбинированной терапии небивололом и милдронатом уменьшились на 43,3% (р=0,038).

Исходно повышенные значения ОХС, ТГ, ЛПНП и ИА имели лишь тенденцию к уменьшению. Уровень ХС ЛПВП оставался в пределах нормальных значений. Отмечалась тенденция к снижению уровня постпрандиальной гликемии.

Таблица 5

Сравнительная характеристика антиишемической эффективности, показателей насосной функции сердца, значений микроциркуляции на фоне 12-недельной терапии небивололом, милдронатом и их комбинации (М±ш).

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Р

Д потребность в нтг, % -54,1±4,7 -46,6±7,1 -58,8±7,5 р„.21 =0,021

Д ТФН, % 28,0±35,8 21,5±44,8 29,3±12,7 ро.2)=0,028

Д L, % 11,4±6,2 11,5±11,6 12,5±12,1 рп=0,044

Д КЖ, % -24,5±2,5 -20,8±13,4 -28,1±21,9 р(|.2) =0,006

Д УО, % 4,8±3,8 6,8±2,2 14,4±3,3 ргз.2) =0,043

Д СИ, % 6,4±3,7 0,9±2,3 11,7±3,1 Pr3-2v=0,047

Д ИММ ЛЖ, % -9,1 ±2,3 -1,8±4,1 -17,7±2,1 Ргз-г>=0,048

Д ПМ, % 11,5±3,4 16,6±8,5 31,1±17,3 р„.2) =0,032

Таким образом, результаты проведенного проспективного клинически контролируемого рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, с симптомами умеренной сердечной недостаточности 3-месячное курсовое применение суперселективного ргадреноблокатора небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом безопасно, существенно улучшало клиническое

течение ИБС, оказывая положительное влияние на функцию ЛЖ и КЖ пациентов.

В ходе проведения анализа межгрупповых различий получена статистически значимая эффективность комбинированной терапии небивололом с милдронатом на потребность в нитроглицерине, ТФН, показатели УО, СИ, ИММ ЛЖ, значения микроциркуляции, по отношению к монотерапия таковыми (табл. 5).

3. Оценка плейотропных клинических и липидкоррнгнрующих эффектов симвастатина и аторвастатина у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа

В исследование были включены 44 больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, в т.ч. 32 (72,7%) мужчины и 12 (27,3%) женщин, в среднем возрасте по группе - 59,7±6,5 лет. Стаж СД 2 типа в среднем составил 8,9±1,1 год.

Пациенты были распределены в 2 группы. Первая группа (п=24) получала стандартную терапию+симвастатин (вазилип, КЯКА, Словения) в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут. Вторая группа (п=20) получала в дополнении к стандартной антиишемической терапии аторвастатин (аторис, КЯКА, Словения) в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 6.

Таблица 6

Клинико-демографическая характеристика обследованных больных

Показатели Количество пациентов

1-я группа 2-я гр >уппа

Абс. % Абс. %

Всего больных 24 100 20 100

Возраст, годы 60,1 ±6,3 59,6±6,9

Стаж ИБС, годы 6,8±2,1 7,1 ±2,7

Стенокардия напряжения: 11 ФК; III ФК 4 20 16,7 83,3 2 18 10 90

ФК ХСН (noNYHA): II ФК; ШФК 18 6 75 25 13 7 65 35

Перенесенный ИМ, в т.ч. Q-ИМ 16 66,7 13 65

Повторный ИМ 3 12,5 5 25

Гиперхолестеринемия > 4,5 ммоль/л 24 100 20 100

Курение 8 33,3 11 55

АКШ+МКШ Стентирование КА 8 7 33,3 29,2 7 11 35 55

Сопутствующая терапия; - нитраты; -ИАПФ; -АК; -БАБ. 2 14 8 16 8,3 58,3 33,3 66,7 2 13 7 14 10 65 35 70

Индивидуальный подбор дозы статинов осуществлялся после консультации липидолога с оценкой показателей липидного спектра до включения в исследование. Доза препарата не изменялась в ходе периода наблюдения.

В процессе проспективного наблюдения в 1-й группе пациентов, принимавших симвастатин в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут, уменьшилась частота стенокардии на 57,1%, потребность в НТГ также сократилась на 57,9%, (р=0,001). По окончании 8-недельного наблюдения ТФН возросла на 24,6%, а время нагрузки увеличилось на 25%, (р=0,047). По данным теста 6-минутной ходьбы прирост физической толерантности составил 20,9%, КЖ улучшилось на 19,4%, (р=0,048).

