Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Возможности реабилитации детей с бронхиальной астмой в условиях специализированного детского учреждения

На правах рукописи

ГОЛИКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

ВОЗМОЖНОСТИ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В УСЛОВИЯХ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ДЕТСКОГО УЧРЕЖДЕНИЯ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск — 2007 г 003158362

003158362

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по образованию и социальному развитию»

Научный руководитель

д-р мед наук, профессор Кондратьева Елена Ивановна

Официальные оппоненты

д-р мед наук, профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава Климов Владимир Васильевич

канд мед наук, научный сотрудник детского отделения ФГУ ТНИИКиФ Росздрава Мишкова Светлана Евгеньевна

Ведущая организация. ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « » _____ 2007 г в _ ч на заседании

диссертационного совета Д 208 096 02 при Сибирском государственном медицинском университете по адресу 634050, г Томск, Московский тракт, 2 С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г Томск, пр Ленина, 107)

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь

диссертационного совета

Тюкалова Л И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Являясь одним наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей, бронхиальная астма (БА) нередко протекает с частыми и тяжелыми обострениями, приводя к снижению качества жизни, социальной дезадаптации и представляет серьезную медико-социальную проблему [Баранов А А, 2006, Каганов С Ю, 1999, Чучалин А Г, 2002] ,

Известно, что БА характеризуется ярко выраженными сезонными и суточными проявлениями клинической картины заболевания [Азизов Ю Д, 1996, Оранский ИЕ, 2001] В ряде классических работ, посвященных изучению биоритмов, описан так называемый ! сезонный десинхроноз, проявляющийся изменением и рассогласованием биоритмов самых различных функций организма в «переходные» фазы годового цикла [Дергачева Т И, 1999, Труфакин В А , Шурлыгина А В , 1999] Сезонные изменения иммунного и гормонального статусов у детей с круглогодичной БА не изучены С учетом имеющихся в литературе данных об изменении назальной проходимости в течение суток [Кухтинова Н В , 1998] представляет интерес изучение сезонных изменений состояния слизистой оболочки полости носа

Изучение биоритмологических аспектов БА у детей является актуальным с позиций определения оптимальных сроков, длительности и объема реабилитационных мероприятий i

По литературным данным у 70-90% детей обострения БА ассоциированы с вирусно-бактериальной инфекцией [Караулов А В, 2004, Намазова J1С, 2004, Friedlander S, 2005, Gern J, 1999] Наиболее значимо влияние респираторных инфекций на течение БА в дошкольном возрасте Незрелость иммунитета, инертность специфических иммунных реакций из-за отсутствия «иммунологического опыта» предрасполагает к частым острым респираторным заболеваниям (ОРЗ) и связанным с ними обострениям БА [Коровина Н А, 2004, Gem J Е, Busse W 2000] В этой связи профилактика ОРЗ у данного контингента детей особенно актуальна |

В настоящее время идет активный поиск медикаментозных и немедикаментозных средств и природных факторов, направленных на стимуляцию защитных реакций организма, способствующих повышению эффективности базисной терапии и уменьшению медикаментозной нагрузки [Басарева НИ, 1999, Рагозин ОН, 2003, Червинская AB 1998] Переносимость и эффективность их использования у детей дошкольного возраста с БА остаются малоизученными и требуют дальнейших исследований

Цель исследования: на основе комплексной оценки сезонных вариаций окологодовых (циркааннуальных) ритмов у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой разработать комплексы i медикаментозной и немедикаментозной профилактики острых респираторных заболеваний в условиях специализированного детского учреждения

1 Задачи исследования

1 Исследовать сезонные вариации циркааннуальных ритмов иммунологических; и гормональных показателей у здоровых детей дошкольного возраста

2 Изучить сезонные вариации циркааннуальных ритмов иммунологических1 и гормональных показателей у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой

3 Проанализировать ] эффективность и переносимость неспецифической профилактики острых респираторных заболеваний препаратом Анаферон детский у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом особенностей биоритмов иммунного и гормонального статусов

4 Оценить переносимость и эффективность вакцины Гриппол как средства специфической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у детрй дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом биоритмологических особенностей

5 Разработать комплексы лечебной физической культуры (ЛФК) и дыхательной гимнастики и оценить их эффективность в профилактике острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой

¡Научная новизна исследования Впервые выявлены сезонные изменения морфо-функционального состояния слизистой оболочки полости носа и закономерности сезонных изменения некоторых Иммунологических показателей у здоровых детей дошкольного возраста Показано наличие десинхроноза по большинству показателей у детей с БА С учетом особенностей биоритмов определены оптимальные сроки, длительность и объем реабилитационных мероприятий с использованием средств специфической (вакцина Гриппол) и неспецифической (препарат Анаферон детский) профилактики ОРЗ у данного контингента детей Впервые описано цитопротективное действие препарата Анаферон детский на слизистую оболочку полости носа и получены новые данные о его клинической эффективности и переносимости у детей дошкольного возраста с БА Получены новые сведения о цитопротективном воздействии вакцины Гриппол на слизистую оболочку полости носа и регуляторном воздействии на цитокиновый профиль Разработанные! комплексы ЛФК и дыхательной гимнастики (новая медицинская технология ¡«Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10 04 2006) ¡являются адаптированными для выполнения детьми дошкольного возраста Преимуществами разработанных комплексов перед большинством из представленных в литературе является включение в них не только дыхательных, но; и общеразвивающих, релаксационных упражнений, элементов массажа, вербальное сопровождение, игровая форма освоения упражнений с учетом ¡особенностей физического и нервно-психического развития дошкольников !

Практическая значимость работы

Изучение сезонных колебаний цитокинового и гормонального профилей выявило напряжение адаптационных механизмов у детей дошкольного возраста с БА с октября по апрель, что требует назначения в этот период профилактических мероприятий Целесообразным является проведение 2-х курсов профилактики Анафероном детским с сентября по ноябрь и с января по март, вакцинация Грипполом рекомендована в предэпидемический сезон

Разработана новая медицинская технология «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10 04 2006 и показана ее эффективность в профилактике ОРЗ у детей дошкольного возраста с БА С учетом десинхроноза у детей с БА рекомендованы регулярные занятия ЛФК в течение всего года Основные положения, выносимые на защиту

1 Нормальная ритмологическая организация иммунной системы у здоровых детей ЗАТО Северск характеризуется сходством характеристик ритма и эозинофилов, 1Ь-1р и 1Ь-4 при стабильном их содержании в течение года, а также выраженными сезонными изменениями состояния слизистой оболочки полости носа При бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести имеет место нарушение ритмологической организации иммунной и эндокринной систем и развитие десинхроноза

2 Назначение препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол детям с бронхиальной астмой с учетом их биоритмологических особенностей уменьшает кратность острых респираторных заболеваний и эпизодов обострений бронхиальной астмы, оказывает положительное воздействие на состояние слизистой оболочки полости носа и цитокиновый профиль, уменьшает проявления десинхроноза

