Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Возможности прогнозирования тяжелой преэклампсии

На правах рукописи

СЛОБОДИНА Анна Владимировна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

14.01.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2015

% ПАР 2015

005560708

005560708

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Артымук Ыаталья Владимировна

заведующая кафедрой акушерства и

гинекологии №2 ГБОУ ВПО «Кемеровская

государственная медицинская академия»

Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор,

заведующая кафедрой акушерства и Пасман Наталья Михайловна

гинекологии медицинского факультета

ФГБОУ ВПО «Новосибирский

национальный исследовательский

государственный университет»

Минобрнауки России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится ^-¿¿¿£¿£-2015 г. в » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.065.01 при ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; http://omsk-osma.ni)

Автореферат разослан « 7^7» г.

Ученый секретарь диссертационного сове доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Преэклампсия представляет собой осложнение физиологически протекающей беременности, возникающее после 20 недель гестации или в родах и сохраняющееся несколько дней послеродового периода, проявляющееся выраженной дисфункцией жизненно важных органов и систем (В.Н. Серов., 2005). Преэклампсия является одной из самых сложных и нерешенных проблем современного акушерства (Г.М. Савельева, 2005; В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский, 2007; I. G. Fabry, 2010), ввиду ее широкой распространенности, многофакторности этиологии и патогенеза, недостаточной эффективности лечебно-профилактических мероприятий, высокой частоты материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, снижения здоровья женщин, перенесших это осложнение беременности, больших экономических затрат на проведение интенсивной терапии у пациенток с данной патологией. Преэклампсия занимает лидирующие позиции в структуре патологии во время беременности, что объясняется отсутствием ранних и достоверных диагностических критериев, действенных мер профилактики и лечения (О.Г. Павлов, 2005). Частота встречаемости преэклампсии высока и составляет от 12 до 40 % (М.А. Репина, 2005; В.А. Кахраманова, 2006; В.И. Кулаков, В.Н. Серов, 2007; Р.И. Шалина, 2007). До 10% преэклампсии трансформируются в тяжелые формы (В.И. Кулаков, 2005). Несмотря на то, что уровень материнской смертности в РФ в последние годы имеет ярко выраженную тенденцию к снижению (А.Г. Тришкин, Н.В. Артымук, Е.М. Зеленина, 2010), преэклампсия занимает третье место в структуре летальности беременных и не имеет тенденции к снижению (В.Н. Серов, 2005; И.С. Сидорова, 2009). На сегодняшний день преэклампсия представляет собой иммунокомплексную патологию, морфологическим субстратом которой является острый эндотелиоз, начинающийся в бассейне маточно-плацентарного кровотока, а затем проявляющийся во всей сосудистой системе (D. Goswami, 2006). В связи с этим актуален поиск новых эффективных методов диагностики преэклампсии у беременных женщин.

Степень разработанности темы. Установлено, что развитию данной патологии беременности предшествуют изменения в различных системах организма, в том числе со стороны иммунной системы (В.Н. Серов, Н.М. Пасман, Ю.И. Бородин, 2001). Именно иммунологическим нарушениям принадлежит ведущая роль в повреждении эндотелия при преэклампсии (И.С. Сидорова, 2009), что характеризуется увеличением продукции различных аутоантител. В последние несколько лет появились работы, направленные на изучение прогностической ценности изменений содержания ряда регуляторных аутоантител при преэклампсии. Патологические изменения в сывороточном содержании многих аутоантител встречаются у 94% женщин с преэклампсией (И.С. Замалеева, Л.И. Мальцева, Н.А. Черепанова, 2009). Причем, тяжелые формы преэклампсии отличаются наиболее выраженными сдвигами в

содержании естественных аутоантител (H.A. Черепанова, 2008). Уровень некоторых материнских эмбриотропных аутоантител является важным, а возможно, и главным фактором, который определяет нормальное или осложненное течение беременности (А.Б. Полетаев, 2008; A.A. Gader, А.Е. Haggaz, М. Adam, 2009). У 95-97% женщин с неблагоприятными исходами беременности содержание регуляторных аутоантител выходит либо за верхнюю, либо за нижнюю границу физиологической нормы (А.Б. Полетаев, 2008). В настоящее время нет чётких представлений о взаимосвязи отдельных этапов патогенеза преэклампсии, отсутствуют однозначные сведения о роли тех или иных компонентов иммунной системы в генезе данной патологии беременности (Е.Р. Черных, Н.В. Семенова, Н.М. Пасман, 2004). Более детальное изучение иммунных нарушений, связанных с изменением количества регуляторных аутоантител, позволит оценить риск развития преэклампсии до возникновения клинических проявлений. Небольшое количество исследований, посвященных изучению состояния иммунной системы при преэклампсии, определило цель настоящего исследования.

Цель - улучшить результаты диагностики преэклампсии путем раннего выявления пациенток группы риска по развитию этого осложнения беременности на основе разработки математической модели прогноза преэклампсии и степени ее тяжести.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных у женщин, перенесших тяжелую преэклампсию, для выявления наиболее значимых факторов риска развития тяжелой преэклампсии.

2. На основе комплексного клинического проспективного анализа выявить связь между наиболее значимыми факторами риска развития тяжелой преэклампсии, клинико-лабораторными параметрами, а также показателями содержания регуляторных аутоантител в сыворотке крови беременных пациенток (определенными методом стандартизованного теста «ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест»), полученными в первом триместре беременности, и вероятностью развития преэклампсии, а также степенью тяжести данного осложнения.

3. На основании проведенного анализа создать математическую модель, позволяющую прогнозировать вероятность развития преэклампсии и степень ее тяжести у беременных пациенток.

4. Провести расчет показателя общей точности полученной математической модели прогноза на тестовой выборке пациенток.

5. Создать программный продукт для клинического использования на основе созданной математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести и провести его клиническую апробацию.