Во 2-й группе, получавшей аторвастатин в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут, частота стенокардии уменьшилась на 53,8%, потребность в НТГ снизилась на 59,1%, (р=0,001). ТФН исходно составившая 51,4±7,2 Вт в ходе терапии увеличилась на 24,7%, (р=0,004), время нагрузки увеличилось на 24,3%. По данным теста 6-минутной ходьбы дистанция увеличилась на 20,2%, сопровождаясь улучшением КЖ на 26,4%.

Диастолическая функция ЛЖ в 1-й группе характеризовалась снижением показателя раннего диастолического наполнения по отношению к пиковой скорости позднего трансмитрального потока, отражая тем самым наличие у большинства - 13 (54,2%) пациентов I типа диастолической дисфункции. У остальных 11 (45,8%) пациентов диагностировался II тип диастолической дисфункции. ВИР ЛЖ в среднем по группе составило 121,7±6,5 мс. Поданным селективной левой вентрикулографии регистрировалось увеличение КДД ЛЖ до 15,0±3,6 мм рт. ст., что на 25% превышало максимальный уровень нормы. В ходе 8-недельного курсового лечения улучшилось соотношение раннего и позднего трансмитрального потока на 11,1% (до 1,0±0,1 у.е.) и уменьшилось ВИР на 5,8% (до 114,7±5,7 мс).

Во 2-й группе регистрировались сходные изменения диастолической функции ЛЖ. Так, I тип диастолической дисфункции диагностировался у большинства - 12 (60%) пациентов. Конечно-диастолическое давление ЛЖ достигало 16,1 ±5,2 мм рт. ст., на 34,2% превышая норму. К исходу 8-недельной курсовой терапии отмечалось улучшение соотношения раннего и позднего трансмитрального потока до 1,1±0,1 у.е. и ВИР до 112,1±5,1 мс.

Нарушения липидного обмена у обследованных больных исходно проявлялись повышением содержания в сыворотке крови ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ИА в сравнении с физиологической нормой. Изолированная гиперхолестеринемия (ГХС) диагностировалась в 10 (22,7%) случаях, комбинированная гиперлипидемия - в 34 (77,3%). По данным индивидуального анализа регистрировалось снижение уровня антиатерогенных ЛПВП у 15 (62,5%) пациентов 1-й группы и у 13 (65%) пациентов 2-й группы.

Спустя 8 недель курсовой терапии симвастатином в 1-й группе пациентов происходило статистически значимое снижение уровня ОХС - на 21,1%, ХС ЛПНП - на 28,7%, ИА - на 32,9% (р=0,001), а также снижение уровня ТГ - на 16,5% (р=0,005). Наряду с этим уменьшилось до 11 (45,8%) число пациентов с

низкими значениями ХС ЛПВП. При этом целевые значения липидного спектра достигались у 5 (20,8%) больных на фоне симвастатина в средней дозе 24±4,0 мг/сут. У 4 (16,7%) больных, получавших вазилип в средней дозе 15±2,9 ммоль/л, достигались целевые уровни показателей ОХС, ХС ЛПНП, но, вместе с тем, уровень триглицеридемии сохранялся несколько повышенным (> 1,77 ммоль/л). У других 15 (62,5%) пациентов, получавших симвастатин в средней дозе 14,7±1,3 мг/сут, целевые значения липидного спектра в течение 8 недельной терапии, не достигались.

Во 2-й группе пациентов регистрировалось статистически значимое снижение уровня ОХС - на 15,1%, ХС ЛПНП - на 23,1% и ИА - на 35,7% (р=0,001). При этом показатели ТГ достоверно не изменялись. Доля пациентов с низким значением ЛПВП уменьшилось с 13 (65%) до 8 (40%) человек. Целевые уровни липидного спектра были достигнуты у 3 (15%) пациентов с изолированной ГХС, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут. У 2 (10%) других пациентов достигались целевые значения ОХС, ХС ЛПНП, но при этом сохранялся несколько повышенный уровень ТГ>1,77 ммоль/л. У подавляющего большинства больных - 15 (75%), комбинированная ГЛП контролировалась аторисом в средней дозе П,1±1,1 мг/сут с положительной динамикой показателей липидного спектра, но указанная доза препарата не обеспечивала оптимального уровня снижения липидов.