3 Регулярные занятия лечебной физической культурой и дыхательной гимнастикой по разработанной медицинской технологии повышают адаптационные механизмы, улучшают показатели физического развития, позитивно влияют на течение бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и II Научно-практических конференциях, посвященная памяти А Ф Родина (Северск, 2005,2006), VI Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), V Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2005), II Научно-практической конференции «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний химической и физической этиологии — экологическая педиатрия», (Москва, 2005), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), Региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» (Томск, 2006), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006), III

Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2006), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию В С Пирусского (Томск, 2007)

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ (из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ), зарегистрирована новая медицинская технология, получен патент на изобретение

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 185 страницах, иллюстрирована 22 рисунками и 35 таблицами, имеет приложение (новая медицинская технология) Работа содержит введение, аналитический обзор литературы, описание объектов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 231 источник (148 отечественных и 83 зарубежных авторов)

Этапы исследования В соответствии с поставленной целью была разработана стратегия исследования, которая включала три последовательных этапа

На первом этапе исследования изучалось изменение цитокинового статуса, гормональных показателей, морфо-функционального состояния слизистой оболочки полости носа у детей с БА в зависимости от сезона года

Второй этап настоящего исследования включал анализ эффективности и переносимости препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол в профилактике ОРЗ с учетом выявленных биоритмологических особенностей цитокинового статуса, гормональных показателей, морфо-функционального состояния слизистой оболочки полости носа

Третий этап работы включал разработку и исследование эффективности комплексов ЛФК и дыхательной гимнастики в профилактике ОРЗ у детей с бронхиальной астмой

Объект и методы исследования

В исследование включено 184 ребенка, из них 139 детей с Б А и 45 практически здоровых детей Установление диагноза бронхиальной астмы и назначение базисного лечения заболевания проводилось в соответствии с рекомендациями, изложенными в Научно-практической программе «Бронхиальная астма у детей диагностика, лечение и профилактика» (2004)

Циркааннуальные ритмы исследовали 4-кратно в течение года (октябрь, январь, апрель, июль) у 99 детей, больных Б А в возрасте от 1,5 до 7 лет с БА легкой и средней степени тяжести Контрольную группу составили 45 детей того же возраста без аллергических заболеваний и очагов хронической инфекции, с редкими (не более 3) эпизодами ОРЗ в течение года, предшествующего исследованию Дизайн исследования циркааннуальных ритмов - простое, сравнительное, пролонгированное

Для изучения эффективности препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол были сформированы 3 группы детей с БА Основная группа (40 детей) принимала Анаферон детский по 1 таблетке 1 раз в день в течение 3 месяцев наблюдения Группа сравнения (33 человека) получила активную иммунизацию

против гриппа вакциной Гриппол в дозе 0,5 мл (1 доза) внутримышечно (в дельтовидную мышцу) однократно в предэпидемический сезон Контрольная группа (26 детей) получала плацебо по 1 таблетке 1 раз в день в течение 3 месяцев Дизайн исследования профилактической эффективности препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол - простое, слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое, пролонгированное клиническое исследование с дополнительной открытой группой сравнения

Для оценки клинической эффективности ЛФК и дыхательной гимнастики были сформированы 2 группы детей с БА основная группа (п=50, 35 мальчиков и 15 девочек, средний возраст 4,28+1,43) и группа сравнения (п=40, 28 мальчиков и 12 девочек, средний возраст 4,08+1,06) Дети основной группы занимались лечебной физкультурой и дыхательной гимнастикой по разработанной методике в течение 9 месяцев Дети группы сравнения в течение того же периода наблюдения посещали занятия физической культуры, проводимые в детском дошкольном учреждении по стандартной методике Дизайн исследования профилактической эффективности ЛФК и дыхательной гимнастики - простое, рандомизированное, пролонгированное

В работе использован общепринятый комплекс обследования детей, страдающих БА, включающий сбор анамнеза, клиническое, аллергологическое обследование, функциональные и лабораторные методы Методы исследования включали цитологическое исследование клеток периферической крови [Стенко М И, 1975] и мазков-отпечатков со слизистой оболочки полости носа [Матвеева Л А , 1993], определение иммуноферментным методом общего IgE (стандартные наборы «Dr Fooke», Германия), ТТГ («Monobmd Inc », США), Т4 («Adaltis», Италия), кортизола («DSL-10-2000», Италия), IL-lß (ООО «Протеиновый контур», Россия), IL-4 (ООО «Протеиновый контур», Россия), IFN-y (ООО «Протеиновый контур», Россия), исследование функции внешнего дыхания на аппарате MasterScreenPneumo («Jaeger», Германия) Оценку физических качеств детей проводили по методике Тяпина А Н [Тяпин А Н с соавт, 2003] Для статистической обработки материала использовали программное обеспечение SAS 8, SPSS v 115 Количественные данные представлены с использованием описательных статистик (Me - медиана, Q1 -25% квартиль, Q3 - 75% квартиль) и стандартного отклонения, если данные подчинялись нормальному закону распределения Проверка подчинения выборки нормальному закону распределения проводилась при помощи критерия Шапиро-Уилка Описание качественных данных проводилось при помощи абсолютных и относительных частотных характеристик Достоверность различий независимых выборок определялась с использованием таблиц сопряженностей и вычислением точного критерия Фишера [Лакин Г Ф , 1990] Для изучения биоритмов использовался метод КОСИНОР-анализа [Барабаш Л В , Хон В Б , 2005]

Полученные результаты и обсуждение Включенные в исследование дети страдали БА легкой (75,8%) и средней степени тяжести (24,2%) Бытовая сенсибилизация диагностирована у 61%,

эпидермаяьная - у 39%, пыльцевая - у 49%, пищевая у 25% детей. Длительность заболевания к моменту включения в исследование составила в среднем 1,5 года.

Установлено, что 89,0% детей имели наследственную отягошснность по аллергическим заболеваниям, у 61,0% пациентов отмечено неблагоприятное течение перинатального периода, у 73,0% детей имели место ранние кожные проявления аллергии. Факторами, способствую щи ми обострению БА, у большинства детей являлись ОРЗ (88,9%), длительный контакт с аллергенами (75,0%), неспецифические раздражители (44,4%) и психоэмоциональные факторы (37,4%). В структуре сопутствующей патологии преобладали аллергические заболевания и патология лор-органов,. 51,5% детей принадлежали к группе ЧБД.

Наличие сезонности возникновения ОРЗ отмечено у 46,5% детей с БА и у 40% здоровых детей. Наиболее частое возникновение респираторных инфекций отмечено в осепне-весеннее и зимнее время года как у детей с БА, так и у здоровых детей. Данный факт объясняется усилением патогенных свойств большинства вирусов в осеннее-весснний и зимний периоды года [Балкарова Е.О., 1998] и снижением в это время защитных механизмов детского организма.

Сезонный характер обострений БА отмечен у 100% пациентов: у 64,6% обострения заболевания имели место в осеннс-вссеннес время, у ¡9,2% - зимой, у !),!% - в летний сезон года. С одной стороны, максимальное количество обострений БА осенью и весной связано с наиболее высокой концентрацией аллергенов клещей, грибов и аллергенов домашних животных в жилище в данные сезоны года [Балаболкин И.И., 2003; Железнова Л.В., 2001]. С другой стороны, увеличение частоты обострений ЬА в осеннее-весенний период совпадает с увеличением острых респираторных заболеваний, что подтверждает провоцирующую роль респираторных инфекций в патогенезе обострений БА [Намазона Л.С., 2004; Хаитов P.M., 2003; Караулов A.B., 2004; Gern J., 1999; Johnston S.L., 1995; Friedlander S., 2005].