Научная новизна. 1. На основании проведенного исследования оценена прогностическая значимость патологических изменений концентрации регуляторных аутоантител в сыворотке крови беременных в отношении

развития преэклампсии различной степени тяжести. Показано, что уровень регуляторных аутоантител и интегральные показатели суммарного изменения всего комплекса аутоантител являются наиболее значимыми прогностическими критериями развития преэклампсии различной степени тяжести и позволяют прогнозировать риск развития преэклампсии и степень ее тяжести.

2. Создана математическая модель прогноза развития преэклампсии различной степени тяжести у беременных на основании проведенного анализа прогностической значимости анамнестических, клинических и лабораторных показателей (в том числе концентрации в сыворотке крови регуляторных аутоантител) с использованием линейного дискриминангного анализа, которая позволяет в первом триместре беременности оценить с высокой точностью риск развития преэклампсии и степень ее тяжести.

Практическая значимость работы. Выделен ряд анамнестических, клинических и лабораторных факторов, которые могут быть использованы в повседневной практике для выявления пациенток с высоким риском развития преэклампсии, в особенности, преэклампсии тяжелой степени.

На основе анализа полученной информации создана математическая модель прогноза развития преэклампсии, включающая прогноз степени тяжести этого осложнения, позволяющая с высокой точностью прогнозировать развитие данного осложнения в первом триместре беременности.

Созданная математическая модель легла в основу удобного и простого в использовании программного продукта на 1п1еше1-платформе, позволяющего применение полученной программы широким кругом практикующих специалистов.

Созданная математическая модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести дает возможность своевременного проведения профилактического лечения беременных с риском развития преэклампсии различной степени тяжести.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные наиболее значимые факторы риска и иммунологические изменения, оцененные по результатам измерения уровня регуляторных аутоантител в сыворотке крови женщин в первом триместре беременности, позволяют прогнозировать риск развития преэклампсии и степень ее тяжести на ранних сроках беременности.

2. Созданный программный продукт на основе разработанной математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести обладает высокими показателями общей точности, позволяя оценить риск развития этого осложнения у пациенток в первом триместре беременности.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику женской консультации Бюджетного учреждения здравоохранения Омской области «Родильный дом №5».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной конференции «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты», посвященной

юбилею профессора A.A. Летучих (Омск, 2010), на межрегиональной научно-практической конференции «Современные направления развития регионального здравоохранения», посвященной 90-летнему юбилею БУЗОО «Областная клиническая больница» (Омск, 2010).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014619160 от 10 сентября 2014 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель включает 202 работы, из них 93 отечественных и 109 зарубежных публикаций.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, самостоятельно определены цель, задачи и объем исследований. Автор лично участвовал в общеклиническом обследовании пациентов. Автором создана электронная база данных, проведен статистический анализ полученных результатов исследования, создана компьютерная программа на основе математической модели прогноза развития преэклампсии, сформулированы основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации, подготовлены публикации по материалам работы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор -Д.м.н., профессор Новиков А.И.) на кафедре акушерства и гинекологии №2 (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Баринов С.В.) и на базе Областного перинатального центра при БУЗОО «Областная клиническая больница» города Омска (главный врач - к.м.н. Полежаев К.Л.).

В соответствии с поставленными целью и задачами исследование было разделено на два этапа. На первом этапе был проведен ретроспективный анализ 72 историй болезни женщин со средним возрастом 29,3±5,4 лет (18 - 38 лет), перенесших тяжелую преэклампсию, проходивших лечение и родоразрешенных в Областном клиническом родильном доме г. Омска с января 2007 года по декабрь 2009 года. В качестве контрольной группы на данном этапе исследования были также проанализированы 52 истории болезни пациенток с физиологически протекавшей беременностью, средний возраст которых составил 27,0±6,5 лет (16 - 36 лет). Целью данного этапа являлось выделение основных факторов риска развития тяжелой преэклампсии. Второй

этап исследования (проспективный) был проведен на 228 пациентках, наблюдавшихся на базе Областного перинатального центра при БУЗОО «Областная клиническая больница» г. Омска с октября 2009 года по декабрь 2011 года по поводу беременности с риском развития тяжелой преэклампсии (п=152) и без такового (п=76). Целью данного этапа исследования являлось создание математической модели, построенной на анализе результатов обследования пациенток данной группы, позволяющей прогнозировать вероятность развития преэклампсии и, в частности, тяжелой преэклампсии. К концу второго этапа исследования из 228 пациенток полный набор требуемой для анализа клинической, лабораторной и инструментальной информации имели 202 беременные, из которых были сформированы 4 клинические группы (таблица 1) в зависимости от исхода беременности в отношении развития преэклампсии. Преэклампсия была диагностирована у 149 женщин (73,8%) из 202 наблюдаемых пациенток. Кроме того, 53 (26,2%) из 202 беременных вошли в контрольную группу женщин с физиологически протекавшей беременностью. Возраст пациенток колебался от 20 до 39 лет. В основной (все пациентки с преэклампсией различной степени тяжести) и контрольной группах средний возраст составил 26,9±7,5 и 25,7±5,3 лет соответственно (р > 0,05).

Таблица 1 - Распределение пациенток на втором этапе исследования в зависимости от развития преэклампсии_________

Группа Характеристика группы Количество пациенток Доля пациенток (%)

Группа 1 Контрольная группа 53 26,2

Группа 2 Вызванная беременностью пшертешия без значительной протеинурии 57 28,2

Группа 3 Преэклампсия средней степени 46 22,8

Группа 4 Преэклампсия тяжелой степени 46 22,8

Всего: 202 100%

Для постановки диагноза была использована классификация МКБ-10.

