Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Возможности применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей

На правах рукописи

4849133

САВЧУК ОЛЬГА ФЕДОРОВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДАБИГАТРAHA ЭТЕКСИЛАТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.03.06 - ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

2 ¡та 2011

Курск-2011

4849133

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Беликов Леонид Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лазарев Алексей Иванович

доктор медицинских наук, профессор Покровская Татьяна Григорьевна

Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр

по безопасности биологически активных веществ»

Защита состоится «¿Я-/ » 2011 г. в часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.039.03 при ГОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К.Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан » ¡¿-¿-(-¿-¡.-Л--, 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную проблему современного здравоохранения в силу целого ряда причин.

Во-первых - из-за огромного числа больных, так, по данным А.И. Кириенко [2007], ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 100-160 случаев на 100 000 населения, из них у 23-30% развивается ТЭЛА.

Во-вторых - из-за большого количества рецидивов, которые по данным Ю.М. Стойко [2006] достигают при ТГВ 21-34% и 15% при ТЭЛА.

В-третьих - у 45-95% больных, перенесших распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей, при отсутствии адекватного лечения, развивается хроническая венозная недостаточность (ХВН) различной степени [Покровский A.B., Сапелкин C.B., 2004].

На сегодняшний день единственным эффективным методом лечения венозных тромбоэмболических заболеваний и профилактики их рецидивов, является применение непрямых антикоагулянтов [Machin S.J., 2001; Савельев B.C., 2001; Попова Л.В., Кондратьев Т.Б., 2005]. Однако терапия этими препаратами сложна. Трудность подбора дозы из-за узкого «терапевтического окна», зависимость терапевтической дозы препарата от характера питания и сопутствующей терапии ведут либо к различным геморрагическим осложнениям (повышенной кровоточивости, кровотечениям и кровоизлияниям в различные органы), либо к неэффективному лечению и рецидиву венозных тромбоэмболических заболеваний [Fihn S. D., 2005; Hyers T.M., 2003; Савельев C.B., 2004]. Необходимость частого лабораторного контроля и его трудоемкость приводит к отказу ряда больных от приема антикоагулянтов, т.е. от лечения вообще [Котельников М. В, 2002; Гаранина E.H., 2005].

В связи с вышеизложенным необходимо совершенствование методов фармакотерапии и всестороннее изучение недавно синтезированной группы фармакопрепаратов, прямых ингибиторов тромбина - гатранов. Появившийся в 2010 году на отечественном рынке дабигатрана этексилат (Прадакса®), отно-

сящийся к этой группе, и зарегистрированный как средство профилактики тромбозов глубоких вен у больных при протезировании крупных суставов, предположительно лишен вышеуказанных недостатков. Поэтому, можно считать целесообразным его изучение в качестве средства антикоагулянтной терапии у больных с венозными тромбоэмболическими заболеваниями. Кроме того, механизм действия препарата позволяет предположить, что дабигатрана этек-силат обладает способностью лизиса тромба [ОигсшсИ V., 2005].

Вышеуказанные предпосылки и явились основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности дабигатрана этексилат и варфарина у больных с тромбозом глубоких вен и установить влияние дабигатрана этексилат на характер и степень реканализации тромбированных глубоких вен нижних конечностей.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность варфарина и дабигатрана этексилат.

2. Сравнить эффективность вторичной профилактики венозных тромбоэмболии (ВТЭ) дабигатраном этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Изучить динамику реканализации глубоких вен и степень проявления ХВН после проведенной антикоагулянтной терапии.

4. Провести сравнительную оценку «качества жизни» пациентов при терапии варфарином и дабигатраном этексилат.

Научная новизна. Впервые представлено патогенетическое обоснование применения дабигатрана этексилат в комплексном лечении венозных тромбо-эмболических заболеваний.

Впервые показано, что по своей эффективности и безопасности прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат не уступает «золотому» стандарту антикоагулянтной терапии - варфарину. Установлено, что применение дабигатрана этексилат способствует реканализации глубоких вен и по влиянию на «качество жизни» в процессе лечения пациентов превышает известные антикоагуляпты.

Практическая значимость. Проведенное фармакологическое исследование позволило разработать оптимальный регламент антикоагулянтной терапии и внедрить в клиническую практику лечение венозных тромбоэмболических заболеваний прямым ингибитором тромбина - дабигатраном этексилат. Полученные результаты показали, что эффективная терапия дабигатраном этексилат не требует лабораторного контроля, что существенно снижает затраты на лечение данной категории пациентов. Разработанная технология лечения позволяет улучшить «качество жизни» больных с венозным тромбоэмболизмом.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, касающиеся применения дабигатрана этексилат, используются в лекционных курсах по сосудистой хирургии в КГМУ и работе отделения сосудистой хирургии МУЗ ГКБ СМП г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сравнительная эффективность вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

2. Оценка сравнительной безопасности вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Характер и степень реканализации глубоких вен при проведении анти-коагулянтной терапии.

4. Оценка влияния терапии варфарином и дабигатраном этексилат на «качество жизни» пациентов.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Россйской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательских работ КГМУ.

