Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ

На правах рукописи

БУДАНОВ ПАВЕЛ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология

6 Ш\ 2013

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2013

005060965

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России и ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи Минздрава России

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Стрижаков Александр Николаевич

доктор биологических наук, профессор

Малиновская Валентина Васильевна

Официальные оппоненты:

Адамян Лейла Владимировна - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова», главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России

Кира Евгений Федорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья ФГУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н.И. Пирогова»

Дегтярева Марина Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неонатологии ФУВ ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 18 » июня 2013 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.03 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова (119991 Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117997, г.Москва, Нахимовский проспект, д.49).

Автореферат разослан » ¿¿-^.Я_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

Общая характеристика работы. Актуальность проблемы.

Перинатальные инфекции - одна из ведущих причин заболеваний женщин, новорожденных, детской патологии и смертности. Внутриутробная инфекция (ВУИ) плода является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной перинатологии (Адаскевич В.П., 2004; DeVries J., 2007). В России подтвержденная частота перинатальной смертности в результате инфекционно-воспалительных процессов составляет около 10,1%, уступая только внутриутробной асфиксии, респираторным расстройствам и врожденным аномалиям (Косенкова Е.Г., Лысенко И.М., Журавлева Л.Н., 2011).

Внутриутробные инфекции составляют от 10 до 61% в структуре младенческой смертности и относятся к группе заболеваний, диагностика которых связана с определенными трудностями (Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Глыбина Т.М., Богданова Е.А., 2012; Háberg S.E., Trogstad L., Günnes N. et al., 2013). При этом в структуре перинатальной смертности инфекционная патология обуславливает от 11 до 45% потерь, а мертворождаемость достигает 14,9-16,8% (Надеев А.П. и соавт., 2010). Еще более значительную роль инфекционно-воспалительные заболевания играют в структуре перинатальной заболеваемости, где на их долю приходится 20-38% (Кира Е.Ф., 2010; Brocklehurst P., Gordon A., Heatley Е., Milan S.J. et al., 2013). В стационарах, специализирующихся по инфекционной патологии, почти каждый второй новорожденный (48%), поступающий в отделение реанимации или интенсивной терапии, имеет подтвержденный инфекционный диагноз (de Jong Е.Р., Vossen A.C., Walther F.J. et al., 2013).

При внутриутробной инфекции резко увеличивается частота ассоциированных с вирусными поражениями осложнений беременности. Преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность. Среди инфекционных причин антенатальной смертности вирусные и смешанные вирусно-бактериальные инфекции составляют 75%.

Несмотря на большое количество научных исследований по проблеме внутриутробных инфекций, все еще недостаточно отработаны методы и критерии антенатальной диагностики данной патологии, сроки и показания к проведению специфической терапии, а также сроки и способы родоразрешения (Савельева Г.М., 2008; Dahlke J.D., Mendez-Figueroa Н., Rouse D.J. et al, 2013). Кроме того, до настоящего времени отсутствуют четкие данные о частоте внутриутробных инфекций (Дегтярева М.В. и соавт., 2003).

Исследование иммунного и интерферонового статуса беременных страдающих инфекционными заболеваниями, представляют большой интерес, как для теоретической, так и для практической медицины (Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В. и др. 2004; Romero R., Gotsch F., Pineles В., Kusanovic J.P., 2007). В

литературе имеется немало работ, посвященных изучению взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью инфекционно-воспалительного процесса во время беременности (Yuan Т.М., Yu Н.М., 2010). Тем не менее, комплексный подход изучению этого звена патогенеза внутриутробного инфицирования встречается достаточно редко.

Обнаружено, что иммунная депрессия у новорожденных при внутриутробной инфекции сохраняется в течение 6 и более месяцев, являясь платформой для формирования иммуноопосредованной патологии (Тареева Т.Г., Антипова И.И., Малиновская В.В., 2000).

Для профилактики и лечения внутриутробной инфекции недостаточно антибактериальных и противовирусных препаратов. Смешанная этиология предполагает необходимость проведения комплексной терапии. Изменения иммунного статуса при внутриутробной инфекции изучены недостаточно, а для повышения эффективности лечения необходима иммунокорригирующая терапия, проводимая под контролем показателей резистентности организма (иммунитета).

Цель исследования: разработать и внедрить диагностические критерии и дифференцированный подход к ведению женщин с внутриутробной инфекцией на основании определения основных звеньев патогенеза, комплексной оценки фетоплацентарного комплекса и иммунного статуса матери и плода.

Задачи исследования:

1. Определить этиологическую структуру внутриутробных инфекций;

2. Разработать пренатальные диагностические критерии подтверждения диагноза внутриутробная инфекция на основании оценки иммунных реакций и уровней цитокинов на протяжении всей беременности;

3. Изучить особенности клинического течения внутриутробной инфекции в зависимости от срока гестации, вида возбудителя и сопоставить с этапами патогенеза инфекции плода;

4. На основании эхографических, допплерометрических, иммунологических и морфологических исследований провести оценку состояния фетоплацентарного комплекса при различных вариантах течения внутриутробной инфекции;

5. Разработать систему диагностики внутриутробной инфекции в зависимости от нозологической формы, срока гестации, иммунного статуса матери и клинических проявлений;

6. Определить варианты комплексной терапии внутриутробной инфекции и оценить их эффективность;

7. Провести оценку цитокинового статуса женщин с внутриутробной инфекцией до- и после лечения;

8. Выделить прогностические критерии риска реализации инфекции для новорожденного;

9. Разработать систему дифференцированного подхода к ведению женщин с внутриутробной инфекцией.

Научная новизна работы.

Впервые в акушерской практике проведен анализ особенностей патогенеза внутриутробной инфекции с ее клиническими проявлениями. При внутриутробной инфекции на стадии экссудации воспалительная реакция реализуется в типовых патологических процессах, которые мало зависят от типа возбудителя. В зависимости от пути распространения инфекции и срока гестации имеется корреляция патогенеза и клинических проявлений ВУИ для плода и новорожденного. Исследование интерферонового статуса позволяет прогнозировать неблагоприятное течение беременности и риск реализации перинатальной инфекции. После выброса цитокинов течение воспалительной реакции в большей степени зависит не от типа возбудителя, а от срока гестации, когда реализовалась инфекция.

Доказано, что проявления внутриутробной инфекции представлены неспецифическими расстройствами, среди которых преобладает потеря беременности и плацентарная недостаточность. Автором показано, что в развитии респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорожденных принимают участие единые, возникающие на этапе антенатального развития, изменения иммунной реактивности и функции эндотелия, инициированные системным фетальным воспалительным ответом. На основании катамнестического обследования, выявлено, что после перенесенной внутриутробной инфекции у детей сохраняются изменения уровня интерферонов, клеточной активности цитотоксического иммунитета, а снижение показателей здоровья сохраняется минимум до 3 лет.

Автором разработана система диагностики бактериальных и вирусных внутриутробных инфекций. Определены лабораторные критерии нормального и патологического уровня про- и противовоспалительных цитокинов на протяжении беременности. Определены пренатальные критерии реализации внутриутробной инфекции для плода (новорожденного). На основании оценки эффективности различных вариантов терапии разработан и внедрен дифференцированный подход к профилактике и лечению акушерской и перинатальной патологии, обусловленной внутриутробной инфекцией.

Научно-практическая значимость работы.

Разработана система ведения беременных с внутриутробной инфекцией, включающая протокол необходимого обследования и показания к назначению этиотропной и иммунокорригирующей терапии.

Определена информативность методов диагностики внутриутробной инфекции на протяжении беременности.

Выявлены клинические, лабораторные и эхографические данные, указывающие на активную внутриутробную инфекцию, которые необходимо учитывать при выборе лечения. Установлено, что вне зависимости от этиологического фактора достоверных отличий клинических проявлений и диагностических признаков внутриутробной инфекции не выявлено.

Определены критерии отсутствия и наличия внутриутробной инфекции и возможности реализации инфекции у новорожденного с помощью неинвазивной оценки уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов в крови матери.

Дана сравнительная оценка клинической, микробиологической и иммунологической эффективности различных методов лечения внутриутробной инфекции.

Доказано, что присоединение а-интерферона (ИФН-а) к адекватной антибактериальной/противовирусной терапии в 2,8 раза повышает эффективность комплексного лечения, в 2,6 раз снижает частоту материнских осложнений и в 5,8 раз улучшает показатели здоровья новорожденных.

Использование разработанных критериев неинвазивной диагностики и дифференцированного подхода ведения женщин с внутриутробной инфекцией позволило снизить частоту осложнений беременности, послеродового периода, уменьшить заболеваемость детей и исключить перинатальную смертность.

Полученные результаты позволили сформулировать научную концепцию.

Положения, выносимые на защиту:

И в этиологии внутриутробной инфекции преобладают заболевания с экстрагенитальной локализацией первичного очага воспаления (поражения верхних дыхательных и мочевыводящих путей).

В универсальность патогенетических реакций приводит к одинаковым клиническим проявлениям внутриутробной инфекции.

Н смешанная этиология внутриутробных инфекций приводит к возникновению кросс-звеньев инвазии микроорганизма на различных этапах патогенеза. Путь распространения инфекции имеет меньшее значение, чем срок гестации, так как экстрагенитальные воспалительные заболевания часто реализуются во

внутриутробную инфекцию с помощью смешанных путей распространения инфекционной диссеминации. Я для адекватной диагностики реализации внутриутробной инфекции недостаточно клинических и эхографических данных. Оценка интерферонового статуса (ИФН-а и ИФН-у) в сочетании с определением уровня ФНО-а в сыворотке крови матери позволяет подтвердить наличие инфекционного процесса в 92,8%. Увеличение количества интерлейкина-8 в сыворотке периферической крови новорожденного отражает наличие активного фетального системного воспалительного ответа. Увеличение количества интерлейкина-8 у беременной является высокоточным предиктором преждевременных родов. Я клинические проявления инфекционного процесса включают: инфекционную патологию шейки матки, длительную, не поддающуюся лечению токолитиками угрозу прерывания беременности, инфекции мочевыводящих путей, фетоплацентарную недостаточность в сочетании с эхографическими маркерами инфицирования фетоплацентарного комплекса, антенатальный дистресс плода. Ш во всех наблюдениях антенатальной гибели плода в последе имелись морфологические изменения, соответствующие инфекционно-воспалительному поражению. Морфологические исследования хориона показали, что при ранних инфекционных потерях беременности имеется недостаточность как первой (5-7 нед.), так и второй (8-11 нед.) волны инвазии трофобласта. Решение проблемы внутриутробной инфекции является резервом для снижения мертворождаемости. И стратегическим направлением ведения женщин с инфекционными заболеваниями во время беременности является регуляция дисбаланса цитокинового каскада, поддержка этиотропной терапии с помощью обеспечения адекватной системной реакции воспалительного ответа, основанной на восстановлении адекватного баланса интерферонового статуса.

Апробация результатов исследования.

Практические рекомендации и дифференцированный подход к ведению женщин с внутриутробной инфекцией, разработанные в ходе исследования, нашли свое отражение в 58 лекциях и научно-практических докладах.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова Минздрава России и кафедры иммунологии Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 32 научные работы, полностью отражающих содержание диссертации, из них 7 глав в монографиях, учебных пособиях и руководствах, 4 - в зарубежной печати и 14 статей опубликованы в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ».