Pi_,=0,018

pM=o,oif

СПД ПЭ

СПДЦЭ

СИЛ H

□ октябрь

□ январь fflапрель 0 июль

Рис. 1. Сезонные изменения средних показателей деструкции клеток слизистой оболочки полости носа у здоровых детей

Примечание: рг., - достоверность внутри групповых различий «январь-апрель», р3-4-достоверность внутригрушюных различий «январь июль»

Влияние 1Ь-1р на течение БА связано с активацией под действием данного цитокина иммунного ответа по ТЬ-2 пути, сопровождающейся увеличением синтеза 1Ь-4 и гиперпродукцией ^Е [Зайцева О В с соавт, 2001], усилением пролиферации В-клеток [Зайцева О В, 2000] и дегрануляции базофилов и эозинофилов [Намазова Л С , 2000] Снижение высокого уровня 1Ь-1(3 на фоне профилактической терапии Анафероном детским и вакцинации Грипполом является свидетельством уменьшения общей воспалительной реакции и позитивного влияния на патогенез БА

Уровень кортизола, ТТГ, Т4 на фоне специфической и неспецифической терапии ОРЗ изменялся в пределах возрастной нормы, достоверных внутри - и межгрупповых различий выявлено не было

Биоритмологическое исследование показало, что назначение медикаментозной профилактики ОРЗ не оказывало влияния на цикличность изменения состояния плоского эпителия, но уменьшало десинхроноз цилиндрического эпителия (по СПД) и полностью восстанавливало ритм нейтрофилов слизистой оболочки полости носа (по СПД) у детей с БА Характеристики ритма сегментоядерных нейтрофилов крови у детей с БА на фоне терапии не изменялись, а ритм эозинофилов восстанавливался частично Отмечено уменьшение десинхроноза ^Е у детей с БА на фоне применения Анаферона детского и вакцины Гриппол Ритмологические характеристики 1Ь-1Р и 1Ь-4 полностью восстанавливались на фоне терапии Анафероном детским и значительно улучшались на фоне вакцинации Грипполом Отмечено улучшение ритмологических показателей кортизола на фоне проводимой терапии Не получено данных, свидетельствующих о синхронизирующем влиянии терапии на ритм ШЫ-у, ТТГ, Т4

В целом, из 12 анализируемых показателей на фоне профилактической терапии Анафероном детским биоритмологические характеристики восстановились по 3, улучшились по 4, не изменились — по 5 показателям Вакцинация Грипполом восстанавливала ритм 1 показателя, уменьшала проявления десинхроноза по 6 показателям, не оказывала влияния на характеристики ритма по 5 показателям

Вероятно, профилактическая эффективность препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол в отношении ОРЗ связана с усилением выработки №N-7 и снижением уровня 1Ь-1Р, что способствует уменьшению воспалительной реакции на слизистых оболочках респираторного тракта, снижению мукоцилиарной недостаточности и восстановлению барьерных свойств слизистых оболочек Позитивное влияние профилактики ОРЗ на течение БА связано с уменьшением эпизодов острых респираторных инфекций в результате усиления иммунного ответа по ТЬ-1 типу [Балаболкин И И 2000, Долгина Е Н, 2006, Ляпунов А В, 2002, Просекова Е В, 2006], о чем свидетельствует повышение выработки 1РЫ-у под влиянием изучаемых препаратов Кроме того, восстановление клеточных структур слизистой оболочки полости носа способствует повышению резистентности к вирусно-бактериальным агентам и экзогенным аллергенам, что объясняет улучшение

спирографических показателей (пиковая скорость выдоха, прирост ОФВ I) на фоне проводимой профилактики ОРЗ. Позитивное влияние на ритм и количественные характеристики нейтрофилов. цилиндрического эпителия слизистой оболочки полости коса, эозинофплов крови, £>,

кортизола свидетельствует о комплексном воздействии изучаемых препаратов и перестройке иммунологических процессов, эндокринной регуляции на мобилизацию защити о-адаптационны* возможностей детского организма.

В соответствии с целью исследования была разработана медицинская технология «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10.04.2006 (патент на изобретение «Способ профилактики заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста» №2285516 от 20.10.2006).

Эффективность разработанной медицинской технологии оценивалась с использованием клинико-анамнестического метода (кратность и длительность ОРЗ и обострений БА, частота возникновения симптомов заболевания, потребность в (й-агонистах), изучения динамики развития физических качеств, изменения показателей функции внешнего дыхания, цитокинового статуса, цитологических показателей слизистой оболочки полости носа.

Результаты третьего 'этапа исследования показали, что регулярные занятия ЛФК и лыхательной гимнастикой снижали частоту возникновения ОРЗ в 1,39 раза, обострений БА - в 1,44 раза. Позитивное влияние на течение БД заключалось е уменьшении количества дневных (р~0,01 б), ночных (р~0,042) симптомов БА и обострений заболевания {р—0,002), уменьшали сопротивление дыхательных путей (р=0,001).

На фоне регулярных занятий ЛФК показано увеличение низких концентраций 1РЫ-у (р=0,038) и снижение высоких концентрации 11,-1 (3 (р=0,034), что способствует нормализации баланса ТЬ- 1ЛГ11-2 и подтверждает их позитивное влияние на течение БА.

1,5

С(1Д Н СПД ПЭ

[□ начало наблюдения Ш через 1 месяц ■ через 3 месяца I

Рис. 6. Динамика цитологических показателей состояния слизистой оболочки полости носа на фоне занятий ЛФК

Примечание: р - достоверность внутри групповых различий показателей

воспаления, изменение биоритмологических характеристик эозинофилов у детей с БА может быть связано со сложными иммунологическими изменениями, в результате которых увеличивается образование, продолжительность жизни и активность эозинофилов [Балаболкин И И , 2003, Святкина ОБ, 1999, Gibson Р G, 2000, Gai, 1998], что нарушает их биоритмологическую организацию и ведет к развитию десинхроноза Достоверные межгрупповые различия, свидетельствующие о высоком содержании эозинофилов осенью и весной, отражают увеличение активности хронического аллергического воспаления при повышении концентрации бытовых и грибковых аллергенов и совпадают по времени с периодами обострения БА

Изменение ритма сегментоядерных нейтрофилов периферической крови и низкое содержание данного вида клеток весной у детей с БА позволяет думать о десинхронизации циклических изменений уровня нейтрофилов и обусловливает склонность детей к ОРЗ в весеннее время Совпадение периодов и фазовых характеристик ритма сегментоядерных нейтрофилов крови и СПД нейтрофилов слизистой оболочки полости носа у детей с Б А (табл 1) подтверждает участие нейтрофилов в процессе аллергического воспаления

Значительное удлинение периода, увеличение уровня и амплитуды колебаний IgE при отсутствии внутригрупповых сезонных изменений показателя у детей с БА может свидетельствовать о круглогодичной выработке IgE в повышенном количестве При сравнении характеристик ритма IgE и эозинофилов выявлено, что периоды и акрофазы данных показателей максимально приближены в группе здоровых детей и несопоставимы в группах детей с БА, что подтверждает наличие десинхроноза у детей с БА

300 250 200 150 1 100 50 0

IL-ip, пкг/мл

йя..