Апробация диссертации. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, хирургии

ФПО, хирургических болезней № 1, №2 и общей хирургии Курского государственного медицинского университета. Материалы диссертации доложены на хирургическом обществе, конференции молодых ученых КГМУ (Курск, 2009), научно-практической конференции врачей в Твери (Тверь, 2009) и Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санк-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них три публикации в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отдаленных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Иллюстративный материал включает 7 рисунков, 23 таблицы, 2 схемы и 5 формул. Список литературы включает 118 источников (40 работ отечественных и 78 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положен сравнительный анализ результатов лечения двух групп больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, находившихся на лечении в отделении сосудистой хирургии МУЗ ГКБ СМП г. Курска в период с 2006 по 2009 гг.

Первую (исследуемую, п=25) группу составили пациенты, получавшие перорально дабигатрана этексилат по 150 мг 2 раза в сутки в рамках третьей фазы международного мультицентрового исследования (RE-COVER).

Во вторую (контрольную, п=30) группу, вошли пациенты с острым тромбозом глубоких вен, получавшие варфарин (в дозе необходимой для поддержания MHO в диапазоне от 2,0 до 3,0).

ТЭЛА отмечалась у 3 пациентов: 2 больных (8%) исследуемой группы и 1 пациента (3,3%) контрольной группы. Во всех случаях ТЭЛА по клиническим данным носила субмассивный характер, больных с нестабильной гемодинамикой в обеих группах не было.

Критериями включения больных в исследование были: возраст - старше 18 лет; одно- или двусторонний острый проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей; ТЭЛА в сочетании или без тромбоза глубоких вен; длительность заболевания не более 2-х недель.

Критериями исключения являлись: противопоказания к антикоагулянтной терапии; ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, требующая немедленного проведения тромболизиса или постановки кава-фильтра; наличие имплантированного кава-фильтра; пациенты с высоким риском развития кровотечения; анемия (гемоглобин <100 г/л); наличие заболеваний с нестабильным течением; вирусные заболевания печени или повышение уровня АЛТ и АСТ больше чем в 2 раза выше нормы; выраженное нарушение функции почек; беременность.

Возраст больных колебался от 18 до 88 лет и составил в среднем для лиц исследуемой группы 51,5±2,5 и 56,5±3,0 года для контрольной группы. Сведения о распределении больных по полу и возрасту в исследуемой и контрольной группах представлены на рисунке 1и 2.

6 •) 4 г

2 -I

о 4-

Ш женщины Э мужчины

до 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 старше

70

Рис. 1. Сравнительное распределение больных по полу и возрасту в исследуемой группе (диаграмма).

6 4

2 I

о 4-

□ женщины Н мужчины

до 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 старше

70

Рис. 2. Сравнительное распределение больных по полу и возрасту в контрольной группе (диаграмма).

Данные о сопутствующей патологии представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Распределение больных по сопутствующей патологии в исследуемой и контрольной группах (диаграмма).

Как видно из представленной диаграммы, патологии, которая могла бы существенно повлиять на течение тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у наших пациентов в обеих группах, не выявлено.

При сопоставлении больных обеих групп по вышеуказанным признакам нами не установлено статистически достоверных различий (по всем показателям р<0,05).

Обследование всех больных как контрольной, так и исследуемой групп было комплексным и включало общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Использовались следующие лабораторные методы: общий анализ крови с определением уровня гематокрита и подсчетом тромбоцитов, глюкоза крови, биохимический анализ крови с подсчетом клиренса креатинина по формуле Кокрофта—Голта. Контроль аникоагу-лянтной терапии проводили посредством определения активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO). Уровень MHO определяли портативным коагуло-метром Microcoagulion system ProTime SE 300 by DYMO (США). Аппарат выдавал шестизначный цифровой код, после расшифровки которого, получали значение MHO. MHO в контрольной группе было истинным, а в исследуемой -имитированным. В инструментальные методы исследования входили: электрокардиография, компрессионное ультразвуковое ангиосканирование вен нижних

конечностей (КУЗИ), спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной клетки с контрастированием, рентгенография органов грудной клетки. КУЗИ и СКТ повторяли, если у больного на фоне проводимого лечения появлялись клинические симптомы ретромбоза или тромбоэмболии легочной артерии.

Для оценки «качества жизни» использовался опросник EQ - 5D, специально разработанный для больных с тромбозом глубоких вен [EuroQol Group, 1990]. Для оценки тяжести ХВН в отдаленном периоде применялась, общепринятая в западно-европейских странах, шкала Виллалта (Villalta) [Kearon С., et al, 2008].

Соблюдение режима приема препаратов исследования (Compliance) осуществляли путем подсчета капсул дабигатрана этексилаг в исследуемой группе или соответствующего плацебо в контрольной группе. Расчет compliance осуществляли по формуле:

количество выпитых больным капсул

% Compliance = количество капсул, которые необходимо было выпить за х Ю0

истекший период

Лечение считалось эффективным, если compliance был в пределах от 80 до 120%. Compliance меньше 80% мог способствовать развитию рецидива тромбофлебита глубоких вен и ТЭЛА. Compliance более 120% - развитию кровотечений.

