Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Возможности прогнозирования перехода внутриутробного инфицирования в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных

На правах рукописи

Мазепкина Ирина Николаевна

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПЕРЕХОДА ВНУТРИУТРОБНОГО ИНФИЦИРОВАНИЯ В ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ЯНВ 2013

Воронеж — 2013

005048354

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Газазян Марина Григорьевна

Официальные оппоненты: Минаев Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ИДГТО

Пахомов Сергей Петрович доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 2013 г. в _ ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.009.04 при ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

Автореферат разослан « fS » ¿¡ZxAJfä 20/^г.

Ученый секретарь />

диссертационного совета С.Н. Семенов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. В структуре перинатальной смертности внутриутробные инфекции занимают 4-е место после асфиксии, респираторных расстройств и врожденных пороков развития (Войнова J1.B., 2011; Кузьмин В.Н., 2008), В структуре перинатальной заболеваемости на долю внутриутробных инфекций приходится 38% (Буданов П.В., Стрижаков А.Н., 2010). До 70% недоношенных новорожденных рождаются с врожденной пневмонией и признаками синдрома фетального системного воспалительного ответа (Сергеева В.А., 2011; Speer С., 2011). Дети, перенесшие внутриутробные инфекции, в 2,5 раза чаще имеют отклонения в физическом и нервно-психическом развитии в течение первого года жизни (Курзина Е.А., 2010; Петрова И.Н., 2011). Выхаживание таких детей и их последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социально-экономической проблемой (Шабанов Н.П., 2006).

Антенатальная диагностика внутриутробного инфицирования (ВУИ) проводится путем прямых (кордоцентез, амниоцентез, биопсия хориона или плаценты) и косвенных методов. Из-за большого числа противопоказаний и возможности осложнений беременности чаще применяют косвенные методы дородовой диагностики: выявление возбудителя, его нуклеиновых кислот и антигенов, специфических антител в клиническом материале у беременных женщин, эхографическое исследование. При этом устанавливается лишь факт инфицирования матери и плода, что не означает неизбежного развития инфекционного заболевания плода и новорожденного. Окончательный диагноз внутриутробной инфекции может быть поставлен только постнатально.

Одним из сложных совместных вопросов для акушеров и неонатологов является прогнозирование перехода внутриутробного инфицирования в клинически манифестные формы инфекционно-воспапительных заболеваний новорожденного. Существующие подходы к диагностике внутриутробного инфицирования не способствуют прогнозированию, раннему выявлению и профилактике инфекции у новорожденного в связи с отсутствием единых кри-

териев риска реализации инфицирования в инфекцию, четко очерченных групп риска и соответствующей тактики ведения беременных с ВУИ. Эти обстоятельства делают актуальным поиск новых эффективных подходов к прогнозированию перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных (пневмония, язвенно-некротический энтероколит, сепсис), так как именно они формируют раннюю неонатальную заболеваемость и смертность.

Цель исследования: усовершенствование системы прогнозирования перехода внутриутробного инфицирования в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

Задачи:

1. На основании сравнения клинико-анамнестических и лабораторных характеристик пациенток с ВУИ, родивших здоровых новорожденных и с клинически-манифестными «большими» формами инфекционно-воспалительных заболеваний, выделить наиболее информативные факторы риска реализации ВУИ.

2. Оценить степень инфицированности беременных с ВУИ сексуально-трансмиссивными, TORCH и условно-патогенными инфекциями.

3. Выявить эхографические и гемодинамические характеристики системы мать-плацента-плод при ВУИ на различных сроках беременности и определить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность существующих эхографических признаков.

4. Выявить особенности цитокинового статуса беременных с реализацией ВУИ (уровни ИЛ-18, ФНОа, ИЛ-ip, ИЛ-10, ИФНу).

5. Выявить морфологические эквиваленты перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

6. Предложить систему прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных и оценить ее эффективность.

Научная новизна. На основании комплексного анализа клинических, лабораторных, эхографических, гемодинамических признаков разработана прогностическая система перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. Выявлена последовательность перехода отдельных симптомов ВУИ в системные поражения гестационного комплекса мать-плацента-плод с дальнейшей реализацией в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных. Внедрено определение размеров тимуса плода с целью верификации вовлечения последнего в синдром фетального системного воспалительного ответа (Удостоверение на рационализаторское предложение № 1979-11). В соответствии с предложенной прогностической системой все беременные с внутриутробным инфицированием разделены на группы по степени риска реализации ВУИ. Выявлены варианты исходов для новорожденных в зависимости от степени риска матери. Оценка риска проводится не однократно во время беременности, а в середине И триместра (скрининговый этап), в начале III триместра и накануне родов (прогностические этапы) с учетом наличия или отсутствия эффекта от проведенного лечения. Разработаны параметры оценки эффективности лечения ВУИ у беременных.

Практическая значимость. Определены наиболее значимые факторы риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. Предложена прогностическая таблица балльной оценки степени риска реализации ВУИ (Удостоверение на рационализаторское предложение № 1869-09). Проведено разделение беременных с ВУИ на группы в соответствии со степенью риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. В зависимости от степени риска усовершенствована врачебная тактика и разработаны параметры оценки эффективности лечения беременных с ВУИ.

Внедрение результатов исследования в практическую работу позволило снизить перинатальную смертность, обусловленную ВУИ. Так, в ГКПЦ г. Курска за 2009-2012 годы случаев перинатальной смертности, причиной которой явились внутриутробные инфекции, не было.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлен комплекс клинико-лабораторных, ультразвуковых, иммунологических и морфологических показателей, доказывающий переход ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

2. Предложена система прогнозирования течения беременности и исходов для новорожденных у матерей с ВУИ.