Внедрение результатов в практику.

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в повседневной клинической практике родильного дома при ГКБ №7 ДЗ г. Москвы, в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии, ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи.

Материалы диссертационной работы применяются для обучения студентов 4, 5 и 6 курсов, клинических интернов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова в составе лекционных курсов и семинарских занятий.

Личный вклад автора.

Автором в результате его научно-практической деятельности проведена организация исследования в соответствии с его целью и задачами, получены результаты и проведен анализ исходных клинических данных. Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись им лично. Представлены результаты исследований, проведен их тщательный анализ, сформулированы выводы и практические рекомендации. Персональный вклад автора также заключается в личном ведении беременностей и родов у исследуемых пациенток, интерпретации и систематизации полученных результатов лабораторных исследований, разработке системы обследования, лечения и принципов родоразрешения при внутриутробной инфекции и инфекции плода, подготовке основных публикаций и монографий по выполненной работе, внедрении результатов исследования в практику.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных беременных и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Содержание работы.

Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования.

На первом этапе исследования, проводимом в период с 2002 по 2008 гг., были выделены 3500 беременных группы риска по развитию внутриутробной инфекции плода, которые составили группу ретроспективного наблюдения. При ретроспективном анализе оценивали факторы риска внутриутробной инфекции, особенности течения беременности, родов, послеродового периода и состояние здоровья новорожденных для получения статистически достоверных данных.

Второй этап исследования (с 2006 по 2011 гг.) представлял комплексное проспективное слепое рандомизированное обследование и ведение дополнительно 2067 женщин.

Также в группу проспективного ведения вошли женщины, которым до наступления беременности проводилось комплексное клиническое и лабораторное обследование, обязательно включавшее алгоритм диагностического поиска нарушений микроценоза влагалища, инфекций, передающихся половым путем, и вирусных инфекций.

Ведущим критерием исключения из анализа полученных данных было отсутствие верификации врожденной инфекционной патологии у новорожденного в раннем неонатальном периоде.

Критериями исключения из всех групп проспективного обследования являлись соматические заболевания и осложнения беременности, изменяющие состояние здоровья женщины, меняющие фармакокинетику лекарственных препаратов и показатели иммунного ответа. Так, для рандомизации исследования отбор женщин включал место их проживания (Центральный федеральный округ), что связано с эндемическими колебаниями уровня цитокинов; наличие таких осложнений беременности как гестоз, угроза прерывания, антифосфолипидный синдром; предшествовавшая стимуляция овуляции, ЭКО; факторы, независимо от инфекции меняющие уровень цитокинов.

После проведении рандомизации и исключения скрининговых неудач пациентки были разделены на две группы: 150 беременных без факторов риска и инфекционных заболеваний во время беременности, отсутствием инфекционного заболевания у новорожденного (контрольная) и 1917 обследованных с реализовавшейся внутриутробной инфекцией.

Женщины с внутриутробной инфекцией (1917) были разделены на две группы: группу сравнения составили 1439 пациенток (500 из которых проводился анализ результатов исследования). В группу сравнения отнесены пациентки, получавшие различные варианты терапии на протяжении беременности без проведения иммунокоррекции. В основную группу выполнен слепой отбор 478 беременных, у

которых комплексное лечение основного инфекционного заболевания включало этиотропную терапию и иммунокоррекцию.

Преобладание смешанных ассоциированных инфекций в этиологии большинства ВУИ в настоящее время имеет наибольшее значение. Смешанную инфекцию характеризуют как сложный процесс взаимодействия между двумя и более патогенными агентами и организмом хозяина.

В связи с этим, анализ результатов исследования, оценка сравнительной эффективности терапии и разработка дифференцированного подхода к ведению женщин с внутриутробной инфекцией проводились у 478 пациенток со смешанными инфекциями.

Всем женщинам, относившимся к группам проспективного ведения, проводилась этиотропная терапия внутриутробной инфекции. Учитывая разнообразную вирусно-бактериальную этиологию внутриутробных инфекций, с целью исключения систематической ошибки отбора, выделение группы пациенток (478 - основная), которым проводилась иммуномодулирующая терапия во время беременности, было осуществлено выборочным методом с использованием квантилей распределения хи-квадрат.

То есть, группы женщин, получавших только этиотропную терапию (1439) и при проведении иммуномодуляции (478) статистически не отличались. Учитывая наличие и вирусных, и бактериальных инфекций у всех пациенток, в основу условного деления был положен принцип оценки активности инфекции. Так, к подгруппе преимущественно вирусных заболеваний отнесены беременные, у которых во время беременности были диагностированы репликативные формы одной или нескольких вирусных инфекций. В подгруппу пациенток с преимущественно бактериальными инфекциями включены наблюдения, где были выявлены бактериальные И1II111, бессимптомная бактериурия, воспалительные заболевания почек, острый аппендицит, бактериальные вагиниты, вагинозы при отсутствии вирусных инфекций или их стабильно латентном течении.

Наибольшее количество 343 (71,6%) из 478 женщин имели смешанные вирусно-бактериальные инфекции (ВБИ), в то время, как преимущественно вирусные инфекции были лишь у 72 (15,1%) беременных, а бактериальные - у 63 (13,2%) беременных.

В настоящее время недостаточно полно изучены физиологические изменения и патологические колебания уровней цитокинов на протяжении беременности, а для I и II триместра гестации подобные данные вообще отсутствуют.

В связи с этим, для разработки нормативных показателей при неосложненной беременности и оценки каскада цитокиновых реакций на фоне внутриутробной инфекции проведено комплексное обследование 18 женщин с неосложненной беременностью и 21 пациентки с внутриутробной инфекцией в сроке 6-12 недель

(обратившихся для проведения прерывания беременности по социальным показаниям).

В этих группах обследованных дополнительно проводилась гистероскопия в сочетании с амнио- и кордоцентезом, прямая вирусологическая и бактериологическая идентификация возбудителей, оценка клеточного и гуморального иммунитета в околоплодных водах и сыворотке пуповинной крови эмбриона.

Во втором триместре гестации (14-22 недели) были отобраны 34 пациентки для инвазивных методов исследования (амниоцентез, кордоцентез), обратившиеся в связи с необходимостью диагностики хромосомных аномалий плода и для прерывания беременности. Контрольную группу составили 15 женщин, а основную (с внутриутробной инфекцией) - 19 пациенток. Всем женщинам трансабдоминальный амниоцентез и кордоцентез под контролем эхографии выполнялся по показаниям, не связанным с настоящим исследованием.

В доношенном сроке беременности, до начала родовой деятельности у 67 пациенток была проведена амниотомия с целью индукции родов по показаниям, не связанным с настоящим исследованием. Из них контрольную группу составили 20 женщин без признаков внутриутробной инфекции, с отрицательными результатами микробиологического исследования околоплодных вод и родившие здоровых детей. В основную группу вошли 47 пациенток с инфекцией плода.

Всего проведено обследование 2067 женщин и 93 новорожденных (рис. 1).

Всего: 2160 Группа сравнения (с ВУИ, только этиотропная терапия); 1439; 67%

У

Группа контро/ш (без ВУИ); 150; щШ Я8Й||||У

■ Л (с ВУИ +

/ г

Здоровые норожденные;_/ 30; 1% / 1 Новорожденные с ВУИ; 63; 3% терапия + иммунокоррекци я); 478; 22%

Рис. 1. Распределение обследованных пациентов по группам.

После завершения беременности все новорожденные проходили комплексное обследование в раннем неонатальном периоде. Также проведено иммунологическое обследование 63 детей женщин основной группы, за которыми проводилось катамнестическое наблюдение в течение 3 лет. Кроме того, проведено катамнестическое (в течение 3 лет) обследование 30 детей, родившихся от женщин, не получавших иммунокоррекцию (рис. 1).

Результаты исследования и их обсуждение.

Эффективный прогноз тяжелых форм ВУИ позволяет оптимизировать медикаментозную терапию и акушерскую тактику в антенатальном периоде.

Среди ассоциированных с ВУИ осложнений преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность. Ведущим проявлением плацентарной недостаточности является задержка роста плода (32,4%), максимальные проявления которой регистрируются при смешанной инфекции (57,9%). При этом частота различных форм фетоплацентарной недостаточности у беременных без инфекции не превышала 5,3%, а среди женщин с внутриутробной инфекцией достигала 26,6% (в 5 раз больше) (р<0,001).

После перенесенных инфекционных заболеваний во время беременности эхографические маркеры инфекции обнаруживаются у 27,7% женщин. Сочетание трех или более эхографических маркеров инфекции позволяет с 80% вероятностью подтвердить реализацию инфекции плода.

При этом только в группе пациенток с ВУИ встречалась симметричная форма задержки роста плода, что связано с началом плацентарной недостаточности до 22 недель гестации.

Гемодинамические изменения при плацентарной недостаточности, обусловленной внутриутробной инфекцией, характеризуются нарушениями в плодово-плацентарном звене кровообращения в 3,5 раза чаще (68,5%) в отличие от других причин фетоплацентарной недостаточности.

Во время беременности у женщин с внутриутробной инфекцией чаще отмечалась угроза прерывания беременности - 41,1% (15,8% - у женщин без ВУИ). Наиболее часто при отсутствии инфекции угроза прерывания беременности проявлялась во II и III триместрах, а у беременных с внутриутробной инфекцией - на протяжении всего срока гестации, постепенно увеличиваясь к третьему триместру.

Отмечено, что для 62,5% женщин с внутриутробной инфекцией, в последующем подтвержденной, было характерно длительное (более 3 недель) наличие угрозы прерывания беременности даже на фоне проводимой комплексной терапии. Среди пациенток с внутриутробной инфекцией плода тяжелые формы гестоза наблюдались в 1,44 раза реже по сравнению с пациентками без ВУИ.

При внутриутробной инфекции значительно меняются субпопуляции Т-лимфоцитов: второй триместр беременности ассоциирован с прогрессирующим снижением относительного содержания Т-хелперов/индукторов и естественных киллеров по сравнению с I триместром, что отражает парадигму пролиферативной (противовоспалительной) направленности иммунного статуса беременности; характерным общим признаком фенотипической характеристики лимфоцитов в III триместре беременности при инфекции плода является снижение лимфоцитов СБЗ+ в сравнении с неосложненной беременностью; связь функциональной характеристики

лимфоцитов с перинатальными исходами выражается в более высоком содержании лимфоцитов СОЗ+ в группах женщин с неинфекционной патологией и синдромом инфицированности новорожденного и С04+ при ВУИ без очага по сравнению с пациентками, родивших здоровых детей, а также в более высоком содержании лимфоцитов СОЗ+ у беременных с неинфекционной патологией и синдромом инфицированности новорожденного по сравнению с женщинами с тяжелыми формами инфекции плода.