Контроль эффективности проводимого лечения, посредством MHO, осуществляли при помощи метода Розендаля [Rosendaal F.R., et al., 1993]. Результат представляет собой соотношение количества дней с MHO от 2,0 до 3,0, к общему количеству дней антикоагулянтной терапии, умноженные на 100, и измеряется в процентах. Антикоагулянтнная терапия считалась адекватной при значении индекса Розендаля (ИР) 60% и более. Эффективность контроля MHO по данному методу рассчитывалась по формуле:

количество дней с MHO от 2 до 3

% ИР = _______ х ЮО

общая длительность антикоагулянтной терапии

Исследование проводилось в течение 3 лет согласно следующему дизайну:

1. Скрининговый период: оценка критериев включения и исключения, лабораторные анализы крови, объективное подтверждение венозных тромбоэмболии (УЗИ вен нижних конечностей, СКТ с контрастированием) и подписание информированного согласия на участие в исследовании.

2. Рандомизация: осуществлялась специально разработанной компьютерной программой случайных чисел с распределением по группам в отношении один к одному.

В период скрининга и рандомизации для предупреждения распространения тромботического процесса проводилась стандартная антикоагулянтная терапия нефракционированным гепарином либо низкомолекулярным гепарином.

3. Период одиночной имитации: начало приема варфарина или варфарина плацебо одновременно с продолжающимся парентеральным введением гепарина, лабораторный мониторинг. После рандомизации больным назначали варфа-рин или варфарин плацебо в дозе 5 мг в сутки. МНО определяли ежедневно с третьих суток с коррекцией дозы препарата. После достижения значений МНО 2,0-3,0 в двух последовательных измерениях гепарин отменяли.

4.Период двойной имитации: назначение капсул дабигатрана этексилат или плацебо по 150 мг 2 раза в сутки. В этот период пациенты обеих групп получали и варфарин и дабигатран одновременно: в исследуемой группе - дабигатрана этексилат и варфарин плацебо, в контрольной - дабигатрана этексилат плацебо и варфарин. После выписки из стационара комплексное обследование пациентов проводилось один раз в месяц и включало: оценку объективных данных, выявление симптомов повторных венозных тромбоэмболий и кровотечений, регистрацию нежелательных явлений и сопутствующей терапии, клинический и биохимический анализ крови, определение МНО и коррекция дозы препарата, определение compliance и заполнение опросника «качества жизни» EQ-5D.

5. Период окончания лечения: завершение антикоагулянтной терапии; выполнение контрольного ультразвукового ангиосканирования вен нижних ко-10

нечностей; лабораторные исследования. Последующее наблюдение в течение 2 лет каждые 3 месяца с оценкой «качества жизни» и степени тяжести хронической венозной недостаточности.

Статистическую обработку полученных результатов производили с использованием Ькритерий Стьюдента, отвечающего доверительной вероятности 95%. В дальнейшем средние значения параметров сравнивались по (-критерию между группами. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты компрессионного ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей. Распространенность тромботического процесса оценивали согласно классификации Суковатых Б.С. [2009 г.]: тромбоз только одного сегмента глубоких вен - локальный; подколенной и поверхностной бедренной вены - распространенный; глубоких вен голени, подколенной и бедренной -субтотальный; глубоких вен голени, конечности и таза - тотальный. Распределение пациентов на группы согласно данной классификации представлено в таблице 1. Из таблицы видно, что по данным КУЗИ в обеих группах преобладали распространенные (34,5%) и субтотальные (32,7%) тромбозы глубоких вен. Тотальные и изолированные тромбозы встречались реже и составили соответственно 21,8 и 10,9%.

Таблица 1

Распространенность тромботического процесса в обеих группах

Распространенность тромбоза Исследуемая (п=25) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

локальный 3 12 3 10

распространенный 9 36 10 33,3

субтоталышй 9 36 9 30

тотальный 4 16 8 26,7

*р<0,05.

В первой группе у 2 (8%) пациентов в ходе исследования выявлен флотирующий характер тромботических масс, во второй группе - у 1 (3,3%) больного. Во всех случаях длина свободной части тромба не превышала 4 см. В течение первых трех суток антикоагулянтной терапии верхушка тромба фиксировалась к стенке вены, что подтверждено данными контрольных ультразвуковых исследований. При подозрении на рецидив тромбофлебита (обнаружение тромба в других, ранее не вовлеченных в тромботический процесс венах), КУЗИ повторяли.

Контрольное ультразвуковое исследование выполняли через 6 месяцев, при этом оценивали степень реканализации глубоких вен следующим образом [Суковатых Б.С., 2009]: полная реканализация - восстановление просвета глубоких вен более чем на 70%; частичная - менее чем на 70%; оккшозия - сохранение окклюзии хотя бы в одном из венозных сегментов. Учитывая данные контрольного УЗИ, распределение больных на группы по степени реканализации глубоких вен на момент окончания лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Степень реканализации глубоких вен через 6 месяцев лечения

Степень реканализации глубоких вен Исследуемая (п=25) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

полная 7 28 14 46,7

частичная 10 40 6 20

окклюзия 8 32 10 33,3

*р<0,05.

Существенной разницы в восстановлении проходимости глубоких вен, при сравнительном анализе обеих групп больных, выявлено не было.