3. У беременных группы высокого риска реализации ВУИ прогнозируется высокая частота преждевременных родов и рождения детей с клинически манифестными «большими» формами инфекционно-воспалительных заболеваний. У беременных группы низкого риска реализация ВУИ происходит не в инфекционно-воспалительные заболевания, а в гипоксически-ишемические поражения ЦНС как следствие плацентарной недостаточности.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы доложены и обсуждены на X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), заседаниях Курского областного общества акушеров-гинекологов (Курск, 2010, 2011, 2012), Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (Москва, 2011), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, 2011), II Конференции с международным участием «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2012). Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров г. Курска, используются в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации. Основные положения и выводы диссертации опубликованы в 13 печатных работах, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 160 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных

исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список включает 198 источников (115 отечественных и 83 иностранных). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. Объектом исследования стали 132 пациентки на сроках 24-41 неделя и их новорожденные. Критериями включения в исследование было наличие у беременных эхографических признаков ВУИ.

В зависимости от исхода для новорожденных ретроспективно пациенты разделены на две группы. В основную группу включено 68 матерей, новорожденные которых имели клинические признаки «больших» форм внутриутробной инфекции, проявившиеся в течение 72 часов после рождения. В группу сравнения вошли 64 пациентки, родившие детей без признаков перехода инфицирования в инфекцию. Контрольную группу составили 30 женщин, беременность у которых протекала без признаков внутриутробного инфицирования плода, новорожденные родились без отклонений в физическом развитии и функциональном состоянии, а морфологическое исследование плаценты не выявило признаков ВУИ.

Проведено общепринятое клинико-анамнестическое обследование с выделением прогностически значимых признаков перехода ВУИ в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных.

Лабораторные и инструментальные методы исследования проводились в динамике: на сроке 24-26, 30-32 и 38-40 недель, до и после лечения.

Лабораторное обследование включало: общий анализ крови, определение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови методом латекс-агглютинации, исследование микроценоза влагалища бактериоскопическим и бактериологическим методами.

Диагностика сексуально-трансмиссивных инфекций осуществлялась методом ПЦР с помощью сертифицированных тест-систем ООО «ИнтерЛабСервис», материалом для исследования были соскоб из

цервикального канала и сыворотка периферической крови. Диагностика TORCH-инфекций проводилась методом ИФА с помощью тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Количественная оценка уровней ИЛ-ф, ИЛ-18, ИЛ-10, ФНОа и ИФНу в сыворотке крови проводилась методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

Эхографическое и допплерометрическое исследование проводилось ультразвуковым прибором «Aloka SSD-1700». Общепринятое исследование фетоплацентарного комплекса дополняли выявлением эхографических маркеров ВУИ (Сидорова И.С., 2011) и измерением размеров тимуса плода (Felker R.E., Cartier M.S., 1989) с вычислением его периметра и сопоставлением полученных значений с нормативными (Zalel Y., Gamzu R., 2002).

При гистологическом исследовании последов изучали элементы хориальной и базальной пластины; межворсинчатое пространство; строму, эпителий и сосудистое русло ворсин; структуру плодных оболочек, культи пуповины, уделяя особое внимание наличию или отсутствию фуникулита.

Наряду с общепринятым клиническим обследованием новорожденных при наличии показаний проводилась рентгенография органов грудной клетки. Для верификации возбудителя внутриутробной инфекции использовались культуральное исследование мазка из ушной раковины сразу после рождения и исследование пуповинной крови методом ПЦР.

Статистическая обработка полученных материалов проводилась с учетом формы распределения изучаемого показателя с использованием параметрических и непараметрических методов на компьютере IBM PC с помощью прикладных программ «BioStat 2009 Professional».

Результаты исследования и их обсуждение. У 100% пациенток основной группы и 68,7% беременных группы сравнения выявлена соматическая патология с преобладанием заболеваний мочевыводящих путей и ЛОР-органов. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) в анамнезе отмечены у 44,1% пациенток основной группы (в 3,5 раза

чаще, чем в группе сравнения, р<0,0001); аборты - у 44,1% (р=0,02 по отношению к группе сравнения); неразвивающаяся беременность - у 30,8% (в 6,7 раза чаще, чем в группе сравнения, р<0,0001),

В течение данной беременности у всех пациенток основной группы выявлена стойкая рецидивирующая угроза прерывания (в 2 раза чаще, чем в группе сравнения), суб- и декомпенсированной фетоплацентарной недостаточности (ФПН) у 7,8% и задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) у 10,2% пациенток (не отмечены в группе сравнения), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и предпежание плаценты у 15,6% (в 2,2 раза чаще, чем в группе сравнения), ОРВИ во время данной беременности у 26,4% (в 2,8 раза чаще, чем в группе сравнения). У всех пациенток основной группы имело место сочетание 2-3 осложнений беременности.

Наличие активной инфекции может способствовать патологической сократительной активности матки. У 36,7% пациенток основной группы роды были преждевременными на сроке 28-36 недель, что в 4,7 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,0001). Течение родового акта в основной группе отличалось высокой частотой аномалий родовой деятельности (20,5%), преждевременного излития околоплодных вод (57,3%, в 3 раза чаще, чем в группе сравнения, р<0,0001), травм мягких тканей родовых путей (35,2%). У 29,4% родильниц основной группы наблюдались послеродовые осложнения (эндометрит, субинволюция матки, лохиометра), что в 2,1 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,037).