Антенатальные потери преобладают после 34 недель гестации (77%). Это связано с диссоциацией прибавки массы плода и недостаточной пролиферацией перфузионной части плаценты. Так, в интервале 34-36 недель гестации происходит интенсивная (до 35%) прибавка массы плода, а прирост массы плаценты не превышает 22%. В сроки 37-40 недель увеличение массы плода может достигать 48%, а темпы прироста массы плаценты снижаются до 16%. Компенсация подобной диссоциации в физиологических условиях происходит за счет интенсивного формирования специализированных терминальных ворсин (рис. 2).

Рис. 2. Пролиферация терминальных ворсин в процессе завершения формирования плаценты (38 недель гестации).

При ВУИ преобладает гипоплазия плаценты (53%), нарушение ремоделирования спиральных артерий (42%), редукция капиллярного русла ворсин (34%), острые и хронические нарушения плацентарного кровообращения (30%). Все эти изменения в 100% приводят к развитию острой и/или декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности (рис. 3,4).

Рис. 3. Нарушение ремоделирования спиральных артерий.

Наиболее сложным и неоднозначным оказался анализ комплекса неспецифических морфологических признаков изменений структур последа.

Это связано с тем, что сходные изменения в виде лимфоцитарной и нейтрофильной инфильтрации, некрозов, нарушений кровообращения, дистрофии, отека и ряда других наблюдаются как при инфекционных и обменных поражениях последа, так и вследствие естественной инволюции, перестройки его структур в последнем триместре беременности, а также в интранатапьном периоде.

Наличие лейкоцитарной инфильтрации преимущественно мононуклеарного характера в половине случаев с заметной очаговой или диффузной примесью нейтрофилов выявлено в париетальной децидуальной оболочке во всех наблюдениях.

При обнаружении достоверно большей частоты лейкоцитарной инфильтрации в плодных оболочках преобладает восходящий путь инфицирования последа, что согласуется с имеющимися литературным данными (Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002). Более информативной оказалась морфологическая оценка локализации и характера инфильтратов. Прежде всего, это касается их очаговых вариантов, связанных с кровеносными сосудами или некротическими очагами. В первом случае наблюдаются картины по типу экссудативного или продуктивного периваскулита (рис. 5), в отдельных случаях и с картиной панваскулита с некрозом стенок мелких кровеносных сосудов.

Некротические очаги были окружены чаще полиморфно-ядерными лейкоцитами, наряду с этим встречаются и преимущественно лимфоидные инфильтраты. При преобладании как в периваскулярных, так и в

Рис. 4. Редукция капиллярного русла терминальных ворсин.

капилляров в терминальных ворсинах

Гиповаскуляризация, склероз стромы промежуточных и терминальных ворсин

перинекротических инфильтратах мононуклеарных лимфоидных и макрофагальных элементов формируются очаги по типу неспецифических гранулем (рис. 5).

Рис. 5. Продуктивный париетальный децидуит и васкулит с очагами по типу микрогранулем (А) и некротический васкулит (Б) (окраска г+э. Увеличение х400).

Нам удалось установить, что воспалительные и дистрофические изменения в различных частях последа встречаются как изолированно, так и в комбинациях и соответствуют различной частоте реализации инфекции плода. Изолированные поражения встречаются значительно реже, чем комбинированные. Так, соотношение изолированных и комбинированных поражений встречалось соответственно: при хориодецидуите - 19,2% и 58,4%; при хориоамнионите - 8,6% и 44,0%; при флебите вены пуповины - 2,0% и 36,6%; при интервиллузите - 1,4% и 23,4% (рис. 6).

Хориодецидуит Хориоамнионит Флебит пуповины Интервиллузит Артериит пуповины Фуникулит Виллузит

Рис. 6. Частота сочетанных и изолированных изменений последа при ВУИ.

Такая патология последа, как хориодецидуит, хориоамнионит, флебит вены пуповины и интервиллузит встречается значительно чаще, чем реализуется во внутриутробную инфекцию. Артериит артерий пуповины, фуникулит и виллузит

0 Моносимптом

4,9%

( В сочетании с другими

9,7%

признаками

15,4%

1,4%

_____________ ______________ 23,4%

2,0%

^_ 38,6%

8,6%

_ ______44,0%

вВВЕК? 12,2%

_5^,4%

наблюдались значительно реже, чем поражение оболочек и вены пуповины, при этом отмечается высокая частота реализации этой патологии во внутриутробную инфекцию.

Полученные нами результаты анализа морфологического исследования последов при ВУИ сопоставимы с показателями перинатальной смертности. За последние 10 лет в родильном доме на базе многопрофильной ГКБ №7 г.Москва показатели перинатальной смертности колебались в пределах 4,9%о-2,6%о (количество родов 4600-6700 в год). При этом патоморфологическая верификация внутриутробной инфекции в качестве причины перинатальных потерь после 22 недель гестации колебалась в пределах от 57,1% (2005г.) до 84,2% (2010г.).

При этом не менее 66,3% наблюдений при аутопсии плодов/новорожденных характеризовались изменениями, характерными для вирусной или смешанной инфекции. Связь с бактериальным поражением прослеживалась лишь у 24,4% погибших детей, а неспецифическая картина воспаления отмечена в 9,3% наблюдений. То есть одним из резервов снижения антенатальной смертности является решение проблемы внутриутробной инфекции.

Дифференцированный подход к оценке состояния функции фетоплацентарной системы у беременных с инфекцией плода в сочетании с эхографическим контролем, исследование плодово-плацентарного и плодового кровотока, динамическое определение продукции интерферонов, ФНО-а и некоторых интерлейкинов позволило разработать новую систему стратегии выбора объема и последовательности лечебно-профилактических мероприятий, направленных на лечение инфекции плода, повышение компенсаторно-приспособительных реакций плаценты.

Оптимальное формирование и функционирование фетоплацентарной системы возможно в условиях максимальной компенсации экстрагенитальных заболеваний, проведения комплексной фармакотерапии ВУИ.

Проведенное исследование показало, что эхографию необходимо выполнять до 12 недель гестации, в 16-18, 22-24, 30-32 и 37-38 недель гестации с определением показателей кровотока в пуповине, аорте, средней мозговой артерии плода, спиральных и маточных артериях. Изменения показателей гемодинамики в артерии селезенки, почечных артериях отражают проявления полиорганной недостаточности внутриутробного пациента, а декомпенсация кровообращения в венозном русле плода является терминальной стадией нарушения жизненно важных функций ребенка. Данные комплексного эхографического обследования можно использовать для определения акушерской тактики и составления пренатального прогноза инфекции плода.

Морфологическое исследование последа при инфекции плода доказывает, что вне зависимости от пути инфицирования, возникновение фуникулита ведет к

формированию системного фетального воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, прогрессирование которых сопряжено с развитием у новорожденных сепсиса и полиорганной недостаточности (рис. 7).

Плацента без воспаления р-0,021

шг..... " }

Хориоамнионит ■

Фуникулит . „ - _ У р=0,015

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% М Недоношенные М Доношенные

Рис. 7. Частота встречаемости воспалительных изменений в плаценте в зависимости от срока гестации у детей с инфекциями раннего неонатального

периода.

Системный фетапьный воспалительный ответ и эндотелиальная дисфункция могут наблюдаться и при отсутствии воспалительных изменений в плаценте (рис. 7).

Тяжесть состояния ребенка и степень выраженности системного воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде коррелирует с уровнем интерлейкина-8, концентрация которого в плазме крови более 70 пг/мл является фактором риска развития синдрома полиорганной недостаточности (рис. 8).

78,0% ИЛ-8 > 70 пг/мл

56,0%

1 13,0%.,.- ^шшшрр

^ Дыхательная Дыхательная \ Здоровые

недостаточность недостаточность новорожденные

III степени 1 степени

V__ Пневмония + РДС У

Рис. 8. Частота повышения уровня ИЛ-8 в первые сутки жизни новорожденных в зависимости от степени дыхательной недостаточности.

В развитии респираторного дистресс-синдрома и пневмонии у новорожденных в первые сутки жизни принимают участие универсальные, возникающие на этапе антенатального развития изменения иммунной реактивности и функции эндотелия, инициированные системным фетальным воспалительным ответом. Увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме крови новорожденных свидетельствует о прогрессировании системного воспалительного ответа с выраженной супрессией иммунной системы, что повышает вероятность летального исхода в раннем неонатальном периоде (рис. 9).

512 | 256

I—

1 -1---,--

Сепсис Локальное воспаление Здоровые

новорожденные

Рис. 9. Содержание НШ-10 при инфекции плода в венозной крови новорожденных в зависимости от степени выраженности системного воспалительного ответа.

Длительное увеличение концентрации интерлейкина-10 в плазме венозной крови новорожденных с одновременным повышением содержания интерлейкина-17 свидетельствует о сохраняющемся иммунном дисбалансе и высокой вероятности развития иммунопатологических состояний на первом году жизни ребенка.

Новорожденные, перенесшие системный фетальный воспалительный ответ и ранний неонатальный сепсис, составляют группу риска по развитию бронхолегочных и аллергических заболеваний, а также инвалидизации на первом году жизни.

Среди всех детей с внутриутробной инфекцией, имелось значимое повышение количества ФНО-а (в 12,2 раза больше по сравнению со здоровыми новорожденными). После проведения интерферонотерапии отмечена тенденция к снижению уровня ФНО-а, при этом его индуцированная продукция лимфоцитами

продолжала сохраняться высокой даже после подключения иммунотерапии, что говорит о выраженной длительности фетального системного воспалительного ответа.

При одновременном снижении уровня ИФН-а, увеличении ФНО-а, и ИФН-у (14 детей) у 92,9% в качестве перинатальной инфекции выступала врожденная пневмония или генерализованная инфекция, специфичная для перинатального периода, то есть тяжелые формы поражений.

Таким образом, анализ результатов исследования цитокинового каскада и интерферонового статуса при внутриутробной инфекции, показал, что у женщин и новорожденных при внутриутробной инфекции имеется дисбаланс в количестве и составе про- и противовоспалительных цитокинов.

Почти половина (41,4%) женщин, родивших детей с тяжелыми формами ВУИ, были родоразрешены абдоминальным путем по перинатальным показаниям.

Кроме того, выявленные корреляции между степенью обсемененности околоплодных вод вирусно-бактериальными агентами и развитием инфекции плода дают основание полагать, что при соблюдении современных акушерских технологий метод родоразрешения не меняет риск реализации внутриутробного инфицирования в клинически значимый инфекционный процесс.

Осуществление комплекса прогностических, диагностических и лечебных мероприятий позволило сократить частоту угрожающего прерывания беременности до 31,9%, то есть в 2,5 раза.

Аналогичная динамика отмечалась в отношении патологии количества околоплодных вод: частота многоводия уменьшилась с 30,3% до 10,0%, маловодия с 28,4% до 9,0% наблюдений.

Осуществление программы иммунокоррекции позволило снизить частоту повторного обострения хронического пиелонефрита. Так, на фоне традиционной терапии два и более обострений заболевания в течение гестационного периода отмечено в 70,8% наблюдений и было сокращено до 28,0% при соблюдении принципов комплексной терапии, то есть в 2,5 раза. Частота повторных манифестаций гестационного пиелонефрита снизилась в меньшей степени - с 52,8% до 32,2%, то есть в 1,6 раза. Помимо этого отмечалось резкое снижение частоты классических симптомов пиелонефрита, клиники общего инфекционного токсикоза до единичных наблюдений как при хроническом (4,8%), так и при гестационном пиелонефрите (7,2%). Все это значительно снижало медикаментозную нагрузку, в первую очередь за счет антибактериальных препаратов, на организм беременной.