Результаты спиральной компьютерной томографии легких. Всего ТЭЛА выявлена у 6 пациентов: 3 (12%) исследуемой группы и 3 пациентов (10%) контрольной группы. Во всех случаях тромбоз легочной артерии по данным СКТ определялся в виде пристеночного дефекта контрастирования с сохранением частичной проходимости сосуда. Ни в одном из случаев тромбоз легочной ар-12

терии не носил окклюзионный характер. Поражение правой легочной артерии выявлено у 2 (8%) больных первой и 3 (10%) пациентов второй группы, левой легочной артерии - у одного пациента (4%) первой группы. Эмболия только одной из легочных артерий зарегистрирована у одного больного (4%) исследуемой и 2 пациентов (6,7%) контрольной группы. Эмболия одной из легочных артерий в сочетании с поражением сегментарных артерий: у одного пациента (4%) первой и одного (3,3%) - второй группы. Эмболия легочных артерий в сочетании с поражением субсегментарных артерий: у одного пациента (4%) исследуемой группы. Инфаркт-пневмония на фоне ТЭЛА зарегистрирована у 4 пациентов: 2 (8%) исследуемой и 2 (6,7%) контрольной группы.

Оценка нежелательных явлений. Все изменения состояния пациента регистрировались как нежелательные явления (НЯ) от момента включения в исследование и в течение 6 месяцев наблюдения, отслеживались до полного их разрешения. В зависимости от степени выраженности все НЯ были разделены на 2 категории: серьезные и другие. К серьезным относились: рецидив ВТЭ, острый коронарный синдром, госпитализация в стационар, клинически значимое повышение печеночных проб, тяжелые кровотечения, развитие беременности в период лечения, смерть пациента. Остальные НЯ, не соответствующие данным критериям, рассматривались как другие нежелательные явления.

Серьезные нежелательные явления

Рецидив венозной тромбоэмболии. Рецидивирующая ТЭЛА на фоне рет-ромбоза глубоких вен развилась у одного больного (4%) исследуемой группы (р>0,05), что подтверждено данными компрессионного УЗИ вен нижних конечностей и СКТ и потребовало имплантации кава-фильтра. В контрольной группе рецидива венозной тромбоэмболии, на фоне проводимой антикоагулянтной терапии, не было.

Кровотечения по классификации Международного общества по тромбозам и гемостазу разделяли на 3 категории: тяжелые, клинически значимые и клинически незначимые или кровоточивость. В группе дабигатрана тяжелых и клинически значимых кровотечений не было. Кровоточивость зарегистрирова-

на у троих пациентов (12%) в виде микрогематурии, обильных менструальных выделений и спонтанного кровотечения из прямой кишки на фоне хронического геморроя и купировалась самостоятельно без отмены препарата.

В группе варфарина зарегистрирован один случай (3,3%) тяжелого кровотечения, потребовавший отмены проводимой антикоагулянтной терапии и проведения комплексной гемостатической консервативной терапии. Кроме того было зарегистрировано 4 случая (13,3%) незначимых кровотечений: у 2 (6,7%) пациентов носовое кровотечение, у одного (3,3%) эпизод субконюнктивального кровоизлияния и одной (3,3%) пациентки 2 эпизода спонтанного маточного кровотечения. Отмены препарата при этом не требовалось. Данные о кровотечениях представлены в таблице 3.

Таблица 3

Виды и частота кровотечений, зарегистрированные в обеих группах

Степень кровотечения Исследуемая (п=25) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

тяжелые - - 1** 3,3

клинически значимые - - -

клинически незначимые или кровоточивость 3 12 4 13,3

всего 3* 12 5* 16,7

*р<0,05, **р>0,05

Сравнительные результаты оценки функции печени. Трактовка полученных данных осуществлялась следующим образом: 1) повышение AJIT, ACT или ЩФ в 2 раза и более от верхней границы нормы (ВГН), но не более чем в 3 раза, считали незначимым; 2) повышение AJIT, ACT или ЩФ более чем в 3, но менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН, также считали незначимым, однако уровень общего билирубина при этом не должен быть более чем в 2 раза выше ВГН; 3) повышение AJIT или ACT более чем в 5 раз по сравнению с ВГН или в 3 и более раза по сравнению с ВГН, но в сочетании с повышением общего билирубина более чем в 2 раза, считали клинически значимыми. Результаты мониторинга функции печени представлены в таблице 4.

Таблица 4

Повышение печеночных ферментов в контрольной и исследуемой группе

Группа Исследуемая (п=25) Контрольная (п=30)

лабораторные показатели лет АЛТ АСТ+ ЛЛТ Билирубин ЩФ лет ЛЛТ АСТ+ ЛЛТ Билирубин ЩФ

количество больных с повышением печеночных проб 2-3 повышение 2 - 1 - - - 1 - -

>3-5 повышение 2 1 1 - - - - 1 - -

>5 повышение - - 1 - - - - 1 - -

Всего больных 4 1 3 - - - - 3 - -

8 (32%) 3 (10%)

*р<0,05.

Как видно из представленной таблицы, повышение трансаминаз зафиксировано у 8 (32%) пациентов исследуемой и 3 (10%) пациентов контрольной группы. Клинически незначимые - отмечались в 7 (28%) случаях в первой и 2 (6,7%) во второй группе. У всех больных это были однократные эпизоды с нормализацией показателей при контрольных исследованиях, что было обусловлено погрешностями диеты. Клинически значимые - зарегистрированы по 1 пациенту в обеих группах, что соответственно составило 4% и 3,3%. В обоих случаях это были алкогольные эксцессы, не потребовавшие отмены препарата.