Только в основной группе у 16,2% новорожденных выявлена ЗВУР 1-П степени. Самая низкая оценка состояния новорожденных по шкале Апгар отмечена в основной группе: частота асфиксии средней тяжести в 3,2 раза выше, а асфиксии тяжелой степени - в 1,9 раза выше, чем в группе сравнения. У 38,2% новорожденных основной группы выявлена конъюгационная желтуха; у 25% - гипоксически-ишемические поражения ЦНС; у 88,2% в первые 72 часа жизни развилась пневмония, подтвержденная клинически и рентгенологически, у 11,8% - язвенно-некротический энтероколит, потребовавшие перевода в

9

хирургическое или реанимационное отделение детской клиники. В группе сравнения у 26,5% новорожденных выявлены признаки гипоксически-ишемического поражения ЦНС, у 18,7% - конъюгационная желтуха. Таким образом, у новорожденных основной группы произошла реализация ВУИ в инфекционно-воспалительные заболевания, а в группе сравнения процесс инфицирования остановился на последовой стадии с формированием ФПН и гипоксически-ишемических поражений ЦНС у каждого четвертого ребенка.

Персистенция инфекционного процесса на протяжении всей беременности и отсутствие эффекта от проводимой терапии ВУИ в основной группе выражались нейтрофильным лейкоцитозом >12><109/л (в 2 раза чаще, чем в группе сравнения, р=0,014, 1=0,64) у 41,1%, тромбоцитопенией - у 39,7% (в 3,1 раза чаще, чем в группе сравнения, р=0,0003, 1=1,36), положительным тестом на СРБ со средним уровнем 25,2±1,12 мг/л - у 44,2% (в 2,1 раза чаще, р=0,005, 1=0,8), сохраняющимися признаками эндотоксикации, несмотря на лечение, у 33,8%, в то время как в группе сравнения отмечена нормализация указанных гематологических показателей после проведенного лечения.

Нарушения «первой линии» защиты, способствующие реализации восходящего пути внутриутробного инфицирования, у беременных основной группы выражались дисбиозом влагалища у 73,5% (в 2,1 раза чаще, чем в группе сравнения, р=0,007, 1=1,29), обильным ростом условно-патогенной микрофлоры со степенью колонизации Ю12-1014КОЕ/мл у 32,3% пациенток, выделением ассоциаций 2-3 микроорганизмов в 2,2 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,09, 1=0,54). Так же как и у беременных основной группы, у большинства новорожденных при бактериологическом исследовании выделены эпидермальный стафилококк (у 64,7%) и кишечная палочка (17,6%). У каждого четвертого ребенка имели место ассоциации 2-3 микроорганизмов, что не отмечено в группе сравнения,

В основной группе у 36,7% беременных выявлено острое инфицирование

возбудителями сексуально-трансмиссивных и ТСЖСН-инфекций

(микоплазменная инфекция - у 2,9%, токсоплазмоз - у 17,6%, цитомегаловирус

- у 8,8%, вирус простого герпеса - у 7,8%), что в 4,7 раза чаще, чем в группе

10

сравнения (р0,0001, 1=1,94). Положительные результаты ПЦР получены у 16,1% детей основной группы: у 5,8% из них выявлен вирус простого герпеса, у 4,4% - Toxoplasma gondii, у 2,9% - Chlamydia trachomatis, у 2,9% - Micoplasma genitalis.

Между пациентками основной группы и группы сравнения не выявлено существенных различий между уровнем ИЛ-lß в сыворотке крови, но выявлены достоверные различия между этими двумя группами и группой контроля (р<0,001). Уровень ФНОа в основной группе статистически значимо превышал те же показатели в группах сравнения и контроля (р<0,01) (табл. 1).

Таблица 1

Уровни цитокинов в сыворотке крови беременных в динамике на фоне проведенной терапии ВУИ и в контроле (М±т), пг/мл

Цитокины, пг/мл Основная группа (п=68) Группа сравнения (п=64) Контрольная группа (п=30)

ИЛ-lß 24-26 нед. (до лечения) 58,84±1,3* 54,63±1,3* 28,94±1,4

30-32 нед. (после лечения) 57,73±2,4*,** 40,5±2,1 # 33,17± 1,1

ФНОа 24-26 нед. (до лечения) 50,98±1,2*,** 38,76±1,3 31,33±1,4

30-32 нед. (после лечения) 54,42±3,1*,** 41,12±1,4* 32,7±1,1

ИЛ-10 24-26 нед. (до лечения) 20,52±1,7** 7,96±1,6 5,49±0,6

30-32 нед. (после лечения) 28,33±2,0** 8,2±1,1 6,53±0,6

ИЛ-18 24-26 нед. (до лечения) 374,58±22,1*,** 268,43±16,6* 123,58±8,7

30-32 нед. (после лечения) 329,9±24,6*,** 154,86±8,3 # 128,34±7,9

ИФНу 24-26 нед. (до лечения) 36,27±1,7*,** 45,82±1,6* 59,31±1,8

30-32 нед. (после лечения) 27,76±1,4*,**, # 56,43±2,5 # 51,74±1,6

Примечание: * - коэффициент статистической значимости р<0,05 по сравнению с контрольной группой; ** - коэффициент статистической значимости р<0,05 между основной группой и группой сравнения; # - коэффициент статистической значимости р<0,05 внутри группы между результатами до и после лечения.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии в организме беременных с ВУИ активного инфекционного агента, в ответ на который произошло увеличение продукции ИЛ-1 и ФИО макрофагами, то есть о материнском компоненте патогенеза ВУИ. Уровень ИЛ-10 в основной группе был в 2,6 раза выше, чем в двух других группах, что могло привести к иммуносупрессии и диссеминации инфекции от матери к плоду, явившись одним из звеньев патогенеза ВУИ. Выраженные различия между группами касались и уровня ИЛ-18 (в норме индуцирующего продукцию ИФН), который в основной группе был в 3 раза выше, чем в контрольной группе (р=0,0002), и в 1,4 раза выше, чем в группе сравнения (р=0,0014). При этом в основной группе отмечены самые низкие показатели ИФНу среди сравниваемых групп (р<0,05). То есть выявлено парадоксальное снижение уровня ИФНу у пациенток основной группы при повышении у них же уровня ИЛ-18. Данный факт может объясняться либо нарушением связывания ИЛ-18 с его рецептором ИЛ-1811, либо с нарушениями эффекторного ответа макрофагов-продуцентов ИФН. Следовательно, у беременных основной группы имеется дефект макрофагальной защиты, реализующий переход инфекции от матери к плоду.