Ретроспективный этап исследования. При анализе историй болезни пациенток был выделен большой ряд анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных факторов. Среди этих факторов при последующем анализе были идентифицированы те, которые имели отношение к риску развития тяжелой преэклампсии.

Проспективный этап исследования. Всем пациенткам в первом триместре беременности было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование, которое соответствует основным положениям Приказа Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», дополнительно было выполнено иммунологическое обследование с использованием ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста.

Все пациентки, включенные в исследование на втором этапе, находились под наблюдением до выписки из стационара.

ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест. Всем женщинам, включенным в проспективный этап исследования, в первом триместре беременности проводился ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест, сутью которого является определение содержания в сыворотке крови 12 регуляторных аутоантител (ауто-АТ), уровня средней индивидуальной иммунореактивности, а также степени отклонения в содержании ауто-АТ от нормы (слабая или сильная), вектора отклонения в содержании ауто-АТ от нормы («уменьшение» или «увеличение» их содержания, а также «дисбаланс» при разнонаправленном отклонении ауто-АТ). Выявляемые изменения служат прогностическими маркерами существенного повышения риска разного рода осложнений гестационного процесса (Полетаев А.Б., 2008). Набор ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест применяется для полуколичественного определения регуляторных ауто-АТ класса IgG, взаимодействующих с хорионическим гонадотропином человека, двуспиральной ДНК, бета-2-гликопротеином, Fc-фрагментом

иммуноглобулинов, коллагеном, антигеном сперматозоидов SPR-06, белком S-100, антигеном тромбоцитов ТгМ-03, антигеном эндотелия сосудов ANCA, инсулином, тироглобулином и антигеном почек KiM-05 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ауто-АТ от -20 до +10 являются нормальными, от -30 до -20 и от +10 до +20 - слабые отклонения от нормы, ниже -30 и выше +20 - выраженные отклонения от нормы.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения выполнена с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для описания количественных переменных, эмпирический закон распределения которых не противоречил теоретическому закону нормального распределения, использованы среднее арифметическое значение и стандартное отклонение - ^ ± ; для описания прочих количественных переменных средняя тенденция оценена медианой, а особенности закона распределения уточнялись границами интерквартильного размаха - Me [Q25%; Q75%]- Оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках выполнена по t-тесту Стьюдента; для сравнения переменных, распределение которых статистически значимо отличалось от закона нормального распределения, использовался U-критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U Test). Корреляционный анализ проводили с помощью критерия Спирмена (R) и коэффициента Гамма (Gamma, G), непараметрического метода, позволяющего оценивать взаимосвязь двух качественных или качественных и количественных признаков, когда в данных имеется много повторяющихся значений. Факторный анализ для оценки значимости факторов, показавших среднюю и сильную выраженность корреляционной связи, проводили с помощью критерия каменистой осыпи и

критерия Кайзера. На этапе создания математической модели прогноза для оценки силы связи были использованы однофакторный параметрический и непараметрический дисперсионный анализ и критерий %2 Пирсона. Статистический анализ осуществлялся с использованием пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft®, Inc., USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка факторов риска развития тяжелой преэклампсии (ретроспективный этап исследования). По результатам проведенного комплексного анализа анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных в группах пациенток с тяжелой преэклампсией и с физиологически протекающей беременностью была установлена связь ряда количественных и качественных факторов при помощи дисперсионного анализа и теста %2 Пирсона соответственно с состоянием тяжелой преэклампсии. Этот анализ позволил выделить факторы, имеющие достаточные показатели силы связи для использования их при прогнозировании вероятности развития тяжелой преэклампсии. В результате выполнения анализа выраженности связи с различными количественными и качественными показателями были обнаружены показатели, продемонстрировавшие сильные характеристики связи с развитием тяжелой преэклампсии: факт наличия артериальной гипертензии до беременности (значение %2 45,9, р<0,001), наличия ожирения 2-3-й степеней (значение %2 36,6, р<0,001) и патологии почек в анамнезе (значение -/2 16,9, р<0,001). Они были использованы в ходе проспективного этапа для отбора пациенток с высоким риском развития тяжелой преэклампсии. Остальные показатели демонстрировали либо слабую связь с развитием тяжелой преэклампсии либо являлись клиническими симптомами и проявлениями собственно преэклампсии, что не позволило использовать их для прогноза. Таким образом, на данном этапе исследования проведенный анализ позволил выявить отличия в состоянии пациенток, клинических" характеристиках и особенностях течения беременности с позиций состояния матери и плода в группах пациенток с физиологически и патологически (развитие тяжелой преэклампсии) протекающей беременностью.

Проспективная оценка влияния клинических и лабораторных факторов на вероятность развития преэклампсии (проспективный этап исследования). Целью проспективного этапа исследования являлся поиск прогностических факторов, имеющих отношение к развитию преэклампсии в целом, и, в особенности, тяжелой преэклампсии для создания математической модели прогноза указанных состояний. Помимо анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных показателей на проспективном этапе у женщин в первом триместре беременности проведена оценка прогностической значимости показателей панели аутоантител ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста и возможность интеграции ее в математическую модель прогноза. Было выделено 5 групп: группа 1 - контрольная группа, группа 2 -все пациентки с преэклампсией (суммарно группы 3, 4 и 5), группа 3 -

пациентки с вызванной беременностью гипертензией без значительной протеинурии (ВБГбЗП), группа 4 - пациентки с преэклампсией средней степени тяжести, группа 5 - пациентки с преэклампсией тяжелой степени (рисунок 1).

160 м»

.МО' ШШ

Шв

120 ш

160

Я

60 *

ас ш

га

а

«6 «8

мк я

Контроль В« «иоя««1са с прсэкза.'ипсл!^!