Острый коронарный синдром в виде инфаркта миокарда зарегистрирован у одного пациента (4%) исследуемой группы (р>0,05). Данный пациент страдал ИБС, стенокардией и гипертонической болезнью, в анамнезе был перенесенный ранее инфаркт миокарда.

Другие нежелательные явления Другие неэ/селательные явления (злокачественные новообразования, острые респираторные и вирусные заболевания, обострение хронического гастрита, почечная колика, мочекаменная болезнь, остеохондроз, ДОА суставов) в подавляющем большинстве случаев не имели связи с приемом препарата исследования. Какой-либо закономерности в зарегистрированных других НЯ в обеих группах нами выявлено не было.

Оценку соблюдения режима приема препаратов (compliance). Сведения о соблюдении пациентами режима приема дабигатрана или дабигатрана плацебо, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Compliance дабигатрана этексилат исследуемой и контрольной группы больных

Средний compliance за весь период наблюдения Исследуемая Контрольная

п=25 % п=30 %

от 70 до 80% - - - -

от 80 до 90% 1 4 3 10

от 90 до 100% 19 76 21 70

от 100 до 110% 5 20 6 20

от 110 до 120% - - - -

среднее в группе 97,8 96,9

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о хорошей приверженности к лечению при приеме дабигатрана этексилат.

При терапии варфарином для достижения целевых значений гипокоагу-ляции крови пациентам требовалось, как минимум 15 исследований MHO на протяжении 6 месяцев лечения. Сведения о результатах оценки MHO по методу Розендаля в обеих группах, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Оценка эффективности проводимой антикоагулянтной терапии по индексу

Розендаля

Процент эффективных МНО в течение 6 месяцев Исследуемая Контрольная

п=25 % п=30 %

от 20 до 30% - - 1 3,3

от 30 до 40% 2 8 1 3,3

от 40 до 50% 2 8 3 10

от 50 до 60% 2 8 3 10

от 60 до 70% 3 12 13 43,4

свыше 70% 16 64 9 30

среднее 75,16% 66%

Как видно из представленной таблицы, процент эффективных MHO в контрольной группе составил 66%. Данный показатель свидетельствует об адекватности варфаринотерапии у наших пациентов (допустимые значения более 60%). Однако, в группе варфарина (контрольной) достаточно часто регистрировались высокие значения MHO, что составляло угрозу развития кровотечений. Данные об эпизодах повышения MHO свыше 3,1, представлены в таблице 7.

Таблица 7

Значения МНОсвыше 3,1, представляющие угрозу развития кровотечений

MHO Исследуемая (п=25) Контрольная (п=30)

Абс. % Абс. %

значения >3,1 до 4,0 12 48 12 40

MHO >4,0 до 5,0 1 4 5 16,7

>5,0 до 6,0 1 4 3 10

>6,0 до 7,0 - - 1 3,3

>7,0 до 10 - - 2 6,7

>10,0 до 12,1 - - 2 6,7

частота значений MHO >3,1 однократно В 32 15 50

дважды 6 24 6 20

трижды - - 2 6,7

четырежды - - 2 6,7

всего пациентов 14 56 25 83,3

Из таблицы видно, что у 25 больных (83,3%) в группе варфарина имелись состояния выраженной гипокоагуляции, несмотря на адекватный лабораторный контроль, что свидетельствует о сложности и трудоемкости данного метода лечения.

Оценка «качества жизни» пациентов. Анализ исследования «качества жизни» по данным анкеты Ер - 50 показал, что в исследуемой группе отмечаются лучшие показатели по сравнению с группой варфарина по всем критериям анкеты. Улучшения состояния отмечали 68% пациентов исследуемой и 51,4% -контрольной группы. Не ощутили существенной разницы самочувствия на мо-

мент начала и по истечению 6 месяцев лечения 28% пациентов группы даби-гатрана и 43,4% группы варфарина. Ухудшение состояния по окончанию лечения отметили 4% пациента первой группы и 5,2% второй группы.

По данным анализа состояния здоровья с использованием аналоговой шкалы мы выявили, что в группе дабигатрана через 6 месяцев пациенты отмечали лучшее самочувствие по сравнению с пациентами второй группы на 5,3%. На момент окончания лечения пациенты исследуемой группы оценивали состояние своего здоровье в диапазоне от 40 до 90%, в среднем 77,7±2,8%, в контрольной группе от 39 до 95%, в среднем 72,4±2,9%.

Таким образом, в группе дабигатрана имеется тенденция более быстрой и полной медицинской, психологической и трудовой реабилитации пациентов.

Отдаленные результаты лечения прослежены у всех больных в течение 2 лет после окончания лечения. Полученные данные представлены в таблице 8 и 9.

Таблица 8

Отдаленные результаты лечения больных контрольной и исследуемой группы

Исследуемая группа Контрольная группа Всего

п=25 % п=30 % п=55 %

ТЭЛА - - - - - -

рецидив ТГВ - - 2 6,7 2 3,6

ВТЭ ТГВ+ТЭЛД - - 2 6,7 2 3,6

тромбоз артерий 2 8 1 3,3 3 5,5

оке - - 1 3,3 1 1,8

смерть опухолевые заболевания 1 4 - - 1 1,8

*р<0,05.