В группе сравнения на фоне проведенного лечения ВУИ отмечена положительная динамика в уровне цитокинов, заключающаяся в снижении уровня ИЛ-1Р на 25,9% (р<0,01), стабилизации уровня ФНОа и ИЛ-10, приросте уровня ИЛ-18 на 9,3% и росте ИФНу на 18,8% (р<0,05). В основной группе, несмотря на проведенное лечение ВУИ, выявлено повышение уровня ИЛ-10 на 40% (р<0,01) и еще большее снижение ИФНу на 24,8% (р<0,01), несмотря на небольшой прирост ИЛ-18 (р>0,05). Таким образом, в основной группе отсутствовал эффект от проведенной терапии ВУИ. Выявленный дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов у пациенток основной группы может являться ключевым звеном патогенеза ВУИ и его перехода в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных (Буданов П.В., 2009).

Ультразвуковое исследование выявило у 16,3% беременных основной группы ЗВУР плода 1-Н степени (не отмечен в группе сравнения), у 35,2% признаки угрожающих преждевременных родов (в 2,2 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,016,1=0,69), у 15,6% патологическую локализацию плаценты (в 2,2 раза чаще, чем в группе сравнения (1=0,74)).

Первые признаки инфицирования амниона в виде мелкодисперсной взвеси выявлены на сроке 24-26 недель у 60,3% беременных основной группы и у 31,2% группы сравнения (р=0,0009, 1=0,82). На сроке 30-32 недели патологические примеси в водах выявлялись одинаково часто в обеих группах, но только в основной группе у 36,7% беременных выявлено много- или маловодие, что не встречалось в группе сравнения (р<0,0001). На сроке 38-40 недель беременности, несмотря на проводимое лечение, в основной группе количество женщин с многоводием увеличилось в 2 раза и составило 65,1%.

На сроке 24-26 недель у 20,6% пациенток основной группы выявлены и первые признаки инфицирования плаценты в виде увеличения ее толщины до 32,6±3,1 мм, что не отмечено в группе сравнения, где первые признаки инфицирования плаценты появляются всего у 4,7% в III триместре. К сроку 30-32 недели у 26,5% пациенток основной группы отмечалось увеличение толщины плаценты до 38,9±1,4 мм, что в 5,6 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,0006, 1=1,6), отложение петрификатов у 26,5% (в 2,4 раза чаще, чем в группе сравнения, р=0,027), расширение межворсинчатых пространств - у 47% (в 5,9 раза чаще, чем в группе сравнения, р<0,0001), кисты плаценты - у 4,4%, признаки преждевременного старения плаценты - у 26,5% (сопоставимо с данными группы сравнения). К доношенному сроку сочетание увеличения толщины плаценты с ее патологической структурой выявлено у 32,5% беременных основной группы, что в 6,5 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,0003). То есть у каждой третьей пациентки основной группы к доношенному сроку имеются одновременно признаки плацентита и плацентарной недостаточности.

Первые признаки инфицирования плода в основной группе также отмечены уже на сроке 24-26 недель беременности у 20,3%: вентрикуломегалия - у 10,3%, пиелэктазия - у 8,8%, расширение петель кишечника - у 1,5%. Уже на этом сроке выявлено сочетание признаков инфицирования амниона (патологические примеси) с признаками инфицирования плаценты (отек плаценты) и инфицирования плода (вентрикуломегалия и пиелэктазия) у 10,3% беременных основной группы, в то время как в группе сравнения имелись лишь изолированные признаки инфицирования амниона. В группе сравнения первые признаки инфицирования плода отмечены на сроке 30-32 недели у 17,2% беременных, к доношенному сроку частота их выявления увеличилась до 37,3%. На сроке 30-32 недели сочетание признаков инфицирования и амниона, и плаценты, и плода выявлено у 45,6% беременных основной группы, несмотря на проводимое лечение. На сроке 38-40 недель беременности все пациентки основной группы имели эхографические маркеры инфицирования плода, причем 51,2% беременных имели сразу 2-3 из этих признаков, что расценено нами как проявление синдрома фетального системного воспалительного ответа.

У всех беременных контрольной группы, 96,6% пациенток группы сравнения и 55,8% беременных основной группы при динамическом измерении периметра тимуса плодов выявлено прогрессивное увеличение его размеров, соответствующее сроку. У 6,9% пациенток основной группы и 3,4% беременных группы сравнения к сроку родов периметр тимуса превышал нормативные показатели, что может косвенно свидетельствовать о гиперфункции тимуса и напряженности иммунного ответа плода в ответ на его инфицирование. У 36,7% беременных основной группы к доношенному сроку происходит не увеличение, а уменьшение размеров тимуса, что может свидетельствовать о длительности инфекционного процесса в организме плода и истощении его иммунитета, вследствие чего происходит рождение детей с «большими» формами внутриутробных инфекций.