На фоне терапии симвастатином в 1-й группе регистрировалось снижение на 6,3% базального уровня глюкозы сыворотки крови, а также уровня постпрандиальной гликемии - на 23,5%, (р=0,035). Во 2-й группе, получавшей аторвастатин, показатели глюкозы крови натощак снизились на 8,9%, постпрандиальной - на 18,2%, (р=0,044). Этому сопутствовало статистически значимое снижение уровня СРБ на 37,3% (р=0,041) и 19,6% (р=0,048) в 1-й и во 2-й группах соответственно.

В 1-й группе больных исходно установлены следующие гемодинамические типы микроциркуляции: нормоциркуляторный - у 5 (20,8%), гиперемический - у 4 (16,7%), застойно-стазический - у 2 (8,3%) и спастический - у 13 (54,2%) пациентов. Анализ показателей состояния микроциркуляции в ходе 8-недельного курсового лечения симвастатином продемонстрировал улучшение (р=0,046) значений базального кровотока на 16,1%, РКК - на 20,3%,. В результате увеличилась доля пациентов с нормоциркуляторным ГТМ с 20,8% до 50%, за счет снижения количества пациентов со спастическим ГТМ. Время восстановления тканевой гемоперфузии до исходного уровня уменьшилось на 19,5%, отражая улучшение реактивности микрососудистого русла.

Во 2-й группе, получавшей аторвастатин, к окончанию курсовой терапии регистрировался прирост на 13,8% показателя МЦ в покое. По данным окклюзионной пробы определялось статистически значимое (р=0,041) снижение РКК на 24,5% и ВВ на 18,1%. В результате отмечались положительные изменения структуры гемодинамических типов микроциркуляции. Так, доля больных с нормоциркуляторным ГТМ увеличилась на 6 (30%) и составила 14 (70%) пациентов, с гиперемическим

типом - на 10%, со спастическим - на 15%, с застойно-стазическим - на 5% за счет уменьшения доли больных с гиперемическим и спастическим типами микроциркуляции.

Анализ межгрупповых различий не выявил статистически значимой разницы в обеих группах по влиянию на липидный обмен, антиишемическим эффектам, ТФН. Обнаружено более выраженное влияние в группе симвастатина на уровень КЖ (р=0,045) и ПМ (р=0,031).

В нашем исследовании подтвердились данные о том, что для пациентов ИБС с СД 2 типа характерно наличие комбинированной дислипидемии с гипертриглицеридемией, явной гиперхолестеринемией, ассоциированной с дефицитом антиатерогенного ХС ЛПВП (на фоне постпрандиальной гипергликемии, обусловленной тканевой ИР), уровни которых имеют большую прогностическую значимость, чем у лиц без диабета. Прием симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут в течение 8-недельной курсовой профилактической терапии у больных СД 2 типа оказывает положительное влияние на показатели липидного обмена, о чем свидетельствует существенное снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, ИА в обеих группах, а также нормализация уровня ТГ в 1-й группе пациентов на фоне симвастатина. Вместе с тем, прием статинов в указанных дозах обеспечивает достижение целевых уровней липидного спектра лишь у части наблюдавшихся пациентов - не более чем в 20,8% и 15% случаев в той и другой группах соответственно. При этом, наиболее эффективной терапия оказалась у пациентов с изолированной гиперхолестеринемией.

ВЫВОДЫ

1. Для больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной СД 2 типа, характерно развитие ХСН II-III ФК (по NYHA) в сочетании с АГ, атерогенной дислипидемией, нарушением микроциркуляции по спастическому (60% случаев), гиперемическому (13,2%) и застойно-стазическому (12,3%) типам.

2. Курсовая 4-недельная комбинированная терапия блокатором АТр рецепторов АН кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут с суперселективным ß|-адреноблокатором нового поколения небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне СД 2 типа безопасна, обеспечивает снижение суточной частоты стенокардии на 42,1%, уменьшение суточной потребности в НТГ на 40%, увеличивает ТФН на 23,3% и улучшает качество жизни на 13,7%, адекватно контролируя АГ у 75% пациентов, как в ночные, так и в дневные часы, улучшая циркадный профиль АД за счет увеличения числа пациентов "dipper" на 40%. Способствует регрессу диастолической дисфункции ЛЖ у 25% больных, и гипертрофии ЛЖ.