Средня* Тяжела* енпекь

а Ссевень насести прежааятошт

Рисунок 1 - Распределение пациенток по исследуемым группам в зависимости от развития состояния преэклампсии в конце периода наблюдения со стратификацией по степени тяжести

В исследовании сравнительный анализ переменных и оценка их связи с состояниями преэклампсии в целом и тяжелой преэклампсии в отдельности проводился, как указано в таблице 2 для выявления значимости различий между указанными группами. На основании этого анализа были отобраны переменные для включения в математическую модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести.

Таблица 2 - Группы сравнения в составе проспективной части исследования

Группы сравнения Цель сравнения

Группа 1. Контрольная группа Группа 2 (Совместно группы 3+4+5). Все пациентки без разделения по степени тяжести преэклампсии Выявление специфичных прогностических факторов развития преэклампсии без стратификации по степени тяжести состояния

Группа 1. Контрольная группа Группа 4. Пациентки с тяжелой преэклампсией Выявление специфичных прогностических факторов развития тяжелой преэклампсии

Группа 4. Пациентки с преэклампсией средней степени тяжести Группа 5. Пациентки с тяжелой преэклампсией Оценка значимости различий в анализируемых параметрах между группами преэклампсии средней и тяжелой степеней тяжести для уточнения их специфичности в отношении прогноза развития состояния тяжелой преэклампсии

В таблицах 3 и 4 приведено распределение, соответственно, количественных и качественных клинических параметров в исследуемых группах и оценка статистической значимости различий в соответствии с критериями сравнения, определенными в таблице 1. В таблице 5 приведены показатели ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста и их интерпретация.

Таблица 3 - Сравнение анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных параметров у пациенток исследуемых групп (количественные показатели)____

Показатель Группа I Контрольная группа Группа И Преэклампсия (без разделения по степени тяжести) Группа III ВБГбЗП Группа IV Преэклампсия средней степени Группа V Преэклампсия тяжелой степени Уровень значимости различия, Р

(п-53) (п=149) (п=57) (п=46) (п=46) Группы I и II Группы I и V4 Группы IV и V4

Срок беременности в момент родоразрешения, нед2 39[38; 40] 37 [34; 39] 39[38; 39] 37[35; 38] 34[32; 37] <0,001* <0,001 <0,001

Количество явок в женскую консультацию, раз2 12 [10; 14] 12 [9; 12] 12 [12; 14] 11 [8; 12] 10 [9; 12] 0,24* 0,21 1,0

Срок появления преэклампсии, нед2 - 32 [29; 35] 34,5 [31; 36] 32,5 [29; 36] 29 [24; 31] - - 0,09

САД, мм рт. ст.1 117,8 ±4,7 143,3 ±19,9 125,7 ±11,2 147 ±14,5 160,8 ±14,6 <0,001* <0,001 <0,001

ДАД, мм рт. ст.1 77,6 ±4,8 91,7 ±11,3 81,9 ±6,8 93,8 ±8,3 101,6 ±8,3 <0,001* <0,001 <0,001

Масса тела ребенка, граммы1 3388 ±427 2854±856 3462 ±563 2761 ±691 2196±796 <0,001* <0,001 <0,001

Угроза прерывания беременности, нед2 14,5 [6; 19,5] 13 [8; 20] 12 [7; 17] 15,5 [8; 20] 18 [12; 22] 0,61* 1,0 1,0

ВНСММ плазма1 13,94 [13,6; 14,2] 17,2 [15,5; 21,5] 14,55 [13,8; 15,9] 17,7 [17,0; 19,01 22,2 [21,5; 22,7] <0,001* <0,001 <0,001

ВНСММ эритроциты' 24,2 [24,0; 24,31 27,9 [25,7; 29,6] 26,6 [24,2; 26,9] 28,0 [26,0; 28,21 29,9 [29,7; 30,01 <0,001* <0,001 <0,001

ВНСММ моча1 38,3 [37,9; 38,81 39,2 [35,5; 49,2] 39,2 [38,6; 48,9] 53,6 [47,2; 55,4] 34,5 [34,4; 35,0] 0,01* <0,001 <0,001

Примечания: 1 - описание с использованием X ± сг,2 - описание с использованием Me [Q25%; Q75%],3 - U-тест Манна-Уитни,4 - Тест LSD Фишера, * - дисперсионный анализ.

Таблица 4 - Сравнение анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных параметров у пациенток

исследуемых групп (качественные показатели)

Показатель Группа I Контрольн ая группа Группа II Прсэклампсия (без разделения по степени тяжести) Группа III ВБГбЗП Группа IV Преэклампсия средней степени Группа V Преэклампсия тяжелой степени Уровень значимости различия, Р

Категория (п=53) (п=149) (п=57) (п=46) (п=46) Группы I и II Группы I и V Группы IV и V

Ожирение, степень тяжести 1 степень 1 (33,3%) 19 (29,7%) 8 (32%) 5 (23,8%) 6 (33,3%) <0,001 <0,001 0,39

2 степень 1 (33,3%) 26 (40,6%) 11 (44%) 7 (33,3%) 8 (44,4%)

3 степень 1 (33,3%) 19 (29,7%) 6 (24%) 9 (42,9%) 4 (22,2%)

Образование Высшее 28 (52,8%) 68 (45,6%) 26 (45,6%) 20 (43,5%) 22 (47,8%) 0,31 0,34 0,76

Среднее 25 (47,2%) 81 (54,4%) 31 (54,4%) 26 (56,5%) 24 (52,2%)

Антенатальная смерть ребенка Да 1 (1,9%) 2(1,3%) 1 (1,75%) 0 (0%) 1 (2,2%) 0,77 0,91 0,31

Нет 52 (98,1%) 147 (98,7%) 56 (98,25%) 46(100%) 45 (97,8%)

Угроза прерывания беременности Да 15 (28,3%) 53 (35,6%) 20 (35,1%) 18 (39,1%) 15 (32,6%) 0,33 0,64 0,51