Применение интерферона а2Ь за 5-14 дней до родов в качестве пренатальной подготовки у 192 пациенток позволило значительно снизить частоту тяжелых форм ВУИ (рис. 10).

%

35 30 25 20 15 -10 5 -0

р<0,05

28,6

21,4 К

23,7

20,8

:

26,7

U

р<0,001 11,9

иии

ВУИ без очага Малые формы ВУИ Тяжелая инфекция

плода

без иммуномодуляции □ интерферон альфа-2Ъ

Рис. 10. Эффективность пренатальной интерферонотерапии в профилактике инфекции плода (III триместр гестации).

У беременных, не получавших препарат альфа-2Ь интерферона (группа сравнения), детей без инфекции родилось меньше, чем в трети наблюдений (28,2%). Как видно из рисунка 10, внутриутробное инфицирование, малые формы ВУИ и тяжелые формы инфекции встречались у них одинаково часто (21,4%, 23,7% и 26,7% соответственно). При этом на долю синдрома инфицированности (15,3%) приходилась большая часть наблюдений группы детей с внутриутробным инфицированием.

Пациентки, получавшие препарат альфа-2Ь интерферона в качестве компонента терапии, родили детей, частота тяжелых форм ВУИ у которых уменьшилась в 2,4 раза (с 28,6% до 11,9%). Малые формы ВУИ (23,7% и 20,8%) по частоте практически не изменились по отношению к группе сравнения. Перинатальная инфекционная патология без топического очага воспалительного процесса (синдром транзиторной иммунодисфункции) отмечена у 25,2% детей без иммунокоррекции и у 19,8% новорожденных при типичной терапии.

Снижение частоты тяжелых форм инфекции плода доказывает предотвращение реализации воспалительного процесса в манифестные формы ВУИ в результате проведения интерферонотерапии.

Частота перинатальных инфекций у пациенток, прошедших проспективное наблюдение и лечение, получавших раннюю (с 14 нед. гестации) этиотропную

терапию сочетании с иммуннокоррекцией и другие лечебно-профилактические мероприятия, представлены на рисунке 11.

21,4%

23,7%

26,7 %

14,8%

11,9%

8,1%

ВУИ без очага Малые формы ВУИ Тяжелая инфекция □ без иммуномодуляции □ интерферон альфа-2Ь плода

Рис. 11. Эффективность дифференцированного подхода ведения беременных с внутриутробной инфекцией.

Полученные результаты демонстрируют возможность предупреждения перинатальных осложнений прежде всего за счет уменьшения частоты внутриутробной патологии инфекционного характера, а именно:

■ трехкратное снижение тяжелых ВУИ (с 26,7% до 8,1%) при отсутствии специфических поражений ЦНС;

■ двукратное уменьшение частоты локальных форм ВУИ (с 23,7% до 11,9%) (везикулез без признаков общей интоксикации, ринит и конъюнктивит);

■ частота рождения детей с синдромом инфицированное™ снизилась в 2 раза (с 15,3% до 7,6%).

Наряду со снижением частоты и тяжести ВУИ, выявлено уменьшение перинатальной патологии неинфекционного характера.

Так, если частота указанных осложнений в группе сравнения достигала четверти всех наблюдений (25,2%), то у беременных, прошедших пренатапьную подготовку, эти осложнения встречались несколько реже - при рождении каждого пятого ребенка (19,8%), а при использовании всего комплекса лечебно-диагностических мероприятий этот показатель снизился достоверно (р<0,05) - до 13,3%, то есть в 2 раза по отношению к группе сравнения.

Вне зависимости от принадлежности к клинической группе, задержка роста плода выявлена у четверти пациенток (25,7%). Этот показатель также различался от метода курации, а именно: частота СЗРП плода в группе сравнения достигала 30,5%, при использовании пренатального курса терапии - 26,0%, а при использовании всего комплекса лечебно-профилактических мероприятий - 16,2%, то есть снижалась более, чем в 1,5 раза.

Отмечено снижение частоты ранней неонатальной заболеваемости неинфекционного генеза с 28,6% до 6%, тяжелых форм ВУИ с 19,0% до 8,0% и, одновременно, более чем двукратное увеличение частоты рождения здоровых детей при использовании предложенного алгоритма интерферонотерапии.

Наибольший эффект получен при использовании комплекса лечебно-профилактических мероприятий с индивидуальным подбором режима применения препарата альфа-2Ь интерферона (рис. 12).

Тяжелые формы ВУИ

Синдром инфекции околоплодных вод

ВУИ без очага

-1еинфекц. перинатальная патология

Без ВУИ

%

-j ,3,

13,5

57,7

Рис. 12. Структура инфекции плода при применении препарата альфа-2Ь

интерферона.

Применение комплекса лечебно-профилактических мероприятий, основанных на своевременной диагностике и прогнозировании перинатальных осложнений, позволяет обеспечить рождение здоровых детей у большинства пациенток со смешанными внутриутробными инфекциями, сократить частоту осложнений неинфекционного характера в 2 раза, синдрома инфицированности и локальных форм инфекции плода в 2,4 раза, а тяжелых форм - ВУИ в 3 раза.

В настоящее время перинатология требует введения нового термина «инфекция плода».

«Инфекция плода» -клинически выраженное заболевание плода, при котором заражение происходит в пренаталъном периоде или во время родов и источником является мать, реализация инфекции плода происходит не позднее 48 часов после родов.

В патогенезе внутриутробного инфицирования плода существенная роль отводится непосредственному взаимодействию возбудителя и плода.

Спектр повреждений, обнаруживаемых при внутриутробной инфекции, весьма широк и зависит от особенностей морфогенеза и ответных реакций плода в тот или иной период внутриутробного развития, специфических

22

свойств и продолжительности действия повреждающего фактора. Ведущим фактором в звеньях патогенеза и клинической реализации ВУИ является срок гестации (рис. 13).

Альтерация

(доклиническая стадия - кратковременная специфическая фаза адгезии и/или рецепции инфекционных факторов патогенное™)

воздействие инфекционного агента повреждение тканей

и/или аллергена

ТИ1 - цитотоксический тип (провоспалительный) выработка цитокинов

ТЬ2 - супрессивный тип (противовоспалительный)

Экссудация

(первые клинические проявления - неспецифическая патология на органном и системном уровнях)

типовые патологические процессы: воспаление, лихорадка, гипоксия, расстройства кислотно-основного состояния, коагуляционного гемостаза, микроциркуляции мало зависят от специфического действия возбудителя

Поражение плаценты нарушение структуры и функции,

микроциркуляции, гемостаза, (плацентит) выработки гормонов и цитокинов

поражение эмбриона, плода, новорожденного, отсроченная перинатальная патология, реакции гиперчувствительности замедленного типа у матери зависит не от возбудителя, а от срока гестации

Рис. 13. Механизм патогенеза реализации внутриутробной инфекции.

В зависимости от напряженности иммунологических барьеров и нормального функционирования иммунорегуляторных механизмов при внутриутробной инфекции могут формироваться различные типы иммунного ответа:

■ наиболее благоприятный - ТЫ-тип с преобладанием адекватных воспалительных реакций и адекватной активностью цитотоксических клеток;

■ ТЬ2 - с преобладанием иммуносупрессии (физиологический для беременности, поддерживающий иммунологическую толерантность и пролиферацию трофобласта);

■ возможно формирование реакций гиперчувствительности замедленного типа и аутоиммунных реакций;

■ извращение иммунологической толерантности.

Преобладающая во время беременности ТЪ2 (супрессивно-пролиферативная) направленность иммунного ответа приводит к неадекватной реакции иммунитета и изменению воспалительной реакции в ответ на внутриутробную инфекцию. При этом специфическое воспаление, связанное с факторами агрессии конкретного возбудителя, развивается редко, только на доклинических стадиях.

После выброса цитокинов воспалительная реакция реализуется в типовых патологических процессах, которые мало зависят от типа возбудителя, а формирование перинатальных проявлений внутриутробной инфекции зависит не от вида микроорганизма, а от срока гестации, когда реализовалась инфекция.

Синдром системной воспалительной реакции является универсальной защитной биологической реакцией. Патогенетические механизмы воспаления одинаковы для матери и плода. При реализации инфекции плода формируется системный фетальный воспалительный ответ. Повреждающее действие воспалительной реакции реализуется в виде каскада эндотелиоза, антифосфолипидного синдрома, тромбофилий, с последующим поражением плаценты и паренхиматозных органов матери и плода (рис. 14).

Внутриутробная инфекция

Восходящая инфекция

Гематогенная диссеминация

Нисходящая инфекция

Системный воспалительный ответ матери

Фетальный системный воспалительный

ответ

Эндотелиоз, антифосфолипидный синдром, тромбофилии

Плацентарная недостаточность Инфекция плода Потеря беременности Гибель плода/новорожденного

Рис. 14. Патогенез инфекции плода.

Это позволяет понять роль очага инфекции, как инициатора повторных эпизодов цитокинового каскада, значение этиотропной терапии, роль ингибиторов избыточного количества цитокинов.

Для успешного течения гестационного процесса, нормального внутриутробного развития плода и благоприятного исхода родов, необходимо адекватное функционирование фетоплацентарной системы. Нарушения кровотока в системе мать-плацента-плод ведут к высокой перинатальной заболеваемости и смертности, обусловленной преждевременными родами, гестозом и задержкой внутриутробного развития плода и его инфицированием. Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода осуществляется за счет вазодилятации и развития новых сосудов. Данные процессы запускаются ангиогенными факторами роста, богатыми источниками которых являются эндометрий, децидуальная ткань и плацента.

По данным серии работ Бурлева В.А. и соавторов (2005-2011) в связи, с возрастающими потребностями во время беременности, сосудистая сеть матки проходит три основных этапа адаптации: вазодилятацию, увеличение проницаемости, рост и развитие новых сосудов. На начальных этапах гестационного процесса (7-11 дней), формируются интактные капилляры, которые окружают пласт синцитиотрофобласта. Эти мелкие сосуды образуют капиллярную сеть, имеющую сообщение с лакунами синцитиотрофобласта, которые и формируют первую примитивную систему васкуляризации эмбриона. Наравне с ростом матки и ее сосудистой адаптацией к фето-плацентарному кровотоку, радикальные изменения происходят и в глубоких слоях матки снабжаемых базальными артериями.

Развитие плацентарной недостаточности и проявлений внутриутробной инфекции исследователи связывают с атипичным ангиогенезом, строя свои рассуждения на оценке уровня ангиогенных факторов.

Тем не менее, полученные нами на основании комплексных исследований данные, доказывают, что первичными регуляторами тканевого ответа на воспаление являются многочисленные цитокины.

Именно иммунологическая особенность противовоспалительного ответа, присущая беременности, приводит к запуску таких общих патологический реакций как эндотелиоз, антифосфолипидный синдром, неполноценный ангиогенез, являющиеся реализующими, а не первичными типовыми патологическими процессами.

При внутриутробной инфекции в начале беременности специфическая напряженность противовоспалительного иммуннитета формирует эмбриотоксический и цитотоксический эффекты (частота пороков развития плода достигает 39,4%, а потерь беременности - 67,4%).

После развития первичных иммунных реакций (II триместр гестации) снижаются показатели цитотоксичности и возникают псевдопороки развития плода (до 63%) и фетоплацентарная недостаточность (31%).

Появление специфического иммунного ответа (после 27 недель беременности) приводит к формированию только плацентарной недостаточности (62,5%) (рис. 15).

<12 НЕДЕЛЬ 13-27 НЕДЕЛЬ > 27 НЕДЕЛЬ

цитотоксическое действие подавление митозов некроз кальцификация неполноценыый иммунный ответ (сниженнная альтерация, преобладание пролиферации) специфический иммунный ответ лейкоцитарная инфильтрация гуморальные факторы

х^/ ЩШ*

тератогенное и эмбриотоксическое действие псевдопороки развития или функциональные дефекты функциональные дефекты

ФПН - 62,5%, ЗРП, синдром инфекции околоплодных вод - 53,5%

потеря беременности -67,4% пороки развития плода - 39,4% псевдопороки (15%-63%): внутриутробная пневмония, микроцефалия, гидроцефалия, перивентрикулярная кальцификация, кальцификаты кишечника и паренхиматозных органов, порэнцефалия, дисплазия почек, кисты поджелудочной железы, атрезия желчных протоков, множественные стигмы дисэмбриогенеза; функциональные нарушения: задержка роста плода (18,5-31,2%)

Рис. 15. Патогенез внутриутробной инфекции плода в зависимости от срока

гестации.

Несмотря на широкий спектр возбудителей, нельзя не отметить того, что все внутриутробные инфекции имеют общие черты:

■ латентное или стертое течение, что существенно затрудняет диагностику (особенно при внутриклеточной локализации возбудителя - вирусы, хламидии, микоплазмы и др.) и не позволяет своевременно начать этиотропную терапию;

■ активация латентно персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза у беременной (анемия, гиповитаминоз, переутомление, стрессовые ситуации, декомпенсация экстрагенитального заболевания неинфекционной природы).

Очевидно, что при всех вариантах инфицирования определенные структурные изменения должны наблюдаться в последе. Однако в большей части современных

исследований, посвященных этому вопросу, например, при таких весьма актуальных в настоящее время инфекциях как ВИЧ и гепатит, морфологическое изучение последа не проводится. Практически нет данных и о дифференцированном вирусологическом исследовании различных компонентов системы мать-послед-плод при разных вариантах внутриутробного инфицирования.

Для гематогенного пути характерно преобладание васкулитов плацентарного ложа матки, затем - развитие интервиллузита, васкулитов хориальной пластинки, далее - флебита и эндартериита пуповины, инфицирование печени, мозга, легких, поражение других органов плода - антенатальная гибель (рис. 16).

Инфекция матери Гематогенная Инфицирование

генерализованная Денидуальной

бактериальная инфекция) возбудителя оболочки

Инфицирование ворсин хориона

Диссеминация возбудителей через

открытые стромальные каналы

Инфицирование хориальной

пластинки

Флебит сосудов пуповины

Гематогенная инфекция внутренних органов плода:

■ пневмония

■ гепатит

■ энцефалит

■ менингит

■ сепсис и др.

Персистенция возбудителя в клетках трофобласта

Инфицирование амниона

Синдром инфекции околоплодных вод:

поражение кожи и

слизистых

аспирационная

пневмония

энтероколит

Рис. 16. Патогенетические механизмы реализации гематогенной внутриутробной

инфекции.

Классический вариант гематогенной передачи инфекции плоду из кровеносного русла матери, характерный для истинно-патогенных возбудителей (как вирусной, так и бактериальной или паразитарной флоры), при инфекциях вызванных условно-патогенными микроорганизмами, встречается в наиболее тяжелых случаях и имеет

27

вторичный характер. Этот путь преобладает при генерализованной инфекции с массивной бактериемией, когда в результате деструкции ворсин хориона происходит нарушение барьерной функции плаценты.

Большинство острых инфекций матери может протекать с гематогенной диссеминацией возбудителей в различные органы, в том числе послед. Они сопровождаются выработкой как специфических, так и неспецифических факторов резистентности (антитела разных классов, интерфероны и т.д.).

Иммуноглобулины класса в беспрепятственно проходят через плацентарный барьер, в то время как ^М им задерживаются. Инфекционный процесс в последе характеризуется размножением возбудителя в различных тканях и выработкой защитных факторов.

Размножение вирусов осуществляется прежде всего в трофобласте ворсин, который является наиболее долгоживущей структурой. Репликация вирусов может завершаться на стадии синтеза вирусных РНК или ДНК и антигенов. Сборка полных вирионов (инфекционных частиц) отмечается лишь в случаях высокой патогенности возбудителя и происходит редко.

Важной проблемой являются хронические или персистирующие инфекции, характеризующиеся синтезом антигенов возбудителя в синцитиотрофобласте ворсин с последующей активацией факторов резистентности. Аналогичные процессы могут происходить и в других клеточных системах последа.

Важную роль в защите плода играют и синтезируемые в плаценте а, у и плацентарный интерфероны. Определяемые в последе лимфоциты имеют как материнское, так и плодное происхождение. Инфекционный процесс в плаценте может привести к нарушению плацентарного барьера и инфицированию плода.

Персистентная или хроническая инфекция последа приводит к стимуляции формирования органов иммунитета у плода - синтезу собственных антител и интерферона, появлению активированных лимфоцитов. Выработанные в плаценте антитела низкой молекулярной массы также могут свободно проникать к плоду через плацентарный барьер. Вещества с высокой молекулярной массой проходят только в условиях активно текущей инфекции через поврежденный плацентарный барьер.

Однако, парадигма иммунных реакций во время беременности (преобладание противовоспалительного — пролиферативного ТЬ2-взвешенного иммунитета) обусловливает дисрегуляцию и неполноценность провоспалительного иммунитета на фоне инфекционного процесса.

Различные экстрагенитальные воспалительные заболевания часто реализуются во внутриутробную инфекцию с помощью смешанных путей распространения инфекционной диссеминации.

Как показали наши исследования путь распространения инфекции имеет меньшее значение, так как имеются кросс-звенья инвазии микроорганизма на различных этапах патогенеза (рис. 16,17).

ИНФИЦИРОВАНИЕ ОКОЛОПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК (нижнего полюса плодного пузыря)

■V -

Мембранит, амнионит Синдром инфекции

околоплодных вод

Плацентит

(плацентарный и внеплацентарный хориоамнионит)

V —— ^ — — V

Аспирация и заглатывание

Интервиллузит, виллузит, флебит, плодом

фуникулит, периваскулит пуповины инфицирован

ных около-

плодных вод

Гематогенное инфицирование плода

V V V V

Инфекция кожи и слизистых

нншннвш v

Энцефалит, гепатит,

поражение миокарда

Антенатальная гибель плода

Внутриутробная пневмония, энтероколит

Рис. 17. Патогенетические механизмы реализации восходящей внутриутробной

инфекции.

Бактериальная внутриутробная инфекция условно-патогенными микроорганизмами развивается, в основном, вследствие восходящей инфекции из родовых путей. Также этот путь характерен для микоплазм, хламидий, грибов рода Candida и лишь отдельных вирусов, в частности простого герпеса. Предрасполагающими факторами являются урогенитальные инфекции, истмико-цервикальная недостаточность, частичный разрыв плодных оболочек, несвоевременное излитие вод, биопсия хориона, амниоцентез.

Восходящее инфицирование легче всего происходит при повреждении плодных оболочек. Околоплодные воды женщины в поздние сроки беременности обладают

29

антимикробной активностью, однако она выражена слабо и может только задерживать (но не подавлять) рост микроорганизмов. Бактериостатический эффект весьма непродолжителен (от 3 до 12ч.). Воспалительные изменения в участке оболочек, прилегающем к цервикальному каналу, всегда обнаруживаются раньше, чем в ворсинах плаценты. Однако из-за низкой вирулентности большинства условно-патогенных микроорганизмов плодные оболочки остаются внешне не поврежденными. В тоже время оболочки оказываются проницаемы для многих условно-патогенных микроорганизмов, поэтому заражение плода может происходить и при целом плодном пузыре. Возбудитель проникает в околоплодные воды, происходит его интенсивное размножение и накопление. Формируется очаг инфекции и плод оказывается в инфицированной среде. Развивается так называемый «синдром инфекции околоплодных вод».

Поражение последа при восходящей инфекции чаще вызывается бактериями и грибами и характеризуется острым гнойным воспалением в экстраплацентарных оболочках, интервиллезном пространстве, крупных ворсинах, сосудах и в пуповине. Гнойный экссудат может скапливаться в полости амниона. Поражение плода при данном варианте инфекции может происходить контактным путем с развитием дерматитов, конъюнктивитов и вульвовагинитов.

Другим весьма распространенным вариантом является интраканапикулярный путь с развитием энтероколитов при заглатывании инфицированных околоплодных вод и аспирационной пневмонии в условиях гипоксии. Возможно также гематогенное распространение возбудителей, начиная с сосудов пуповины с развитием пупочного сепсиса (рис. 17).

Заражение плода при заглатывании и аспирации им инфицированных вод приводит к появлению у новорожденного признаков внутриутробной инфекции (пневмония, энтероколит, везикулез, омфалит, конъюнктивит и др.) (рис. 17).

Одновременно микроорганизмы, распространяясь по оболочкам или между ними, достигают базальной пластины плаценты (децидуит). Хориальная пластина и элементы пупочного канатика инфицируются при контакте с зараженными околоплодными водами. Дальнейшее распространение воспалительной реакции приводит к развитию хорионита (плацентита), который проявляется лейкоцитарной инфильтрацией интервиллезного пространства и эндоваскулитами в хориальной пластинке. Васкулиты в децидуальной оболочке, стволовых и терминальных ворсинах приводят к облитерации сосудов, появлению инфарктов, кальцинатов, массивных отложений фибриноида, что может проявляться как «преждевременное созревание плаценты».

К проявлениям синдрома «инфекции околоплодных вод» помимо хорионам-нионита относится многоводие, которое может быть выявлено у 5,5-63,6% пациенток уже в конце I триместра беременности. Причиной его развития является изменение

соотношения процессов продукции и резорбции околоплодных вод клетками амниотического эпителия на фоне амнионита. Маловодие при внутриутробном инфицировании обычно носит вторичный характер и является проявлением поражения почек (снижение диуреза при плацентарной недостаточности) или мочевыводящих путей плода (обструктивный гидронефроз).

В генезе симптомокомплекса плацентарной недостаточности при ВУИ основная роль принадлежит сосудистым расстройствам (васкулиты и тромбоз сосудов плодовой части плаценты на фоне хорионита (плацентита). Немаловажное значение имеет и изменение морфо-функционального состояния клеточных мембран вследствие активации процессов перекисного окисления липидов на фоне плацентита. Основными проявлениями плацентарной недостаточности являются хроническая гипоксия плода и задержка его внутриутробного роста, которая в зависимости от сроков инфицирования носит симметричный (инфицирование до завершения плацентации) или асимметричный характер.

Восходящая внутриутробная инфекция может реализовываться для плода также путем прямого инфицирования кожи или слизистых, аспирации или загдатывания инфицированного субстрата в легкие или желудочно-кишечный тракт. Не следует забывать и о гематогенном поражении инфекционными агентами плода при первичном возникновении плацентита или фуникулита.

То есть, восходящая внутриутробная инфекция может проявляться не только классическим синдромом инфицирования околоплодных вод, но и поражением легких, желудочно-кишечного тракта, отдаленными очагами гематогенной диссеминации возбудителей (головной мозг, паренхиматозные органы).

Типичным проявлением внутриутробного инфицирования является невынашивание беременности.

Причем до завершения плацентации (14-16 недель) происходит самопроизвольный аборт или гибель эмбриона. В 70% наблюдений самопроизвольное прерывание беременности в поздние сроки и преждевременные роды начинаются с преждевременного разрыва плодных оболочек и только в 30% - с повышения сократительной активности матки. Преждевременное развитие родовой деятельности и несвоевременный разрыв плодных оболочек обусловлены действием бактериальных фосфолипаз, запускающих простагландиновый каскад и повреждающим действием воспалительных токсинов на плодные оболочки.

В связи с тем, что фосфолипазы грамотрицательных бактерий способствуют разрушению сурфактанта в легких плода, у новорожденного развиваются респираторные расстройства.

Таким образом, последовательность развития восходящего инфицирования: кольпит, цервицит - инфицирование околоплодных вод - поражение эпителия околоплодного пространства - мембранит - амнионит хориальной пластинки -

периваскулит пуповины - поражение дыхательных путей, легких, пищеварительного тракта и кожи - антенатальная гибель плода.

Для реализации трансдецидуального (трансмурального) пути инфицирования необходимо наличие очага инфекции под эндометрием. Подобный путь инфицирования плода чаще всего имеет место у пациенток, перенесших гнойно-воспалительные заболевания половых органов.

С нисходящим путем внутриутробного инфицирования, при котором проникновение возбудителя к плодному яйцу происходит через маточные трубы, в клинической практике приходиться сталкиваться у пациенток с острой хирургической патологией органов брюшной полости, острым или хроническим сальпингоофоритом гонорейной, микоплазменной или хламидийной этиологии.

Наиболее частой клинической ситуацией, характерной для нисходящего пути распространения инфекции является острый аппендицит. Механизм поражения плода при этом одинаково часто реализуется через синдром инфекции околоплодных вод или гематогенным путем.

Для гематогенного пути инфицирования плода, при расположении очага в червеобразном отростке, характерно, что возбудитель, нарушая плацентарный барьер, проникает в кровоток плода. Учитывая высокую вирулентность возбудителей, нередко возникает генерализованное поражение плода - внутриутробный сепсис, что установлено нами в одном клиническом наблюдении.

Таким образом, любой из путей распространения внутриутробной (внутриматочной) инфекции чаще представляет смешанное поражение.

Для возбудителей вирусной этиологии преобладает гематогенная диссеминация, а для бактериальных агентов - восходящий (интраканаликулярный) путь инфицирования, даже при неповрежденных околоплодных оболочках.

Результаты исследования свидетельствуют, что на фоне внутриутробной инфекции имеются комплексные нарушения в гуморальном и клеточном звене иммунитета, связанные с перестройкой иммунной системы, ассоциированной с беременностью. Кроме того, имеется дисрегуляция цитокинового каскада, регулирующего про- и противовоспалительный иммунный ответ. В результате у беременной развивается системная воспалительная реакция, а у плода не формируется полноценного противоинфекционного ответа.

В связи с этим, в состав комплексного лечения женщин с внутриутробной инфекцией необходимо включать препарат, регулирующий цитокиновый каскад и позволяющего на фоне этиотропного лечения сформироваться адекватному иммунологическому ответу и, соответственно, воспалительной реакции, которая разрешиться полноценной репарацией.

Для профилактики и лечения внутриутробной инфекции недостаточно антибактериальных и противовирусных препаратов. Смешанная этиология

предполагает необходимость проведения комплексной терапии. Нами доказано, что при внутриутробной инфекции отмечаются выраженные нарушения интерферонового статуса и увеличение уровня противовоспалительных цитокинов.

Одновременно с изменениями в околоплодных водах на фоне активной внутриутробной инфекции в сыворотке крови матери имеются изменения уровня интерферонов и повышение фактора некроза опухоли.

Изменение баланса интерферонов приводит не только к снижению реактивности воспалительной реакции, но и непосредственно повреждает клетки печени и почек плода за счет выраженного снижения антиокислительной активности.

При активной внутриутробной инфекции вне зависимости от ее возбудителя имеется изменение функционирования системы интерферона и отдельных звеньев иммунного гомеостаза, которое является неспецифичным и регистрируется в крови матери. Это является проявлением активности системной воспалительной реакции, нарушения адаптационных реакций у беременных, определяющих особенности течения беременности и инфекционной заболеваемости новорожденных.

Развитие системной воспалительной реакции плода и матери, выраженные нарушения интерферонового статуса при инфекции плода приводят к необходимости проведения иммунокорригирующей терапии. При этом введение экзогенного интерферона в сочетании с антиоксидантами приводит не только к нормализации противовирусного иммунного ответа но и опосредованно регулирует эффекторные свойства клеточного иммунитета и повышает эффективность антибактериальной терапии.

Так, среди женщин группы сравнения (получавших только этиотропную терапию без иммунокоррекции) чаще встречались осложнения беременности, ассоциированные с внутриутробной инфекцией. К ним относились: инфекция мочевыводящих путей, заболевания шейки матки, диагностированные во время беременности, длительная угроза прерывания беременности, не поддающаяся лечению токолитиками, фетоплацентарная недостаточность. Среди пациенток с ВУИ наиболее частым осложнением родов являлось преждевременное излитие околоплодных вод (64,1%, что в 4,9 раза больше, чем в контрольной группе), увеличивалась вероятность недонашивания (37,5%) и аномалий родовой деятельности (в 2,1 раза). В послеродовом периоде повышалась частота гнойно-септических послеродовых заболеваний (до 12 раз чаще, в зависимости от нозологии).

Также увеличивалась заболеваемость новорожденных (в 4,3 раза) и изменялась ее структура за счет повышения доли недоношенных, родившихся с признаками гипоксии, имеющих неонатальные инфекции новорожденных.

После включения в комплекс терапии пациенток с ВУИ препаратов экзогенного рекомбинантного интерферона а2 существенно изменились клинические проявления внутриутробной инфекции как для матери, так и для новорожденного.

При сочетании этиотропной терапии с ранней иммунокоррекцией удалось снизить частоту потери беременности в 3 раза, частоту проявлений плацентарной недостаточности в 2,5 раза.

При задержке роста плода мы добились в 2,8 раза большего прироста фетометрических показателей, при наличии многоводия происходила нормализация количества околоплодных вод.

Таким образом, перинатальная патология формируется на фоне внутриутробной инфекции в виде нарушений функций фетоплацентарной системы в 78% наблюдений, которая проявляется нарушением адаптации плаценты во всех случаях задержки роста плода у каждой четвертой пациентки (25,7%), гемодинамическими расстройствами плодового кровообращения у каждой шестой (18,2%) пациентки.

Проведенное исследование доказывает, что причинами внутриутробной инфекции плода кроме заболеваний, передающихся половым путем и ТСЖСН-комплекса (50,4%), являются инфекционные заболевания верхних дыхательных (32%) и мочевыводящих путей (14,3%), острые хирургические заболевания органов брюшной полости (3,2%). При внутриутробной инфекции экстрагенитальные заболевания смешанной инфекционной этиологии составляют 48,4%, а частота смешанных генитальных инфекций достигает 68,7%.

Использование оценки иммунного статуса у беременных с внутриутробной инфекцией позволило усовершенствовать систему диагностики. Оценка интерферонового статуса беременной (ИФН-а и ИФН-у) в сочетании с определением уровня ФНО-а в сыворотке крови матери позволяет подтвердить наличие активного инфекционного процесса в 92,8%. Увеличение количества интерлейкина-8 в сыворотке крови является высокоточным предиктором преждевременных родов и фетального системного воспалительного ответа.

Сочетание этиотропной и иммунокорригирующей терапии с помощью препаратов экзогенного интерферона позволяет снизить частоту потерь беременности в 3,6 раза, проявлений плацентарной недостаточности в 2,5 раза. Проведение интерферонотерапии привело к минимизации тяжелых перинатальных осложнений, исключению перинатальных потерь.

Введение экзогенного интерферона-а2Ь в сочетании с антиоксидантами приводит к нормализации интерферонового и цитокинового каскада, регулирует эффекторные свойства клеточного иммунитета и повышает эффективность этиотропной терапии внутриутробной инфекции плода.

выводы.

1. Применение высокотехнологичных лабораторных и инструментальных методов

исследования позволило установить новые звенья патогенеза инфекции плода, прогнозировать течение гестационного процесса, риск реализации инфекции новорожденного и разработать оптимальную систему обследования, профилактики, патогенетически обоснованной терапии и дифференцированной тактики ведения беременных с внутриутробной инфекцией, что способствовало снижению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

2. Инфекция плода - это клинически выраженное заболевание плода, при котором

заражение происходит в пренатальном периоде или во время родов и источником инфекции является мать. Реализация инфекции плода происходит не позднее 48 часов после родов и характеризуется высокой перинатальной заболеваемостью (531,3%о) и смертностью (3,1%о). В структуре перинатальной патологии преобладают поражения кожи и слизистых - 49,8% (синдром инфекции околоплодных вод), внутриутробная пневмония - 15,7% и энтероколит - 11,6% (сочетание гематогенного и восходящего путей инфицирования). У 1,6% детей был диагностирован ранний неонатальный сепсис, у 3,1% - менингит и энцефалит (гематогенная инфекция).

3. Высокоинформативные методы диагностики позволили установить, что

причинами инфекции плода являются заболевания, передающиеся половым путем и ТОЯСН-комплекс (50,4%), верхних дыхательных (32%) и мочевыводящих путей (14,3%). При внутриутробной инфекции экстрагенитальные поражения смешанной этиологии составляют 48,4%, частота комбинированных генитальных инфекций достигает 68,7%, а вирусных возбудителей и их ассоциаций - 52%.

4. Основными этапами патогенеза инфекции плода являются:

активация про- и противовоспалительных цитокинов, развитие воспалительной реакции, которая реализуется в типовых патологических процессах, зависящих не от типа возбудителя, а от срока гестации, когда реализовалась инфекция. Повреждающее действие воспалительного ответа проявляется в виде последовательного развития эндотелиоза, антифосфолипидного синдрома, тромбофилий, атипичного ангиогенеза, с последующим поражением плаценты и паренхиматозных органов матери и плода.

5. Результаты морфологических исследований последа при внутриутробной

инфекции показывают преобладание ассоциаций возбудителей - 52% и вирусов - 35%. При внутриутробной инфекции преобладает гипоплазия

плаценты (53%), нарушение ремоделирования спиральных артерий (42%), редукция капиллярного русла ворсин (34%), острые и хронические нарушения плацентарного кровообращения (30%). Все эти изменения приводят в 100% к развитию острой и/или деюмпенсированной хронической плацентарной недостаточности.

6. При морфологическом исследовании последа воспалительные изменения

обнаруживали во всех наблюдениях антенатальных потерь, которые в 77% преобладали в сроки более 34 недель гестации. Реализация инфекции плода проявляется артериитом пуповины, фуникулитом и виллузитом. Возникновение фуникулита ведет к формированию системного фетальнош воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, прогрессирование которых связано с развитием у новорожденных полиорганной недостаточности и сепсиса.

7. Системный фетальный воспалительный ответ и эндотелиальная

дисфункция наблюдались у 45% недоношенных детей при отсутствии воспалительных изменений в плаценте. Тяжесть состояния новорожденного и степень выраженности системного воспалительного ответа в раннем неонатальном периоде коррелировала с уровнем интерлейкина-8, концентрация которого в плазме крови более 70 пг/мл является показателем развития синдрома полиорганной недостаточности.

8. Иммунологические исследования подтверждают развитие системного

воспалительного ответа матери при ВУИ. Повышается уровень провоспалительных цитокинов: раннего медиатора интерлейкина-6 (89,6%), который при инфекции плода достигает максимальных значений, а увеличение количества интерлейкина-8 (более 500 пг/мл) у 96,8% женщин приводит к развитию преждевременных родов в течение 24-48 часов.

9. Реализация инфекции плода проявляется в виде патологических реакций

воспаления, приводя к неспецифическим расстройствам и осложнениям беременности. Преобладают потери беременности (37,5%) и плацентарная недостаточность (28,6%). В 78% при инфекции плода отмечается нарушение функции фетоплацентарной системы, которое в 70,9% проявляется задержкой роста плода, что приводит в 46,2% к неврологическим расстройствам у новорожденных с ВУИ.

10. Нарушение механизмов иммунной защиты материнского организма и

фетоплацентарной системы ведет к развитию перинатальных осложнений неинфекционного характера в 25,2%, внутриутробному инфицированию -20,8%, синдрому инфекции околоплодных вод - 16,7% и тяжелым формам ВУИ-19,3%.

11. При выявлении трех и более эхографических признаков внутриутробной

инфекции плода в 87% развивалось инфекционное заболевание новорожденного. Иммунологические исследования в 92,8% позволили пренатально прогнозировать риск реализации инфекции для матери и плода.

12. Активация вирусных инфекций приводит к нарушениям иммунитета у

беременных, формированию аутоиммунных процессов, обусловленных циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа (16%) и аутоантител к хорионическому гонадотропину человека (57,4%).

13. При активной внутриутробной инфекции в 92,8% наблюдалось нарушение

функционирования системы интерферона и отдельных звеньев иммунного гомеостаза матери и плода, которое являлось проявлением фетального и материнского системного воспалительного ответа.

14. Развитие системной воспалительной реакции, выраженные

нарушения интерферонового статуса требуют проведения иммуномодулирующей терапии. Разработанные нами алгоритмы этиотропной, иммуномодулирующей и интерферонкорригирующей терапии с использованием рекомбинантного экзогенного человеческого интерферона альфа-2Ь в сочетании с антиоксидантами способствовало нормализации интерферонового статуса и баланса цитокинов, регулировало эффекторные свойства клеточного иммунитета и повышало эффективность антибактериальной терапии.

15. Комплексный патогенетически обоснованный дифференцированный подход к

ведению беременных с внутриутробной инфекцией и разработанная нами система ведения беременных с инфекцией плода позволили уменьшить частоту потерь беременности в 3 раза, преждевременных родов в 2,5 раза, плацентарной недостаточности в 2,5 раза. Раннее начало патогенетической терапии привело к минимизации анте- и интранатальных потерь, в 4,8 раз снизилась частота перинатальных осложнений неинфекционного характера, внутриутробного инфицирования плода (синдром транзиторной иммунодисфункции) до 7,6%, синдрома инфекции околоплодных вод до 11,9% и уменьшения тяжелых ВУИ до 8,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Ж Беременным группы риска реализации инфекции плода (инфекции верхних дыхательных путей, генитальные инфекции, наличие в анамнезе хронического пиелонефрита, воспалительных заболеваний органов малого таза, самопроизвольного прерывания беременности, антенатальных потерь, рождения детей с клиническими проявлениями инфекции при предыдущих родах) необходимо с I триместра гестации проводить комплексные эхографические и допплерометрические исследования, оценку интерферонового статуса (интерферон-альфа и интерферон-гамма), определение уровня фактора некроза опухоли-альфа, выявление генитальных инфекций и специфических иммуноглобулинов к вирусам ТОЯСН-комплекса. М При прогнозировании инфекции плода проводят комплексную поэтапную оценку клинических, лабораторных, эхографических, допплерометрических и иммунологических исследований.

■ клиническое прогнозирование: реализация инфекции плода в 72% происходит при возникновении во время беременности ОРВИ/инфекции верхних дыхательных путей, пиелонефрита, развитие угрозы прерывания беременности с I триместра более 2 недель, эндоцервицита, плацентарной недостаточности, задержки роста плода;

■ комплексное лабораторное обследование проводят для выявления возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе — инфекций, передаваемых половым путем:

* бактериоскопическое исследование нативных и окрашенных по Граму мазков из уретры, цервикального канала и влагалища;

* бактериологическое исследование с посевом содержимого цервикального канала, уретры и влагалища на жидкие и твердые среды в целях количественного определения представителей аэробных и анаэробных инфекций и чувствительности их к антибактериальным препаратам;

* методы амплификации нуклеиновых кислот: транскрипционный метод NASBA - Nucleic Acid Sequence-Based Amplificaition для идентификации РНК, количественная полимеразная цепная реакция и ПЦР в режиме реального времени для выделения ДНК возбудителей;

х иммуноферментный анализ, основанный на определении IgM и IgG, специфичных для той или иной инфекции;

■ эхографические признаки, указывающие на внутриутробную инфекцию:

* Патология амниона и хориона:

■=> многоводие или маловодие с конца I триместра беременности;

■=> гиперэхогенная взвесь в околоплодных водах;

амниотические тяжи; ^ патология ворсинчатого хориона - гипоплазия ворсин (диагностируется до 8-9 нед. беременности и проявляется истончением хориона по всей окружности до 1-3 мм, снижением его эхогенности, прерывистостью и сглаженностью наружного контура); ■=> плацентит, признаками которого являются отек/утолщение, разнородная эхогенность паренхимы плаценты, утолщение/удвоение контура базальной пластинки, нечеткость границ долек, неравномерное расширение межворсинчатого и субхориального пространств; °=> преждевременное созревание плаценты.

* Полостные и подкожные отеки:

■=> неиммунная водянка (подкожный отек и плевральный и/или перикардиальный выпот или асцит); гидроторакс; ■=> двусторонний плевральный выпот.

* Кальцификаты во внутренних органах плода:

<=> кальцификаты перивентрикулярной области;

кальцификаты кишечника; ■=> паренхиматозные печеночные/селезеночные кальцификаты.

* Изменение эхогенности внутренних органов плода:

^ гиперэхогенный кишечник (признак имеет диагностическое значение

после 16 недель беременности); ■=!> пневматоз кишечника; ■=> пузырьки газа в желчном пузыре;

■=> гиперэхогенные большие почки при нормальных размерах мочевого пузыря;

О двустороннее повышение эхогенности легких (в сочетании с незначительным плевральным выпотом и многоводием является признаком внутриутробной пневмонии).

* Структурные дефекты (пороки развития внутренних органов плода).

* Гепатомегапия и спленомегалия.

■ сочетание трех и более эхографических маркеров в 79,8% указывает на реализацию инфекции плода;

■ комбинация эхографических изменений структуры паренхимы мозга плода, гепато- и спленомегалии с нарушениями гемодинамики в средней мозговой

артерии плода в 72% является проявлением врожденной цитомегаловирусной инфекции;

одновременное обнаружение неиммунной водянки плода, асцита, гидроторакса, в сочетании с вентрикуломегалией, гидроцефалией, множественными пороками развития считают проявлением инфекции вируса Эпштейн-Барр, парвовируса В19;

порэнцефалию, вентрикуломегалию обнаруживают в результате действия внутриутробных вирусных инфекций",

при оценке фетометрических параметров проводится диагностика синдрома задержки роста плода (СЗРП) и определяется его форма; симметричная форма СЗРП в 2,2 раза чаще развивается при инфекции плода, наступившей до 20 нед. гестации;

допплерометрическое исследование кровотока в сосудах фетоплацентарной системы, средней мозговой артерии и венозного кровообращения плода выполняют для диагностики плацентарной недостаточности; нарушения гемодинамики при инфекции плода в первую очередь выявляются в плодово-плацентарном кровотоке;

кардиотокографическое исследование проводят с целью диагностики внутриутробной гипоксии, которая при инфекции плода не имеет специфических особенностей.

Ж При возникновении инфекционных заболеваний во время беременности

проводят комплексную оценку клинических, лабораторных, эхографических показателей, интерферонового статуса. Снижение уровня индуцированного интерферона-альфа с одновременным увеличением количества фактора некроза опухоли-альфа и интерферона-гамма в сыворотке крови расценивают как проявление активного воспалительного процесса и реализации инфекции плода в 92,8%.

Ш Для выявления доклинических проявлений фетоплацентарной недостаточности допплерометрическое исследование проводят в сроки 1618 недель. При выявлении нарушений плодового кровотока показана медикаментозная коррекция метаболическими (актовегин), улучшающими микроциркуляцию препаратами (аспирин, дипиридамол, пентоксифиллин), антиоксидантами и мембранстабилизаторами. Ш Принципы фармакотерапии внутриутробной инфекции/инфекции плода: этиотропная антимикробная/противовирусная терапия; иммуномодуляция (экзогенный рекомбинантный интерферон альфа-2Ь); профилактика преждевременных родов и излитая околоплодных вод; комплексное лечение плацентарной недостаточности;

восстановление колонизационной резистентности биотопов влагалища и кишечника.

М Вне зависимости от этиологии возбудителя внутриутробной инфекции для профилактики инфекции плода и лечения беременных проводят не менее двух курсов иммуномодуляции с помощью экзогенного рекомбинантного интерферона альфа-2Ь.

И Для лечения и профилактики инфекции плода применяют следующие алгоритмы.

Герпесвирусные инфекции; ВПЧ

Профилактика инфекции плода:

рекомбинантный интерферон альфа-2Ь

в 36-38 недель беременности 500 ООО ME, 2 р/сутки - 10 дней Лечение:

■ рекомбинантный интерферон альфа-2Ь

с 14 недель 500 000 ME, 2 р/сутки - 10 дней, далее, 2 р/сутки, дважды в неделю -10 свечей

■ через каждые 4 недели проводятся профилактические курсы 2 р/сут - 5 дней.

■ при первичной инфекции (есть IgM) - ацикловир по 200мг х 5 р/сутки 7 дней, или в III триместре - валцикловир по 500мг х 2 р/сутки 7 дней

■

Урогенитальный хлам идиоз, инфекция, ассоциированная с микоплазмами

Профилактика инфекции плода:

амоксициллин с клавулановой кислотой по 500 мг + 125 мг 3 раза в сутки 10 дней

Лечение:

■ джозамицин 500мг х 3 р/стуки 10 дней

■ в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь с 14 недель 500 000 МЕ, 2 р/сутки -10 дней,

далее, 2 р/сутки, дважды в неделю -10 свечей

При генитальном герпесе

ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки на протяжении 7-10 дней нормальный человеческий иммуноглобулин по 0,02 г/кг массы тела (в среднем: 50,0 мл 5% раствора) 3 раза с интервалом 48 часов рекомбинантный интерферон альфа-2Ь с 14 недель 500 000 МЕ, 2 р/сутки -10 дней, далее, 2 р/сутки, дважды в неделю -10 свечей

ОРВИ, острый бронхит, пневмония

Профилактика инфекции плода при ОРВИ:

рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, гель наносить 2 р/сут, 2-4 недели

Лечение и профилактика осложнений:

■ полусинтетические пенициллины, защищенные ингибиторами Ь-лактамаз или цефалоспорины первой и второй генерации на протяжении не менее 5 дней

■ в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь

500 ООО МЕ, 2 р/сутки - 7 дней, далее 2 р/сутки - через день 6 свечей

Инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, бактериурия)

Профилактика инфекции плода, лечение и профилактика осложнений:

■ полусинтетические пенициллины, защищенные ингибиторами Ь-лактамаз или цефалоспорины первой и второй генерации на протяжении не менее 5 дней

■ в сочетании с рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь

■ 500 ООО МЕ, 2 р/сутки - 7 дней, далее 2 р/сутки - через день 6 свечей

антибактериальная терапия назначается в сочетании с уроантисептиками до нормализации лабораторных показателей мочи

ч_У

Цитомегаловирусная инфекция

Профилактика инфекции плода:

■ рекомбинантный интерферон альфа-2Ь

с 14 недель 500 000 МЕ, 2 р/сутки - 10 дней, далее, 2 р/сутки, дважды в неделю -10 свечей

Лечение (нарастание уровня противоцитомегаловирусных антител в парных сыворотках):

■ валиновый эфир ацикловира (валтрекс) по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней

■ нормальный человеческий иммуноглобулин из рассчета 0,02 г/кг массы тела (в среднем: 50,0 мл 5% раствора) 3 раза с интервалом 48 часов

■ специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин (цитотект) 100 мл 10% раствора 4 раза с интервалом в 48 часов

■ рекомбинантный интерферон альфа-2Ь

с 14 недель 500 000 МЕ, 2 р/сутки - 10 дней, далее, 2 р/сутки, дважды в неделю -10 свечей__

Токсоплазмоз

Профилактика инфекции плода:

■ джозамицин по 500 мг х 3 раза в сутки не менее 10 дней

Контроль за уровнем специфических антител с интервалом 2-4 нед.

V_J

Урогенитальный трихомониаз

Лечение и профилактика инфекции плода:

системная терапия антипротозойными препаратами метронидазол 2,0 г однократно

орнидазол (в III триместре беременности) 1,5 г однократно

* При нарушении микроценоза влагалища используются местные (интравагинальные) препараты. При бактериальном вагинозе: клиндамицин вагинальный крем 2% - 7,0 г интравагинально на ночь на протяжении 6 дней или метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. При генитальном кандидозе: эконазол, натамицин, циклопирокс оламин, кетоконазол по общепринятым схемам.

Н Комплексное лечение внутриутробной инфекции начинают независимо от срока беременности. Интерферонотерапию применяют с 14 недель гестации.

В Разработанные нами схемы иммуномодулирующей терапии с использованием экзогенного рекомбинантного интерферона альфа-2Ь повышают эффективность лечения и показывают целесообразность коррекции аутоиммунных процессов у беременных с инфекцией плода.

■ Экзогенный рекомбинантный интерферон альфа—2Ь (Виферон) назначается с 14 недель беременности при наличии признаков внутриутробной инфекции. Используется ректальное введение рекомбинантного интерферона альфа-2Ь по 500 000 МЕ два раза в сутки в течение 10 дней, затем так же 5 раз через день. Второй этап лечения проводится через 4 недели.

Н При рецидивирующих вирусных инфекциях оптимальным методом лечения является применение 4 курсов интерферона альфа-2Ь (максимальная суммарная терапевтическая доза 30 000 000 МЕ на протяжении 5 недель).

И Применение экзогенного рекомбинантного интерферона альфа-2Ь, содержащего антиоксиданты, не приводит к формированию антиинтерфероновых антител.

Ж Использование в комплексном лечении внутриутробной инфекции экзогенного рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в сочетании с антиоксидантами показано всем беременным.

■ Интерферонотерапия проводится для: лечения вирусной инфекции, ее рецидивов; в составе терапии бактериальных инфекций; комплексного лечения внутриутробной инфекции; профилактики рецидивов инфекции перед родами; при терапии плацентарной недостаточности; лечения новорожденных.

В Новорожденных от матерей с инфекциями во время беременности и клиническими проявлениями плацентарной недостаточности относят к группе высокого риска неврологической, инфекционной и соматической заболеваемости.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Budanov P.V., Strizhakov A.N., Musaev Z.M., Nalbandian S.P. Placental malfunctions in the intrauterine infection // 19th European Congress of Obstetrics and Gynecology. - Grugliasco, Edizioni MAF Servizi. Torino, Italy. -2006.-P. 112-113.

2. Буданов П.В., Стрнжакова M.A. Новое в терапии нарушений микроценоза влагалища // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2006.-Т.5, №1. — С. 104-108.

3. Буданов П.В., Давыдов А.И. Смешанные вульвовагинальные инфекции -проблемы терапии и экстренной профилактики // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5, №2. - С. 64-68.

4. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Внутриутробная инфекция у новорожденного: прогнозирование, профилактика, лечение // Врач. -2006,-№9.-С. 28-31.

5. Буданов П.В., Стрижакова М.А. Единые (универсальные) принципы санации влагалища // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5, №4. - С. 84-88.

6. Буданов П.В., Асланов А.Г. Клиническое и патогенетическое обоснование выбора метода лечения бактериального вагиноза у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2006. - Т.5, №6. - С. 23-28.

7. Strizhakov A.N., Budanov P.V., Aslanov A.G., Musaev Z., Baev O.R. Levels of a combination proinflammatory cytokines in amniotic fluid at in intrauterine infection. // The 9th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. Barcelona, Spain. 2007. P. A-66.

8. Strizhakov A.N., Budanov P.V., Kazarova J.V. Relationship between intraamniotic interleukins and intrauterine infections // The 9th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. Barcelona, Spain. 2007. P. A-106.

9. Буданов П.В. Современное обоснование выбора метода лечения урогенитального хламидиоза у женщин // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - №3. - С. 6-10.

10. Буданов П.В. Современные подходы к лечению и профилактике генитального кандидоза // Гинекология. - 2007. - Т. 9, №2. - С. 12-17.

11. Буданов П.В. Дифференцированный подход к выбору метода иммунокорригирующей терапии в акушерстве и гинекологии // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2007. - №5. -С. 4-11.

12. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности. - Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т.6, №5. С. 89-95.

13. Буданов П.В. Актуальные проблемы лечения беременных с рецидивирующей хламидийной инфекцией // Лечащий врач. - 2007. -№10.-С. 78-80.

14. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Патогенез, диагностика и лечение генитальной вирусной инфекции // Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. -2007,-№8.-С. 17.

15. Буданов П.В. Проблемы терапии урогенитального герпеса // Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. -2007. - С. 18-27.

16. Паршина О.В., Гусева Т.С., Буданов П.В., Казарова Ю.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В. // Сравнительная оценка уровней ИФН-а, ИФН-у, и ФНО-а у беременных с внутриутробной инфекцией / «Интерферону -50 лет». Москва, 2007. - 2007. - С. 313-314.

17. Буданов П.В., Асланов А.Г. Актуальные вопросы диагностики и лечения урогенитального трихомониаза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т.7, №3. - С. 88-92.

18. Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Клинико-иммунологическая диагностика внутриутробной инфекции. Перинатальные осложнения. Способы лечения // Вопросы практической педиатрии.-2008.-Т.З,№5.-С. 51.

19. Буданов П.В., Асланова П.А., Буданова М.В. Сравнительная эффективность лечения акушерских и перинатальных осложнений хламидиоза // Трудный пациент. - 2008. - Т.6, №8. - С. 9-13.

20. Буданов П.В., Давыдов А.И., Бахтияров K.P. Современные концепции в лечении больных генитальным герпесом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т.7, №4. - С. 35-40.

21. Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В., Казарова Ю.В. Дискоординация системного воспаления при внутриутробной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8, №2.-С. 61-69.

22. Буданов П.В., Давыдов А.И., Баев О.Р. Инфекции, передаваемые половым путем // Гинекология. Курс лекций: учебное пособие / Под. ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 2009. -С. 52-97.

23. Стрижаков А.Н., Буданов П.В., Баев О.Р. Внутриутробные инфекции // Акушерство. Курс лекций: учебное пособие / Под. ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 2009. - С. 278-327.

24. Стрижаков А.Н., Буданов П.В., Асланов А.Г. Клиническое значение иммунного статуса беременной с внутриутробной инфекцией // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - №4. - С. 9.

25. Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В. Возможности иммунокоррекции при внутриутробной инфекции // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - №4. - С. 9-10.

26. Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Буданов П.В., Казарова Ю.В. Дискоординащя системного запалення при внутршньоутробнш шфекцп // Пед1атр1я, акушерство та пнеколопя. Украина. - 2009. - Т.71, №3. - С. 14-21.

27. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Инфекции плода и новорожденного // Клинические лекции по акушерству и гинекологии. — В 2-х т. — Том 1. Акушерство: Учеб. пособие / Под. ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, И.В. Игнатко. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. - 2010. - С. 257-302.

28. Стрижаков А.Н., Буданов П.В., Давыдов А.И. Инфекции, передаваемые половым путем // Клинические лекции по акушерству и гинекологии. - В 2-х т. - Том 2. Гинекология: Учеб. пособие / Под. ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. - 2010. - С. 155-197.

29. Стрижаков А.Н., Буданов П.В. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9, №3. - С. 61-71.

30. Буданов П.В. Стандарты и принципы патогенетической терапии бактериального вагиноза // Consilium medicum [женское здоровье]. - 2010. -Т.12,№6.-С. 26-33.

31. Буданов П.В., Мусаев З.М., Асланов А.Г. Современные принципы терапии бактериального вагиноза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т.11, №2. - С. 58-62.

32. Буданов П.В. Рецидивирующий генитальный герпес // Иммунотерапия: руководство / Под ред. академика РАН и РАМН P.M. Хаитова, профессора Р.И. Атауллаханова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 2012. -Глава34.-С. 423-433.

Заказ № 178-а/05/2013 Усл. п.л. 2,4

^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

www.cfr.ru ; e-mail:zak@cfr.ru