IX

IV

VII

БА H Здоровые

160 140 120 100 80 60 i 40 20 0

IL-4, пкг/мл

_

IX I IV VII

I □ БА В Здоровые

Рис 3 Сезонные изменения уровня 1Ь-1р и 1Ь-4 в группах наблюдения Примечание * р<0,05 - достоверность различий в сравнении со здоровыми детьми

Результаты проведенного исследования показали нарушение периодичности выработки IL-ip и IL-4 и круглогодичную секрецию данных цитокинов в повышенном количестве у детей с БА

Повышенная выработка IL-ip и IL-4 в течение года с достоверным увеличением их содержания осенью у детей с БА в сравнении со здоровыми сверстниками (рис 3) может служить косвенным подтверждением роли IL-lp и IL-4 в патогенезе БА и, вероятно, связана с повышением концентрации бытовых аллергенов [Балаболкин ИИ, 2003, Железнова JIB, 2001] и увеличением активности вирусов в этот период [Балкарова Е О , Чучалин А Г, 1998] Удлинение периодов IL-lp (до 41,1 месяца) и IL-4 (до 20,4 месяца) и сдвиг акрофаз у детей с БА в сравнении со здоровыми сверстниками (4,4 месяца, 4,4 месяца, соответственно) указывает на нарушение цикличности выработки цитокинов и наличие десинхроноза

Исследование уровня IFN-y показало низкое содержание данного цитокина у детей с Б А, в отличие от здоровых сверстников, в октябре (р=0,001), январе (р=0,005), апреле (р=0,008) Данный факт совпадает с литературными данными о дефиците IFN-y у пациентов с БА [Баранова Н И , 2006; Просекова Е В , 2006], а высокие значения коэффициента IL-4/IFN-y в сравнении со здоровыми сверстниками подтверждают антагонистические отношения данных цитокинов при Б А и указывают на слабость Th-1 и активацию Th-2-ответа Изменение периода и фазовых характеристик ритма IgE, IL-lp, IL-4, IFN-y свидетельствует о глубоких изменениях ритмологической организации иммунной системы у детей с БА

Зарегистрированное в группе детей с БА, в отличие от здоровых детей, достоверное снижение уровня кортизола в пределах референтных значений в крови в апреле, вероятно, свидетельствуют о тенденции к снижению адаптационных возможностей к весне Внутригрупповых и межгрупповых сезонных изменений уровня ТТГ и Т4 в группах наблюдения выявлено не было Таким образом, изучение биоритмов иммунной и гормональной систем показало снижение защитных резервов организма у детей с БА в течение всего осеннее-весеннего и зимнего периода, что предрасполагает к возникновению ОРЗ и требует назначения профилактической терапии

С учетом полученных данных на втором этапе исследования была назначена медикаментозная профилактика острых респираторных заболеваний препаратом Анаферон детский и вакциной Гриппол и проведена оценка их эффективности

Результаты исследования показали, что в течение первых 3 месяцев наблюдения исследуемые препараты имели практически одинаковую эффективность в отношении ОРЗ, а с 4 по 6 месяцы наблюдения Анаферон детский уступал по эффективности вакцине Гриппол В первые 3 месяца наблюдения индекс эпидемической эффективности (ИЭЭ) Анаферона детского составил 1,62, ИЭЭ Гриппола - 1,67, коэффициент эпидемической эффективности (КЭЭ) Анаферона детского был равен 38,1%, КЭЭ Гриппола -40% Применение Анаферона детского с 4 по 6 месяцы наблюдения снижало

заболеваемость ОРЗ в 1,4 раза (ИЭЭ=].4), а вакцинация Грипполом в 3,9 раза (ИЭЭ=1,9) в сравнении с контрольной группой, доля детей, защищенных от ОРЗ на фоне приема Анафсрона детского составила 28,3% (КЭЭ = 28,3%), на фоне вакцинации Грипполом - 47,5% (КЭЭ = 47,5%).

Вакцинация Грнплолом оказывала более значимое влияние на кратность обострений ЬА в течение первых 3 месяцев наблюдения, уменьшая количество обострений ЬА в 3,6 раза в сравнении с группой Плацебо. Назначение Анаферона детского снижало частоту обострений ЬА в 2,2 раза. С 4 по 6 месяцы наблюдения исследуемые препараты не отличались по эффективности в отношении влияния на кратность обострений ЬА. В течение первых 3 месяцев наблюдения количество детей, не имевших обострений Б Л, было достоверно больше в группах, получавших медикаментозную профилактику ОРЗ, в сравнении с группой плацебо (р<0,001, р<0,001, соответственно). С 4 по 6 месяцы исследования различия в группах наблюдения по данному параметру носили недостоверный характер. Длительность обострений достоверно уменьшалась на фоне приема Анаферона детского (р<0,05) и не имела статистически значимых различий с группой плацебо на фоне вакцинации Грипполом.

Анализ состояния местных факторов защиты слизистой оболочки полости носа у детей с ЬА на фоне профилактики ОРЗ показал следующие результаты. Такие цитологические показатели, как СПД 11, СПД ПЭ, СПД ЦЭ, И ЦК Н достоверно уменьшались к концу первого месяца наблюдения и сохраняли низкие значения до конца 3 месяца, что указывало на улучшение морфо-функционального состояния слизистой оболочки полости носа на фоне назначения исследуемых препаратов.

СПД ПЭ

з Ал аферой (В Гриппол о Иланебо

3

Рис. 4. Динамика СПД Н и СПД ПЭ на фоне. медикаментозной профилактики ОРЗ

Примечание: ) - начало наблюдения, 2 - через 1 месяц, 3 - через 3 месяца; * р<0,05 —достоверность различий в сравнении с группой Плацебо

Применение специфической и неспецифической профилактики ОРЗ способствовало достоверному увеличению пиковой скорости выдоха к концу 3 месяца наблюдения как в группе получавших Анаферон детский (р<0,05), так и в группе вакцинированных Гриплолом в сравнении с контрольной группой (р^'0,05). Вероятно, увеличение данного спирографического показателя связано с улучшением морфо-функционального состояния и повышением барьерных свойств слизистой оболочки респираторного тракта, что снижало восприимчивость к возбудителям ОРЗ и экзогенным аллергенам и способствовало уменьшению воспалительной реакции.

Концентрации IFN-y, соответствующие низкому уровню цитокииа в крови, достоверно увеличивались к концу 3 месяца наблюдения как в группе получавших Анаферон детский (р 0,006), так и в группе вакцинированных Грнпполом (р=0,032). Нормальные концентрации IFN-y в группе получавших Анаферон детский достоверно увеличивались к концу 6 месяца наблюдения. Высокий уровень ¡FN-у в группах наблюдения изменялся недостоверно. Данные результаты отражают регулирующее влияние профилактической терапии па низкий и нормальный уровни [FN-y. Увеличение выработки IFN-y на фоне медикаментозной профилактики ОРЗ является, бесспорно, позитивным моментом не только в плане усиления неспецифической зашиты и профилактики ОРЗ, но и в плане влияния на течение БА.