Рецидив ВТЭ имел место у 4 пациентов контрольной группы: у 2 рецидив ТГВ и у 2 рецидив ТГВ, осложнившийся ТЭЛА. На момент развития рецидива эти пациенты не получали антикоагулянтную терапию. Тромбоз артерий нижних конечностей зафиксирован у 3 пациентов. Смертельный исход развился у 2 пациентов: один (исследуемой группы) - на фоне рецидива опухолевого процесса, второй (контрольной группы) - на фоне острого коронарного синдрома (обширного трансмурального инфаркта миокарда). Таким образом, тромботи-

ческие осложнения имели место у 8 больных, причем 7 из них никакого медикаментозного лечения не получали.

Таблица 9

Степень тяжести ХВН через 2 года после окончания лечения у пациентов исследуемой и контрольной групп

Степень ХВН Исследуемая группа Контрольная группа Всего

п=25 % п=30 % п=55 %

отсутствует 10 40 11 36,7 21 38,3

легкая 11 44 13 43,3 24 43,6

средняя 3 12 5 16,7 8 14,5

тяжелая 1 4 1 3,3 2 3,6

*р<0,05.

Как видно из представленной таблицы, частота развития тяжелых форм ХВН через 2 года после окончания исследования в обеих группах примерно одинаковая, в исследуемой и контрольной группах соответственно составила 4% и 3,3%. Какие либо проявления ХВН через 2 года отсутствовали у 40% и 36,7% больных соответственно. Легкая и средняя степени ХВН развились у 44% и 12% пациентов группы дабигатрана и 43,3% и 16,7% в группе варфарина соответственно. Таким образом, существенной разницы в степени тяжести ХВН, через 2 года после окончания исследования, в обеих группах не зафиксировано. Анализ зависимости тяжести ХВН от степени реканализации глубоких вен показал, что у всех пациентов с тяжелой степенью ХВН сохранялась окклюзия подвздошных вен.

ВЫВОДЫ

1. Проведение терапии варфарином даже при тщательном лабораторном мониторинге позволяет достичь целевых значений системы гемостаза в 66%, что ограничивает его применение в широкой клинической практике и требует применения препаратов, не нуждающихся в постоянном лабораторном контроле.

2. При применении дабигатрана этсксилат в дозировке 150 мг 2 раза в сутки риск развития геморрагических осложнений не более 12%, а клинически значимых кровотечений не отмечается. Частота развития геморрагических осложнений при лечении варфарином достигает 16,7%, что на 4,7% выше в срав-

19

нении с дабигатраном. При варфаринотерапии в 3,3% случаев развиваются тяжелые кровотечения, требующие интенсивной терапии, а по данным лабораторного мониторинга у 83,3% больных существует потенциальная угроза развития кровотечений.

3. Транзиторная гиперферментемия, не требующая отмены препарата, с максимальным повышением AJIT и ACT до значений не более чем в 6 раз выше нормы, продолжительностью не более 7 дней возможна в 4% случаев в группе дабигатрана и 3,3% в группе варфарина, что свидетельствует об отсутствии клинически значимой гепатотоксичности.

4. Применение дабигатрана этексилат для лечения и вторичной профилактики венозных тромбоэмболий показало, что динамика реканализации глубоких вен и степень выраженности ХВН в отдаленном периоде, сравнимо по своей эффективности с варфарином, при этом частота рецидива ВТЭ не превышает 4%.

5. Сравнительное исследование влияния дабигатрана этексилат и варфарина на «качество жизни» больных после 6 месяцев терапии методом, анкетирования показало, что в группе дабигатрана пациенты отмечали лучшее самочувствие по сравнению с пациентами второй группы на 16,6% по данным анкеты и на 5,3% по данным аналоговой шкалы.

6. Внедрение в клиническую практику дабигатрана этексилат исключает необходимость постоянного лабораторного контроля MHO, тем самым уменьшая трудоемкость лечения, повышая приверженность пациента к лечению и позволяя улучшить его результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с тромбозом глубоких вен необходимо выполнение спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием для выявления асимптомных ТЭЛА, частота которых может достигать 50%.

2. Пациентам с ВТЭЗ для профилактики рецидива заболевания необходима терапия низкомолекуляными гепаринами или нефракционированным ге-

парином в течение 5 суток с последующим назначением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день, первая доза которого должна быть принята за 2 часа до очередной планируемой инъекции гепарина.

3. Длительность антикоагулянтной терапии дабигатраном должна быть не менее 6 месяцев, в случае спровоцированных венозных тромбозов. При неспровоцированных тромбозах или сохраняющихся факторах риска ВТЭ продолжительность антикоагулянтной терапии определяется индивидуально, но должна быть не менее 24 месяцев.

4. Проведение антикоагулянтной терапии непрямыми антикоагулянтами или дабигатраном этексилат в сочетании с эластической компрессией недостаточно для достижения полной реканализации глубоких вен и должна дополняться комплексным медикаментозным и физиотерапевтическим лечением.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Суковатых, Б.С. Клиническое обоснование применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении венозного тромбоэмболизма / Б.С. Суковатых, О.Ф. Савчук // Хирургия журнал им. Н.И.Пирогова. - 2010. - №10. - С. 78-82.