Нет 38(71,7%) 96 (64,4%) 37(64,9%) 28 (60,9%) 31 (67,4%)

ЗВУР, степень 1 2 (100%) 22 (66,6%) 1 (50%) 7 (63,6%) 14 (70%) 0,61 0,66 0,63

2 0 (0%) 10 (30,4%) 1 (50%) 4 (36,4%) 5 (25%)

3 0 (0%) 1(3%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (5%)

Артериальная гипертензия Есть 0 (0%) 49 (32,9%) 9 (15,8%) 17 (37%) 23 (50%) <0,001 <0,001 0,21

Нет 53 (53%) 100 (67,1%) 48 (84,2%) 29 (63%) 23 (50%)

Патология почек Есть 2 (3,8%) 38 (25,5%) 10(17,5%) 12(26,1%) 16(34,8%) <0,001 <0,001 0,36

Нет 51 (96,2%) 111 (74,5%) 47 (82,5%) 34 (73,9%) 30 (65,2%)

Патология ССС Есть 5 (9,4%) 71 (47,7%) 15(26,3%) 29 (63%) 27 (58,7%) <0,001 <0,001 0,67

Нет 48 (90,6%) 78 (52,3%) 42 (73,7%) 17 (37%) 19(41,3%)

ЦМВИ, ВПГ или ВПЧ Есть 9(17%) 36 (24,2%) 10(17,5%) .13 (28,3%) 13 (28,3%) 0,28 0,17 1,0

Нет 44 (83%) 113 (75,8%) 47 (82,5%) 33 (71,7%) 33 (71,7%)

Примечания: - тест % Пирсона.

Таблица 5 - Сравнение показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тестаи его интерпретаций у пациенток исследуемых групп

Показатель Группа I Контрольная группа Группа 11 Преэклампсия (без разделения по степени тяжести) Группа III ВБГбЗП Группа IV Преэклампсия средней степени Группа V Преэклампсия тяжелой степени Уровень значимости различия, Р

(п=53) (п=149) (п=57) (п=46) (п=46) Группы I и II Группы InV2 Группы IV и V2

HGC' 5 Г4; 81 2 Г-6; 71 -4 Г-7; 6] 4 Г-З; 81 3 Г-5; 7] 0,002* 0,42 1,0

DNK1 -9 [-12; 1] -2 [-24; 271 -15 [-24;-71 17,5 f-28; 281 27 [-19; 321 0,32* 0,007 0,48

(32-GP1 5 Г-7; 81 -3 [-21; 221 -12 [-18; -31 11 Í-24; 251 22 [-11; 28] 0,98* 0,023 0,036

KL' -8 [-11; -4] -11 [-21; 21 -12 [-21; 61 -8,5 [-21; -2] -13,5 [-22; 2] 0,03* 0,17 1,0

FC' -2 Г-5; 31 -14 f-23; -11 -11 [-18; 21 -17,5 [-26;-41 -21 [-25; 6] <0,001* 0,003 1,0

INS' 6 Г4; 8] 3 [-8; 10] -5 [-8; 71 -1 [-14; 8] 11 [-8; 24] 0,16* 1,0 0,18

TG' 2 Г-6; 51 -4 [-14; 91 -4 [-11; 61 -3 [-15; 71 0 [-24; 17] 0,46* 1,0 1,0

S-1001 -3 [-5; 7] 3 [-12; 231 -9 [-16; 61 -1 [-15; 191 25,5 Г-З; 331 0,56* 0,002 0,003

SPR-061 -3 Г-6; 21 -3 [-12; 6] -5 [-12; 8] 0,5 [-5; 8] -9,5 [-16; 31 0,45* 0,1 0,02

TRM-03' -7 [-13; -51 -13 [-23; 3] -13 [-17;-1] -10,5 [-23; 7] -23 [-32; 3] 0,023* 0,009 0,43

ANCA' -11 [-14; -5] -18 [-29; 91 -14 [-17; -9] -23 [-33; -41 -28 Г-З 7; -14] <0,001* <0,001 0,98

KIM-05' -7 [-8; 2] -21 [-27; 31 -14 [-22; 5] -18,5 [-27; 5] -26 [-36; -131 <0,001* <0,001 0,15

Дисбаланс 0 (0%) 72 (48,3%) 12 (21,1%) 27 (58,7%) 33 (71,7%) <0,001 <0,001 0,6

Снижение 2 (3,8%) 60 (40,3%) 33 (57,9%) 16(34,8%) 11 (23,9%)

Повышение 1 (1,9%) 12(8,1%) 9(15,8%) 2 (4,3%) 1 (2,2%)

Норма 50 (94,3%) 5 (3,4%) 3 (5,3%) 1 (2,2%) 1 (2,2%)

Слабое отклонение от нормы 2 (66,7%) 57 (39,6%) 51 (94,4%) 5(11,1%) 1 (2,2%) <0,001 <0,001 0,09

Сильное отклонение от нормы 1 (33,3%) 87 (60,4%) 3 (5,6%) 40 (88,9%) 44 (97,8%)

Средняя индивидуальная иммунореактивность1 -5 [-14; 3] -23 [-29; -14] -14 [-21; -9] -26,5 [-31; -21] -29 [-38; -25] <0,001* <0,001 0,45

Примечания:1 - описание с использованием Me [Q25%; Q75%],1 - Тест LSD Фишера, * - дисперсионный анализ.

Оценка связи клинических факторов с состоянием преэклампсии без учета степени тяжести. Все факторы, демонстрирующие значительную выраженность связи с развитием состояния преэклампсии в целом, рассматривались как возможные прогностические признаки для включения в математическую модель прогноза развития преэклампсии (таблицы 6, 7). Очевидным является тот факт, что в подобной модели прогноза возможно использовать лишь анамнестические данные, а также клинические данные, получаемые на ранних сроках беременности.

Таблица 6 - Связь количественных показателей с развитием состояния преэклампсии без учета степени тяжести__

Показатель Сила связи с состоянием преэклампсии* Интерпретация Прогностическое значение

Диастолическое АД 68,4 Проявление преэклампсии Нет

Систолическое АД 74,4 Проявление преэклампсии Нет

Масса тела ребенка 12,1 Последствие преэклампсии Нет

Срок беременности в момент родоразрешения 31,6 Проявление преэклампсии Нет

ВНСММ плазма 80,4 Изменения типичны для преэклампсии в поздние сроки беременности Нет

ВНСММ эритроциты 103,5 Нет

ВНСММ моча 18,2 Нет

HGC 9,4 Показатели ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста, определяемые в первом триместре беременности Да

KL 6,7 Да

FC 9,1 Да

TRM-03 6,9 Да

ANCA 5,5 Да

KIM-05 13,8 Да

Средняя индивидуальная иммунореактивность 42,4 Да

Примечание: * - значение критерия F дисперсионного анализа.

Из количественных и качественных показателей, приведенных в таблицах 6 и 7 для включения в математическую модель прогноза были выбраны: ряд одиночных показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста (HGC, KL, FC, TRM-03, ANCA, KIM-05), интерпретации этого теста (вектор и степень отклонения от нормы), средняя индивидуальная иммунореактивность, анамнестические данные (наличие патологии почек, патологии сердечно-сосудистой системы и артериальной гипертензии в отдельности, ожирения). В последующем из указанных показателей производился отбор в ходе дискриминантного анализа и в финальную версию математической модели были включены те показатели, которые продемонстрировали свою независимую прогностическую значимость.

Таблица 7 - Связь качественных показателей с развитием состояния преэклампсии без учета степени тяжести__

Показатель Оценка связи показателя с состоянием преэклампсии* Интерпретация Прогностическое значение

Артериальная гипертензия 23,0 Анамнестический признак Да

Ожирение 24,5 Анамнестический признак Да

Патология почек 11,6 Анамнестический признак Да

ЗВУР 9,2 Последствие преэклампсии Нет

Патология ССС 24,3 Анамнестический признак Да

Интерпретация вектора отклонения показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста 163,7 Интерпретация результатов лабораторных тестов, полученных в первом триместре беременности Да

Интерпретация степени отклонения от нормы показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста 126,2 Да

Примечание: * - значение критерия % по результату теста Пирсона.

Оценка связи клинических факторов с состоянием тяжелой преэклампсии. Аналогичным образом при помощи статистической оценки силы связи был выделен ряд качественных и количественных показателей, демонстрирующих связь с развитием тяжелой преэклампсии (таблицы 8, 9).

Важным дополнением является также то, что не все показатели из указанных в таблицах 8 и 9 могли бьгть эффективно использованы в создании математической модели на основе дискриминантного анализа. Сложностью в создании прогностической модели для точного определения возможности развития именно преэклампсии тяжелой степени является тот факт, что по многим показателям (из указанных в таблицах это показатели: интерпретации ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста, средняя индивидуальная иммунореактивность, отдельные показатели ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста и некоторые анамнестические показатели) при первичном анализе не было выявлено статистически значимых различий в группах со средней и тяжелой степенями тяжести преэклампсии. С одной стороны, это отражает размытые границы между этими степенями и близость их диагностических диапазонов, а с другой стороны, по-видимому, объясняет возможность «миграции» пациенток между этими группами. Все это было учтено при выполнении дискриминантного анализа.

Таблица 8 - Связь количественных показателей с развитием состояния тяжелой преэклампсии_

Показатель Сила связи с состоянием тяжелой преэклампсии, значение z' * Интерпретация Прогностическое значение

Диастолическое АД 9,57 Проявление преэклампсии Нет

Систолическое АД 9,89 Проявление преэклампсии Нет

Масса тела ребенка 5,84 Последствие преэклампсии Нет

Срок беременности в момент родоразрешения 8,23 Проявление преэклампсии Нет

ВНСММ плазма 11,31 Изменения типичны для преэклампсии в поздние сроки беременности Нет

ВНСММ эритроциты 11,20 Нет

ВНСММ моча 4,49 Нет

DNK 3,21 Показатели ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста, определяемые в первом триместре беременности Да

P2-GP 2,89 Да

FC 3,47 Да

S-100 3,65 Да

TRM-03 3.16 Да

ANCA 4,99 Да

KIM-05 5,44 Да

Средняя индивидуальная иммуноре активность 8,34 Да

Примечание: * - множественные сравнения, значение z' (ранговый критерий Краскела -Уоллиса).

Таблица 9 - Связь качественных показателей с развитием состояния тяжелой преэклампсии_

Показатель Сила связи с состоянием тяжелой преэклампсии, значение у2* Интерпретация Прогностическое значение

Артериальная гипертензия 34,5 Анамнестический признак Да

Ожирение 16,5 Анамнестический прпзнак Да

Патология почек 15,9 Анамнестический признак Да

ЗВУР 22,5 Последствие преэклампсии Нет

Патология ССС 27,3 Анамнестический признак Да

Интерпретация вектора отклонений показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста 86,2 Интерпретация результатов лабораторных тестов, полученных в первом триместре беременности Да

Интерпретация степени отклонения от нормы показателей ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста 82,3 Да

Примечание: * - тест Пирсона.

Математическая модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести у беременных пациенток. Для создания модели был использован линейный дискриминантный анализ, один из методов многомерной статистики, предназначенный для решения вопросов классификации объектов по группам в зависимости от значений определенного набора показателей. Для построения диагностической модели были использованы качественные и количественные переменные. После выбора оптимальной структуры модели была проведена ее валидизация с использованием данных имеющейся статистической матрицы. Исходя из структуры матрицы были сформированы четыре диагностические группы: 1 - физиологическое течение беременности; 2 - ВБГбЗП; 3 -преэклампсия средней степени; 4 - преэклампсия тяжелой степени. На основе показателей с высоким уровнем информативности и независимой прогностической значимостью было создано около 20 промежуточных моделей. Ряд показателей был исключен, так как показал свой зависимый характер от других переменных либо демонстрировал слабые возможности в отношении дискриминации между пациентками с тяжелой и средней степенью тяжести преэклампсии, несмотря на статистически значимые различия между группами пациенток при первичном анализе. Среди этих вариантов была отобрана одна модель (таблица 10), включившая в себя 4 переменные и обладающая самыми высокими показателями точности (безошибочности классификации пациенток по группам на основании определенных прогностических критериев).

Таблица 10 - Информативность признаков, вошедших в окончательную

Признак Значение К-критерия Уровень значимости признака в модели, р

Интерпретация ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста: вектор отклонения от нормы1 41,2 <0,001

Интерпретация ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста: степень отклонеши от нормы2 76,1 <0,001

Средняя индивидуальная иммунореактивность 23,2 <0,001

Показатель Б-ЮО из ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста 18,9 <0,001

СУММАРНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРИЗНАКОВ 66,1 <0,001

индивидуальных показателей теста, которые демонстрировали отклонения от установленной нормы (отрицательный вектор - показатели все или несколько отрицательные, положительный вектор - показатели все или несколько положительные, дисбаланс -показатели как положительные, так и отрицательные, норма - нет отклонений показателей); 2 - степень отклонения оценивалась как слабая, выраженная или без отклонений (три категории).

Данная модель обладает высокими показателями безошибочности (общая точность модели составляет 78,2%, то есть 78,2% пациенток из общего числа

были правильно классифицированы по степени тяжести преэклампсии, развившейся в конце беременности), что является достаточно высоким показателем (таблица 11).

Таблица 11 - Показатели точности полученной дискриминантной модели

Интерпретация результатов прогнозирования*

Группа Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Правильный результат (точность)

Группа 1 50 2 1 0 94,3%

Группа 2 3 51 3 0 89,5%

Группа 3 1 6 25 14 54,4%

Группа 4 1 1 12 32 69,6%

Общая точность модели 78,2%

Примечание: * - результат прогнозирования - это количество пациентов из известной группы, которые были отнесены к той или иной группе по результатам прогнозирования с использованием модели.

Важным положительным моментом является тот факт, что если математическая модель неверно интерпретировала результаты обследования пациенток с тяжелой преэклампсией, то она в подавляющем большинстве случаев относила этих пациенток к группе со средней степенью тяжести, лишь по 1 пациентке были отнесены к двум другим группам (с физиологическим течением беременности и ВБГбЗП). Эти одиночные пациентки по сути своей являются нетипичными «выбросами» из выборки (у них, при нормальном анамнезе и нормальных показателях ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста развилась тяжелая преэклампсия). Тем не менее, не следует недооценивать подобные «выбросы», поскольку существует вероятность, что при анализе выборки больших размеров, процент подобных нестандартных ситуаций возрастет и они будут иметь клиническое значение. Мы намеренно не стали исключать подобные случаи из анализа, несмотря на то, что они по сути занижают точность модели, поскольку, по нашему мнению, это может иметь клинический смысл в силу описанных причин.

Важным дополнением к сказанному является то, что мы стремились в балансе между чувствительностью и специфичностью модели в первую очередь выбрать оптимум, позволяющий правильно идентифицировать пациенток с тяжелой преэклампсией, в то же время уменьшив до минимума гипердиагностику этой формы осложнения.

Компьютерная программа для внедрения математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести в клиническую практику. Нами была создана компьютерная программа для расчета прогноза развития преэклампсии и степени тяжести преэклампсии у беременных женщин на основе созданной нами модели совместно с программистом Плащевым В. В. (г. Санкт-Петербург). Программа написана на языке программирования JavaScript и может работать без подключения к сети Internet. Данная программа

зарегистрирована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014619160 от 10 сентября 2014 года.

Клиническая апробация программного продукта на основе разработанной математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести. В рамках нашей работы мы выполнили валидизацию программного продукта на основе разработанной математической модели с использованием тестовой группы из 60 пациенток, случайным образом выбранных из общей когорты без указания исхода беременности, а также из 27 пациенток с факторами риска развития тяжелой преэклампсии и имеющимися данными ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста, ранее не включенных в анализ. Это позволило получить более точную оценку эффективности полученного программного продукта на основе разработанной математической модели, если учитывать статистические принципы моделирования, а также позволило избежать потенциального завышения точности модели при использовании всей выборки, на которой эта модель была спроектирована, добавив фактор случайности и пациенток, данные которых не были использованы для разработки модели. Общая точность программного продукта на основе разработанной математической модели фактически не отличается от таковой, полученной при первичной оценке, и составляет 77,9%, что является достаточно высоким показателем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность проблемы преэклампсии и, в особенности, тяжелой преэклампсии, возникающей в ходе беременности, не вызывает сомнений. Исходя из этого, целью настоящего исследования являлось создание точного метода прогнозирования преэклампсии и степени ее тяжести с использованием анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных. Особое вшшание было уделено изучению степени выраженности отклонений в уровнях регуляторных аутоантител, имеющих важное значение для организма в ходе беременности. Для оценки данных иммунологических нарушений был использован «ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест». Диссертационная работа состояла из двух частей: поиска клинических факторов, демонстрирующих значительную связь с фактом развития преэклампсии и степенью ее тяжести, и создания модели с использованием адекватных современных средств математического моделирования, простую и удобную в использовании. Заключительным этапом нашего исследования являлось создание Мегпй-ориеитированного программного продукта, что позволило просто и эффективно интегрировать разработанную математическую модель прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести в клиническую практику.