IFN-y, пкг/мл

. #

600 1

IL-lp. пкг/мл

I Анаферон Я Гришюл □ Плацебо

I

I Анафорой 03 Гришю.*! D Плацебо

Рис. 5. Динамика низкого уровня ^'Ь'-у н высокого уровня 11,-1(3 на фоне профилактики ОРЗ

Примечание: 1 - начало наблюдения, 2 - через 3 месяца, 3 - через 6 месяцев; * р<0,05 - достоверность виутригрупповых различий; # - достоверность различий в сравнении с группой Плацебо

Согласно литературным данным содержание 1Ь-1 Р в крови характеризует выраженность любой воспалительной реакции, в том числе и атонического воспаления (Балаболкин И.И., 2003, Зайцева О В, с соавт., 2001).

Изучение ритмологическоЙ организации у здоровых детей выявило выраженные сезонные изменения состояния слизистой оболочки полости носа с максимальными значениями средних показателей деструкции клеток слизистой оболочки полости носа (СПД ПЭ. СПД ЦЭ. СГЩ Н) и акрофазами СПД ЦЭ и СПД Н в январе, что отражает напряжение защити о-компенсаторных механизмов в зимнее время (рис. I).

Обнаружено сходство биоритмологических характеристик ^Е и эозинофилов, 1-1 [5 и 11.-4 при стабильном их содержании в течение года в пределах референтных значений, что характеризует нормальную ритмологичеекую организацию иммунологических процессов у здоровых детей (рис. 1, табл. 1).

Таблица I

Характеристика биори тмов лабораторных показателей у детей н группах

наблюдения

Показатель Период, мес. Акрофаза, мес. Батифаза, мес.

Здоровые п=45 БА п-99 Здоровые п=45 БА п=99 Здоровые п=45 БА л=99

СПД ПЭ 7,1 1,7 !, 111, IV, VIII, X II, IX II, V, VII, 1Х_,

СПД ЦЭ 6,3 21,6 1, VII III IV, X ХИ1-XIV

СПД Н 12,7 10,5 ■ ■ ■ ■ I Ш„Х1Ц-. XIV...... ЭД-УП VIII

Сегм. нейтрофилы 5,0 9,8 111, VIII III,XIII ., , У-ЩХ1 VII,

Эозинофилы 5,3 30,7 IV, IX XV VI, XI] I

№ 5,9 24,0 IV, X XIII VII, XIII II

1Ыр 4,4 41,1 III, VIII, XII XIII -

11.-4 4,4 20,4 11!, VIII, XII XV У,Х V

Примечание. \—\- совпадение периодов и акрофаз у здоровых детей, рщ— совпадение периодов и акрофаз у детей с бронхиальной астмой

У пациентов с Б А. в отличие от здоровых детей, отсутствовали статистически значимые внутри труп по вые изменения СПД ПЭ и СПД ЦЭ слизистой оболочки полости носа в различные сезоны года и происходило нарушение ритма данных показателей с удлинением периода и смещением акрофаз Совпадение периодов и акрофаз С11Д ПЭ и СПД ПЭ у здоровых детей (см, табл. I) и значительное удлинение периода СПД ЦЭ (до 21,6 месяца) при БА свидетельствует о выраженном нарушении функции цилиндрического эпителия, расстройстве му копил парного транспорта и снижении энлоназального клиренса у детей с ЬА. Кроме того, в группе детей с БА высокие значения СПД И были отмечены не только в январе но и в октябре и

апреле {pue. 2). Миграция и длительное присутствие нейтрофилов на поверхности слизистой оболочки полости носа, высокие значения СПД H в течение всего осеннее-весеннего и зимнего периода, нарушение ритма СПД H также свидетельствуют о сложных механизмах структурно-функциональных нарушений системы местной защиты слизистой оболочки полости носа у детей дошкольного возраста с БА.

_____СПД H

р,.,=0,020

0,35 1 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0.05

СПД ЦЭ

Б А Здоровые

БА Здоровые

□ октябрь £Э январь В апрель В июль

□ окгябрь О январь S апрель ■ июль]

Рис. 2. Сезонные изменения СПД Н и СПД ЦЭ в группах наблюдения Примечание: достоверность внутри групповых изменений «январь-июль», Р;_4 - достоверность внутриг рупловых изменений «апрель-июль»; * р<0,005 -достоверность различий в сравнении со здоровыми детьми

Миграция нейтрофилов сопровождается их дегрануляцией с выделением цитотоксических факторов и повреждением клеток эпителия [Матвеева Л.А., 1993; Осин В.А., 2000, Шемякина Т.А., 1988]. Резко увеличенные иитопатологические показатели (СПД ПЭ, СПД ЦЭ) указывают на дефект эпителиального покрова слизистой оболочки полости носа и развитие вторичной мукоцилиарной недостаточности, сопровождающейся снижением барьерной функции слизистой оболочки и повышением восприимчивости организма к возбудителям ОРЗ и экзоаллергенам.

Исследование клеток периферической крови показало высокое содержание эозинофилов в осенний и весенний периоды и низкий уровень сегментоядерных нейтрофилов весной у детей, страдающих БА. в сравнении со здоровыми сверстниками. Удлинение периода, сдвиг акрофаз и батифиз эозинофилов у детей с БА в сравнении с группой здоровых детей (табл. 1) свидетельствует о сглаживании цикличности колебаний и повышенной выработке данного вида клеток в течение года. Исходя из современных представлений о ведущей роли эозинофилов в патогенезе аллергического

11рименение новой медицинской технологии способствовало нормализации цитологических показателей слизистой оболочки полости носа у детей дошкольного возраста с БА (рис. 6).

Улучшение развития физических качеств у детей, занимавшихся ЛФК по разработанной медицинской технологии, в сравнении с контрольной группой свидетельствует о гармонизации физического развития (рис. 7) и является позитивным результатом в оценке эффективности новой медицинской технологии—___—___.______________

150 "

100

50 0

р=0,016

р=С.ООО

р =0.001

р=0.001

статическая гибкость быстрота динамическая силовая

выносливость сила выносливость

I основная группа □ контрольная группа

Рис. 7. Динамика развития физических качеств на фоне занятий Примечание: р —достоверность межгрупповых различий показателей

Известно, что использование статических и димамических физических упражнений, массажа, дыхательных упражнений при соблюдении принципа постепенного возрастания нагрузок способствую) восстановлению адаптационных возможностей детского организма, повышают толерантность организма к физической нагрузке, способствуют снижению частоты острых респираторных заболеваний и связанных с ними обострений БА [Балаболкин И.И., 2003; Барламов П.П., 2002]. Полученные результаты свидетельствуют о высокой профилактической эффективности регулярных занятий ЛФК в отношении ОРЗ и связанных с ними обострений БА, гармонизации физического развития, цитопротективном воздействии на состояние слизистой оболочки полости носа и регулирующем влиянии на цитокиновый профиль, что совпадает с литературными данными и подтверждает повышение 'эффективности комплексного лечения ЬА на фоне ЛФК и дыхательной гимнастики.