2. Суковатых, Б.С. Сравнительная эффективность и безопасность оральных антикоагулянтов в лечении острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, О.Ф. Савчук // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. -20Ю.-Т.169,№6.-С. 80-84.

3. Новые подходы к антикоагулянтной терапии острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, Л.Н. Беликов, О.Ф. Савчук, М.А. Чернятина // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». -2008.-№3,-С. 74-78.

4. Новые подходы к антикоагулянтной терапии острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, Л.Н. Беликов, О.Ф. Савчук, М.Б. Суковатых // Вестн. гематологии. - 2010. - Т. VI, №3. - С. 57-58.

5. Лечение острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, Л.Н. Беликов, О.Ф. Савчук, М.Б. Суковатых // Сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ «Университетская наука: теория, практика, инновации». - Курск: КГМУ, 2009. - Т.З - С. 358-361.

6. Лечение острых тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, Л.Н. Беликов, О.Ф. Савчук, МБ. Суковатых // Сб. тез. Всерос. форум «Пироговская хирургическая неделя» (24-28 ноября 2010, г. Санкт - Петербург). - Санкт - Петербург, 2010. - С. 589.

7. Современные подходы к консервативной терапии тромбозов глубоких вен нижних конечностей / Б.С. Суковатых, Л.Н. Беликов, О.Ф. Савчук, М.Б. Суковатых // Сб. науч. работ науч.-пракг. конф. врачей г.Твери, Тверской обл. и Центрального округа России с участием ведущих специалистов Рос. Федерации (22-23 мая 2009, г. Тверь). -Тверь, 2009. - С. 109-114.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДОА - деформирующий остеоартроз

ВГН - верхняя граница нормы

ВТЭ - венозные тромбоэмболии

ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КУЗИ - компрессионное ультразвуковое исследование

MHO - международное нормализованное отношение

НЯ - нежелательное явление

СКТ - спиральная компьютерная томография

ТГВ - тромбофлебит глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХОЗАНК - хронические окклюзионные заболевания артерий нижних конечностей ЩФ - щелочная фосфотаза

Сдано в набор 13.05.2011 г. Подписано в печать 14.05.2011 г. Формат 60x84'/is Бумага Снегурочка. Гарнитура Times New Rom. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1115.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В. ОГРН 304463202600213

Актуальность темы

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную' проблему современного здравоохранения в силу целого ряда причин.

Во-первых - из-за огромного числа больных. Так, по данным Dahlback В. [1995], Кириенко А.И. [2007], Fowkes F.J. [2008] ежегодная частота возникновения ТГВ составляет 100-160 случаев на 100 000 населения, из них у 23-30% развивается ТЭЛА, которая почти у трети больных заканчивается летально [19,46,60,87].

Во-вторых - из-за большого количества рецидивов, которые по данным Ю.М. Стойко [2006] достигают при ТГВ 21-34% и 15% при ТЭЛА. Вероятность рецидивов тромбоэмболий у нелеченных больных еще выше и составляет около 50%, половина из которых погибает [1,19,33,86,94]. При этом некоторые больные переносят в течение первых 5 лет несколько эмболических эпизодов [22,34].

В-третьих - 45-95% больных, перенесших распространенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей, при отсутствии адекватного лечения, страдают различными формами хронической венозной недостаточности (ХВН), что через 3 года - в 70%, а через 5-10 лет - в 49-100% случаев приводит к декомпенсации заболевания [9,35]. Одно из проявлений декомпенсации ХВН -венозные трофические язвы. Они наблюдаются у 1-2% населения [37], и их лечение требует колоссальных экономических затрат [35].

На сегодняшний день единственным эффективным методом лечения и вторичной фармакопрофилактики венозных тромбоэмболических заболеваний, является применение непрямых антикоагулянтов [13,14,35,48,70,94]. Однако терапия этими препаратами сложна. Трудность подбора дозы из-за узкого «терапевтического окна», зависимость терапевтической дозы препарата от характера питания и сопутствующей терапии ведут либо к различным геморрагическим осложнениям (повышенной кровоточивости, кровотечениям и кровоизлияниям в различные органы), либо к неэффективному лечению и рецидиву венозных тромбоэмболических заболеваний [3,29,48,49,69,71,79]. Необходимость частого лабораторного контроля и его трудоемкость приводит к отказу ряда больных от приема антикоагулянтов, т.е. от лечения вообще [6,11,13,15,21,37].

В связи с вышеизложенным, необходимо совершенствование методов фармакотерапии и всестороннее изучение недавно синтезированной группы фармакопрепаратов, прямых ингибиторов тромбина - гатранов, в частности дабигатрана этексилат, которые предположительно лишены ряда вышеуказанных недостатков и обладают способностью лизиса тромба [12,24.75,115].

Цель исследования. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности дабигатрана этексилат и варфарина у больных с тромбозом глубоких вен и установить влияние дабигатрана этексилат на характер и степень реканализации тромбированных глубоких вен нижних конечностей.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность варфарина и дабигатрана этексилат.

2. Сравнить эффективность вторичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) дабигатраном этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Изучить динамику реканализации глубоких вен и степень проявления ХВН после проведенной антикоагулянтной терапии.

4. Провести сравнительную оценку «качества жизни» пациентов при терапии варфарином и дабигатраном этексилат.

