Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Диагностика и коррекция нарушений гемостаза при тромбопрофилактике после артропластики тазобедренного сустава

На правах рукописи

005047200

Григорьева Елена Владимировна

ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКЕ ПОСЛЕ АРТОПЛАСТИКИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

14.01.21 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з СЕН 2012

Барнаул-2012

005047200

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Момот Андрей Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Елыкомов Валерий Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор Хорев Николай Германович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Москва

Защита состоится 3 октября 2012 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.002.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «34» августа 2012 г.

Ученый секретарь — -

диссертационного совета Е.И. Буевич

Общая характеристика работы Актуальность темы. Антикоагулянты входят в число наиболее востребованных лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины. Они влияют на систему гемостаза и используются для профилактики и терапии артериальных или венозных тромбозов (Bates S. et al. 2008; Geerts W. et al. 2008; Samama C. et al.,

2008). Базовые задачи лабораторного контроля при применении аитнкоагулянтов сводятся к обеспечению безопасности такой терапии путем динамического измерения выраженности гипокоагуляции (при гепаринотерапии), оценке анти-Ха активности (при приеме низкомолекулярных гепаринов - 11МГ) или использования расчета международного нормализованного отношения - MHO (при контроле за приемом кумаринов). Эффективность же алтикоагулянтной терапии определяется по совершенно другим лабораторным критериям — динамичному снижению уровня маркеров тромбинемии, состоявшегося фибринобразования и фибринолиза (Баркаган З.С., 2005; Вавилова Т.В. и соавт., 2009; Елыкомов В.А., МомотА.П., 1987).

Известные недостатки традиционно используемых антикоагулянтов - узкая терапевтическая широта (кумарины), зависимость от активности антитромбина III (ге-парины), тромбоцитопения, остеопороз, ряд других побочных эффектов привели к разработке нового поколения лекарственных средств, обладающих более управляемыми терапевтическими эффектами (Хорее Н.Г. и соавт., 2010). Одно из них - дабигатрана этексилат, после регистрации в РФ (сентябрь 2009 г.) начал широко использоваться в ортопедических клиниках страны. Он обладает способностью при приеме per os прямо и с высокой специфичностью связывать тромбин и, как считается, не требует рутинного лабораторного контроля в отличие от приема варфарина и его аналогов (Rüssel D. et al., 2009; Савельев B.C. и соавт., 2010; Eriksson В. et al., 2007). Зарегистрированными в РФ показашммн для использования дабигатрана является тромбопрофилактика после замены крупных суставов, а также предупреждение системных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий; (Schulman S. et al., 2009). Между тем, отрицание необходимости рутинного лабораторного контроля за приемом этого нового антикоагулянта не означает общее отрицание кошроля системы гемостаза при наблюдении за состоянием больных, проходящих тромбопрофилактику (Бернакевич А.И., и соавт., 2009; Момот А.П., и соавт., 2011; Ginsberg J. et al,

2009). Прежде всего, это касается лабораторной оценки эффективности применения дабигатрана, в сравнении с НМГ, что может являться гарантом снижения вероятности тромбоэмболических осложнений в каждом конкретном случае.

Еще одшш резервом для уменьшения числа тромботнческих осложнений у ортопедических больных может быть исследование факторов риска тромбозов, способных привести к венозной окклюзии при эндопротезнровании крупных суставов на фоне применения современных и рекомендуемых схем фармакопрофилактики (Anderson F., 2003).

Цель работы. Провести сравнительное изучение гемостатических реакций при лабораторном мониторинге различных антикоагулянтов после артропластики тазобедренного сустава и определить оптимальную схему фармакологической тром-бопрофилактики.

Задачи исследования:

1. Выполнить динамическое обследование пациентов после артропластики тазобедренного сустава, включающее в себя лабораторную оценку системы гемостаза и дуплексное ультразвуковое исследование системы нижней полой вены.

2. Выявить наиболее информативные методы лабораторного мониторирования ан-тикоагулянтных эффектов дабигатрана в послеоперационном периоде.

3. Провести сравнительный анализ состояния тромботачсской готовности у ортопедических больных, получающих различные антикоагуляшы.

4. Определить наиболее значимые факторы тромбогенного риска, способные привести к венозному тромбоэмболизму на фоне современных схем фармакологической тромбопрофилактики.

5. Создать новый алгоритм тромбопрофилактики на основе полученных данных об эффективности эноксапарина и дабигатрана, а также деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска.

Научная новизна.

Впервые, на основе комплекса современных методических подходов, изучены нарушения в различных звеньях системы гемостаза у ортопедических больных в период фармакологической тромбопрофилактики (эноксапарином и дабигатраном), а также после ее отмены. Показано, что в группе больных, получающих лечение низкомолекулярным гепарином, имеется сравнительно больший риск тромботических осложнений, проявляющий себя прогрессивным нарастанием в крови уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и концентрации D-димеров. Установлено снижение фибринолшической активности сосудистой стенки в раннем послеоперационном периоде, которое было более значимым при тромбопрофилактике эноксапарином. Впервые определены врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска, оценена их прогностическая значимость для развития венозного тромбоза после артропласгики на фоне проведения двух современных схем фармакологической тромбопрофилакшки.

Практическая значимость.

Определены лабораторные методы исследования гемостаза, позволяющие мони-торировать антнкоагулянтные эффекты дабигатрана в период, следующий за острой операционной травмой. Показано, что наиболее информативными га них являются эхитоксовый тест (ЭХТ) и показатель CT - clotting time (по данным компьютерной тромбоэластографии), результаты которых сравнительно мало чувствительны к влиянию D-димеров, их использование позволяет верифицировать случаи несанк-цшишрованного отказа от приема этого орального антикоагулянта и тем самым снизить вероятность развития тромбоза. Создан новый алгоритм медикаментозной тромбопрофилактики после артропласгики тазобедренного сустава на основе сравнения эффективности применения антикоагулянтов различного механизма действия и деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска, позволяющий уменьшить риск венозных тромбоэмболических осложнешш.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава приводит к состоянию тромботаческой готовности, маркерами которой служат потребление тромбоцитов и фибриногена, снижение активности антитромбина III, снижение фибринолиз-активирующей активности сосудистой стенки, а также нарастание уровня РФМК и D-димеров в плазме крови. В наибольшей степени все эти маркеры проявлялись у больных, проходящих тромбопро-филактнку эноксапарином.

2. Применение дабигатрана в качестве средства медикаментозной тромбопрофилактики, в сравнении с эноксапарином, позволяет снизить вероятность развития венозного тромбоэмболизма в 2,4 раза за счет более эффективного и длительного противодействия тромбообразованию.

3. К оптимальным методам лабораторного мониторирования антикоагулянтного действия дабигатрана относятся эхитоксовый тест и показатель CT, определяемый при тромбоэластографии, показатели которых имеют наименьшую чувствительность к влиянию высоких уровней D-димеров.

4. Учет факторов тромбогенного риска перед операцией и маркеров тромботиче-

ской. готовности через 1-3 месяца после операционной травмы (РФМК, D-димеров, комплекса «тромбин-антитромбин», показателей генерации тромбина) позволяет разделить ортопедических больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска и индивидуализировать тромбопрофнлактику согласно разработшшому алгоритму.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XII научно-практической конференции молодых ученых (Барнаул, 2010 г.); Краевой итоговой травматологической конференции в Сибирском клиническом центре ФМБА России (Красноярск, 2011 г.); I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс» (Барнаул, 2011 г.); II съезде травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа (Белокуриха, 2011 г.); Межрегиональной научно-практической конференции «Анестезиологическое обеспечение операций на суставах» (Новосибирск, 2011 г.); Пятой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2011 г.); на Дне российской науки в Алтайском государственном медицинском университете (Барнаул, 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 в журналах из списка ВАК и 1 - в рецензированной монографии.

Личный вклад автора. Материал, представленный в работе, получен и проанализирован лично автором. Клиническое обследование больных проводилось совместно с врачом анестезиологом-реаниматологом М.Ю. Пановым на базе отделения ортопедии № 1 КПБУЗ «Краевая клиническая больница». Написан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание публикаций, оформлены диссертация и автореферат. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statástica 6.1 и Medcalc 12.2.1. Достоверность различий между средними величинами определяли с помощью критерия значимости Стъюдента (t). Нормальность распределений в группах оценивали по критериям Колмагорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В том случае, когда распределение отклонялось от нормального, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, а также ранговый коэффициент корреляции Сшфмсна (R). Когда экспериментальные данные были представлены в виде процаггов или частот (больше 5), использовати Z-критерий, хи-квадрат. Для частот менее 5 использовался точный критерий Фишера В качестве меры влияния предикторов рассчитывалось отношение шансов (OR) и логлинеиный апаша частот. Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми принимались различия Р<0,05.

Структу ра и объём работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 17 рисунков, 19 таблиц, 2 клинических примера. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, выводов и списка литературы, содержащего 84 отечественных и 118 иностранных источников.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Исследование носило проспективный характер и выполнено на 245 бальных, поступивших в Краевую клиническую больницу г. Барнаула в период с 2010 ю 2011 годы. Пациенты были госпитализированы по поводу коксартроза 2-3 степени. Тотальное эндопротези-рование тазобедренного сустава проводилось в плановом порядке на второй день после поступления в стационар. Общеклиническое, гемостазиологическос и ультразвуковое дуплексное исследование вен нижних конечностей и таза осуществлялось в предоперационном

периоде При поступлении б стационар учитывалось также наличие следующих известных факторов тромбогенного риска; личного и семейного тромботического анамнеза, варикозного расширения вен нижних конечностей с недостаточностью кровообращения, ожирения 2-4 степени, сочетания гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета 2 типа, пола, возраста и вредных привычек (курение).

Все взятые в исследование больные были разделены на две группы - группу 1 (123 больных) и группу 2 (122 больных). При рандомизации использовался метод случайных чисел, размещенный на интернет-сайте: www.random.org (Флетчер Р. и соавт., 1998). Критериями включения и исключения пациентов послужили данные исследования RE-NOVATE (Eriksson В. Dahl О. etal. 2007).

Исследование системы

гемостазз.общеклинических ~

показателей. УДАС

40мгэа12чдо операции

Исследование систем i гемостаза

Исследование системы _ гемостаза. УДАС

¡ВШТ&Ш; (группа 2 (N-122)'

ДАБИГАТРАН Ii i'5 :220мг •'"*-'

, ¡10-14 йнеЯ ^НИ^М^^И^^И--- -i ■ 1 МЕСЯЦ ' '

При наличии ТГВ

Исследование системы iei-юсгэза. УДАС

Исследование систем* гемостаза, УДАС

'ЗКОКСАПАРИНЯ иг-'

Исследование системы гемостаза, УДАС

110 мг через Лч после операции

1 сутки 5 сутш lOcymi 30 сутки 90 сутки

Рис. 1. Дизайн исследования: рандомизированное, двойное исследование на эффективность тромбопрофилакгикн эноксапарином и дабигатраном

Пациентам обеих групп производилась спинальная анестезия бупивакаином. В целях механической тромбопрофилактики во всех случаях использовачась эластическая компрессия нижних конечностей, начиная со времени окончания операции. Для медикаментозной профилактики ВТЭО в группе 1 применялся эноксаиарин, в профилактической дозе (40 мг), который вводился п/к первоначально за 12 ч до операции, затем через 12 ч после оперативного вмешательства, а также ежедневно в течение 10 дней послеоперационного периода. Больные группы 2 принимали дабигатран per os в дозе 110 мг через 4 часа после операции, в последующем - по 220 мг 1 раз в сутки на протяжении одного месяца

Распознавание венозного тромбоза проводилось по результатам ультразвукового дуплексного исследования вен нижних конечностей (УДИ) с использованием сканера Acusón Sequoia 512 фирмы Siemens (США). Данные исследования выполнялись за 1-2дня до операции, на 5-е, 10-е и 30-е сутки, а также через 3 месяца после операции.

Пациентам, имевшим в послеоперационном периоде признаки венозного тромбоза, назначался эноксапарин в лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза/сут.). Лечение НМГ проводилось в течение 10-14 дней с последующим переводом на прием варфарина на протяжении, как минимум, 6 месяцев. Доза последнего подбиралась индивидуально для достижения целевого значения MHO по данным протромбинового теста в диапазоне от 2,0 до 3,0.

Лабораторное исследование системы гемостаза осуществлялось в те же сроки и включало в себя использование известных скрининговых, «глобальных» и ряда аналитических методов. В их число вошли определение активированного парциального тром-бопласгинового времени (АПТВ), нротромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена в плазме по Clauss, лебетоксового теста (с коагулазой из яда гюрзы среднеазиатской Vípera lebetina turanica); эхигоксового теста (с коагулазой из яда многочешуйчатой эфы Echis multisqmmaíus), оценка уровня растворимых фнбрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме - ортсьфенантролиювым методом (по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту, 1996), определение количественного содержания D-димеров, С-реакпшпого белка, гомоцистеина, SFMC (РФМК), комплекса етромбин-антитромбин», активности t-PA и РАН иммуноферментным методом. Амвдолигически определялся уровень плазминогена, активность аггппромбина III и фактора XIII. В числе методов интегрального исследования системы гемостаза были использованы оценка генерации тромбина (калиброванной тромбограммы) на оборудовании, поставляемом фирмой THROMBINOSCOPE (Нидерланды), с концентрацией тканевого фактора 5пмоль/л, и компьютерная тромбоэласшграфия плазмы крови по технологии Rotem (с реагентами ЕХТЕМ) фирмы Pentapharm GmbH (Германия). Оценка агрегации тромбоцитов проводилась на агрегометре Chronolog 490-4D (США) с использованием в качестве индукторов агрегации АДФ (концентрация при агрегометрии 10 мкг/мл и1,25 мкг/мл). Носшельсгво тромбогаиых ДНК-полиморфизмов исследовалось на оборудовании Real-Time (ДНК-технология, Россия).

Результаты исследования и их обсуждение.

Основная цель применения различных антикоагулянтов после эндопротезиро-ваиия крупных суставов заключается в снижении коагуляционных свойств крови и профилактике сосудистых (венозных) катастроф. Однако при проведении таких операций важна не только эффективная антитромботическая защита, но и исключение или уменьшение вероятности развития кровотечений, способных представлять опасность для жизни больных. В связи с этим были сопоставлены геморрагические эффекты, которые наблюдались и связывались с действием двух разных классов антикоагулянтов - НМГ (эноксапарина) и прямого орального ингибитора тромбина (дабигатрана этексилата).

Анализ геморрагического синдрома при тромбопрофилактнке эноксапарином и дабигатраном.

Данный синдром учитывался по трем основным характеристикам, в том числе: 1) локальная кровоточивость, выявленная за 1-2 часа до начала операции в ходе спинальной пункции (да/нет); 2) объем шпраоперационной кровопотери, в мл; 3) объем послеоперационной кровопотерн по дренажам из операционной раны в течение трех суток, в мл.

Кровопотеря во время проведения операции в обеих группах была равной, в среднем, 485,0±13,0 мл (от 100 мл до 1200 мл). В течение первых трех суток кровопотеря по дренажам составила, по средним данным, 329,3±12,6 мл (от 50 до 1000 мл). Локальная кровоточивость при спинальной пункции в ходе выполнения анестезии наблюдалась, в целом, в 24,5% случаев, однако в группе пациентов, получающих эноксапарин, она фиксировалась в 14,0 раз чаще (Р<0,001) по сравнению с пациентами, не получившими антикоагулянт (группа 2). Этот факт мы связываем с тем, что НМГ вводился за 12 ч до операции, и оцениваем как опасность формирования эпидуральной гематомы. Тем не менее, это осложнение не было зафиксировано ни в одном случае наблюдений. Различия в проявлениях геморрагического синдрома при использовании различных антикоагулянгов определены и по двум другим показателям. Интраоперационная кровопотеря была на 14,2% меньше в группе 2, в сравнешм с в группой 1, где эноксапарин начинал использоваться еще до операции (Р<0,001). В то же время прием дабигаграна в первые сутки после оперативного вмешательства способствовал сравюпельно большей кровопотере в раннем послеоперационном

периоде. Так, объем послеоперационной кровопотери по дренажам был при использовании дабигэтрана на 21,4% выше, в сравнении с эноксапарином (Р<0,02). Послеоперационной не дренированной гематомы не было зарегистрировано ни в одном из случаев.

Эпизоды венозного тромбоза в послеоперационном периоде.

После эндопротезирования тазобедренного сустава в течение 30 дней из 245 больных у 17 (6,9%) развился ТГВ, из них у 14 больных (82,4%) были определены клинические симптомы сосудистой окклюзии (рис. 2). Тромбоз возникал, как правило, в первые 5 суток послеоперационного периода (в 76,5% случаев) и локализовался преимущественно в берцовом сегменте вен (в 94,1% наблюдений). Клинических проявлений ТЭЛА не было зарегистрировано ни в одном из случаев.

Принципиально значимым было то, что ТГВ развивался в 2,38 раза чаще при тромбопрофилактике эноксапарином (12 больных или 9,8%), в то время как прием дабигатрана сопровождался лишь 5 эпизодами венозного тромбоза (4,1%), причем в двух случаях из этих пяти венозная окклюзия возникла, как было выяснено нами порезультатам лабораторного исследования системы гемостаза, у пациентов, негласно отказавшихся от приема этого перорального антикоагулянта.

13(5,3%)

Всего Эмоксапарин Дабигатран

Рис. 2. Распределение эпизодов венозного тромбоза (п=17) по виду применяемого антикоагулянта и срокам послеоперационного периода

Интересно, что эпизоды тромбоза были характерны для первых дней послеоперационного периода, не наблюдались на 10-е сутки и вновь проявляли себя на 30-е сутки после операции. В эти отдаленные сроки после эндопротезирования сустава фиксировалось 23,5% случаев ТГВ, что рассматривалось нами как наступление второй «волны» внутрисосудистого свертывания крови.

В группе, получающей эноксапарин, ТГВ локализовался в 91,6% случаев в берцовом сегмеше'( 11 больных) и в 8,4% - в бедренном сегменте (1 больной). На 5 сутки местонахождение тромбоза в 89% случаев было связано с берцовым сегментом (8 больных) ив 11% наблюдений - с бедренным сегментом. На 30 сутки в трех имеющихся случаях тромбоз локализовался в берцовом сегменте. У одного больного при неоюпозионном тромбозе в подвздошно-бедренном сегменте был установлен постоянный кава-фильтр типа «Волан», показанием для чего явился острый проксимальный тромбоз глубоких вен подвздош-но-бедренного сегмента, а также наличие личного тромбогического анамнеза

У всех больных, проходящих тромбопрофилакгику дабигатраном, тромбоз был зафиксирован в берцово-подколенном сегменте, в том числе возникший на 5 сутки (4 случая) и на 30 сутки (одно наблюдение).

Показатели гемостаза у больных в период до н после артропластики тазобедренного сустава.

По данным комплексного исследования системы гемостаза, у больных в первые сутки после операции, в целом, отмечались изменения общи (глобальных) тестов коагуляции, которые выражались в снижении количества тромбоцитов в крови в 1,2 раза, удлинении АПТВ и ПВ - в 1,1 раза, укорочении ТВ - в 1,2 раза, а также снижении уровня фибриногена в 1,3 раза (табл. 1).

Полученные результаты свидетельствовали, что у пациентов, перенесших артропластику тазобедренного сустава, в первые часы после операционной травмы усиливались процессы свертывания крови, проявленные потреблением основных субстратов гемо-коагуляции - тромбоцитов и фибриногена, сочетающиеся с гемодшпоцией (гематокрит снижался, в среднем с 40,8±0,3 до 29Д±0,5; Р<0,001). На 10-е сутки послеоперационного периода наблюдалось достоверное (Р<0,001), по сравнению с предыдущим этапом, увеличение концентращга фибриногена и количества тромбоцитов в крови, и данные показатели превышали исходные (до операции) данные, соответсгвешю в 1,8 и в 1,5 раза (Р<0,001), что расценивалось нами как закономерная реакция на травму и связанную с ней кровопотерю. Следует отметить, что результаты «глобальных» тестов коагуло-граммы - АПТВ и ПВ, а также анцистродоновое время, изменялись незначительно, однако ТВ и ЭХВ резко удлинялись при исследовании как на 5-е, так и 10-е сутки послеоперационного периода, что сочеталось с приемом дабигатрана (табл. 1).

Дифференцированный анализ, данные которого приведены на рис. 3, подтвердил наше предположение о прямом и выраженном влиянии дабигатрана на параметры именно этих тестов (Р<0,001). Следовательно, при необходимости лабораторного мониторирования эффектов дабигатрана, например, для исключения негласного отказа пациентов от приема препарата и предотвращения вероятных тромбоэмболиче-ских осложнений, могут бьггь использованы методы исследования на основе применения тромбина или эхитокса.

В последующем, спустя один и три месяца от времени нанесения операционной травмы, изучаемые базовые показатели коагулограммы у больных (уже без «прикрытия» антикоагулянтов) определялись в пределах нормальных колебаний.

Тромбоэластография при лабораторном мониторинге предоставила следующую дополнительную информацию. Время свертывания крови (CT) в данном исследовании - показатель, описывающий процесс активации плазменных факторов свертывания, проявил гипокоагуляционный сдвиг лишь у больных, принимающих дабигатран (на 5-е и 10-сутки наблюдений, Р<0,001). Следовательно, тромбоэластографию наряду с оценкой ТВ и ЭХВ можно рассматривать в числе чувствительных методов лабораторного мониторинга этого современного оратыюго антикоагулянта (рис. 4). Другой оценочный критерий - CFT, ха-рактеризуюппш качество или эластичность фибршювого сгустка и зависящий от участия в свертывании крови тромбоцитов и фактора ХШа, отразил неполноценность или низкую плотность фибршювого сгустка, формируемого в первые сутки после операции.

В таблице 2 показаны данные об изменении содержания маркеров тромбинемии - концентрации растворимых фибрнн-мономерных комплексов (РФМК) и SFMC (РФМК-ELISA), тромбин-антитромбинового комплекса (TAT) и D-димеров в плазме крови больных. Установлено, что уровень РФМК существенно повышается на 5-е и 10-е сутки наблюдений, несмотря на использование в эти сроки антикоагулянтов. Концентрация данного свидетеля тромбинемии в последующем снижалась, достигая дооперационного уровня через один месяц н оставаясь таковой спустя 3 месяца от сроков проведения операции. Несколько иная карпша наблюдалась по результатам исследования уровня TAT. Концентрация этого комплекса была исходно повышена (до операции), но дальнейшее ее нарастание было свойственно лишь поздним срокам исследований - через 1-3 месяца после оперативного вмешательства.

Таблица 1

Показания коагуляцнонных, ядовых тестов, основных субстратов свертывания крови и тромбоэластографии в динамике __у больных____

Методы анализа Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

Тромбоциты/ 10®/л 232,1±3,7 241,9±3,4 186,5±2,6 208,2±3,7 291,1 ±6,2 - -

ЛПТВ, отношение 1,04±0,0! 1,06(1,00; 1,16] 1,13(1,00; 1,2 8] 1,09(0,97; 1,22] 1,12(0,97; 1,25] 1,09(0,97; 1,19] 1,03(0,97; 1,12]

ПВ, отношение 0,99±0,01 1,00[0,93; 1,07] 1,08(1,07; 1,20] 1,00(0,93; 1,07] 1,00(0,93; 1,07] 1,00(0,93; 1,08] 1,06(1,00; 1,14]

ТВ, отношение 1,03±0,01 1,06(1,00; 1,17] 0,95±0,01 1,29(1,06; 2,35] 1,35(1,06; 2,82] 1,06(0,95; 1,29] 1,05±0,01

Фибрииоген, г/л 3,52±0,12 3,40±0,05 2,66±0,11 4,90±0,0б 4,70±0,10 3,60±0,10 3,40i0,13

ЭХТ, отношение 1,09±0,01 1,1[1,00; 1,17] 1,07¿0,02 1,47±0,06 1,2(1,00; 1,63] 1,10(1,00; 1,20] 1,03(0,93; 1,12]

ЛВС, отношение 1,03±0,02 1,0[0,93; 1,06] 0,99(0,85; 1,06] 1,03(0,93;1,28] 1,03(0,95; 1,32] 1,05(0,97; 1,10] 1,03(0,89; 1,12]

ЛВС, отношение 1,06±0,01 1,04[1,0; 1,09] 0,93±0,01 0,99±0,01 1,07±0,01 1,06±0,01 1,06±0,01

СТ, с 56,7±1,6 52,3±1,2 54,2±1,5 60,0(52,0; 74,0] 59,0(50,0; 77,0] 54,0(4б,0;63,0] 55,0(50,0; 63,0]

а, с* 82,78±0,32 82,7±0,23 77,6±0,65 84,0 (83,0; 84,0] 84,0 (83,0; 84,0] 83,0(82,0;84,0] 83,0 [82,0;84,0]

CFT, мм* 52,4±3,4 62,0[36,0;93,0] 216,0(121,0:390,0] 36,0 (31,0; 49,0] 35,0 (29,0; 42,0] 49,0(34,0;67,0] 55,4±4,7

MCF, мм 43,9± 1,48 39,5±1,2 29,1±1,1 43,5(37,0; 49,0] 47,1±1,3 46,9±1,5 46,5±1,9

А10 40,96±1,45 36,4±1,1 26,4±1,1 39,0 (35,0; 44,0] 42,9±1,0 42,9±1,6 44,3±1,9

АПТВ, отношение

ТВ, отношение

Р<0,СЮ1 Р^О.ОСП

Р<0.001

1 г з » 5 6

12 3(5«

ЭХВ, отношение

Р <0.001

р< 0.001

12 3(5«

ЛВС, отношение

Фибриноген, г/л

Р<0.001 Р^0.001 р=о 010

Обозначения:

1 ■ до операции

2 - в 1 сут после операции

3 - через 5 сут

4-через 10 сут

5-через 1 мес

6 - через 3 мес после операции

1 3 3 4 5 6

12 3 4 5«

эноксапарин

дабигатран

Рис.3. Показатели коагуляциоиных, адовых тестов и фибриногена в динамике у больных, получающих различные антнкоагулянты.

В числе других результатов было найдено, что у больных, перенесших аргропластку тазобедренного сустава, вне зависимости от применяемого аншкоагуляша, имелись признаки мобилизации фибринолшической системы крови, проявляющейся в резком выбросе тканевого акшватора плазминогена (t-PA), ашжении актвност ингибитора акшватора плазминоге-на 1 типа (PAI-I), уменьшении концешрации плазминогена в плазме крови (табл. 3). Последнее, как известно, объясняется высокой тропносгью плазминогена к пристеночному фибрину. Вследствие этого мы увидели резкий рост уровня D-димеров в первые несколько суток после операции. На основании этих дапных трудно судить, насколько уровень D-д имеров при этом отражал опасность тромбообразования, поскольку любое оперативное вмешательство закономерно сопровождается травмой и остановкой кровотечения с образованием фибрина При учете акшвностей t-PA и РАИ в случае использования шгшкоагулянтов различного механизма действия получены существенные различия (табл. 3). Они заключались в более высокой активности PAI-I в раннем послеоперационном периоде в случае применения эноксапарина, в сравнении с дабигатраном (Р=0,044). Динамика же актвност ТПА не была связана с видом примененного ашикоагулянга. Следствием этого оказалось значительное снижение интегрального индекса АФСЭ на фоне гспаринопрофилаетики, создающего дополнительные условия для избыточного тромбообразования (Р=0,002).

Свою индивидуальную динамику показали и D-димеры в плазме крови. Уже в первые сутки после операции их уровень резко возрастал во всех случаях (в среднем, в 5,9 раза, Р<0,001), причем в 45,3% (у 24 больных) он превышал границу в 1000 нг/мл (при верхней границе нормы 300 нг/мл). В дальнейшем, на 5-е и 10-е сутки содержание этого маркера заметно снижалось, хотя и превышало в 2,7-2,9 раза уровень дооперационных значений. Нормализация уровня D-димеров (по средним данным) произошла лишь через 1-3 месяца после операционной травмы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у подавляющего числа пациентов, перенесших артропластику тазобедрешюго сустава, в первые 10 дней послеоперационного периода формируется выраженная тромбинемия, проявляющаяся повышением уровня РФМК и нарастанием концентрации D-димеров, отражающих, в сумме, высокую интенсивность процессов тромбинообразования и фибринолиза.

При наличии схожей динамики маркеров тромбинемии в плазме крови больных, получающих разные аяшкоагулшпы, были выявлены сравнительно большие сдвиги в сторону тромбогешюсш крови у больных, получающих эноксапарин в сравнении с дабигатраном (рис. 5). Так, уровень РФМК im фоне приема эноксапарина был достоверно выше как на 5-е, так и 10-е сутки наблюдегаш (Р=0,012 и Р<0,001) соответственно, похожая тенденция имела место и в отношении содержания D-димеров в плазме крови. В проведенных исследованиях использовались два современных высокоточных метода исследования — тест генерации тромбина - 11Т (технология калиброванной автоматизированной тромбографии) и усовершенствованная тромбоэласгография/громбоэластометрия (технология Rotem). Первый из них, как известно, способен измерять способность плазмы пациагга продуцировать тромбин, второй - отражать д инамику фибринообразования, с учетом влияния на этот процесс основных субстратов свертывания - фибриногена и тромбоцитов.

Результаты оценки параметров ТТТ (табл. 2) обнаружили в целом резкое нарастание как эндогенного потенциала тромбина (ЕТР), так и величины пика тромбина (Peak thrombin), начиная с 1-х суток послеоперационного периода, достигающих максимальных значений на 5 и 10-е сутки от операции. Кроме того установлена разница в величине этих показателей на фоне использования ангикоагулянтов различного механизма действия (рис. 4). В частности, определено выраженное нарастание способности к генерации тромбина (ЕТР, Peak thrombin) в группе больных, проходящих тромбопрофилактику дабигатраном (Р<0,001), что не вполне вписывается в общую картину оценки эффективности его антатромботической активности в сравнении с эноксапарином. Ряд авторов объясняют этот феномен резистентностью к действию дабигатрана а-тромбина в составе комплекса с аг-макроглобулином (Green L. et al., 2012).

Таблица 2

Маркеры тромбннемии, уровень AT III, показатели теста генерации тромбина в динамике у больных

Методы анализа Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

РФМК, (о-ФТ) мг/100 мл б,11±0,32 5,50[3,50; 8,50] 7,10±0,48 15,30±0,43 13,30±0,50 7,60±0,40 7,90±0,64

РФМК, (ИФЛ) м кг/мл 4,61±0,22 12,59(9,74; 14,89] 8,22±0,64 16,85±1,33 26,0[20,9; 28,3] 14,36±0,40 15,92±0,39

TAT, нг/мл 4,86±0,57 14,86±0,37 8,44[6,52;11,77] 8,78±0,26 12,05[9,64; 14,30] 28,63±1,09 30,10±1,И

D-димеры, нг/мл 177,1-^15,5 100,0[100,0;200,0] 1137,7±123,1 400,0[300,0;600,0] 400,0(300,0;700,0] 200,0(100,0;400,0] 200,0(100,0; 300,0]

AT Ш, % П3,0±3,2 П1,1±1,01 85,9±1,7 108,8±1,1 109,7±1,1 109,2±1,2 101,2±1,7

Lagtimc, НМ0ЛЬ*МИН 2,96±0,13 2,74[2,33; 3,31] 2,46±0,07 3,00[2,33; 3,83] 3,31 [2,50; 4,00] 2,83(2,33; 3,33] 2,83(2,17; 3,33]

ЕТР, нмольхмии 1240,7±61,4 1244,81-44,6 1385,3±36,7 1492,3[ 1277,3; 1772,7] 1476,0(1249,0; 1839,0] 1288,0±51,1 1506,5(1454,0;1643,0]

Peak, нмоль/л 208,1±11,9 221,3±11,2 255,95±9,8 312,5[255,9; 413,4] 227,4(220,5; 385,5] 245,1±13,5 282,9±14,9

UPeak, нмоль/л 6,4±0,24 5,99[5,00; 6,83] 5,1±0,13 5,50(4,74; 6,42] 6,32(5,00; 7,33] 5,9±0,22 5,9±0,37

StartTail 20,08*0,62 20,21 ±0,74 21,5±0,48 19,92±0,28 20,5±0,37 18,5±0,3 19,2±0,7

Тест генерации тромбина (с ТФ в концентрации 5,0 пмоль/л)

Ьад^те, мин

ЕТР, нмольхмин

Пик тромбина, нмоль/л

1 г з 4 ' ! 6

Тромбоэпастография (с реагентами ЕХТЕМ)

ст, с

ют-

1ВОО -1700-1600 1500 -1Ш-Ш>-

ш 1110 —

р-н; .00: - =0.004

СРТ, мм

Р«' 0 001

450 . Р<0,001

от,

ЗЯ

300

250

200 -

Обозначения:

1 - до операции

2 - в 1 сут после операции

3 - через 5 сут 4-через 10 сут 5 - через 1 мес

в - через 3 мес после операции

О

^ ; эноксапарин

дабигатран

1*ис.4. Показатели теста генерации тромбина и компьютерной тромбо кчастографни в динамике у больных, получающих рашнчиыс антикоагулянты.

Антитромбин III, %

Комплекс ТАТ, нг/мл

РФМК-ОФТ, мг/100 мл

Р=Э,012

Обозначения:

1 - до операции

2 - в 1 сут после операции

3 - через 5 сут 4-через 10 сут 5 - через 1 мес

В - через 3 мес после операции

О-димеры, нг/мл

РФМК-ВиЗА, мкг/мл

[___ [П эноксапарин ^ м ^ дабигатран

1'ис.5. Показатели маркеров громбинемни и антитромбина III в динамике у больных, получающих различные антикоагулянты.

Таблица 3

Показатели фибринолиза и Б-димеров в динамике у больных с эндопротезированисм

Методы анализа Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

Плазминоген, % 115,0±2,2 107,3±1,7 80,0[72,0; 95,0] 105,1±1,6 110,5*1,8 109,1±1,9 102,3 ±3,3

Акт. 1-РА, ед/мл 0,23±0,04 0,34[0,32; 0,40] 0,16[0,14; 0,18] 0,16[0,14; 0,32] 0,32[0,32; 0,32] 0,32[0,31; 0,32] 0,31 [0,31; 0,32]

Акт. РАН, ед/мл 2,10±0,71 11,9[4,49; 19,31 4,03[1,48; 10,5] 9,2±0,77 6,15[3,30; 13,101 6,08[4,25; 9,91] 7,53[5,56; 13,18]

Индекс АФСЭ, % 10,9±0,2 ^ 3,1[1,9; 18,3] 4,9[2,2; 11,6] 3,0[1,4; 5,3] 5,1 [2,4; 8,51 5,0[3,1; 7,4] 3,9[2,4; 5,61

У больных, получающих эноксапарин (группа 1)

Плазминоген, % 115,0±2,2 102,1±2,1 80,3±3,7 103,9±3,3 110,8±3,8 108,7±4,2 110,6±4,6

Акт. 1-РА, ед/мл 0,23±0,04 0,33[0,32; 0,35] 0,32[0,16; 0,35] 0,31[0,14; 0,32] 0,32[0,32; 0,32] 0,31 [0,31; 0,32] 0,31 [0,31; 0,32]

Акт. РАМ, ед/мл 2,10±0,71 11,б[5,2б; 15,48] 5,47[2,64; 15,91] 10,67±1,14 7,45[4,05; 14,25] 7,64±0,86 6,87[5,38; 13,08]

Индекс АФСЭ, % 10,9±0,2 2,8[2,1;6,1] 3,4[1,8; 6,0] 2,4[1,5; 4,0] 4,2[2,1; 7,9] 4,6[2,9; 6,6] 4,7[2,4; 5,81

У больных, получающих дабигатран (группа 2)

Плазминоген, % 115,0±2,2 109,5±2,3 Р,-2 =0,006 79,5[72,0; 94,0] Р,.2 =0,243 105,6±1,8 Р,.2 =0,229 107,6±1,9 Р[.2 =0,152 109,1 ±2,1 Р,.2 =0,822 103,6±3,6 Р 1_2 =0,122

Акт. С-РА, сд/мл 0,23±0,04 0,3б[0,33;0,50] Р,.2 =0,003 0,16[0,41;0,17] Р1.2 =0,408 0,16[0,14;0,32] Р,.2 =0,089 0,32[0,32;0,32] Р].2 =0,824 0,32(0,31;0,32] Р|.2 =0,491 0,31[0,31;0,32] Р].2 =0,645

Акт. РАН, сд/мл 2,10±0,71 12,5[4,22; 20,87] Р,-2=0,607 2,73[1,19; 7,64] Рг-г =0,073 6,26 [3,01; 11,60] РЬ2=0,044 4,44[2,83; 7,97] Риг =0,152 5,34[3,96; 7,65] Р,.2 =0,240 9,31[5,78; 15,30] Р,.2 =0,724

Индекс АФСЭ, % 10,9±0,2 2,4[1,7; 9,1] Р]-2 =0,245 6,3 [2,9; 14,3] Р,.2 =0,057 4,2[1,5; 7,1] Р|.2=0,028 6,93[3,35; 9,18] Рь2=0,312 5,6[3,9; 8,0] Р,.2=0,295 3,32[2,15; 5,36] Р]-2 =0,721

По результатам проведенного анализа оказалось, что показатели некоторых коа-гуляцио!Шых тестов зависели не столько от приема дабигатрана, сколько от содержания в плазме крови больных D-димера (табл. 4). В частности, гипокоагуляция по тромбиновому тесту соответствовала степени увеличения концентрации D-димеров на 5-е сутки наблюдений на фоне приема одной и той же дозы дабигатрана (220 мг/сут.) с коэффициентом корреляции Спирмена (г) 0,223 (Р-0,033). О влиянии продуктов деградации фибриногена и фибрина, D-димеров на тромбиновое время давно известно, что объяснялось ингибирующим действием продуктов фибринолиза на самосборку фибрин-мономеров (Scheraga H.A., 1983).

Таблица 4

Связь уровня Э-димеров с результатами коагуляционных тестов - ЭХВ, ТВ и показателем СТ по данным компьютерной тромбоэластографии у больных, _получающих дабигатран, на 5-е и 10-е сутки наблюдений_

Метод исследования/сутки после операции Коэффициент корреляции Спирмена Р

ТТ/5 0,223 0,033

ТТ/10 0,139 0,219

ЭХТ/5 0,202 0,091

ЭХТ/10 0,028 0,821

СТО 0,252 0,271

СГ/10 -0,033 0,852

В отличие от этого показания эхитоксового теста и СТ в значительно меньшей степени зависели от содержания D-димеров и в большей степени были связаны с анппром-биновым эффектом дабигатрана. Последнее может явиться основанием для выделения тестов с использованием коагулазы яда эфы (эхитокса) и clotting time как методов выбора для лабораторного мониторинга дабигатрана. в условиях травмы и операции.

Сравнительный анализ антикоагулянтной эффективности эноксапарина и дабигатрана после артропластики тазобедренного сустава

Как известно, высокий уровень уровень D-димеров в плазме крови больных свидетельствует не только об активации свертывания крови, но и о свершившемся фибрино-образовашш и фибринолизе. В ходе лабораторного мониторинга системы гемостаза у больных было установлено (рис. 5), что на 5-е сутки в плазме крови больных, получавших дабигатраи, уровень D-димсров был меньше, в сравнении с эноксапарином (соответственно 435Д±34,9 нг/мл и 500,0[300,0;800,0]; />=0,005). Кроме того определено, что в группе, принимающей оральный ингибитор тромбина (табл. 5), нормальный диапазон значений этого маркера тромб!шемии и состоявшегося фибринолиза (до 300 нг/мл) встречался у 43,3% больных, а в группе, проходившей лечение НМГ, — лишь у 27,6%, что было достоверно реже (Р=0,0И). В то же время максимальный уровень D-димеров (более 1000 нг/мл) встречался в 1,7 раза чаще в группе больных, получающих эноксапа-pini (17% против 10%).

Таблица 5

Распределение больных по уровню О-димсров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (5-е сутки послеоперационного периода)_

Концентрация D-димеров Эноксапарин, п=123 Дабигатран, п=122 Р

абс. число % абс. число %

0-300 нг/мл 34 27,6 53 43,3 0,011

400-600 47 38,4 46 37,8 1,000

700-900 21 17,0 11 8,9 0,087

>1000 21 17,0 12 10,0 0,133

Аналогичная тенденция наблюдалась и на 10-е сутки наблюдений (табл. 6). О высокой тромбогешюсти крови в ходе тромбопрофилактики эноксапарином свидетельствовали также изложенные выше данные по оценке уровня РФМК (рис. 5), значения которого были достоверно выше при приеме НМГ.

Таблица 6

Распределение больных по содержанию О-димеров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (10-е сутки после операции)

Концентрация D-димеров Эноксапарин, п=123 Дабигатран, п=122 Р

абс. число % абс. число %

0-300 нг/мл 32 26,3 46 38,0 0,050

400-600 45 36,8 46 38,0 0,895

700-900 20 15,8 13 10,1 0,261

>1000 26 21,1 17 13,9 0,179

Еще одним аргументом в пользу более выраженной тромбогенной опасности при профилактическом применении эноксапарина может быть активность AT 111, измеренная в первые дни после операции (рис. 5). Установлено, что в 1-е сутки после операционной травмы падение активности этого наиболее важного физиологического антикоагулянта происходило, по средним данным, более интенсивно (Р=0,045) на фоне предоперационного применения эноксапарина. Этот эффект сохранился и на 5-е сутки наблюдений, что отражало мобилизацию AT III в комплексе «эноксапарин-антшромбин» в ответ на массивную активацию внугрисосудистого свертывания крови. Данные наблюдения свидетельствуют о более существенном нарушении равновесия гемосгати-ческих реакций в случае применения эноксапарина в сторону внугрисосудистого тромбообразования, а также о том, что применение дабигатрана, не зависящего от AT III, более эффективно с позиций эффективности антитромботичсской защиты.

Более поздние по времени проявления тромбогенности крови также послужили объектом нашего внимания. Найдено, что через 3 месяца после операции, в период после окончания тромбопрофилактики, у большинства больных повторно возникало состояние тромботической готовности (табл. 7). Это иллюстрировалось достоверно выраженным (по средним данным) увеличением способности плазмы крови к генерации тромбина (по показателям ЕТР, Peak), нарастанием концентрации комплекса «тромбин-антитромбин», а также D-димеров, хотя и в менее значимой степени.

Таблица 7

Сравнительная оценка проявлений тромбогенности крови при профилактическом применении различных антикоагулянтов

Методы исследования

До

операции(1)

Спустя 3 месяца после операции (2)

ТАТ, нг/мл

14,86±0,37

30,10±1,11

Р,.,<0,001

Тест генерации тромбина:

- ЕТР, нмоль*мин

- Peak, нмоль/л

1244,8±44,6 221,3±11,2

1568,8±55,0 Р,.,<0,001 282,9±14,9 Р,.!<0,01

D-димеры, нг/мл

193,7±12,9

220,9±20,9 Р^О.05

Тем не менее, при дополнительном анализе последпего показателя оказалось, что из 43 обратившихся больных спустя 3 месяца после операции у 12 из них (27,9%) уровень О-димеров превышал уровень нормальных колебаний. Причем подавляющее число больных с высоким уровнем тромбинемпи относилось к группе, получающей эноксапарин (91,7%). Представленные в таблице 7 данные определяют объективные критерии повышенного риска венозного тромбоэмболизма спустя 3 месяца после арт-ропласгики тазобедренного сустава.

В целом же большая интенсивность тромбипемии, процессов фнбринообразования и фибршюлиза в послеоперационном периоде была присуща группе больных, проходящих тромбопрофилакшку эноксапарином, в сравнении с больными, проходящими терапию оральным а1ггикоагулянтом — дабигатраном.

Предикторы венозного тромбоза после а ртро пластики тазобедренного сустава.

В зарубежных и отечествешшх публикациях отсутствуют данные о том, какие факторы тромбогенного риска имеют значение для возшпшовения венозного тромбоза в ходе проведения широко апробированных и рекомендованных схем ангикоагу-лянтпой профилактики. В связи с этим нами проведено выявление и определение значимости таких факторов на этапе планировать операции (табл. 8).

В числе ведущих факторов риска оказалась варикозная болезнь, вероятность развития ТГВ при которой возрастала в 4,44 раза (Р=0,002). Известно, что сущность варикозного расширения вен нижних конечностей состоит в наличии дефектов строения сосудистой стеики (мезенхимальной дисплазш!), которые приводят к изменению гемодинамики.

Таблица 8

Анализ значимости различных факторов тромбогенного риска для развития ТГВ после операции, связанной с эндопротезированнем тазобедренного сустава

Фактор риска Больные без ТГВ, % (п=228) Больные с ТГВ, % (п=17) Одномерный анализ

Отношение шансов - ОШ (95 ДИ) Р

1. Варикозное расширение вен нижних конечностей 16,6 47,05 4,44(1,61-2,25) 0,002

2. Уровень D-димеров более 300 нг/мл 13,8 33,3 3,11 (0,71-3,57) 0,136

3. Гиперфибриногенемия (>5,0 г/л) 5,85 14,28 2,68 (0,54-3,25) 0,220

4. Гипертоническая болезнь, ИБС 63,6 82,3 2,67 (0,75-9,57) 0,118

5. Гипергомоцистеипемия (>15 мкмоль/л) 45,4 66,6 2,40 (0,20-8,45) 0,593

6. Высокий уровень СРВ (>5 мг/л) 10,14 20,0 2,21 (0,22-2,68) 0,445

7. Группа крови - не «0» 60,35 76,47 2,13 (0,68-6,75) 0,188

8. Мутация FV Leiden (G/A) 4,57 9,09 2,09 (0,23-8,66) 0,433

9. Возраст старше 60 лет 36,8 52,9 1,93 (0,72-5,19) 0,187

10. Сахарный диабет 2 типа 4,38 5,88 1,36 (0,16-1,32) 0,554

11. Полиглобулия * 40,0 46,6 1,31 (0,46-3,75) 0,610

12. Уровень фактора XIII >140% 43,9 50,0 1,28(0,17-9,52) 1,000

13. Лейкоцитоз (>8,0*ю7л) 17,48 20,0 1,18(0,32-4,38) 0,733

14. Полиморфизм MTHFR (ОТ, Т/Т) 8,49 9,09 1,08 (0,13-9,09) 1,000

Продолжение таблицы 8

15. Активное курение 17,9 17,6 0,98 (0,27-3,56) 0,743

16. Тромбоз в анамнезе 7,01 5,88 0,83 (0,10-6,65) 1,000

17. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м') 40,3 35,3 0,81 (0,29-2,26) 0,681

18. Повышение РФМК (>10 мг/100 мл) 21,0 16,6 0,75 (0,16-3,58) 1,000

19. Гиперагрегация тромбоцитов (>80%) 18,3 14,3 0,74 (0,08-6,71) 1,000

20. Полиморфизм РАН (4САЮ, 4С/50 35,9 27,3 0,67 (0,17-2,62) 0,748

21. Мужской пол 45,1 17,6 0,26 (0,07-0,93) 0,039

Примечание: * При наличии у мужчин уровня гемоглобина >160 г/л, числа эритроцитов >5,О* 10'2/л, у женщин - уровня гемоглобина >140 г/л, количества эритроцитов >4,5* 101г/л.

Сопутствующим этому процессу можно учесть и повышенную вязкость крови, к косвенным признакам которой относятся увеличение числа эритроцитов и высокий уровень гемоглобина, найденные в 46,6% случаев у больных с ТГВ. Следующим по убыванию, с точки зрения значимости для развитая венозного тромбоза фактором тромбогенного риска явился уровень 1>димеров, измеренный накануне операции (ОШ 3,11). Стимуляция фибриногеногенеза (гиперфибриногенемия), наблюдающегося при проявлениях эндотелиоза в случае гипергомоцисгеинемии, гипертонической болезни и коронарной болезш! сердца, также заслуживает внимания в предоперационной оценке тромбогенного риска. Проявил себя и хорошо известный фактор тромбогенного риска - мутация фактора V к активированному протеину С, встречающийся в популяции жителей Алтайского края в 3,2% случаев (Момот А.П. и соавт., 2011). Далее, в значимые факторы риска попали высокий уровень СРБ (ОШ 2,21) и лейкоцитоз (ОШ 1,18), отражающие наличие исходной хронической инфекции. Возраст старше 60 лет и сопутствующий ему сахарный диабет 2 типа также показали себя в качестве факторов риска венозного тромбоза, хотя и слабой силы. Анализ влияния сочетания трех основных факторов риска, проведенный логлинейным анализом частот, показал, что возникновению тромбоза способствует наличие варикозной болезни (Р=0,043), ее комбинация с высоким уровнем О-димеров (Р=0,0014), а также сочетание избыточного количества 1>димеров и фибриногена (Р=0,0003).

Информативность каждого из факторов тромбогенного риска (ТР) вычислялась нами также в баллах исходя из частоты их встречаемости у больных с реализованным ТГВ, в сравнении с частотой их определения у лиц, не имеющих тромбоза, по формуле:

Наличие фактора ТР у больных с ТГВ

Значимость фактора ТР = -

Наличие фактора ТР у больных без ТГВ

С учетом присвоения каждому фактору тромбогенного риска количественной величины (в баллах) и их суммации, были получены следующие результаты (табл. 9).

Таблица 9

Сумма факторов ТР (в баллах, Mim) по данным предоперационного скрининга _у больных с развитием ТГВ н без него__

Факторы тромбогенного риска Группы больных (п=245) Р

с ТГВ (п=17) без ТГВ (п=228)

Все изученные факторы тромбогенного риска (п 2 Г) 6,96±0,69 5,03±0,17 <0,01

Факторы тромбогенного риска со значимостью более 1,0 (п=14) 6,08±0,65 3,88±0,15 <0,001

Оперативные вмешательства в ортопедии, связанные с заменой крупных суставов, сами по себе относятся к числу операций высокого тромбогенного риска (Кириенко А.И., Лндрияшкин В.В. 2004). По нашим данным, использование 14 наиболее значимых факторов из всех изученных позволяет выделить дополнительно группу -крайне высокого тромбогенного риска, включающую в нашей работе 55 больных или 22,4% из числа обследованных. Больные, относящиеся к этой группе, где сумма факторов тромбогешюго риска превышает 6,1 баллов, нуждаются к коррекции управляемых факторов риска (табл. 10).

Таблица 10

Управляемые факторы тромбогенного риска у больных перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава

Предикторы венозного тромбоза Методы управления

1. Венозный застой при варикозной болезни Курс перемежающей пневматической компрессии сосудов нижних конечностей

2. Высокий уровень СРБ (>5 мг/л), гиперфибриногенемия (>5,0 г/л), лейкоцитоз (>8,0*10'/л) Выявление очага инфекции, хирургическая санация, шгтибиотико- и противовоспалительная терапия, применение эндотелиопротекторов

3. Уровень 1>димеров более 300 нг/мл Терапия низкомолекулярными гепаринами

4. Гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС Стабилизация артериального давления, обеспечите адекватного коронарного кровотока

5. Гипергомоцистсинемия (>15 мкмоль/л) Прием витаминно-фолатного комплекса (препарат «Ангиовит»)

6. Сахарный диабет 2 типа Подбор препаратов, нормализующих уровень глюкоземин

7. Полиглобулия Использование препаратов, влияющих на реологию крови (препарат «Трентал»), щггаферез, гирудотерапия

8. Активность фактора XIII >140% Терапия тиенопирцдинами (препарат «Плавике») (Момот А.П. и соает., 2003)

Вероятно, лишь после коррекции сопутствующей патологии пациенты должны быть допущены к оперативному вмешательству. В тех же случаях, когда это невозможно (удаленность места проживания, недоступность лечения, низкая комплаент-ность пациентов), возможен альтернативный подход к тромбопрофилактикс в виде выбора в качестве антикоагулянта дабигатрана с последующим переводом на прием варфарина на протяжешга 3-6 месяцев с целевым значением международного нормализованного отношения (MHO) от 2,0 до 3,0. Новый, представленный в работе подход к оценке индивидуального риска поможет объективизировать определение вероятности тромбообразования у конкретного больного и определить необходимость и интенсивность профилактического лечения в соответствии с предложенным нами алгоритмом:

Рис. 6. Алгоритм везения больных при эндопротезмровакии тазобедренного сустава

Выводы

1. Динамическое обследование больных в период после артропластики тазобедренного сустава выявило достаточно высокую частоту развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей (6,9%), из шк в большинстве случаев (у 13 из 17 больных - 76,5%) он возник в первые 5 суток после операции.

2. У всех пациентов, перенесших эндопротезирование, в первые 10 дней послеоперационного периода формируется выраженная тромбинемия, проявляющаяся повышением уровня РФМК, нарастанием концентрации П-димеров и усилением генерации тромбина, отражающих в сумме интенсивность процессов тромбино-

образования и лизиса стабилизированного фибрина. В последующем, спустя 1-3 месяца, после отмены антикоагуля1гтов, определяется второй пик тромбоген-ности в крови, документируемый показателями теста генерации тромбина и увеличением концентрации комплекса «тромбин-антитромбин».

3. Для лабораторного мониторирования эффектов дабигатрана методами выбора могут использованы эхитоксовый тест и компьютерная тромбоэластография (показатель СТ), данные которых в наименьшей creneim зависят от высокого уровня D-димеров в раннем послеоперационном периоде.

4. Большая интенсивность тромбинемии и фибриноофазования после операции была характерна дня больных, получающих эноксапарин, в сравнении с больными, проходящими профилактическое лечение дабигатраном. Эта разница была достоверна через 3 месяца после артропластики, по данным определения D-димеров, РФМК и концентрации фибриногена

5. Профилактическое применение эноксапарина приводит к более глубокому снижению фибринолитической активности сосудистой стенки (индекса АФСЭ), в сравне-шш с дабигатраном, рассчитываемой по соотношешпо активностей t-PA и PAI-1, на 5-е и 10-е сутки наблюдсшш.

6. Определено 14 факторов тромбогенного риска, встречающихся перед артропласти-кой, имеющих положительную прогностическую значимость для возникновения венозного тромбоза (OR от 1,08 до 4,44). Наиболее значимым из mix оказалась сопутствующая варикозная болезнь вен нижних конечностей (Р=0,002).

7. Учет факторов тромбогенного риска и эпизодов состоявшегося тромбоза позволил разделить больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска (с суммой значимости факторов риска более 6,1 баллов), что позволило создать новый алгоритм тромбопрофилакгики при протезировании тазобедренного сустава

Практические рекомендации

1. Для мошггорирования антикоагулянтного действия дабигатрана после артропластики могут применяться эхитоксовый тест и показатель СТ - clotting time (по данным компьютерной тромбоэластографии) результаты которых сравнительно мало чувствительны к влиянию D-димеров.

2. Для снижения числа венозных тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижшн конечностях рекомендуется, с учетом данных предоперационного клинического и лабораторного обследования, оценить степень тромбогенного риска (высокий или крайне высокий) по предложенной методике. В случае наличия у пациентов управляемых факторов тромбогенного риска перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава, необходимо провести их модификацию, с последующим переводом больных в группу более низкого риска при успешном результате.

3. В группе больных с высоким тромбогенным риском медикаментозная тромбо-профилакгака может проводится по схеме: эноксапарин подкожно в дозе 40 мг/сут в течении 10-14 дней, либо дабигатран per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки. При определении повышенной тромбогенносги крови через 1 месяц после операщш (уровень D-димеров > 300 нг/мл) больные переводятся на 3-6 месячный прием варфарина с целевым значением MHO 2,0-3,0. В случае отнесения пациента в группу крайне высокого риска - рекомендуемая схема тромбопрофилакгики заключается в приеме дабигатрана per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки, с последующим переводом на лече!ше варфарином на протяжешш 3-6 месяцев с целевым значением MHO 2,0-3,0.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Григорьева, Е.В. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава / Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов // Материалы медицинского раздела XII научно-практической конференции молодых ученых 17-22 ноября 2010 г. -Барнаул, 2010. -С. 128-130.

2. Григорьева, Е.В. Тромбопрофилакгика эноксаларином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. У Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов, И.В. Меркулов, А.П. Момот // Материалы пятой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - М., 3-5 февраля 2011 г.-С. 148-150.

3. Панов, М.Ю. Тромбопрофилакгика эноксаларином и дабигатраном после эндопроте-зирования тазобедренного сустава. / М.Ю. Панов, Е.В. Григорьева, . И.В. Меркулов, А.П. Момот // Материалы научно-пракгаческой конференции «Анесгезиолопиеское обеспечение операций на суставах». - Новосибирск, 11-12 марта 2011 г. - С. 86-88.

4. Панов, М.Ю. Опыт применения дабигатрана при артропластике тазобедренного сустава. / М.Ю. Панов, Е.В. Григорьева, И.В. Меркулов, А.П. Момот // Материалы XIII всероссийской конференции «Жизнеобеспечешк при критических состояниях» и I всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-реаниматологии». - М., 24 марта 2011 г. - С. 147.

5. Момот, А.П. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования тазобедренного сустава. / А.П. Момот, И.В. Меркулов, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2011. -Л'г 2 (апрель-июнь). - С. 67-70.

6. Момот, А.П. Опыт тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном в период после артропластики тазобедренного сустава. / А.П. Момот, И.В. Меркулов, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов // Сборник материалов II съезда травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа / под ред. д.м.н., проф. М. А Садового. - Белокуриха, 10-11 июня 2011 г.-С. 144-148.

7. Современные методы распознавания состояния тромботнческой готовности / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, H.A. Таранеико, A.1I. Мамаев, Г.В. Сердюк, И.И. Шахматов, И.В. Лыдина, Е.В. Григорьева, Д.Е. Белозеров, Д.А. Никитина, JI.A. Строзенко, О.В. Петрекова, О.В. Беспалова, И.О. Ломаев. - Монография / под ред. А.П. Момота. - Барнаул : изд-во Алтайского государственного университета, 2011. -138 с.

8. Григорьева, Е.В. Мониторинг эффективности медикаментозной тромбопрофилактики после тотальной артропластики тазобедренного сустава / Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов // Материалы I Всероссийской научно-пракгаческой конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс». — Барнаул, 2011. -С. 20-22.

9. Григорьева, Е.В. Современные подходы к медикаментозной тромбопрофилактике посте артропластики тазобедренного сустава / Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов, И.В. Меркулов, А.П. Момот // Гемостазиология, 2011. - № 1. - С. 60-65.

10. Момот, А.П. Сравнительная оценка тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном при эндопротезировашш тазобедренного сустава. / А.П. Момот, И.В. Меркулов, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2011. - Специальный выпуск № 1. -С. 43 ^44.

11. Момот, А.П. Контроль эффективности применения дабигатрана этексилата при профилактике венозных тромбозов в ортопедии / А.П. Момот. Е.В. Григорьева. Л.П. Цывкина, М.Ю. Панов. И.В. Меркулов // Медицина и образова-

míe в Сибири [Электронный ресурс]. - Электрон, науч. жури. - 2012. - № 2. -Резким доступа: http://ngmu.ru/co7o/mos/article/text full.php?id=632. 12. Момот, А.П. Предикторы венозного тромбоза при медикаментозной тромбо-профилактике в ортопедии / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов. H.A. Тараненко. П.В. Меркулов, Л.П. Цывкина // Медицина и образование в Сибири [Электронный ресурс]. - Электрон, науч. жури. — 2012. - № 2. -Режим доступа: http^/ngniu.ru/cozo/mos/article/ttxt full.php?id=635.

Список основных сокращений

ABC - анцистродоновое время свертывания

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

AT III - антитромбин III

ВТЭО - вторичные тромбоэмболические осложнения ЕТР - эндогенный тромбиновый потенциал ИБС - ишемическая болезнь сердца

АФСЭ - индекс активирующей фибринолиз способности эндотелия

ЛВС - лебетоксовое время свертывания

МНО - международное нормализованное отношешю

НМГ - пгокомолекулярный гепарин

ОШ — отношение шансов

ПВ - протромбиновое время

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

СРБ — С-реактивный белок

CT - время свертывания

TAT — тромбин-антитромбиновый комплекс

ТВ — тромбшювое время

Т1 В - тромбоз глубоких вен

11 1 - тест генерации тромбина

TP - тромбогенный риск

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УДИ - ультразвуковое дуплексное исследование

ЭХВ - эхитоксовое время

PAI-I - ингибитор тканевого активатора плазминогена I Tima t-PA — тканевой активатор плазминогена

Подписано в печать 29.08.2012 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п. л. Заказ № 97

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Антикоагулянты входят в число наиболее востребованных лекарственных препаратов в различных областях клинической медицины. Они влияют на систему гемостаза и используются для профилактики и терапии артериальных или венозных тромбозов [92, 126, 175]. Базовые задачи лабораторного контроля при использовании антикоагулянтов сводятся к обеспечению безопасности такой терапии путем динамического измерения выраженности гипокоагуляции (при гепаринотерапии), оценке анти-Ха активности (при приеме низкомолекулярных гепаринов - НМГ) или использованием расчета международного нормализованного отношения - MHO по данным протромбинового теста (при контроле за приемом кумаринов). Эффективность же антикоагулянтной терапии определяется по совершенно другим лабораторным критериям - динамичному снижению уровня маркеров тромбинемии, состоявшегося фибринобразования и фибринолиза [15, 17, 47, 49].

Известные недостатки традиционно используемых антикоагулянтов -узкая терапевтическая широта (кумарины), зависимость от активности антитромбина III (гепарины), тромбоцитопения, остеопороз, ряд других побочных эффектов привели к разработке нового поколения лекарственных средств, обладающих более управляемыми терапевтическими эффектами [80]. Одно из них - дабигатрана этексилат, после регистрации в РФ (сентябрь 2009 г.) начал широко использоваться в ортопедических клиниках страны. Он обладает способностью при приеме per os прямо и с высокой специфичностью связывать тромбин и, как считается, не требует рутинного лабораторного контроля в отличие от приема варфарина и его аналогов [69, 116, 118, 171]. Пока зарегистрированными в РФ показаниями для использования дабигатрана является тромбопрофилактика после замены крупных суставов, а также предупреждение системных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий; [105, 179]. Между тем, отрицание необходимости рутинного лабораторного контроля за приемом этого нового антикоагулянта, не означает общее отрицание контроля системы гемостаза при наблюдении за состоянием больных, проходящих тромбопрофилактику [16, 72, 127]. Прежде всего, это касается лабораторной оценки эффективности применения дабигатрана, в сравнении с НМГ, что может являться гарантом снижения вероятности тромбоэмболических осложнений в каждом конкретном случае.

Еще одним резервом для уменьшения числа тромботических осложнений у ортопедических больных может быть исследование факторов риска тромбозов, способных привести к венозной окклюзии при эндопротезировании крупных суставов на фоне применения современных и рекомендуемых схем фармакопрофилактики [27, 53, 87, 148, 198].

Цель исследования

Провести сравнительное изучение гемостатических реакций при лабораторном мониторинге различных антикоагулянтов после артропластики тазобедренного сустава и определить оптимальную схему фармакологической тромбопрофилактики.

Задачи исследования

1. Выполнить динамическое обследование пациентов после артропластики тазобедренного сустава, включающее в себя лабораторную оценку системы гемостаза и дуплексное ультразвуковое исследование системы нижней полой вены.

2. Выявить наиболее информативные методы лабораторного мониторирования антикоагулянтных эффектов дабигатрана в послеоперационном периоде.

3. Провести сравнительный анализ состояния тромботической готовности у ортопедических больных, получающих различные антикоагулянты.

4. Определить наиболее значимые факторы тромбогенного риска, способные привести к венозному тромбоэмболизму на фоне современных схем фармакологической тромбопрофилактики.

5. Создать новый алгоритм тромбопрофилактики на основе полученных данных об эффективности эноксапарина и дабигатрана, а также деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска.

Научная новизна

Впервые, на основе комплекса современных методических подходов, изучены нарушения в различных звеньях системы гемостаза у ортопедических больных в период фармакологической тромбопрофилактики (эноксапарином и дабигатраном), а также после ее отмены. Показано, что в группе больных, получающих лечение низкомолекулярным гепарином, имеется сравнительно больший риск тромботических осложнений, проявляющий себя прогрессивным нарастанием в крови уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и концентрации D-димеров. Установлено снижение фибринолитической активности сосудистой стенки в раннем послеоперационном периоде, которое было более значимым при тромбопрофилактике эноксапарином. Впервые определены врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска, оценена их прогностическая значимость для развития венозного тромбоза после артропластики на фоне проведения двух современных схем фармакологической тромбопрофилактики.

Практическая значимость

Определены лабораторные методы исследования гемостаза, позволяющие мониторировать антикоагулянтные эффекты дабигатрана в период, следующий за острой операционной травмой. Показано, что наиболее информативными из них являются эхитоксовый тест (ЭХТ) и показатель СТ - clotting time (по данным компьютерной тромбоэластографии), результаты которых сравнительно мало чувствительны к влиянию Б-димеров, их использование позволяет верифицировать случаи несанкционированного отказа от приема этого орального антикоагулянта и тем самым снизить вероятность развития тромбоза. Создан новый алгоритм медикаментозной тромбопрофилактики после артропластики тазобедренного сустава на основе сравнения эффективности применения антикоагулянтов различного механизма действия и деления больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска, позволяющий уменьшить риск венозных тромбоэмболических осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» и лабораторию патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Барнаула.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оперативное вмешательство по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава приводит к состоянию тромботической готовности, маркерами которой служат потребление тромбоцитов и фибриногена, снижение активности антитромбина III, снижение фибринолиз-активирующей активности сосудистой стенки, а также нарастание уровня РФМК и О-димеров в плазме крови. В наибольшей степени все эти маркеры проявлялись у больных, проходящих тромбопрофилактику эноксапарином.

2. Применение дабигатрана в качестве средства медикаментозной тромбопрофилактики, в сравнении с эноксапарином, позволяет снизить вероятность развития венозного тромбоэмболизма в 2,4 раза за счет более эффективного и длительного противодействия тромбообразованию.

3. К оптимальным методам лабораторного мониторирования антикоагулянтного действия дабигатрана относятся эхитоксовый тест и показатель СТ, определяемый при тромбоэластографии, показатели которых имеют наименьшую чувствительность к влиянию высоких уровней D-димеров.

4. Учет факторов тромбогенного риска перед операцией и маркеров тромботической готовности через 1-3 месяца после операционной травмы (РФМК, D-димеров, комплекса «тромбин-антитромбин», показателей генерации тромбина) позволяет разделить ортопедических больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска и индивидуализировать тромбопрофилактику согласно разработанному алгоритму.

Личный вклад автора

Материал, представленный в работе, получен и проанализирован лично автором. Клиническое обследование больных проводилось совместно с врачом анестезиологом-реаниматологом М.Ю. Пановым на базе отделения ортопедии № 1 КГ БУЗ «Краевая клиническая больница». Написан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание публикаций, оформлены диссертация и автореферат. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statistica 6.1 и Medcalc 12.2.1. Достоверность различий между средними величинами определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Нормальность распределений в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка. В том случае, когда распределение отклонялось от нормального, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых групп, а также ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). Когда экспериментальные данные были представлены в виде процентов или частот (больше 5), использовали 2-критерий, хи-квадрат. Для частот менее 5 использовался точный критерий Фишера. В качестве меры влияния предикторов рассчитывалось отношение шансов (СЖ) и логлинейный анализ частот. Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Статистически значимыми принимались различия Р<0,05.

Выражаю глубокую благодарность моему учителю: д.м.н., профессору А.П. Момоту за руководство и постоянный интерес к моей работе.

Выражаю искреннюю признательность за совместные исследования и товарищескую помощь д.м.н., профессору Л.П. Цывкиной, д.м.н., с.н.с. ЦНИЛ Г.В. Сердюк, заведующему лабораторией патологии гемостаза д.м.н. А.Н. Мамаеву, к.м.н. И.А. Тараненко, врачу анестезиологу-реаниматологу М.Ю. Панову, заведующему отделением травматологии и ортопедии № 1 КГБУЗ «Краевая клиническая больница» к.м.н. А.И. Голоденко, заведующей отделением функциональной диагностики КГБУЗ «Краевая клиническая больница» д.м.н. Л.Э. Шульгиной. Хочу выразить особую благодарность всем сотрудникам лаборатории патологии гемостаза, отделений анестезиологии и реанимации, травматологии и ортопедии № 1, функциональной диагностики, клинико-диагностической лаборатории КГБУЗ «Краевой клинической больницы».

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались:

- на XII научно-практической конференции молодых ученых (г. Барнаул, 2010 г.);

- на Заседании Алтайского краевого общества анестезиологов-реаниматологов (г. Барнаул, 2010 г.);

- на краевой итоговой травматологической конференции в Сибирском клиническом центре ФМБА России (г. Красноярск, 2011 г.);

- на I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс» (г. Барнаул, 2011 г.);

- на II съезде травматологов-ортопедов Сибирского Федерального округа (г. Белокуриха, 2011г.);

- на V Всероссийской коференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (г. Москва, 2011 г.);

- на Межрегиональной научно-практической конференции «Анестезиологическое обеспечение операций на суставах» (г. Новосибирск, 2011 г.);

- на Дне российской науки в Алтайском государственном медицинском университете (г. Барнаул, 2012 г.).

По теме диссертации в центральной и местной печати опубликовано 12 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, для опубликования материалов кандидатских диссертаций и 1 - в рецензированной монографии.

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете в лаборатории гематологии ЦНИЛ (научный руководитель, д.м.н. профессор А.П. Момот) и в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (главный врач, д.м.н., проф. В.А. Елыкомов).

Была одобрена комитетом по этике при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, протокол № 11 от 05.11.2011.

ВЫВОДЫ

1. Динамическое обследование больных в период после артропластики тазобедренного сустава выявило достаточно высокую частоту развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей (6,9%), из них в большинстве случаев (у 13 из 17 больных - 76,5%) он возник в первые 5 суток после операции.

2. У всех пациентов, перенесших эндопротезирование, в первые 10 дней послеоперационного периода формируется выраженная тромбинемия, проявляющаяся повышением уровня РФМК, нарастанием концентрации Б-димеров и усилением генерации тромбина, отражающих в сумме интенсивность процессов тромбинообразования и лизиса стабилизированного фибрина. В последующем, спустя 1-3 месяца, после отмены антикоагулянтов, определяется второй пик тромбогенности в крови, документируемый показателями теста генерации тромбина и увеличением концентрации комплекса «тромбин-антитромбин».

3. Для лабораторного мониторирования эффектов дабигатрана методами выбора могут быть использованы эхитоксовый тест и компьютерная тромбоэластография (показатель СТ), данные которых в наименьшей степени зависят от высокого уровня Э-димеров в раннем послеоперационном периоде.

4. Большая интенсивность тромбинемии и фибринообразования после операции была характерна для больных, получающих эноксапарин, в сравнении с больными, проходящими профилактическое лечение дабигатраном. Эта разница была достоверна через 3 месяца после артропластики по данным определения О-димеров, РФМК и концентрации фибриногена.

5. Профилактическое применение эноксапарина приводит к более глубокому снижению фибринолитической активности сосудистой стенки индекса АФСЭ), в сравнении с дабигатраном, рассчитываемой по соотношению активностей 1>РА и РА1-1, на 5-е и 10-е сутки наблюдений.

6. Определено 14 факторов тромбогенного риска, встречающихся перед артропластикой, имеющих положительную прогностическую значимость для возникновения венозного тромбоза (ОЯ от 1,08 до 4,44). Наиболее значимым из них оказалась сопутствующая варикозная болезнь вен нижних конечностей (Р=0,002).

7. Учет факторов тромбогенного риска и эпизодов состоявшегося тромбоза позволил разделить больных на группы высокого и крайне высокого тромбогенного риска (с суммой значимости факторов риска более 6,1 баллов), что позволило создать новый алгоритм тромбопрофилактики при протезировании тазобедренного сустава.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для мониторирования антикоагулянтного действия дабигатрана после артропластики могут применяться эхитоксовый тест и показатель СТ -clotting time (по данным компьютерной тромбоэластографии), результаты которых сравнительно мало чувствительны к влиянию D-димеров.

2. Для снижения числа венозных тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижних конечностях, рекомендуется, с учетом данных предоперационного клинического и лабораторного обследования, оценить степень тромбогенного риска (высокий или крайне высокий) по предложенной методике. В случае наличия у пациентов управляемых факторов тромбогенного риска перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава необходимо провести их модификацию, с последующим переводом больных в группу более низкого риска при успешном результате.

3. В группе больных с высоким тромбогенным риском медикаментозная тромбопрофилактика может проводиться по схеме: эноксапарин подкожно в дозе 40 мг/сут. в течение 10-14 дней, либо дабигатран per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки. При определении повышенной тромбогенности крови через 1 месяц после операции (уровень D-димеров > 300 нг/мл) больные переводятся на 3-6-месячный прием варфарина с целевым значением MHO 2,0-3,0. В случае отнесения пациента в группу крайне высокого риска - рекомендуемая схема тромбопрофилактики заключается в приеме дабигатрана per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки, с последующим переводом на лечение варфарином на протяжении 3-6 месяцев с целевым значением MHO 2,0-3,0.