Резюме: Комплексная оценка циркааннуальных биоритмов иммунной и эндокринной систем у детей дошкольного возраста с БА показала наличие десинхроноза в состоянии клеток крови, слизистой оболочки полости носа, гормонов и цитокинов. Назначение медикаментозной профилактики ОРЗ способствовало снижению частоты ОРЗ и обострений БА. оказывало регулирующее влияние на цитокиновый статус, нормализовало морфо-функциональное состояние слизистой оболочки полости носа, уменьшало

проявления десинхроноза Применение комплексов ЛФК и дыхательной гимнастики по разработанной медицинской технологии способствовало улучшению развития физических качеств, повышению защитно-компенсаторных возможностей и увеличивало эффективность комплексного лечения БА С учетом полученных данных профилактика острых респираторных заболеваний с использованием препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол, а также комплексы ЛФК и дыхательной гимнастики по новой медицинской технологии могут быть рекомендованы для оптимизации реабилитации детей дошкольного возраста, страдающих БА, в сочетании с базисной терапией

ВЫВОДЫ

1 Для практически здоровых детей ЗАТО Северск характерны выраженные сезонные изменения цитологических показателей состояния слизистой оболочки полости носа, отражающие напряжение защитно-адаптационных механизмов в зимнее время

2 Установлено совпадение сезонных колебаний уровней эозинофилов периферической крови и ^Е, а также 1Ь-1р и 1Ь-4 при стабильном их содержании в течение года в пределах референтных значений у здоровых детей ЗАТО Северск

3 При бронхиальной астме у детей дошкольного возраста имеет место нарушение ритма иммунологических и гормональных показателей, свидетельствующее о наличии десинхроноза

4 Наиболее неблагоприятные иммунологические сдвиги у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой регистрируются в осенний, зимний и весенний периоды в виде снижения №N-7, увеличения 1Ь-1(3 и 1Ь-4, повышения показателей деструкции нейтрофилов и цилиндрического эпителия слизистой оболочки полости носа при увеличении эпизодов острых респираторных заболеваний

5 Назначение препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол детям дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом их биоритмологических особенностей уменьшает кратность острых респираторных заболеваний и эпизодов обострений бронхиальной астмы, улучшает морфо-функциональное состояние слизистой оболочки полости носа, оказывает регулирующее влияние на цитокиновый профиль, уменьшает проявления десинхроноза

6 Регулярные занятия лечебной физкультурой и дыхательной гимнастикой по разработанной медицинской технологии повышают адаптационные возможности, улучшают показатели физического развития, позитивно влияют на течение бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Здоровым детям рекомендована профилактика ОРЗ с назначением вакцины Гриппол в предэпидемический период или препарата Анаферон детский по профилактической схеме 3-месячным курсом с декабря по февраль

2 С учетом биоритмологических особенностей, свидетельствующих о слабости иммунного ответа у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой в течение всего осеннее-зимнего и весеннего периодов, рекомендовано использование препарата Анаферон детский по профилактической схеме дважды в год с сентября по ноябрь и с января по март

3 Принимая во внимание высокую профилактическую эффективность и хорошую переносимость вакцины Гриппол, в предэпидемический период в качестве средства специфической профилактики гриппа детям дошкольного возраста с БА может быть рекомендована вакцинация Грипполом в возрастной дозе

4 В качестве средства немедикаментозной профилактики ОРЗ рекомендовано применение ЛФК и дыхательной гимнастики по новой медицинской технологии «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10 04 2006 (патент на изобретение «Способ профилактики заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста» №2285516 от 20 10 2006) в течение всего года

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Применение «Анаферона детского» для профилактики ОРЗ у детей с бронхиальной астмой // Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» Москва, 2004 г - С 317-318 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина Т А , Мащенко Т Г, Бокорева Е И )

2 Использование вакцины «Гриппол» для профилактики ОРВИ у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой // Аллергология и иммунология в педиатрии Москва, № 2-3, 2004 - С 158 - 161 (соавт Е И Кондратьева, Т А Шемякина)

3 Возможности вакцинопрофилактики респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой // Сборник научных статей, посвященных 60-летию педиатрического факультета СибГМУ Томск, 2004 г - С 178-184 (соавт Шемякина ТА, Володченко ВН, Никитина В H )

4 «Анаферон детский» как средство неспецифической профилактики ОРВИ у детей с бронхиальной астмой // Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской

помощи детям» г Москва, 8-10 февраля 2005 г - с 245 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина ТА)

5 Применение вакцины «Гриппол» как средства профилактики ОРВИ и гриппа у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой // Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» г Москва, 8-10 февраля

2005 г - с 245 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина ТА)

6 Возможности неспецифической профилактики ОРВИ у детей с бронхиальной астмой // Материалы I Научно-практической конференции, посвященной памяти А Ф Родина (Родинские чтения) «Актуальные вопросы клинической медицины» Северск, 25 марта 2005 г - С 50-52 (соавт Володченко В Н, Кондратьева Е И, Шемякина ТА)

7 Профилактика ОРВИ и гриппа у детей с бронхиальной астмой // Материалы I Научно-практической конференции, посвященной памяти А Ф Родина (Родинские чтения) «Актуальные вопросы клинической медицины» Северск, 25 марта 2005 г - С 53-55 (соавт Володченко В Н , Никитина В Н, Кондратьева Е И, Шемякина ТА)

8 Возможности реабилитации детей с бронхиальной астмой в условиях специализированного детского учреждения // Материалы VI Конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» Томск, 20 мая 2005 г С 33

9 Новые технологии в реабилитации детей в условиях специализированного дошкольного учреждения // Сборник работ сотрудников ФГУЗ ДКБ №38 - ЦЭП и тезисы II Научно-практической конференции «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний химической и физической этиологии - экологическая педиатрия» г Москва, 13-14 октября, 2005 г - С 224-225 (соавт Володченко В Н, Кондратьева Е.И , Шемякина Т А , Маслюк А И , Щипков А А , Мащенко ТГ)

10 Медицинские технологии в профилактике острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва, 2006 г - С 767 (соавт Шемякина Т А , Кондратьева Е И )

11 Применение сверхмалых доз антител к гамма-интерферону человека в профилактике острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой Н Материалы Юбилейных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения академика АМН СССР ДД Яблокова, и Региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины Томск, 14-15 ноября 2006 г - С 101

12 Возможности лечебной физкультуры в реабилитации детей с патологией органов дыхания // Материалы II Научно-практической конференции, посвященной памяти А Ф Родина (Родинские чтения) Северск, 6 апреля

2006 г -С 276-278 (соавт Кондратьева Е И, Шемякина Т А, Володченко В Н , Плачкова Я А , Мащенко Т Г , Кудрявцева JI П )

13 Вакцинопрофилактика острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой // Материалы [I Научно-практической конференции, посвященной памяти А Ф Родина (Родинские чтения) «Актуальные вопросы клинической медицины» Северск, 6 апреля 2006 г - С 280-282 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина Т А , Володченко ВН)