Из представленных в таблице 2 данных следует, что многоводие, как прогностический признак, обладает высокой чувствительностью и специфичностью, но в 35% встречаются ложно-отрицательные результаты. Сочетание многоводия с патологическими примесями в водах увеличивает

прогностическую ценность этих двух признаков. Среди признаков инфицирования плаценты наиболее чувствительным, специфичным и прогностически ценным является обнаружение патологических изменений структуры плаценты.

Таблица 2

Информативность эхографических маркеров внутриутробного инфицирования

Признак Чувствительность Специфичность Ложно-положительные результаты Ложно-отрицательные результаты Прогностическая ценность

Признаки инфицирования амниона Многоводие 0,65 1,0 0 0,35 0,57

Пат. примеси 1,0 0 1,0 0 0,55

Сочетание многоводия с патол. примесями 0,79 1,0 0 0,21 0,79

Признаки инфицирования плаценты Увеличение толщины плаценты 0,42 0,85 0,15 0,58 0,26

Пат. структура плаценты 0,63 0,68 0,32 0,37 0,73

Сочетание увеличения толщины плаценты и ее пат. структуры 0,32 0,95 0,05 0,67 0,26

Признаки инфицирования плода Вентрикуломегалия 0,56 0,83 0,17 0,44 0,48

Пиелэктазия 0,46 0,88 0,12 0,53 0,37

Расширение петель кишечника 0,3 0,93 0,07 0,7 0,24

Кардиомегалия 0,23 0,98 0,02 0,77 0,02

Гепатомегалия 0,12 1,0 0 88,4 0,09

Асцит 0,12 1,0 0 88,4 0,09

Отек кожи плода 0,09 1,0 0 0,9 0,09

Перикардит 0,05 1,0 0 0,95 0,09

Сочетание 2-3 признаков инфицирования плода 0,28 1,0 0 0,72 0,6

Несоответствие размеров тимуса плода нормативным 0,43 0,96 0,04 0,57 0,44

Сочетание 3 и более признаков амнионита, плацентита и инфицирования плода 1,0 0,86 0,13 0 1,0

Чувствительность и прогностическая ценность изолированных симптомов инфицирования плода невысока, количество ложно-отрицательных результатов достигает 95%. Однако сочетание 2-3 признаков инфицирования плода повышает прогностическую ценность этого симптомокомплекса до 0,6. Максимальной чувствительностью и прогностической ценностью (1,0) при прогнозировании внутриутробных инфекций новорожденных обладает сочетание признаков амнионита, плацентита и инфицирования плода.

Гемодинамические изменения фетоплацентарного комплекса пациенток основной группы характеризовались первичным снижением интенсивности маточного кровотока и вторичным компенсаторно-приспособительным нарушением пуповинного кровотока с нарушением гемодинамического равновесия между ними (показатель 1П> NtA колебался от 0,8 до 1,2 отн. ед. и

ИР АП

достоверно превышал значения в двух других группах). В основной группе нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока I степени выявлены у 25% пациенток, И степени - у 8,8%, что не отмечено в двух других группах. Изменения маточно-плацентарно-плодового кровотока в основной группе сочетались с эхографическими признаками инфицирования плода и плацентита.

Морфологические характеристики последов в основной группе отличались наличием воспалительных (в 41,1%) и инволютивно-дистрофических процессов (в 26,4%) при отсутствии компенсаторно-приспособительных; в 32,5% случаев выявлена нормальная гистоструктура последа; только в основной группе в 17,6% выявлен фуникулит, считающийся достоверным признаком фетального системного воспалительного ответа. В группе сравнения в 43,7% выявлена нормальная гистоструктура, а в остальных случаях - преобладание инволютивно-дистрофических (25%) и воспалительных (17,1%) процессов над компенсаторно-приспособительными (14,2%).

На основании выделенных статистически значимых различий между основной группой и группой сравнения с информативностью по формуле Кульбака >0,5, расцененных как факторы риска возникновения «больших»

форм инфекционно-воспалительных заболеваний, разработана прогностическая таблица (табл. 3), основанная на модификации вероятностного метода Байеса.

Таблица 3

Прогностическая таблица балльной оценки степени риска перехода ВУ И в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний

новорожденных (I этап, скрининг)

Признаки Баллы

Анамнестические Хрон. ВЗОТ 6

Неразвивающаяся беременность 12

Клинические Рецидивирующая угроза прерывания беременности 9

ОРВИ во время беременности 5

Лабораторные Лейкоцитоз> 12* 109/л 3

Тромбоцитопения<180х 109/л 6

СРБ > 6 мг/л 4

Дисбиоз влагалища 4

Эхографические Повышение тонуса миометрия в сочетании с укорочением и дилатацией шейки матки 4

Раннее появление эхо-маркеров ВУИ 6

Многоводие в сочетании с мелко-дисперсной взвесью 10

Увеличение толщины плаценты и ее пат. структура 14

Сочетание трех и более признаков инфицирования плода 12

Сочетание признаков инфицирования амниона, плаценты и плода 22

Нарушения плодово-плацентарного кровотока 5

Проведенный ретроспективный анализ прогностической шкалы позволил

установить, что минимальная величина риска реализации ВУИ в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных составляет 18 баллов, максимальная - 122 балла. Весь диапазон риска разделен на 2 интервала: более 35 баллов - высокий риск, от 0 до 35 баллов - низкий риск.

В случае выявления высокого риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных проводили лечение ВУИ с последующим через 1 месяц II этапом прогнозирования, требующим дополнительных методов исследования и оценки эффективности проведенного лечения.