выводы

1. Наиболее значимыми клиническими факторами риска развития тяжелой преэклампсии являются: наличие артериальной гипертензии до беременности (сила связи с состоянием тяжелой преэклампсии, значение %2 45,9, р<0,001), наличие ожирения 2-3-й степеней (сила связи с состоянием тяжелой преэклампсии, значение %2 36,6, р<0,001) и патология почек в анамнезе (сила связи с состоянием тяжелой преэклампсии, значение %2 16,9, р<0,001).

2. Использование панели показателей для определения уровня регуляторных аутоантител («ЭЛИ-П-Комплекс-12-Тест») позволяет эффективно оценить выраженность иммунологических нарушений у беременных пациенток с риском развития преэклампсии в первом триместре беременности, прогнозировать развитие преэклампсии и степень ее тяжести. При этом по уровню своей прогностической значимости оценка степени отклонения уровней отдельных регуляторных аутоантител (S-100, HGC, KL, FC, TRM-03, ANCA, KIM-05), уровня средней индивидуальной иммунореактивности и интегральная оценка степени и вектора отклонений в содержании всего' комплекса аутоантител превосходят другие анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные факторы (р<0,001).

3. Созданная математическая модель прогноза, включающая в себя показатели панели иммунологических тестов и их интегральных интерпретаций, позволяет прогнозировать развитие преэклампсии и степень ее тяжести.

4. Разработанная математическая модель обладает высокой общей точностью (суммарная значимость признаков по F-критерию 66,1, р<0,001) и позволяет в 78,2% случаев точно прогнозировать вероятность развития и степень тяжести преэклампсии. При этом более чем в 90% случаев модель позволяет идентифицировать пациенток без риска развития преэклампсии или с ВБГбЗП, которые требуют лишь диспансерного наблюдения.

5. На основе предложенной математической модели прогноза развития преэклампсии и степени ее тяжести создан программный продукт на Intemet-платформе, клиническая апробация которого показала общую точность модели 77,9%, что соответствует общей точности, рассчитанной при первичной оценке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогнозирование риска развития преэклампсии и степени ее тяжести должно проводиться у всех пациенток, вставших на учет по беременности в первом триместре.

2. Первым этапом прогнозирования риска развития преэклампсии является оценка анамнестических данных с выявлением наиболее значимых факторов риска (наличие артериальной гипертензии до беременности, ожирения 2-3-й степеней и патологии почек в анамнезе).

3. Вторым этапом является проведение лабораторного исследования с применением ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста с целью получения данных, используемых в программном продукте для оценки развития возможной

степени тяжести преэклампсии у беременных женщин, имеющих анамнестические факторы риска.

4. Третьим этапом является внесение четырех показателей в соответствующие графы компьютерной программы (показатель 8-100, средняя индивидуальная иммунореактивность, вектор отклонения от нормы, степень отклонения от нормы ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста) для определения развития возможной степени тяжести преэклампсии.

5. Четвертым этапом является появление результата на экране компьютера: прогноза физиологического течения беременности или риска развития ВБГбЗП, средней или тяжелой степени преэклампсии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рудакова Е. Б. Факторы риска развития тяжелой преэклампсии / Е. Б. Рудакова, А. В. Слободина // Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты : материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной юбилею профессора А. А. Летучих. - Омск : Изд-во ОмГМА, 2010. -С.111-115.

2. Изменение содержания регуляторных аутоантител в сыворотке крови у беременных женщин с различной степенью тяжести гестоза / А. В. Слободина, Е. Б. Рудакова, В. Т. Долгих, В. П. Толкач // Уральский медицинский журнал. -2011.-№ 14.-С.110-115.

3. Факторы риска развития тяжелой преэклампсии / А. В. Слободина, Е. Б. Рудакова, В. Т. Долгих, В. П. Толкач, А. Б. Толкач, Т. П. Нейман. // Сибирский медицинский журнал. -2012. -№ 5.-С. 68-71.

4. Прогнозирование развития преэклампсии и степени ее тяжести у беременных пациенток при помощи математической модели, основанной на результатах оценки содержания регуляторных аутоантител в крови / А. В. Слободина, Е. Б. Рудакова, М. В. Резванцев, Ю. В. Толкач // Уральский медицинский журнал. - 2013. -№ 8. - С. 22-27.

5. Прогнозирование развития преэклампсии и степени ее тяжести у беременных пациенток на основе ЭЛИ-П-Комплекс-12-Теста : свидетельство о гос. регистрации прогр. для ЭВМ № 2014619160 / А. В. Слободина, Е. Б. Рудакова, М. В. Резванцев, В. В. Плащев, Ю. В. Толкач. - № 2014617351 ; заявл. 24.07.14 ; опубл. 10.09.14.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ANCA анионный белок эндотелия сосудов

DNK . двуспиральная ДНК

FC фрагмент иммуноглобулина

HGC хорионический гонадотропин человека

IgG иммуноглобулин G

INS инсулин

KiM-05 белок паренхимы почек

KL коллаген

S-100 белок, участвующий в регуляции и упорядочении процессов апоптоза

SPR-06 мембранный антиген сперматозоидов

TG тироглобулин

р2- GP бета-2-гликопротеин

АД артериальное давление

ауто-АТ аутоантитела

ВБГбЗП Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии

ВНСММ вещества низкой и средней молекулярной массы.

ВПГ вирус простого герпеса

ВПЧ вирус папилломы человека

ДАД диастолическое артериальное давление

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВУР задержка внутриутробного развития плода

САД систолическое артериальное давление

СОЭ скорость оседания эритроцитов

ССС сердечно-сосудистая система

ЦМВИ цитомегаловирусная инфекция

На правах рукописи

СЛОБОДИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.02.2015 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08