14 Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия Москва, 2007, №2 - С 76-79 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина Т А , Пан ИР)

15 Эффективность дыхательной гимнастики в профилактике острых респираторных заболеваний и обострений бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию ВС Пирусского «Физическая культура, здравоохранение и образование в свете идей выдающегося врача и педагога Владислава Станиславовича Пирусского» Томск, 30-31 марта 2007 г - С 202-207 (соавт Кондратьева Е И , Шемякина Т А , Плачкова Я А Степаненко Н П , Мащенко Т А Кудрявцева Л П )

Патент на изобретение

Пат Яи 2285516 С1, МПК А61Н 1/00 (2006 01) Способ профилактики заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста /ТА Шемякина (Россия), Я А Плачкова (Россия), Е В Королева (Россия), Е И Кондратьева (Россия), ТГ Мащенко (Россия), ЛП Кудрявцева (Россия) - № 2285516, Заявка №2005111351, приоритет 18 04 2005, опубл 20 10 2006, бюл №¡29-10 с

Медицинская технология

РУ № ФС-2006/044 от 10 04 2006 Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

БА - бронхиальная астма

ИЭЭ — индекс эпидемической эффективности

КЭЭ - коэффициент эпидемической эффективности

ЛФК - лечебная физкультура

ОРЗ - острое респираторное заболевание

СПД Н — средний показатель деструкции нейтрофилов

СПД ПЭ - средний показатель деструкции плоского эпителия

СПД ЦЭ - средний показатель деструкции цилиндрического эпителия

ТТГ - тиреотропный гормон

Т4 — тироксин

1Ь-1р — интерлейкин-1

1Ь-4 - интерлейкин-4

ШИ-у - интерферои-гамма

^Е - иммуноглобулин Е

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю — зав кафедрой педиатрии ФПК и ППС СибГМУ, д-ру мед наук, профессору Елене Ивановне Кондратьевой за грамотную организацию и чуткое руководство в проведении исследования Выполнение работы было бы невозможным без ценных рекомендаций доцента кафедры педиатрии ФПК и ППС, канд мед наук ТА Шемякиной и всесторонней поддержки заведующих детскими дошкольными учреждениями №20 и №48 ЗАТО Северск ТГ Мащенко и Л В Арутюнян Благодарю коллективы детских дошкольных учреждений №20 (лично ЛП Кудрявцеву, Я А Плачкову, Л К Бирюкову) и №48, сотрудников кафедры педиатрии ФПК и ППС СибГМУ, Томского НИИ курортологии и физиотерапии (лично зам директора по науке, д-ра мед наук НГ Абдулкину, научного секретаря, канд мед наук ОЕ Голосову, заведующую детским Отделением, канд мед наук Н П Степаненко, канд физ-мат наук В Б Хона), коллектив научно-Медицинской библиотеки СибГМУ (лично Э Э Крейман и Л Г Гавриловскую), ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (ген директор О И Эпштейн), сотрудников ЦМСЧ-81 (В Н Володченко, ТТ Радзивил, ЕБ Кутузову, О Г Калмыш, Е И Медведеву, Ж И Свистунову, В П Некрасову) за неоценимую помощь в проведении исследования

Особую '"благодарность выражаю маме, папе, мужу и сыну за долготерпение, понимание и поддержку

Отпечатано в ООО "Вайар' г Томск, Московский тракт 2г Тел /факс 52-98-П Тираж 100 Заказ №205 от 10 сентября 2007 г

Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических болезней у детей. По данным эпидемиологических исследований ею страдают от 3 до 12% детского населения [Балаболкин И.И., 2003; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004; Pin I. et al., 1999]. Начинаясь в детском возрасте, заболевание может протекать с частыми и тяжелыми обострениями, приводя к снижению качества жизни, социальной дезадаптации ребенка и его семьи и являясь серьезной медико-социальной проблемой [Баранов A.A., 2006; Мизерницкий Ю.Л., 1999; Чучалин А.Г., 2002].

Известно, что БА характеризуется ярко выраженными сезонными и суточными проявлениями клинической картины заболевания [Азизов Ю.Д., 1996; Оранский И.Е., 2001]. В ряде классических работ, посвященных изучению биоритмов, описан так называемый сезонный десинхроноз, проявляющийся изменением и рассогласованием биоритмов самых различных функций организма в «переходные» фазы годового цикла [Труфакин В.А. с соавт., 1999]. Сезонные вариации окологодовых ритмов иммунологических показателей у детей с круглогодичной БА не изучены. С учетом имеющихся в литературе данных об изменении назальной проходимости в течение суток [Кухтинова Н.В., 1998] представляет интерес изучение сезонных изменений состояния слизистой оболочки полости носа.

Состояние иммунной системы тесно связано с эндокринной регуляцией [Дедов И.И., 1992]. В литературе представлены работы по изучению гормонального статуса у здоровых детей [Блохина Т.В., 2004, 2005; Кравец Е.Б. с соавт., 2004; Тахауов P.M. с соавт, 2004]. Исследованы и описаны суточные ритмы гормонов как у здоровых, так и у больных БА [Дедов И.И., 1992]. Сезонные изменения гормонального статуса требуют дальнейшего изучения.

Изучение биоритмологических аспектов БА у детей является актуальным с позиций определения оптимальных сроков, длительности, и объема реабилитационных и профилактических мероприятий.

В последние годы все больше исследователей признают провоцирующую роль острых респираторных инфекций в возникновении БА и последующих обострений заболевания [Балаболкин И.И., 2003; Балкарова Е.О., 1998, 2003; Караулов 2004; Ляпунов 2002; Намазова Л.С., 2004; Хаитов М.Р., 2003; Gern J., 2000; Johnston S.L., 1998, 1999] и отмечают более тяжелое течение вирусиндуцированной БА [Солдатов Д.Г., 1997; Хаитов М.Р., 2003; Johnston S.L., 1998; Imani F., 1999; Campbell M.J., 1998]. По литературным данным у 7090% детей обострения БА ассоциированы с ОРВИ [Балаболкин И.И., 2003; Караулов A.B., 2004; Намазова Л.С. с соавт., 2004; Рылеева 2005, Хаитов М.Р., 2003; Friedlander S.L., 2005; Gern J., 2000; Johnston S.L., 1998;]. Наиболее значимо влияние респираторных инфекций на течение БА в дошкольном возрасте, поскольку незрелость иммунитета, инертность специфических иммунных реакций из-за отсутствия «иммунологического опыта» предрасполагает к частым острым респираторным заболеваниям и связанным с ними обострениям БА [Коровина H.A., 2005; Busse W.W., 1995; Gern J.E. et al, 2000]. В этой связи профилактика острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у детей дошкольного возраста с БА является особо актуальной.

В настоящее время идет активный поиск медикаментозных, немедикаментозных средств и природных факторов, направленных на стимуляцию защитных и приспособительных реакций организма, способствующих повышению эффективности базисной терапии и уменьшению медикаментозной нагрузки [Варламов П.Н. с соавт. 2002; Басарева Н.И., 1999; Безрученко C.B., 2002; Намазова Л.С., 2004; Стручков П.В., 2004; Червинская A.B. 1998]. Переносимость и эффективность их использования у детей дошкольного возраста с БА на этапе реабилитации остаются малоизученными и требуют дальнейших исследований.