Таблица 4

Прогностическая таблица балльной оценки степени риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных (II этап)

Признаки Баллы

Острое инфицирование TORCH или ИППП 4

Рост микробных ассоциаций в баккультуре влагалища 3

Повышение уровня ИЛ-IP, ФНОаи ИЛ-10 3

Снижение уровня ИФНу при повышенном уровне ИЛ-18 7

Размер тимуса плода меньше гестационной нормы 33

Отсутствие эффекта от лечения 16

Преждевременное излитие околоплодных вод 5

Преждевременные роды 4

На II этапе прогнозирования при суммировании баллов двух таблиц и результате > 60 баллов ожидается высокий риск, при сумме баллов 59 и < -низкий риск перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

С целью оценки эффективности предложенного метода прогнозирования инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных проспективно обследовано 96 беременных с ВУИ, сравнивались прогнозируемые случаи реализации ВУИ с фактическими. Выявлено, что у пациенток группы высокого риска (п=37) в 81% случаев произошло рождение детей с клиническими проявлениями внутриутробной инфекции. В группе низкого риска (п=59) случаев рождения детей с внутриутробными инфекциями не было. Таким образом, чувствительность разработанного метода составила 81%, специфичность - 100%, число ложно-положительных результатов - 19%, ложно-отрицательных результатов - 0%, прогностическая ценность - 56,8%.

выводы

1. Наиболее информативными клинико-лабораторными факторами риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных являются хронические ВЗОТ (информативность по формуле Кульбака 1=1,73), неразвивающиеся беременности (1=2,14) в анамнезе; стойкая угроза прерывания (1=0,83) и ОРВИ (1=0,77) в течение настоящей беременности; преждевременное излитие околоплодных вод (1=1,66) и преждевременные роды (1=1,94); нейтрофильный лейкоцитоз >12><109/л (1=0,64), тромбоцитопения (1=1,36), положительный тест на СРБ (1=0,8).

2. Высокая степень инфицированное™ беременных с переходом ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных выражается в выявлении ассоциаций 2-3 условно-патогенных микроорганизмов со степенью колонизации 1012-Ю14КОЕ/мЛ у 20,5% пациенток (1=0,54), острого инфицирования возбудителем ИППП или TORCH у 36,7% (1=1,94).

3. Наиболее информативными прогностическими эхографическими признаками являются: повышение тонуса миометрия в сочетании с укорочением и дилатацией шейки матки, раннее появление эхо-маркеров ВУИ, многоводие в сочетании с мелкодисперсной взвесью, увеличение толщины плаценты в сочетании с ее патологической структурой, сочетание трех и более признаков инфицирования плода, нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока, уменьшение размеров тимуса плода. Максимальной чувствительностью и прогностической ценностью обладает сочетание признаков амнионита, плацентита и инфицирования плода.

4. Цитокиновый статус беременных с реализацией ВУИ характеризуется высокими уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-18) и противоспалительного ИЛ-10, низким уровнем ИФНу при повышенном уровне ИЛ-18 и отсутствием эффекта от проведенного лечения.

5. Морфологическими эквивалентами реализации ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных являются воспалительные и инволютивно-дистрофические процессы в плаценте при отсутствии компенсаторно-приспособительных и наличие фуникулита.

6. Предложена комплексная двухэтапная система прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных, позволяющая разделить беременных на группы риска реализации ВУИ и прогнозировать рождение детей с клинически манифестными формами внутриутробных инфекций с точностью 81%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 1 (скрининговый) этап прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных следует проводить на сроке 24-26 недель с использованием шкалы балльной оценки степени риска. При сумме баллов до 35 беременную следует относить к группе низкого риска, 36 баллов и более - к группе высокого риска по реализации ВУИ.

2. При низком риске реализации ВУИ в комплекс лечебных мероприятий целесообразно включать восстановление нормоценоза влагалища, метаболические средства для лечения ФПН, индукторы интерферона. При высоком риске реализации ВУИ, выявлении этиологического фактора (высокая степень колонизации при бактериологическом исследовании микрофлоры влагалища, острое инфицирование возбудителями TORCH и сексуально-трансмиссивных инфекций) к указанным средствам необходимо добавить этиотропную терапию, иммуноглобулины, эфферентные методы лечения (ВЛОК, УФОК).

3. II этап прогнозирования необходимо провести через месяц после лечения или на сроке 30-32 недели. При выявлении высокого риска реализации ВУИ или отсутствии эффекта от проведенного лечения в объем обследования необходимо включить определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов (значимым является увеличение уровня ИЛ-lp, ФНОа, ИЛ-10 и снижение уровня ИФН при повышенном уровне ИЛ-18) и измерение размеров тимуса плода (значимым является уменьшение размеров тимуса). На II этапе прогнозирования при суммировании баллов 2 таблиц и результате > 60 баллов ожидается высокий риск, при сумме баллов 59 и < - низкий риск перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа в I триместре как маркер поздних осложнений беременности / М.Г. Газазян, H.A. Пономарева, И.Н. Мазепкина, О.Ю. Иванова, И.В. Степаненко // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2011. - № 5. -С. 60-66.

2. Иммунологические маркеры реализации внутриутробного инфицирования в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, И.В. Степаненко, С.М. Юдина // Аллергология и иммунология.-2011.-Т. 12, № 1.-С. 138.

3. Значимость ультразвуковых маркеров внутриутробного инфицирования для прогнозирования инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, H.A. Пономарева // Врач-аспирант. -2012. -№ 2.1(51). - С. 215-222.

4. Оптимизация прегестационной подготовки пациенток группы высокого риска по внутриутробным инфекциям / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, C.B. Пономарева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2012. - № 5. - С. 25-31.

В сборниках, материалах конференций

1. Анализ перинатальной смертности по Курской области за 1997-2007 гг. и пути ее снижения / A.C. Лебедев, И.Н. Мазепкина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 551.