3. У больных ИБС с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа, 3-месячная курсовая терапия суперселективным ргадреноблокатором небивололом в комбинации с цитопротектором милдронатом безопасна, существенно улучшает клиническое течение ИБС, уменьшая частоту и

тяжесть стенокардии на 66,7%, снижая суточную потребность в нитроглицерине на 58,8%, повышая физическую толерантность на 29,3%, качество жизни на 28,1%, не оказывая отрицательных микроциркуляторных и метаболических эффектов.

4. Профилактическая 8-недельная терапия симвастатином в дозе 16,7±1,4 мг/сут у больных ИБС с СД 2 типа снижает уровень ОХС - на 21,1%, ХС ЛПНП - на 28,7%, И А - на 32,9%, ТГ - на 16,5%, а также способствует регрессу коронарной недостаточности, уменьшая частоту стенокардии на 57,1%, потребность в НТГ - на 57,9%, увеличивая физическую толерантность на 24,6% и качество жизни на 19,4%.

5. Профилактическая антиатерогенная 8-недельная курсовая терапия аторвастатином в дозе 10,8±0,8 мг/сут способствует снижению уровня ОХС на 15,1%, ХС ЛПНП - на 23,1% и ИА - на 35,7%, сопровождаясь уменьшением частоты стенокардии на 53,8%, снижением суточной потребности в нитроглицерине на 59,1%, повышением ТФН на 24,7%, улучшением качества жизни на 26,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью обеспечения контроля за развитием факторов высокого индивидуального риска: коронарного атеросклероза, диастолической дисфункции ЛЖ, дисфункции эндотелия, микроангиопатии, метаболических расстройств (включая атерогенную дислипидемию и гиперинсулинемию) у пациентов с ИБС, перенесших процедуры реваскуляризации миокарда, с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа, может быть успешно применена комбинация антагониста АТгрецептора АН кандесартана в дозе 10,0±3,5 мг/сут и суперселективного ßi-адреноблокатора небиволола в дозе 4,6±0,2 мг/сут.

2. У больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда на фоне СД 2 типа для коррекции факторов риска прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности эффективна и безопасна 3-месячная профилактическая терапия мидцронатом в дозе 750 мг/сут в комбинации с ß,-адреноблокатором небивололом в дозе 5,7±0,8 мг/сут.

3. Профилактическое использование 8-недельной курсовой терапии симвастатином в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатином в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут оказывает положительное влияние на атерогенную дислипидемию у больных ИБС с СД 2 типа. Вместе с тем, прием статинов в указанных дозах позволяет достичь целевых показателей липидного спектра лишь у 20,8% и 15% случаев в 1-й и во 2-й группах соответственно. Это требует индивидуальной коррекции дозы статинов и большей продолжительности профилактической терапии в процессе проспективного наблюдения больных СД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. «Антиишемическая и метаболическая эффективность блокатора АТ|-рецептора кандесартана у больных сахарным диабетом типа 2» // Материалы

VIII международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» / Под ред. Л.М. Огородовой, Л.В. Капилевича. - Томск: СибГМУ. -2007. - с. 31. (Соавт. Кузнецова А.В., Лукинов А.В., Левшин А.В.).

2. «Антигипертензивная и антиишемическая эффективность, метаболические влияния блокатора АТ|-ангиотензиновых рецепторов кандесартана у больных сахарным диабетом типа 2» // Материалы VII Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии», 15-17 мая 2007 года, г. Москва. - с. 178. (Соавт. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т., Лукинов А.В., Левшин А.В.).

3. «Коррекция системного воспаления и кардиопротективные эффекты кандесартана у больных стабильной стенокардией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа»// Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, 6-7 июня 2007 года, г. Томск. - с. 37. (Соавт, Лукинов А.В., Тепляков А.Т., Кузнецова А.В.).

4. «Влияние терапии кандесартаном на состояние функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа» // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, 67 июня 2007 года, г. Томск. - с. 38. (Соавт. Дьякова М.Л., Тепляков А.Т., Лукинов А.В.).

5. «Влияние терапии блокатором АТ|-рецепторов кандесартана на диастолическую дисфункцию миокарда у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа» // Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, 6-7 июня 2007 года, г. Томск. - с. 38. (Соавт. Тепляков А.Т., Дьякова М.Л., Солдатенко М.В.).

6. «Correction of diastolic dysfunction by AT|-blocker candesartan in patients with arterial hypertension (AH) associated with coronary artery disease (CAD) and type II diabetes mellitus (DM)» // Journal of Hypertension 2008, Vol. 26, S365/ (Соавт. Дьякова М.Л., Тепляков A.T., Кузнецова А.В.).