Цель исследования: на основе комплексной оценки сезонных вариаций окологодовых (циркааннуальных) ритмов у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой разработать комплексы медикаментозной и немедикаментозной профилактики острых респираторных заболеваний в условиях специализированного детского учреждения.

Задачи исследования

1. Исследовать сезонные вариации циркааннуальных ритмов иммунологических и гормональных показателей у здоровых детей дошкольного возраста.

2. Изучить сезонные вариации циркааннуальных ритмов иммунологических и гормональных показателей у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой.

3. Проанализировать эффективность и переносимость неспецифической профилактики острых респираторных заболеваний препаратом Анаферон детский у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом особенностей биоритмов иммунного и гормонального статусов.

4. Оценить переносимость и эффективность вакцины Гриппол как средства специфической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом биоритмологических особенностей.

5. Разработать комплексы лечебной физической культуры и дыхательной гимнастики и оценить их эффективность в профилактике острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

Впервые изучены циркааннуальные биоритмы гормонального и иммунного профилей у здоровых детей 2-7 лет и детей, страдающих БА. Выявлены сезонные изменения морфо-функционального состояния слизистой оболочки полости носа и закономерности сезонных изменений некоторых иммунологических показателей у здоровых детей дошкольного возраста. Показано наличие десинхроноза по большинству показателей у детей с БА. С учетом особенностей биоритмов определены оптимальные сроки, длительность и объем реабилитационных мероприятий с использованием средств специфической (вакцина Гриппол) и неспецифической (препарат Анаферон детский) профилактики ОРЗ у данного контингента детей. Получены новые данные о клинической эффективности и переносимости препарата Анаферон детский в плацебо-контролируемом исследовании у детей с БА легкой и средней степени тяжести. Впервые описано цитопротективное действие препарата Анаферон детский на слизистую оболочку полости носа у детей дошкольного возраста с БА. При изучении влияния вакцины Гриппол на течение БА у детей дошкольного возраста получены новые сведения о цитопротективном воздействии ее на слизистую оболочку полости носа и регуляторном воздействии на цитокиновый профиль. Разработанные комплексы ЛФК и дыхательной гимнастики (новая медицинская технология «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10.04.2006) являются адаптированными для выполнения детьми дошкольного возраста, включают не только дыхательные, но и общеразвивающие, релаксационные упражнения и элементы массажа, имеют вербальное сопровождение, написаны с учетом особенностей физического и нервно-психического развития детей дошкольного возраста, что отличает их от большинства представленных в литературе и облегчает освоение их детьми.

Практическая значимость работы

Изучение сезонных колебаний цитокинового и гормонального профилей выявило напряжение адаптационных механизмов у детей дошкольного возраста с БА с октября по апрель, с максимальной выраженностью в январе, что требует назначения в этот период профилактических мероприятий. Целесообразным явилось применение Анаферона детского по профилактической схеме дважды в год с сентября по ноябрь и с января по март, проведение вакцинации Грипполом рекомендовано в предэпидемический сезон.

Разработана новая медицинская технология «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10.04.2006 (патент на изобретение «Способ профилактики заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста» №2285516 от 18.04.2005) и показана ее эффективность в профилактике ОРЗ у детей дошкольного возраста с БА. С учетом десинхроноза у детей с БА рекомендовано их применение с сентября по май.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и II Научно-практических конференциях, посвященная памяти А.Ф. Родина (Северск, 2005,2006), VI Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), V Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2005), II Научно-практической конференции «Актуальные проблемы неинфекционных заболеваний химической и физической этиологии - экологическая педиатрия», (Москва, 2005), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), X Съезде педиатров России (Москва, 2005), Региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» (Томск, 2006), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006), III Международном конгрессе «Восстановительная медицина и реабилитация» (Москва, 2006), Научно-практической конференции, посвященной 150-летию B.C. Пирусского (Томск, 2007).

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, зарегистрирована новая медицинская технология, получен патент на изобретение.

Работа содержит введение, аналитический обзор литературы, описание объектов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 231 источник (148 отечественных и 83 зарубежных авторов). Диссертация изложена на 184 страницах, иллюстрирована 22 рисунками и 35 таблицами, имеет приложения.

ВЫВОДЫ

1. Для практически здоровых детей ЗАТО Северск характерны выраженные сезонные изменения цитологических показателей состояния слизистой оболочки полости носа, отражающие напряжение защитно-адаптационных механизмов в зимнее время.

2. Установлено совпадение сезонных колебаний уровней эозинофилов периферической крови и а также 1Ь-1(3 и 1Ь-4 при стабильном их содержании в течение года в пределах референтных значений уздоровых детей ЗАТО Северск.

3. При бронхиальной астме имеет место нарушение ритма иммунологических и гормональных показателей, свидетельствующее о наличии десинхроноза.

4. Наиболее неблагоприятные иммунологические сдвиги у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой регистрируются в осенний, зимний и весенний периоды в виде снижения №N-7, увеличения 1Ь-1[3 и 1Ь-4, повышения показателей деструкции нейтрофилов и цилиндрического эпителия слизистой оболочки полости носа при увеличении эпизодов острых респираторных заболеваний.

5. Назначение препарата Анаферон детский и вакцины Гриппол детям дошкольного возраста с бронхиальной астмой с учетом их биоритмологических особенностей уменьшает кратность острых респираторных заболеваний и эпизодов обострений бронхиальной астмы, улучшает морфо-функциональное состояние слизистой оболочки полости носа, оказывает регулирующее влияние на цитокиновый профиль, уменьшает проявления десинхроноза,.

6. Регулярные занятия лечебной физкультурой и дыхательной гимнастикой по разработанной медицинской технологии повышают адаптационные возможности, улучшают показатели физического развития, позитивно влияют на течение бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Здоровым детям рекомендована профилактика острых респираторных заболеваний с использананием вакцины Гриппол в предэпидемический период или препарата Анаферон детский по профилактической схеме 3-месячным курсом с декабря по февраль.

2. С учетом биоритмологических особенностей, свидетельствующих о слабости иммунного ответа у детей дошкольного возраста с бронхиальной астмой в течение всего осеннее-зимнего и весеннего периодов, рекомендовано использование препарата Анаферон детский по профилактической схеме дважды в год с сентября по ноябрь и с января по март.

3. Принимая во внимание высокую профилактическую эффективность и хорошую переносимость вакцины Гриппол, в предэпидемический период в качестве средства специфической профилактики гриппа детям дошкольного возраста с БА может быть рекомендована вакцинация Грипполом в возрастной дозе.

4. В качестве средства немедикаментозной профилактики острых респираторных заболеваний рекомендовано применение ЛФК и дыхательной гимнастики по новой медицинской технологии «Лечебная физкультура и дыхательная гимнастика во вторичной профилактике заболеваний органов дыхания у детей» №ФС-2006/044 от 10.04.2006 (патент на изобретение «Способ профилактики заболеваний органов дыхания у детей дошкольного возраста» №2285516 от 20.10.2006) в течение всего года.