2. Факторы риска реализации внутриутробного инфицирования в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, И.В. Степаненко, E.H. Ангалева // Материалы IV Междисциплин, конф. по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный». - СПб., 2009. - С. 33-35.

3. Факторы риска возникновения внутриутробных инфекций / И.Н. Мазепкина, М.Г. Газазян // Сборник материалов II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Медико-биологические аспекты мультифак-ториальной патологии». - Курск, 2011. - С. 218-219.

4. Диагностические критерии перинатального инфицирования / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, И.В. Степаненко, E.H. Ангалева // Материалы X юбилейного Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 89-90.

5. Дифференцированный подход к лечению беременных с внутриутробным инфицированием / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, E.H. Ангалева // Материалы XI Всерос. науч. форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 45-46.

6. К вопросу о патогенезе преждевременных родов / М.Г. Газазян,

H.A. Пономарева, О.Ю. Иванова, И.Н. Мазепкина // Материалы Всерос. междисциплин, образовательного конгр. «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике». - М., 2012.-С. 44-46.

7. Прогностические критерии возникновения инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных от матерей с внутриутробным инфицированием / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, E.H. Ангалева // Материалы Всерос. конф. с элементами науч. школы для молодежи «Репродуктология: новые технологии, проблемы, перспективы». - Белгород, 2010. - С. 12-16.

8. Влияние внутриутробных инфекций на неонатальную и младенческую заболеваемость и смертность / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, В.А. Сергеева // Материалы IV Всерос. образовательного конгр. «Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии».-М., 2011.-С. 33-35.

9. Immunological markers of transformation of intrauterine infection during pregnancy into infectious diseases of newborns / M.G. Gazazyan, I.N. Mazepkina,

I.V. Stepanenko, S.M. Yudina // International Journal on Immunorehabilitation. -2011.-V. 13(1).-P. 69.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 13.12.2012 г. Подписано в печать 17.12.2012 г. Формат 30x427g. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 222"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность. В структуре перинатальной смертности внутриутробные инфекции занимают 4-е место после асфиксии, респираторных расстройств и врожденных пороков развития (Войнова Л.В., 2011, Кузьмин В.Н., 2008). Среди причин перинатальной заболеваемости на долю внутриутробных инфекций приходится 38% (Буданов П.В., Стрижаков А.Н., 2010). До 70% недоношенных новорожденных рождаются с врожденной пневмонией и признаками синдрома фетального системного воспалительного ответа (Сергеева В.А., 2011, C.Speer, 2011). Дети, перенесшие внутриутробные инфекции, в 2,5 раза чаще имеют отклонения в физическом и нервно-психическом развитии в течение первого года жизни (Курзина Е.А., 2010, Петрова И.Н., 2011). Выхаживание таких детей и их последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социально-экономической проблемой (Шабалов Н.П., 2006).

Антенатальная диагностика внутриутробного инфицирования (ВУИ) проводится путем прямых (кордоцентез, амниоцентез, биопсия хориона или плаценты) и косвенных методов. Из-за большого числа противопоказаний и возможности осложнений беременности чаще применяют косвенные методы дородовой диагностики: выявление возбудителя, его нуклеиновых кислот и антигенов, специфических антител в клиническом материале у беременных женщин, эхографическое исследование. При этом устанавливается лишь факт инфицирования матери и плода, что не означает неизбежного развития инфекционного заболевания плода и новорожденного. Окончательный диагноз внутриутробной инфекции может быть поставлен только постнатально.

Одним из сложных совместных вопросов для акушеров и неонатологов является прогнозирование перехода внутриутробного инфицирования в клинически манифестные формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденного. Существующие подходы к диагностике внутриутробного инфицирования не способствуют прогнозированию, раннему выявлению и профилактике инфекции у новорожденного в связи с отсутствием единых критериев риска реализации инфицирования в инфекцию, четко очерченных групп риска и соответствующей тактики ведения беременных с ВУИ. Эти обстоятельства делают актуальным поиск новых эффективных подходов к прогнозированию перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных (пневмония, язвенно-некротический энтероколит, сепсис), так как именно они формируют раннюю неонатальную заболеваемость и смертность.

Цель исследования: усовершенствование системы прогнозирования перехода внутриутробного инфицирования в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

Задачи:

1. На основании сравнения клинико-анамнестических и лабораторных характеристик пациенток с ВУИ, родивших здоровых новорожденных и с клинически-манифестными «большими» формами инфекционно-воспалительных заболеваний, выделить наиболее информативные факторы риска реализации ВУИ.

2. Оценить степень инфицированности беременных с ВУИ сексуально-трансмиссивными, TORCH и условно-патогенными инфекциями.

3. Выявить эхографические и гемодинамические характеристики системы мать-плацента-плод при ВУИ на различных сроках беременности и определить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность существующих эхографических признаков.

4. Выявить особенности цитокинового статуса беременных с реализацией ВУИ (уровни ИЛ-18, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-10, ИФН-у).

5. Выявить морфологические эквиваленты перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

6. Предложить систему прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных и оценить ее эффективность.

Научная новизна. На основании комплексного анализа клинических, лабораторных, эхографических, гемодинамических признаков разработана прогностическая система перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. Выявлена последовательность перехода отдельных симптомов ВУИ в системные поражения гестационного комплекса мать-плацента-плод с дальнейшей реализацией в инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных. Внедрено определение размеров тимуса плода с целью верификации вовлечения последнего в синдром фетального системного воспалительного ответа (Удостоверение на рационализаторское предложение №1979-11). В соответствии с предложенной прогностической системой все беременные с внутриутробным инфицированием разделены на группы по степени риска реализации ВУИ. Выявлены варианты исходов для новорожденных в зависимости от степени риска матери. Оценка риска проводится не однократно во время беременности, а в середине II триместра (скрининговый этап), в начале III триместра и накануне родов (прогностические этапы) с учетом наличия или отсутствия эффекта от проведенного лечения. Разработаны параметры оценки эффективности лечения ВУИ у беременных.