7. «Эффективность применения селективного Р|-адреноблокатора небиволола и цитопротектора милдроната при лечении больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа» // Сборник статей юбилейного десятого ежегодного семинара «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» / Под ред. Ю.Б. Лищманова. -Томск, 2009-С.17. (Соавт. Улятовский В.А.).

8. «Антиишемические кардиопротективные эффекты и влияние на регресс нарушений микроциркуляции блокатора АТ|-рецепторов ангиотензина II кандесартана в комбинации с pi-адреноблокатором небивололом у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа» // Сибирский медицинский журнал. Томск, №3, 2008 (выпуск 2), т. 23. С. 10. (Соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Дьякова М.Л., Нижегородцев М.Ю.).

9. «Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты, влияние на микроциркуляцию комбинированной терапии небиволола с индапамидом у больных ишемической дисфункцией сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа» // Сибирский медицинский журнал. Томск, №1, 2009, т. 24. С.20. (Соавт. Тепляков А.Т., Лукинов А.В., Кузнецова А.В., Улятовский В.А.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВВ - время восстановления

ВИР - время изоволюметрического расслабления

ВЭМ - велоэргометрия

ГТМ - гемодинамический тип микроциркуляции

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КАГ - коронарная ангиография

КДД ЛЖ - конечно-диастолическое давление левого желудочка

КЖ - качество жизни

КШ - коронарное шунтирование

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

НТГ - нитроглицерин

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление ОХС - общий холестерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПДП - преходящий дефект перфузии

ПМ - показатель микроциркуляции

РКК - резерв капиллярного кровотока

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СДП - стабильный дефект перфузии

СИ - сердечный индекс

ТГ - триглицериды

ТФН - толерантность к физической нагрузке ТШХ - тест шестиминутной ходьбы УО - ударный объем ФК - функциональный класс

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Тираж 100. Заказ №532. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.:53-30-18.

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), как причина хронической сердечной недостаточности (ХСН), относится к числу самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в экономически развитых странах и в России (Е.И. Чазов, 1992-2006; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2007-2008; Р.С. Карпов и соавт., 2008). ИБС в Европе является причиной ХСН в 60% случаев и лидирующая роль в этом отношении принадлежит наиболее тяжелому ее проявлению — инфаркту миокарда (ИМ). Несмотря на значительные достижения в лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, распространенность ХСН не только не снижается, но и неуклонно возрастает (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, 2006-2008). Внедрение комплексного подхода при лечении больных ИБС на всех стадиях развития ИМ позволило существенно улучшить прогноз и качество жизни (Е.И. Чазов, 2005; Д.М. Аронов, 2004-2006; Р.С. Карпов, 2005). Эффективность реабилитации больных ИБС, в частности, в отдаленные сроки после перенесенного ИМ или прямой коронарной реваскуляризации, во многом определяется способностью врачей предотвратить прогрессирование ХСН (Ю.П. Никитин, 2005; А.Т. Тепляков, 2006; Pfeffer M.F., 2007).

На сегодняшний день ХСН является одним из самых неблагоприятных в прогностическом отношении заболеваний (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, 2005). Согласно данным исследования IMPROVEMENT HP число больных с ХСН может составить 3-3,5 млн. человек, при этом 2-х летняя смертность достигает не менее 40%, а 5-летняя — 65% для мужчин и 47% для женщин [161].

В последние десятилетия во всем мире угрожающе нарастает частота метаболических нарушений и инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), представляя собой серьезную медицинскую и социальную проблему XXI века (И.Н. Дедов, 2005). У мужчин с ИБС с метаболическими расстройствами и СД типа 2 внезапная смерть развивается на 50% чаще, а у женщин — на 300% чаще, по сравнению с лицами соответствующего возраста и пола без СД. По данным Фрамингемского исследования установлено, что больные СД имеют высокий риск развития ХСН: у мужчин он выше в 2,4 раза, а у женщин в 5,1 раза, чем у лиц без СД [126]. При этом у 50% больных ХСН и СД симптомы сердечной недостаточности развиваются на фоне сохраненной ФВ ЛЖ (> 40%) [46, 50].

Важное значение в лечении и вторичной профилактики больных ИБС, АГ, ХСН с СД 2 типа придается воздействию на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Подавление избыточной активности РААС (например, антагонистами AT]-рецепторов ангиотензина И) позволяет, согласно современным представлениям, контролировать широкий спектр факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с СД. Следует особо подчеркнуть, что наличие перекрестного взаимодействия между сигнальными путями ангиотензина II и инсулина может играть ключевую роль в патогенезе СД, обусловливая тканевую инсулинорезистентность и ускоренное развитие коронарного и церебрального атеросклероза. В этой связи, несомненно, наличие теоретических предпосылок для использования блокаторов ATj-рецепторов ангиотензина II (в частности, кандесартана) у больных ИБС, АГ, ХСН с СД. Имеющиеся в этом отношении немногочисленные данные свидетельствуют о том, что использование кандесартана может быть эффективным для снижения возможности развития ФР и осложнений ССЗ у этой категории.

При выборе патогенетической лекарственной терапии у больных с СД необходимо учитывать их влияние на функциональное состояние органов-мишеней, на уровень АГ, но также их влияние на обмен липидов и углеводов. Селективные (Зрблокаторы все в большей мере относятся к важным компонентам лечения и вторичной профилактики у больных ИБС, АГ с СД. Однако многие из них утрачивают свою селективность в больших терапевтических дозах, что может маскировать симптомы гипогликемии, блокировать (3-адренорецепторы поджелудочной железы (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004). Вместе с тем, в исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes

Study Group, 1998) показано, что терапия с использованием селективных ßr блокаторов способна обеспечить снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, смертности от осложнений СД, предотвращая развитие СН [163]. Одним из современных высокоселективных ßj-адреноблокаторов, перспективных в этом отношении, является небиволол. В ряде пилотных немногочисленных исследований показана не только его метаболическая нейтральность (Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, 2000) и хорошая антиишемическая и антигипертензивная эффективность (И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2004; А.Е. Евдокимова, А.Э. Радзевич, О.И. Терещенко, Т.А. Пичугина, 2004; А.Т. Тепляков и соавт., 2005; A.B. Кузнецова, 2006; A.B. Панафидин, 2006), но и позитивные эффекты в отношении липидного и углеводного обмена, а также тканевой чувствительности к инсулину.

Цель исследования - изучить современные возможности снижения высокого индивидуального риска клинико-метаболических, ишемических и микроциркуляторных нарушений у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических проявлений ишемической и постинфарктной дисфункции ЛЖ у больных ХСН II-III ФК (по NYHA), развившихся на фоне СД 2 типа.

2. Оценить кардиопротективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также влияние на регресс нарушений микроциркуляции блокатора АТгрецепторов All кандесартана в комбинации с ßi-адреноблокатором небивололом во вторичной профилактике диастолической ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД 2 типа.

3. Оценить антиишемическую и метаболическую эффективность, влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию сердца и качество жизни суперселективного ßi-блокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола, цитопротектора милдроната и их комбинации у больных ИБС с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа.

4. Изучить динамику показателей липидтранспортной функции крови, плейотропных клинических эффектов на фоне терапии симвастатином и аторвастатином в процессе 2-месячного проспективного наблюдения у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2-го типа.

5. На основании установленных данных разработать и предложить для кардиологической и терапевтической клинической практики научно обоснованные рекомендации рациональной вторичной профилактики факторов высокого индивидуального риска метаболических и сердечнососудистых осложнений у больных ИБС с СД 2 типа, отягощенных ХСН с диастолической дисфункцией ЛЖ, с использованием оригинальной комбинированной схемы терапии: БРА кандесартаном с суперселективным БАБ третьего поколения небивололом, а также цитопротектором милдронатом.

Научная новизна. Впервые изучена антиишемическая, гемодинамическая и метаболическая эффективность, а также оценено влияние на микроциркуляцию, диастолическую дисфункцию ЛЖ и качество жизни антагониста ATi-рецептора АН кандесартана и суперселективного ßj-адреноблокатора небиволола (с NO-модулирующими и вазодилататорными влияниями) у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной диастолической ХСН, ассоциированной с СД 2 типа. Предложены новые научно обоснованные рекомендации по эффективной, безопасной вторичной профилактике диастолической дисфункции ЛЖ, нарушений микроциркуляции, метаболических изменений (обусловленных развитием СД 2 типа) с клиническим использованием блокатора АТГ рецепторов АН кандесартана в его комбинации с ßj-адреноблокатором небивололом у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.

Получены новые данные, свидетельствующие о том, что у больных ИБС, ассоциированной с СД 2 типа, отягощенной ХСН II-III ФК (по NYHA), 3- месячное курсовое профилактическое применение суперселективного ßr адреноблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно (на 28,1%) улучшает качество жизни больных ИБС, оказывает положительное влияние на диастолическую функцию ЛЖ и на 29,3% повышает физическую толерантность.

Изучена эффективность 2-месячного курсового применения симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут при вторичной профилактики атерогенной дислипидемии, а также их плейотропные эффекты в отношении постпрандиальной гипергликемии, микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ и КЖ у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа.

Практическая значимость. Предложены новые научно обоснованные рекомендации клинико-функциональной оценки и контроля за развитием факторов высокого индивидуального риска: нарушений микроциркуляции, коронарного атеросклероза, диастолической дисфункции ЛЖ, дисфункции эндотелия во взаимосвязи с метаболическими расстройствами (включая атерогенную дислипидемию и постпрандиальную гипергликемию) на этапах развития коронарной и сердечной недостаточности. Определены новые перспективные возможности эффективной, безопасной вторичной медикаментозной профилактики таковых с помощью антагониста АТГ рецептора АН кандесартана, суперселективного ßi-адреноблокатора небиволола и цитопротектора милдроната.

Для больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, перенесших реваскуляризацию миокарда, на фоне СД 2 типа с целью коррекции факторов риска прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности обоснована методика назначение комбинированной терапии цитопротектором милдронатом с ßi-адреноблокатором небивололом.

С целью коррекции атерогенной дислипидемии, нарушений микроциркуляции, диастолической дисфункции ЛЖ, у больных ИБС с СД 2 типа предложено использование профилактической терапии симвастатином и аторвастатином с учетом индивидуального подбора дозы статинов в процессе проспективного наблюдения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с ИБС, перенесших ИМ, ассоциированной с СД 2 типа характерно развитие диастолической дисфункции ЛЖ в сочетании с нарушениями микроциркуляции по спастическому типу.

2. Курсовая 4-недельная антиишемическая и гипотензивная терапия блокатором АТ]-рецепторов АН кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут в комбинации с суперселективным {Згадреноблокатором нового поколения с дополнительным Т"Ю-модулирующим действием небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом на фоне СД 2 типа эффективна и безопасна, способствует нормализации уровня и циркадного профиля артериального давления у 75% пациентов. Хороший антигипертензивный эффект кандесартана с небивололом сопровождается регрессом коронарной недостаточности на 42,1%, повышением физической толерантности на 23,3%, а также улучшением состояния микроциркуляции и качества жизни на 13,7%.

3. Курсовая 3-месячная антиишемическая терапия с использованием суперселективного ргблокатора с дополнительными ИО-модулирующими свойствами небиволола в комбинации с цитопротектором милдронатом существенно улучшает клиническое течение ИБС, снижая (р=0,001-0,05) частоту стенокардии на 66,7%, суточную потребность в нитратах — на 58,8%, повышая на 29,3% ТФН и улучшая на 28,1% КЖ, оказывает положительное влияние на систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинированная терапия небивололом с милдронатом вызывает более выраженные, чем монотерапия таковыми, изменения и не оказывает отрицательных метаболических эффектов.

4. Для больных ИБС с СД 2 типа характерно наличие комбинированной дислипидемии с повышенным содержанием ТГ, явной гиперхолестеринемией, ассоциированной с дефицитом антиатерогенного ХС ЛПВП. Прием симвастатина в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатина в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут в течение 8-недельной курсовой профилактической терапии у больных СД 2 типа снижает (р=0,05-0,01) уровень ОХС - на 21,1% и 15,1%, ХС ЛПНП - на 28,7% и 23,1%, ИА - на 32,9% и 35,7%, позволяя достигнуть целевых показателей липидного спектра лишь у 20,8% и 15% пациентов соответственно. Положительные плейотропные эффекты терапии статинами проявляются снижением постпрандиальной гликемии на 23,5 и 18,2%, улучшением КЖ - на 37,5 и 26,4%, показателя микроциркуляции - на 16,1 и 13,8% соответственно (р=0,05-0,01), а также улучшением диастолической функции ЛЖ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 17-18 мая 2007 г.), на Итоговой научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ТВМедИ (Томск, 14 января 2009 г.), на ежегодном юбилейном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 26 февраля 2009 года), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 6-10 апреля 2009 г.). Апробация диссертации состоялась 13 мая 2009 года на заседании экспертного совета НИИ кардиологии СО РАМН (диссертация рекомендована к защите).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ (среди которых - 2 публикации в центральной печати в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 - в зарубежном издании).

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике отделения сердечной недостаточности НИИ кардиологии СО РАМН, на кафедре и в клинике терапии ТВМедИ, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ (г. Томск).

13

ВЫВОДЫ

1. Для больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной СД 2 типа, после реваскуляризации миокарда характерно развитие ХСН II-III ФК (по NYHA) в сочетании с АГ, атерогенной дислипидемией, нарушением микроциркуляции по спастическому (60% случаев), гиперемическому (13,2%) и застойно-стазическому (12,3%) типам.

2. Курсовая 4-недельная комбинированная терапия блокатором ATj-рецепторов АН кандесартаном в дозе 10,0±3,5 мг/сут с суперселективным ßj-адреноблокатором нового поколения небивололом в дозе 4,6±0,2 мг/сут у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне СД 2 типа безопасна, обеспечивает снижение суточной частоты стенокардии на 42,1%, уменьшение суточной потребности в НТГ на 40%, увеличивает ТФН на 23,3% и улучшает качество жизни на 13,7%, адекватно контролируя АГ у 75% пациентов, как в ночные, так и в дневные часы, улучшая циркадный профиль АД за счет увеличения числа пациентов "dipper" на 40%. Способствует регрессу диастолической дисфункции ЛЖ у 25% больных, и гипертрофии ЛЖ.

3. У больных ИБС с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД 2 типа, 3-месячная курсовая терапия суперселективным ßi-адреноблокатором небивололом в комбинации с цитопротектором милдронатом безопасна, существенно улучшает клиническое течение ИБС, уменьшая частоту и тяжесть стенокардии на 66,7%, снижая суточную потребность в нитроглицерине на 58,8%, повышая физическую толерантность на 29,3%, качество жизни на 28,1%, не оказывая отрицательных микроциркуляторных и метаболических эффектов.

4. Профилактическая 8-недельная терапия симвастатином в дозе 16,7±1,4 мг/сут у больных ИБС с СД 2 типа снижает уровень ОХС - на 21,1%, ХС ЛПНП - на 28,7%, ИА - на 32,9%, ТГ - на 16,5%, а также способствует регрессу коронарной недостаточности, уменьшая частоту стенокардии на

57,1%, потребность в НТГ - на 57,9%, увеличивая физическую толерантность на 24,6% и качество жизни на 19,4%. 5. Профилактическая антиатерогенная 8-недельная курсовая терапия аторвастатином в дозе 10,8±0,8 мг/сут способствует снижению уровня ОХС на 15,1%, ХС ЛПНП - на 23,1% и ИА - на 35,7%, сопровождаясь уменьшением частоты стенокардии на 53,8%, снижением суточной потребности в нитроглицерине на 59,1%, повышением ТФН на 24,7%, улучшением качества жизни на 26,4%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью обеспечения контроля за развитием факторов высокого индивидуального риска: коронарного атеросклероза, диастолической дисфункции ЛЖ, дисфункции эндотелия, микроангиопатии, метаболических расстройств (включая атерогенную дислипидемию и гиперинсулинемию) у пациентов с ИБС, перенесших процедуры реваскуляризации миокарда, с ХСН П-Ш ФК (по ИУНА), отягощенной СД 2 типа, может быть успешно применена комбинация антагониста АТ1-рецептора АН кандесартана в дозе 10,0±3,5 мг/сут и суперселективного ргадреноблокатора небиволола в дозе 4,6±0,2 мг/сут.

2. У больных ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда на фоне СД 2 типа для коррекции факторов риска прогрессирования коронарной и сердечной недостаточности эффективна и безопасна 3-месячная профилактическая терапия милдронатом в дозе 750 мг/сут в комбинации с рг адреноблокатором небивололом в дозе 5,7±0,8 мг/сут.

3. Профилактическое использование 8-недельной курсовой терапии симвастатином в средней дозе 16,7±1,4 мг/сут и аторвастатином в средней дозе 10,8±0,8 мг/сут оказывает положительное влияние на атерогенную дислипидемию у больных ИБС с СД 2 типа. Вместе с тем, прием статинов в указанных дозах позволяет достичь целевых показателей липидного спектра лишь у 20,8% и 15% случаев в 1-й и во 2-й группах соответственно. Это требует индивидуальной коррекции дозы статинов и большей продолжительности профилактической терапии в процессе проспективного наблюдения больных СД.