Научная новизна. Впервые представлено патогенетическое обоснование применения дабигатрана этексилат в комплексном лечении венозных тромбоэмболических заболеваний.

Впервые показано, что по своей эффективности и безопасности прямой ингибитор тромбина дабигатрана этексилат не уступает «золотому»' стандарту антикоагулянтной терапии - варфарину.

Установлено, что применение дабигатрана этексилат способствует реканализации глубоких вен и по влиянию на «качество жизни» в процессе лечения пациентов превышает известные антикоагулянты.

Практическая значимость. Проведенное фармакологическое исследование позволило разработать оптимальный регламент антикоагулянтной терапии и внедрить в клиническую практику лечение венозных тромбоэмболических заболеваний прямым ингибитором тромбина -дабигатраном этексилат. Полученные результаты показали, что эффективная терапия дабигатраном этексилат не требует лабораторного контроля, что существенно снижает затраты на лечение данной категории пациентов. Разработанная технология лечения позволяет улучшить «качество жизни» больных с венозным тромбоэмболизмом.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, касающиеся применения дабигатрана этексилат, используются в лекционных курсах по сосудистой хирургии в КГМУ и работе отделения сосудистой хирургии МУЗ ГКБ СМП г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сравнительная эффективность вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

2. Оценка сравнительной безопасности вторичной профилактики ВТЭ дабигатрана этексилат с варфарином в лечении пациентов с острым тромбозом глубоких вен.

3. Характер и степень реканализации глубоких вен при проведении антикоагулянтной терапии.

4. Оценка влияния терапии варфарином и дабигатраном этексилат на «качество жизни» пациентов.

Связь с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Россйской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательских работ КГМУ.

Апробация диссертации. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, хирургии ФПО, хирургических болезней № 1, №2 и общей хирургии Курского государственного медицинского университета. Материалы Диссертации доложены на хирургическом обществе, конференции молодых ученых КГМУ (Курск, 2009), научно-практической конференции врачей в Твери (Тверь, 2009) и Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санк-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 публикации в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отдаленных результатов исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Иллюстративный материал включает 7 рисунков, 23 таблицы, 2 схемы и 5 формул. Список литературы включает 118 источников (40 работ отечественных и 78 зарубежных авторов).

Выводы

1. Проведение терапии варфарином даже при тщательному лабораторном мониторинге позволяет достичь целевых значений системы гемостаза в 66%, что ограничивает его применение в широкой клинической практике и требует применения препаратов, не нуждающихся в постоянном лабораторном контроле.

2. При применении дабигатрана этексилат в дозировке 150 мг 2 раза в сутки риск развития геморрагических осложнений не более 12%, а клинически значимых кровотечений не отмечается. Частота развития геморрагических осложнений при лечении варфарином достигает 16,7%, что на 4,7% выше в сравнении с дабигатраном. При варфаринотерапии в 3,3% случаев развиваются тяжелые кровотечения, требующие интенсивной терапии, а по данным лабораторного мониторинга у 83,3% больных существует потенциальная угроза развития кровотечений.

3. Транзиторная гиперферментемия, не требующая отмены препарата, с максимальным повышением AJIT и ACT до значений не более чем в 6 раз выше нормы, продолжительностью не более 7 дней возможна в 4% случаев в группе дабигатрана и 3,3% в группе варфарина, что свидетельствует об отсутствии клинически значимой гепатотоксичности.

4. Применение дабигатрана этексилат для лечения и вторичной профилактики венозных тромбоэмболий показало, что динамика реканализации глубоких вен и степень выраженности ХВН в отдаленном периоде, сравнимо по своей эффективности с варфарином, при этом частота рецидива ВТЭ не превышает 4%.

5. Сравнительное исследование влияния дабигатрана этексилат и варфарина на «качество жизни» больных после 6 месяцев терапии методом, анкетирования показало, что в группе дабигатрана пациенты отмечали лучшее самочувствие по сравнению с пациентами второй группы на 16,6% по данным анкеты и на 5,3% по данным аналоговой шкалы.

6. Внедрение в клиническую практику дабигатрана этексилат исключает необходимость постоянного лабораторного контроля MHO, тем самым уменьшая трудоемкость лечения, повышая приверженность пациента к лечению и позволяя улучшить его результаты.

Практические рекомендации

1. Пациентам с тромбозом глубоких вен необходимо выполнение спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием для выявления асимптомных ТЭЛА, частота которых может достигать 50%.

2. Пациентам с венозными тромбоэмболическими заболеваниями для профилактики рецидива заболевания необходима терапия низкомолекуляными гепаринами или нефракционированным гепарином в течение 5 суток с последующим назначением дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день, первая доза которого должна быть принята за 2 часа до очередной планируемой инъекции гепарина.

3. Длительность антикоагулянтной терапии дабигатраном должна быть не менее 6 месяцев, в случае спровоцированных венозных тромбозов. При неспровоцированных тромбозах или сохраняющихся факторах риска ВТЭ продолжительность антикоагулянтной терапии определяется индивидуально, но должна быть не менее 24 месяцев.

4. Проведение антикоагулянтной терапии непрямыми антикоагулянтами или дабигатраном этексилат в сочетании с эластической компрессией недостаточно для достижения полной реканализации глубоких вен и должна дополняться комплексным медикаментозным и физиотерапевтическим лечением.