Практическая значимость. Определены наиболее значимые факторы риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. Предложена прогностическая таблица балльной оценки степени риска реализации ВУИ (Удостоверение на рационализаторское предложение №1869-09). Проведено разделение беременных с ВУИ на группы в соответствии со степенью риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных. В зависимости от степени риска усовершенствована врачебная тактика и разработаны параметры оценки эффективности лечения беременных с ВУИ.

Внедрение результатов исследования в практическую работу позволило снизить перинатальную смертность, обусловленную ВУИ. Так, в Г К ГГЦ г. Курска за 2009-2011 годы случаев перинатальной смертности, причиной которой явились внутриутробные инфекции, не было.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлен комплекс клинико-лабораторных, ультразвуковых, иммунологических и морфологических показателей, доказывающий переход ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.

2. Предложена система прогнозирования течения беременности и исходов для новорожденных у матерей с ВУИ.

3. У беременных группы высокого риска реализации ВУИ прогнозируется высокая частота преждевременных родов и рождения детей с клинически манифестными «большими» формами инфекционно-воспалительных заболеваний. У беременных группы низкого риска реализации ВУИ происходит не в инфекционно-воспалительные заболевания, а в гипоксически-ишемические поражения ЦНС, как следствие плацентарной недостаточности.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы доложены и обсуждены на X Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009), Конференции молодых ученых КГМУ (Курск, 2010), заседаниях Курского областного общества акушеров-гинекологов (Курск, 2010, 2011,2012), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), Международном конгрессе «Ранние сроки беременности» (Москва, 2011), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, 2011), II Конференции с международным участием «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2012). Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций и акушерско-гинекологических стационаров г. Курска, используются в педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации. Основные положения и выводы диссертации опубликованы в 13 печатных работах, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 161 странице машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический список включает 198 источников (115 отечественных и 83 иностранных). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Наиболее информативными клинико-лабораторными факторами риска перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных являются хронические ВЗОТ (информативность по формуле Кульбака 1=1,73), неразвивающиеся беременности (1=2,14) в анамнезе; стойкая угроза прерывания (1=0,83) и ОРВИ (1=0,77) в течение настоящей беременности; преждевременное излитие околоплодных вод (1=1,66) и преждевременные роды (1=1,94); нейтрофильный лейкоцитоз >12хЮ9/л (1=0,64), тромбоцитопения (1=1,36), положительный тест на СРБ (1=0,8).

2. Высокая степень инфицированности беременных с переходом ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных выражается в выявлении ассоциаций 2-3 условно-патогенных микроорганизмов со степенью колонизации Ю12-1014КОЕ/мл у 20,5% пациенток (1=0,54), острого инфицирования возбудителем ШИШ или TORCH у 36,7% (1=1,94).

3. Наиболее информативными прогностическими эхографическими признаками являются: повышение тонуса миометрия в сочетании с укорочением и дилатацией шейки матки, раннее появление эхо-маркеров ВУИ, многоводие в сочетании с мелко-дисперсной взвесью, увеличение толщины плаценты в сочетании с ее патологической структурой, сочетание 3 и более признаков инфицирования плода, нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока, уменьшение размеров тимуса плода. Максимальной чувствительностью и прогностической ценностью обладает сочетание признаков амнионита, плацентита и инфицирования плода.

4. Цитокиновый статус беременных с реализацией ВУИ характеризуется высокими уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-18) и противоспалительного ИЛ-10, низким уровнем ИФНу при повышенном уровне ИЛ-18 и отсутствием эффекта от проведенного лечения.

5. Морфологическими эквивалентами реализации ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных являются воспалительные и инволютивно-дистрофические процессы в плаценте при отсутствии компенсаторно-приспособительных и наличие фуникулита.

6. Предложена комплексная двухэтапная система прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных, позволяющая разделить беременных на группы риска реализации ВУИ и прогнозировать рождение детей с клинически манифестными формами внутриутробных инфекций с точностью 81%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. I (скрининговый) этап прогнозирования перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных следует проводить на сроке 24-26 недель с использованием шкалы балльной оценки степени риска. При сумме баллов до 35 беременную следует относить к группе низкого риска, 36 баллов и более - к группе высокого риска по реализации ВУИ.

2. При низком риске реализации ВУИ в комплекс лечебных мероприятий целесообразно включать восстановление нормоценоза влагалища, метаболические средства для лечения ФПН, индукторы интерферона. При высоком риске реализации ВУИ, выявлении этиологического фактора (высокая степень колонизации при бактериологическом исследовании микрофлоры влагалища, острое инфицирование возбудителями TORCH и сексуально-трансмиссивных инфекций) к указанным средствам необходимо добавить этиотропную терапию, иммуноглобулины, эфферентные методы лечения (ВЛОК, УФОК).

3. II этап прогнозирования необходимо провести через месяц после лечения или на сроке 30-32 недели. При выявлении высокого риска реализации ВУИ или отсутствии эффекта от проведенного лечения в объем обследования необходимо включить определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов (значимым является увеличение уровня ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-10 и снижение уровня ИФН при повышенном уровне ИЛ-18) и измерение размеров тимуса плода (значимым является уменьшение размеров тимуса). На II этапе прогнозирования при суммировании баллов 2 таблиц и результате >60 баллов ожидается высокий риск, при сумме баллов 59 и < - низкий риск перехода ВУИ в «большие» формы инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных.