Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Профилактика венозных тромбозов у больных, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава

На правах рукописи

ПАНОВ Михаил Юрьевич

ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЕ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ДПР гш

Барнаул - 2012

005019137

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии Го суд ^ твенного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионал» ного образования «Алтайский государственный медицинский университе Минздравсоцразвития России» (656038, Барнаул, пр. Ленина 40).

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Меркулов Игорь Викторович

доктор медицинских наук, профессор, Момот Андрей Павлович

Григорьев Евгений Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по научной и лечебной работе ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии ГБОУ ВПО «Кемеровская медицинская академия» Минздравсоцразвития Р<1

Федоров Дмитрий Владимирович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой сестринского дела, ГБОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» Минздравсоцразвития РФ

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «18» мая 2012 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д208.002.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государс твенный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (656038, Барнаул, пр. Ленина, 40).

Ведущая организация:

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России». Адрес библиотеки: 65603 1, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126.

Автореферат разослан «17» апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор. (

Е. В. Скударнов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время число оперативных вмеша-шьств эндопротезирования крупных суставов неуклонно растет, но с увели-гнием количества операций возрастает и число послеоперационных ослож-гний, среди которых одно из ведущих мест занимают тромбоз глубоких вен ГГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Эти эстояния рассматриваются как проявления одного и того же патологического роцесса - венозной тромбоэмболической болезни или венозных тромбоэм-элических осложнений (ВТЭО). Ежегодно в 25 странах Европы регистриру-гся более 680 тыс. случаев тромбоза глубоких вен и свыше 430 тыс. случаев ЭЛА, которая служит причиной 10—12% всех смертей в стационаре (Bates et al. 2008; Geerts W. et al. 2008)

Высокий риск развития ВТЭО определяет жизненную необходимость ис-ользования различных методов профилактики. С этой целью применяются емедикаментозные (механические) и медикаментозные методы предупреж-;ния венозных тромбозов (Samama С. et al., 2008). В качестве средств фар-акологической тромбопрофилактики используют так называемые «прямые» тгикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины - НМГ, синтетичес-яе пентасахариды), а также антагонисты витамина К (кумарины - варфарин др.). Сравнительно недавно (в России с 2009 г.) для этой цели начала при-еняться новая группа препаратов - прямые оральные антикоагулянты (даби-прана этексилат, ксарелто), принципиальная особенность которых заключатся в независимости от антитромбина III — известного кофактора гепарина в гтазме крови. Доказано, что профилактическое применение прямых ораль-ых антикоагулянтов не уступает по эффективности и безопасности НМГ и ондапаринуксу (Савельев B.C. и соавт., 2010; Eriksson В. et al., 2007). Тем не енее многие важные аспекты использования указанных препаратов изучены гдостаточно. Остаются неясными вопросы выбора того или иного антикоа-улянта в каждом конкретном случае (Eriksson В. et al., 2007). Дискутируется ша необходимость проведения динамического исследования проходимости ;н нижних конечностей (Martinez I. et al., 2009), мониторинга действия анти-)агулянтов на уровень тромбинемии, лежащей в основе тромбогенной опас-ости, способной привести к ВТЭО (Бернакевич А. И., и соавт., 2009; Момот .П., и соавт., 2011; Ginsberg J. et al., 2009). Не исследованы факторы тромбонного риска, способные привести к венозной окклюзии при эндопротезиро-шии крупных суставов на фоне применения современных и рекомендуемых сем фармакопрофилактики (Ташкипов Н.В. и соавт., 2009).

Цель работы:

Улучшить результаты эндопротезирования тазобедренного сустава за гет создания нового алгоритма фармакологической тромбопрофилактики на :нове сравнительной оценки эффективности эноксапарина и дабигатрана, а 1кже учета предоперационных факторов тромбогенного риска.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение клинической эффективности и без« пасности профилактического применения эноксапарина и дабигатрана больных после артропластики тазобедренного сустава.

2. Осуществить комплексное динамическое исследование системы л мостаза у ортопедических больных на фоне приема антикоагулянтов

' 1 различным механизмом действия. :

3. В предоперационном периоде выявить: факторы тромбогенного риск имеющие потенциальное значение для развития венозных тромбоза болических осложнений на фоне современной медикаментозной троа бопрофилактики. 7 ' :

4. Создать новый алгоритм предупреждения венозного тромбоэмболи ма на основе сравнительной оценки эффективности антикоагулянтов, также деления больных на группы высокого и крайне высокого тромб< генного риска.

Научная новизна:

Впервые проведено сопоставление маркеров состояния тромботическс готовности с частотой венозного тромбоэмболизма при профилактическо применении эноксапарина и дабигатрана в связи с эндопротезированием таз( бедренного сустава. Найдено, что дабигатран (в дозе 220 мг/сутки) облада« более высоким антитромботическим потенциалом в сравнении с низкомол! кулярным гепарином - эноксапарином (в дозе 40 мг/сутки), хотя и в больше мере способствует кровоточивости из операционной раны в первые трое с; ток после эндопротезирования. Впервые изучено значение ряда врожденны (варикозная болезнь, не «0» группа крови, мутация фактора V Лейден, п пергомоцистеинемия) и приобретенных факторов риска развития венозно1 тромбоза (состояние тромботической готовности, установленное по маркера тромбинемии, наличие воспалительного процесса, метаболических наруш ний, коронарной патологии, полиглобулии, возраста) на фоне применен? современных схем фармакологической тромбопрофилактики. С учетом 1 наличия и определения прогностической значимости впервые выделена гру] па больных крайне высокого тромбогенного риска. Определены управляемь факторы риска, предрасполагающие к тромбозу, модификация которых в пр> доперационном периоде поможет снизить частоту сосудистых катастроф. Практическая значимость:

Показана большая эффективность дабигатрана в сравнении с энокс парином при выборе средств антикоагулянтной профилактики после энд( протезирования тазобедренного сустава. С учетом 14 отобранных, наиболс информативных факторов тромбогенного риска создан новый алгоритм М1 дикаментозной тромбопрофилактики, учитывающий деление больных, по, лежащих эндопротезированию, на группы высокого и крайне высокого тро» богенного риска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение дабигатрана после операции эндопротезирования таз'

бедренного сустава в 2,3 раза более эффективно в сравнении с эноксапа-рином для предупреждения венозных тромбозов и безопасно, поскольку не влечет за собой значимо больших по объему и частоте трансфузий свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы в интра- и раннем послеоперационном периоде.

2. Сравнительно большая наклонность к внутрисосудистому свертыванию крови во все анализируемые сроки послеоперационного периода наблюдается при использовании для тромбопрофилактики эноксапарина.

3. Предложенный алгоритм фармакологической тромбопрофилактики, учитывающий наличие 14 предоперационных факторов тромбогенного риска, антитромботическую эффективность сравниваемых антикоагулянтов и анализ уровня Б-димеров через один месяц после эндопроте-зирования тазобедреннего сустава, может привести к снижению частоты тромботических осложнений.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на краевой ито-звой травматологической конференции в Сибирском клиническом центре >МБА России (Красноярск, 2011 г.); День российской науки Алтайский Го-ударственный Медицинский Университет (Барнаул 2012 г.); I Всероссийской аучно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-иологический конгресс» (Барнаул 2011 г.); II съезде травматологов-ортопе-ов Сибирского федерального округа (Белокуриха 2011 г.); Межрегиональной аучно-практической конференции «Анестезиологическое обеспечение опе-аций на суставах» (Новосибирск 2011 г.); Пятой всероссийской коференции Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирурги» с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хи-ургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2011 г.); XII научно-практической энференции молодых ученых (Барнаул 2010 г.); Заседании Алтайского Крае-эго общества анестезиологов-реаниматологов (Барнаул, 2010 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 журналах из списка ВАК.

Личный вклад автора: Материал, представленный в работе, получен и роанализирован лично автором.Исследование системы гемостаза проводилось звместно с врачом КПД Е.В. Григорьевой на базе краевой лаборатории патоло-т гемостаза КГ БУЗ «Краевая клиническая больница». Выполнен аналитичес-яй обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме. Проведено эобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомен-зций, написание публикаций, оформлены диссертация и автореферат. Статисти-гская обработка полученных данных проведена с использованием программы Иеговой ОП1 з Ехе1 2003. Результаты исследования оценивались методом вариа-ионной статистики с применением критерия Стьюдента (I) и критерия Фишера, использованием пакета прикладных программ 51аи5йса 6.1 и Мес1са1с 12.2.1.

Структура и объём работы: Диссертация изложена на 113 страницах ашинописного текста, содержит 13 рисунков, 23 таблицы. Состоит из вве-гния, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, 3 глав

собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, содержащего 74 отечественных и 9 иностранных источников. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование носило проспективный характер и выполнено на 245 бодр ных, поступивших в Краевую клиническую больницу г. Барнаула в период с 2010 по 2011 год. Все пациенты были госпитализированы по поводу коксарт роза 2-3 степени. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава пр( водилось в плановом порядке на второй день после поступления в стационар.: Общеклиническое, гемостазиологическое и ультразвуковое дуплексное иссле дование вен нижних конечностей и таза осуществлялось как в пред-, так и I послеоперационном периоде. При поступлении в стационар учитывалось так ! же наличие следующих известных факторов тромбогенного риска: личного : семейного тромботического анамнеза, варикозного расширения вен нижни: конечностей, ожирения, сочетания гипертонической болезни и ишемическо болезни сердца (ИБС), сахарного диабета 2 типа, пола, возраста и вредны :

Рис. 1. Дизайн исследования: рандомизированное, двойное исследс вание на эквивалентную эффективность и безопасность тромбопрофг лактики эноксапарином и дабигатраном

Все взятые в исследование больные были разделены на две группы - групг_ А (123 больных) и группу Б (122 больных). При рандомизации использовался ме тод случайных чисел, размещенный на интернет-сайте: www.random.org (Флег:

чер Р., и соавт., 1998). Критериями включения и исключения пациентов были теми же, что и в известных международных исследованиях, посвященных эн-допротезированию крупных суставов - RE-NOVATE и RE-MODEL (Eriksson В.. Dahl О. et al. 2007).

Пациентам обоих групп производилась спинальная анестезия бупивакаи-ном. В целях пассивной тромбопрофилактики во всех случаях использовалась эластическая компрессия нижних конечностей, начиная со времени окончания операции. Для медикаментозной профилактики ВТЭО в группе А применялся эноксапарин, в профилактической дозе (40 мг), который вводился п/к первоначально за 12 ч до операции, затем через 12 ч после оперативного вмешательства, а также ежедневно в течение 10 дней послеоперационного периода. Больные группы Б принимали дабигатран per os в дозе 110 мг через 4 часа после операции, в последующем - по 220 мг один раз в сутки на протяжении одного месяца.

Распознавание венозного тромбоза проводилось по результатам ультразвукового дуплексного исследования вен нижних конечностей (УДИ) с использованием сканера Acusón Sequoia 512 фирмы Siemens (США). Данные исследования выполнялись за 1-2 дня до операции, на 5-е, 10-е и 30-е сутки, а также через 3 месяца после операции.

Пациентам, имевшим в послеоперационном периоде признаки венозного тромбоза назначался эноксапарин в лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза/сут). Лечение НМГ проводилось в течение 10-14 дней с последующим переводом на прием варфарина на протяжении, как минимум, 6 месяцев. Доза последнего подбиралась индивидуально для достижения целевого значения MHO (по данным протромбинового теста) в диапазоне от 2,0 до 3,0.

Лабораторное исследование системы гемостаза осуществлялось в те же сроки и включало в себя воспроизводство известных скрининговых, "глобальных" и аналитических методов, описанных в ряде руководств и монографий (Баркаган З.С., Момот А.П. 2001; Момот А.П. и соавт., 2011; Key N. et. al. 2009), в том числе определение активированного парциального тром-бопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ), тромби-нового времени (ТВ), концентрации фибриногена в плазме по Clauss, выполнение эхитоксового теста (с коагулазой из яда многочешуйчатой эфы (Echis multisquamatus), оценка уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме - орто-фенантролиновым методом (по В.А.Елыкомову и А.П.Момоту, 1996), определение уровней D-димеров, С-реактивного белка и гомоцистеина в плазме крови иммуноферментным методом. Амидоли-тически определялся уровень плазминогена, активность антитромбина III и фактора XIII. В числе методов интегральной оценки системы гемостаза были использованы калиброванная тромбограмма (тест генерации тромбина) на оборудовании фирмы THROMBINOSCOPE, Нидерланды (с концентрацией тканевого фактора 5 пмоль/л), и компьютерная тромбоэластометрия бедной тромбоцитами плазмы крови по технологии Rotem (с реагентами ЕХТЕМ) фирмы Pentapharm GmbH, Германия. Оценка агрегации тромбоцитов прово-

дилась на агрегометре Chronolog 490-4D (США) с использованием в качестве индукторов агрегации АДФ (концентрация при агрегометрии 10 мкг/мл и 1,25 мкг/мл). Носительство тромбогенных ДНК-полиморфизмов изучалось на оборудовании Real-Time фирмы ДНК-технология (Россия).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Основная причина применения антикоагулянтов после эндопротезирова-ния крупных суставов связана с необходимостью профилактики ВТЭО. Тем не менее, использование средств, снижающих коагуляционный потенциал крови, в данной клинической ситуации представлял интерес не только с позиций необходимости предоставления эффективной антитромботической защиты, но и для исключения или уменьшения вероятности развития кровотечений, опасных для жизни больных. В связи с этим был проведен анализ особенностей кровоточивости, которая наблюдалась и связывалась с действием антикоагулянтов с различным механизмом действия - эноксапарином и дабигатраном.

Особенности геморрагического синдрома при тромбопрофилактике эноксапарином и дабигатраном

Были учтены три характеристики этого синдрома, в том числе: 1) локальная кровоточивость, выявленная за 1-2 часа до начала операции в ходе спи-нальной пункции (да/нет); 2) объем интраоперационной кровопотери, в мл; 3) объем послеоперационной кровопотери по дренажам из операционной раны в течение трех суток, в мл.

Во время операции кровопотеря в обеих группах была равной, в среднем, 485,0±13,0 мл (от 100 мл до 1200 мл). В послеоперационном периоде кровопотеря по дренажам (в течение 3-х суток) составила, по средним данным, 329,3±12,6 мл (от 50 до 1000 мл). Локальная кровоточивость при спинальной пункции в ходе выполнения анестезии наблюдалась, в целом, в 24,5% случаев, однако в группе пациентов, получающих эноксапарин, она фиксировалась в 14,0 раз чаще (Р<0,001) по сравнению с пациентами, не получивших антикоагулянт (группа Б). Данный факт мы связываем с введением НМГ за 12 ч до операции и оцениваем как опасный феномен в связи с возможностью формирования эпидуральной гематомы, имеющей потенциально тяжелые клинические последствия. Тем не менее, это осложнение не было зафиксировано нами ни в одном случае наблюдений. Различия в проявлениях геморрагического синдрома при использовании различных антикоагулянтов определены и по двум другим показателям (рис. 2). Интраоперационная кровопотеря была на 14,2% меньше в группе Б, в сравнении с в группой А, где эноксапарин начинал использоваться еще до операции (Р<0,001). В то же время прием дабигатрана в первые сутки после оперативного вмешательства способствовало сравнительно большей кровопотере в раннем послеоперационном периоде. В частности, объем послеоперационной кровопотери по дренажам, оцениваемый на протяжении 3-х суток, был при использовании дабигатрана на 21,4% выше,

з сравнении с эноксапарином (Р<0,02). Ни в одном из наблюдений не было зафиксировано случаев послеоперационной не дренированной гематомы.

Рис. 2. Показатели кровоточивости (по средним данным) в интра- и послеоперационном периоде при использовании антикоагулянтов различного механизма действия.

Инфузионная и гемотрансфузионная терапия у пациентов при артропластике тазобедренного сустава

Восполнение кровопотери в интра- и послеоперационном периоде осуществлялось по алгоритму, приведенному в Национальном стандарте РФ «Руководство по применению компонентов донорской крови», 2010 г. В соответствии с данным стандартом при потере крови от 100 до 500 мл коррекция объема циркулирующей крови производится коллоидными растворами в объеме, эквивалентном известной кровопотере. При проведении инфузионно-трансфузионной терапии, как во время операции, так и в послеоперационном периоде, наши действия были направлены на поддержание нормоволемии и достаточного уровня гемоглобина (не I менее 70 г/л), исключение тяжелых нарушений свертываемости крови с системной кровоточивостью (удлинения АПТВ и ПВ более чем в 1,5 раза от уровня контрольных нормальных значений, а также снижения концентрации фибриногена менее 1,5 г/л). Препараты тромбоцитов у обследованных больных не применялся в связи с отсутствием соответствующих показаний (снижение числа тромбоцитов в крови ниже 100х 109/л и наличие микроциркуляторного типа кровоточивости).

Трансфузионная поддержка в группах больных с использованием различных по механизму действия антикоагулянтов имела свои особенности (табл. 1). Так, частота и объемы переливаний гелофузина не отличались в сравни-

ваемых группах, но число трансфузий СЗП было в 4 раза чаще (интраоп^ ционно) в группе больных, получающих дабигатран. Эритроцитарная масс« наоборот, достоверно чаще использовалась в группе больных с профилакти ческим применением эноксапарина (в 1,73 раза; Р=0,025).

Таким образом, объем кровопотери во время операции был сравнитсльт выше при профилактическом использовании эноксапарина, что потребовал! более активного использования эритроцитарной массы у таких больных как ] интра-, так и послеоперационном периоде.

Таблица

Инфузионная и трансфузионная терапия у больных

при эндопротезировании тазобедренного сустава

Оказание помощи В группе с эноксапарином (А) В группе с дабигатраном (Б)

Переливание гелофузина

Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл 123 (100,0%) 1459,3±12,4 122 (100,0%) 1446,7±20,0

После операции - число случаев/% - объем, мл 117(95,1%) 888,0±26,8 117(95,9%) 849,6±25,7

Всего: - число случаев/% - объем, мл 123(100,0%) 1173,5±18,4 122(100,0%) 1147,5±22,4

Трансфузии СЗП

Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл 1 (0,8%) 500,0 4 (3,3%) 662,5±98,7

После операции - число случаев/% - объем, мл 10(8,1%) 527,0±18,8 9 (7,4%) 515,0±63,5

Всего: - число случаев/% - объем, мл 11(8,9%) 513,5±18,6 13 (10,6%) 588,0±15,6

Трансфузии эритроцитарной массы

Интраоперационно - число случаев/% - объем, мл 12 (9,7%) 373,3±38,5 4 (3,3%) 490,7±109,7

После операции - число случаев/% - объем, мл 26 (21,1%) 420,3±46,4 18(14,7%) 464,8±38,8

Всего: - число случаев/% - объем, мл 38 (30,9%) 396,5±42,5 22(18,0%) 477,8±73,5

С другой стороны, в послеоперационном периоде, когда искомый показатель определялся по количеству собранной крови в активный дренаж на протяжении 3-х суток, более высокая кровопотеря была свойственна началу тром-бопрофилактики дабигатраном, хотя полученные данные были статистически не достоверны и практически не влияли на частоту востребования трансфузий СЗП. Учитывая изложенное, эноксапарин в используемых схемах тромбопро-филактики можно считать менее безопасным, в сравнении с дабигатраном.

Анализ эпизодов венозного тромбоза в послеоперационном периоде

Из 245 больных, прошедших операцию по поводу замены тазобедренного сустава и наблюдавшихся в течение 30 дней у 17 (6,9%) развился ТГВ, из них у 14 больных (82,4%) были определены клинические симптомы сосудистой окклюзии (рис. 3). Тромбоз возникал, как правило, в первые 5 суток послеоперационного периода (в 76,5% случаев) и локализовался преимущественно в берцовом сегменте вен (в 94,1% наблюдений). Клинических проявлений ТЭЛА не было зарегистрировано ни в одном из случаев.

Принципиально значимым было то, что ТГВ развивался в 2,38 раза чаще при тромбопрофилактике эноксапарином (12 больных или 9,8%), в то время как прием дабигатрана сопровождался лишь 5 эпизодами венозного тромбоза (4,1%), причем в двух случаях из этих пяти венозная окклюзия возникла, как было выяснено нами по результатам лабораторного исследования системы гемостаза, у пациентов, негласно отказавшихся от приема этого перорального антикоагулянта.

13 (5,3%)

9 (3,7%)

Всего Эноксапарин Дабигатран

Рис. 3. Распределение случаев венозного тромбоза (п=19) по срокам послеоперационного периода и виду применяемого антикоагулянта

Интересно, что эпизоды тромбоза были характерны для первых дней послеоперационного периода, не наблюдались на 10-е сутки и вновь проявляли

себя на 30-е сутки после операции. В эти, отдаленные сроки после эндопро-тезирования, фиксировалось 25% случаев ТГВ, что рассматривается нами как вторая «волна» внутрисосудистого свертывания крови.

ТГВ локализовался в 91,5% случаев в берцовом сегменте (11 больных) и в 8.5% - в бедренном сегменте (1 больной). На 5 сутки местонахождение тромбоза составило в 89% случаев в берцовом сегменте (8 больных) ив 11% наблюдений - в бедренном сегменте. На 30 сутки во всех трех наблюдаемых случаях тромбоз локализовался в берцовом сегменте.

В одном случае при неоклюзионном тромбозе в подвздошно-бедренном сегменте, был установлен постоянный кава-фильтр типа «Волан» (Гервазиев В.Б., Карпенко А.А. 1995) показанием для чего явился острый тромбоз глубоких вен подвздошно-бедренного сегмента, а также наличие личного тромбо-тического анамнеза.

Показатели системы гемостаза при эндопротезировапии тазобедренного сустава

По данным комплексного исследования системы гемостаза у больных в первые сутки после операции, в целом, отмечались изменения общих (глобальных) тестов коагуляции, которые выражались в снижении количества тромбоцитов в крови в 1,2 раза, удлинении АПТВ и ПВ - в 1,1 раза, укорочении ТВ - в 1,2 раза, а также снижении уровня фибриногена в 1,3 раза (табл. 2, рис. 4). Полученные результаты свидетельствовали, что у пациентов, перенесших артропластику тазобедренного сустава, в первые часы после операционной травмы усиливались процессы свертывания крови, проявленные потреблением основных субстратов гемокоагуляции - тромбоцитов и фибриногена, сочетающиеся с гемодилюцией (гематокрит снижался, в среднем с 40,8±0,3 до 29,2±0,5; Р<0,001). На 10-е сутки послеоперационного периода наблюдалось достоверное (Р<0,001), по сравнению с предыдущим этапом, увеличение концентрации фибриногена и количества тромбоцитов в крови, и данные показатели превышали исходные данные, соответственно в 1,4 и в 1,2 раза (Р<0,001), что расценивалось нами как закономерная реакция на травму и кровопотерю. При этом результаты «глобальных» тестов коагулограммы - АПТВ и ПВ изменялись незначительно, однако ТВ и ЭХВ достоверно удлинялись при исследовании на 5-е и 10-е сутки послеоперационного периода, что совпадало со временем приема дабигатрана, обладающего прямым антитромбиновым действием.

Дифференцированный анализ, данные которого приведены в табл. 2, подтвердил наше предположение о прямом и выраженном влиянии дабигатрана на параметры именно этих тестов (Р<0,001). Следовательно, при необходимости лабораторного мониторирования эффектов дабигатрана, например, для исключения негласного отказа пациентов от приема препарата и предотвращения вероятных тромбоэмболических осложнений, могут быть использованы методы исследования на основе применения тромбина или эхитокса.

В последующем, спустя один и три месяца от времени нанесения операционной травмы, изучаемые базовые показатели коагулограммы у больных (уже без "прикрытия" антикоагулянтов) определялись в пределах нормальных колебаний.

В таблице 3 и на рисунке 5 приведены данные об изменении содержания гаркеров тромбинемии - концентрации растворимых фибрин-мономерных юмплексов (РФМК), тромбин-антитромбинового комплекса (TAT) и D-диме-юв в плазме крови больных. Установлено, что уровень РФМК существенно [овышается на 5-е и 10-е сутки наблюдений, несмотря на активное исполь-ование в эти сроки антикоагулянтов. Концентрация данного свидетеля тром-шнемии в последующем снижалась, достигая дооперационного уровня че->ез один месяц и оставалась таковой спустя 3 месяца от времени проведения шерации. Несколько иная картина наблюдалась по результатам исследования 'ровня TAT. Концентрация этого комплекса была исходно повышена (до опе->ации), но дальнейшее ее нарастание было свойственно лишь поздним срокам ^следований - через 1-3 месяца после оперативного вмешательства.

Установлены закономерности содержания D-димеров в плазме крови юльных. Уже в первые сутки после операции их уровень резко возрастал во icex случаях (в среднем, в 5,9 раза, Р<0,001), причем в 45,3% (у 24 больных) >н превышал границу в 1000 нг/мл (при верхней границе нормы 300 нг/мл). I дальнейшем, на 5-е и 10-е сутки содержание этого маркера заметно сни-калось, хотя и превышало в 2,7-2,9 раза уровень дооперационных значений. 1ормализация уровня D-димеров (по средним данным) произошла лишь через -3 месяца после операционной травмы. Полученные результаты свидетель-:твуют о том, что у подавляющего числа пациентов, перенесших артроплас-ику тазобедренного сустава, в первые 10 дней послеоперационного периода формируется выраженная тромбинемия, проявляющаяся повышением уровня 'ФМК и нарастанием концентрации D-димеров, отражающих, в сумме, высо-:ую интенсивность процессов тромбинообразования и фибринолиза.

При наличии схожей динамики маркеров тромбинемии в плазме крови юльных, получавших разные антикоагулянты, были выявлены сравнительно юлыние сдвиги в сторону тромбогенности крови в случая приема эноксапа->ина в сравнении с дабигатраном (табл. 3). Так, уровень РФМК на фоне профилактики эноксапарином был достоверно выше как на 5-е, так и 10-е сутки габлюдений (Р<0,01), похожая тенденция имела место и в отношении содер-кания D-димеров в плазме крови.

В проведенных исследованиях использовались два современных высо-:оточных метода исследования системы гемостаза - тест генерации тромби-ta — ТГТ и усовершенствованная тромбоэластография/тромбоэластометрия. Тер вый из них, как известно, измеряет способность плазмы пациента проду-[ировать тромбин, вторая - отражает динамику фибринообразования, с уче-ом влияния на этот процесс двух основных субстратов свертывания - фиб-(иногена и тромбоцитов. Результаты оценки параметров ТГТ (табл. 4, рис. 6) шределили резкое нарастание как эндогенного потенциала тромбина (ЕТР), ак и величины пика тромбина (Peak thrombin), начиная с 1-х суток послеоперационного периода, и достигающих максимальных значений на 5- и 10-е сутки от времени проведения операции. Кроме того установлена разница в величине этих показателей на фоне использования антикоагулянтов различного механизма действия. В частности, определено выраженное нарастание способности к генерации тромбина (ЕТР, Peak thrombinj в группе больных,

проходящих тромбопрофилаку дабигатраном (Р<0,001), что не вполне ъ сывается в общую картину оценки эффективности его антитромботическо. активности в сравнении с эноксапарином. Недавно появилась работа, объяс няющая этот феномен резистентностью к действию дабигатрана а-тромбина ] составе комплекса с а2-макроглобулином (Green L. et al., 2012).

Тромбоэластография при лабораторном мониторинге предоставила следу ющую дополнительную информацию. Время свертывания крови (CT) в данно» исследовании - показатель, описывающий процесс активации плазменных фак торов свертывания, проявил гипокоагуляционный сдвиг лишь у больных, прини мающих дабигатран (на 5-е и 10- сутки наблюдений, Р<0,001). Следовательно тромбоэластографию наряду с оценкой ТВ и ЭХВ можно рассматривать в числ чувствительных методов лабораторного мониторинга этого современного ораль ного антикоагулянта (табл. 4). Другой оценочный критерий - CFT, характеризую щий качество или эластичность фибриновош сгустка и зависящий от участия в свер тывании крови тромбоцитов и фактора ХШа, отразил неполноценность или низкук платность фибриновош сгустка, формируемого в первые сутки после операции.

Сравнение антикоагулянтной эффективности эноксапарина и даби гатрана после эндопротезирования тазобедренного сустава

Как известно, высокий уровень уровень D-димеров в плазме крови боль ных свидетельствует не только об активации свертывания крови, но и о свер шившемся фибринообразовании и фибринолизе. В ходе лабораторного мони торинга системы гемостаза у больных было установлено (табл. 5), что на 5-i сутки в плазме крови больных, получавших дабигатран, уровень D-димеров в среднем, в 1,33 раза меньше, в сравнении с эноксапарином (соотв^тственш 435,2±34,9 нг/мл и 580,4±46,8 нг/мл; Р<0,02). Кроме того определено, что ] группе, принимающей оральный ингибитор тромбина, нормальный диапазо! значений этого маркера тромбинемии и состоявшегося фибринолиза (до 30( нг/мл) встречался у 45,3% больных, а в группе, проходившей лечение HMI - лишь у 27,6%, что было достоверно реже (Р=0,011). В то же время макси мальный уровень D-димеров (более 1000 нг/мл) встречался в 1,7 раза чаще i группе больных, получающих эноксапарин (17% против 10%).

Таблица'.

Распределение больных по уровню О-димеров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (5-е сутки послеоперационного периода)

Концентрация D-димеров Эноксапарин, п=123 Дабигатран, п=122 Р

абс. число % абс. число %

0-300 нг/мл 34 27,6 53 43,3 0,011

400-600 47 38,4 46 37,8 1,000

700-900 21 17,0 11 8,9 0,087

>1000 21 17,0 12 10,0 0,133

Аналогичная тенденция наблюдалась и на 10-е сутки наблюдений (табл. 6).

14

Показания глобальных тестов коагуляции и субстраты свертывания крови в динамике у ортопедических больных (М±т)

Методы исследования Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

Тромбоцты,х 107л 232,1±3,7 241,9±3,4 186,5±2,6 204,2±3,7 291,1±6,2 - -

АПТВ, отношение 1,04±0,01 1,07±0,01 1,17±0,03 1,14±0,03 1,14±0,02 1,13±0,02 1,05±0,03

ПВ, отношение 0,99±0,01 1,05±0,02 1,14±0,03 1,04±0,01 1,05±0,02 1,09±0,05 1,10±0,03

ТВ, отношение 1,03±0,01 1,09±0,01 0,95±0,01 2,09±0,11 2,2±0,13 1,40±0,11 1,05±0,01

ЭХТ, отношение 1,09±0,01 1,13±0,02 1,07±0,02 1,47±0,06 1,42±0,06 1,11±0,03 1,03±0,02

Фибриноген, г/л 3,52±0,12 3,40±0,05 2,70±0,10 4,90±0,06 4,70±0,10 3,60±0,10 3,40±0,13

У больных, получающих эноксапарин (группа А)

Тромбоцты,х109/л 232,1±3,7 244,7±4,84 185,4±5,3 212,8±5,75 274,2±8,21 - -

АПТВ, отношение 1,04±0,01 1,09±0,02 1,17±0,05 1,06±0,05 1,03±0,02 1,06±0,03 1,01±0,03

ПВ, отношение 0,99±0,01 1,08±0,03 1,16±0,04 1,03±0,02 1,03±0,02 1,12±0,11 1,13±0,07

ТВ, отношение 1,03±0,01 1,15±0,02 0,96±0,01 1,22±0,07 1,2±0,05 1,01±0,02 1,06±0,022

ЭХТ, отношение 1,09±0,01 1,15±0,05 1,06±0,03 0,98±0,03 1,03±0,03 1,11±0,04 1,01 ±0,02

Фибриноген, г/л 3,52±0,12 3,42±0,09 2,70±0,13 5,00±0,08 4,80±0,10 3,70±0,20 3,90±0,22

У больных, получающих дабигатран (группа Б)

Тромбоциты, хЮу/л 232,1±3,7 239,3±4,7 Ра-б >0,05 183,8±4,5 195,9±4,56 Ра-б<0,05 304,7±8,8 Ра-б<0,02 - -

АПТВ, отношение 1,04±0,01 1,05±0,01 1,17±0,04 1,2±0,02 1,22±0,026 1,15±0,027 1,08±0,03

Ра-б>0,05 Ра-б>0,05 Ра-б <0,01 Ра-б <0,001 Ра-б>0,05 Ра-б >0,05

ПВ, отношение 0,99±0,01 1,02±0,015 1,13±0,03 1,04±0,013 1,075±0,03 1,09±0,048 1,1±0,03

Ра-б>0,05 Ра-б>0,05 Ра-б >0,05 Ра-б>0,05 Ра-б >0,05 Ра-б >0,05

ЭХТ, отношение 1,09±0,01 1,12±0,02 1,07±0,03 1,76±0,08 1,67±0,08 1,11 ±0,04 1,03±0,03

Ра-б>0,05 Ра-б>0,05 Ра-б <0,001 Ра-б <0,001 Ра-б>0,05 Ра-б >0,05

ТВ, отношение 1,03±0,01 1,05±0,01 0,93±0,015 2,9±0,18 3,01±0,19 1,54±0,14 1,04±0,018

Ра-б <0,001 Ра-б>0,05 Ра-б <0,001 Ра-б <0,001 Ра-б <0,001 Ра-б>0,05

Фибриноген, г/л 3,52±0,12 3,33±0,06 2,70±0,15 4,9±0,096 4,7±0,1 3,6±0,1 3,17±0,13

Ра-б>0,05 Ра-б >0,05 Ра-б >0,05 Ра-б >0,05 Ра-б>0,05 Ра-б <0,01

АПТВ, отношение

ПВ, отношение

2,

1,5

ТВ, отношение

Тромбоциты, *109/л

Фибриноген, г/л

ИЬ

И

ЭХТ, отношение

2,

Рис. 4. Показатели глобальных тестов коагуляции, эхитоксового теста и основных субстратов свертывания крови в динамике у больных, получающих различные антикоагулянты (средние значения). Обозначения: I - д операции, 2-6 - соответственно в в первые сутки после операции, через 5, 10, 30 суток и три месяца.

Маркеры тромбинешш и С-реактивный белок в динамике у ортопедических больных (М±гп)

Методы исследования Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

РФМК, мг/100 мл 6,11±0,32 6,90±0,32 7,10±0,48 15,30±0,43 13,30±0,50 7,60±0,40 7,90±0,64

TAT, нг/мл 4,86±0,57 14,86±0,37 9,85±0,59 8,78±0,26 13,16±0,66 28,63±1,09 30,10±1,11

С-реактивный белок, мг/л 3,06±0,31 4,25±0,13 4,91±0,25 24,05±3,34 11,51±0,46 6,31 ±0,90 6,79±2,37

D-димеры, нг/мл 177,1±15,5 193,7±12,9 1137,7±123,1 528,9±38,5 566,6±36,2 276,3±19,5 220,9±20,9

У больных, получающих эноксапарин (группа А)

РФМК, мг/100 мл 6,11±0,32 7,70±0,59 7,90±0,б6 16,70±0,65 15,50±0,80 6,50±0,76 10,60±1,10

TAT, нг/мл 4,86±0,57 15,12±0,66 11,68±1,04 8,73±0,37 12,57±0,88 28,46±1,86 29,66±1,68

С-реактивный белок, мг/л 3,06±0,31 4,41±0,32 5,17±0,33 24,71±3,65 11,48±1,4 6,39±1,3 4,89±0,77

D-димеры, нг/мл 177,1±15,5 205,2±26,9 1108,3±166,2 580,4±46,8 663,2±74,8 273,9±46,3 250,1±31,6

У больных, получающих дабигатран (группа Б)

РФМК, мг/100 мл 6,11±0,32 6,4±0,34 Ра-б>0,05 6,5±0,67 Ра-б>0,05 14,3±0,55 Ра-б<0,01 11,8±0,6 Ра-б <0,001 8,0±0,5 Ра-б>0,05 6,5±0,6 Ра-б <0,01

TAT, нг/мл 4,86±0,57 14,67±0,44 Ра-б>0,05 8,54±0,6 Ра-б<0,01 8,82±0,37 Ра-б>0,05 13,82±0,98 Ра-б>0,05 28,87±1,26 Ра-б >0,05 30,63±1,4 Ра-б >0,05

С-реактивный белок, мг/л 3,06±0,31 4,14±0,08 Ра-б>0,05 4,72±0,35 Ра-б>0,05 23,44±3,01 Ра-б>0,05 11,63±2,74 Ра-б>0,05 6,25±1,28 Ра-б>0,05 4,13±0,13 Ра-б <0,05

D-димеры, нг/мл 177,1±15,5 187Д±13,3 Ра-б>0,05 1164,3±182,1 Ра-б>0,05 435,2±34,9 Ра-б<0,02 496,1±36,1 Ра-б <0,05 277,1±20,9 Ра-б >0,05 203,7±27,5 Ра-б>0,05

РФМК-ОФТ, мг/100 мл

20,

Комплекс TAT, нг/мл

4,

D-димеры, нг/мл

Антитромбин III, %

125,

л

Плазминоген, %

2 3 4 5 6

С-реактивный белок, мг/л

2 3 4 5

Рис. 5. Маркеры тромбинемии, активность антитромбина III, уровни плазминогена и С-реактивного белка в динамике у больных, получающих различные антикоагулянты (средние значения). Обозначения: 1 - до операции, 2-6 - соответственно в в первые сутки после операции, через 5, 10, 30 суток и три месяца.

Показатели тромбоэластографии и теста генерации тромбина -111 до и после артропластики (М±ш)

Методы исследования Контроль До операции 1 сутки 5 сутки 10 сутки 1 месяц 3 месяца

У больных без разделения на группы

ТГТ: - ЕТР, нмольхмин * - Peak, нмоль/л * 1240,7±61,4 208,1±11,9 1244,8±44,6 221,3±11,2 1385,3±36,7 255,95±9,8 1611,6±59,8 340,3±18,7 1614,1±75,9 332,8±21,4 1288,0±51,1 245,1±13,5 1568,8±55,0 282,9±14,9

ТЭГ: -CT, с - MCF, мм 56,7±1,6 43,9±1,48 52,3±1,2 39,5±1,2 54,2±1,5 29,1±1,1 64,6±2,5 44,4±1,2 66,5±2,9 47,1±1,3 56,5±2,1 46,9±1,5 57,9±3,2 46,5±1,9

У больных, получающих эноксапарин (группа А)

ТГТ: - ЕТР, нмольхмин - Peak, нмоль/л 1240,7±61,4 208,1±11,9 1310,1±53,6 228,3±13,8 1464,0±45,6 242,9±15,1 1389,4±37,8 247,3±14,3 1393,5±48,2 251,6±12,2 1361,4±75,0 236,4±17,0 1565,6±77,7 277,7±20,3

ТЭГ: -CT, с - MCF, мм 56,7±1,6 43,9±1,48 51,7±2,0 39,6±1,5 52,8±2,4 30,7±1,6 56,3±2,6 43,9±1,8 55,6±2,8 46,3±2,2 58,6±5,9 45,1±2,4 59,9±4,9 49,3±2,7

У больных, получающих дабигатран (группа Б)

ТГТ: - ЕТР, нмольхмин - Peak, нмоль/л 1240,7±61,4 208,1±11,9 1193,3±66,9 Ра-б>0,05 216,3±16,5 Ра.б>0,05 1335,7±50,9 Ра-б>0,05 264,5±12,9 Ра-б>0,05 1809,2±97,1 Ра-б<0,001 428,7±27,6 Ра-б <0,001 1827,5±131,7 Ра-б <0,01 411,9±36,4 Ра-б <0,001 1218,4±67,5 Ра-б>0,05 252,4±20,5 Ра-б>0,05 1573,1±83,9 Ра-б>0,05 291,4±22,3 Ра-б >0,0 5

ТЭГ: - CT, с - MCF, мм 56,7±1,6 43,9±1,48 52,7±1,4 Ра-е>0,05 39,4±1,7 Ра-б>0,05 55,6±1,8 Ра-б>0,05 27,5±1,5 Ра-б>0,05 72,5±3,7 Ра-б <0,001 44,8±1,6 Ра-б>0,05 74,4±3,9 Ра-б <0,001 46,8±1,9 Ра-б >0,0 5 59,3±3,3 Ра-б>0,05 48,4±1,9 Ра-б>0,05 55,3±3,9 Ра-б >0,0 5 43,3±2,7 Ра-б>0,05

Примечание: * ТГТ - тест генерации тромбина; ТЭГ - компьютерная тромбоэластография; ЕТР - эндогенный потенциал тромбина; Peak - пик тромбина; СТ- время свертывания, отражающее динамику активации плазменных факторов свертывания; MCF - показатель, отражающий эластичность фибринового сгустка, зависящую от участия тромбоцитов и фактора XIII.

Тест генерации тромбина (с ТФ в концентрации 5 пмоль/л)_

ЕТР, нмольхмин Пик тромбина, нмоль/л

2 3 4 5

Компьютерная тромбоэластография (с реагентами 1ЫТЕМ). СТ, сек

МСР, мм

2 3 4 6

_

Рис. 6.1 [оказатели теста генерации тромбина и компьютерной тромбоэластография в динамике у больных, получающих различные антикоагулянты (средние значения)

О высокой тромбогенности крови в ходе тромбопрофилактики эноксапа-рииом свидетельствовали также изложенные выше данные по оценке уровня РФМК (табл. 3), значения которого были достоверно выше при приеме НМГ.

Таблица 6

Распределение больных по содержанию Б-димеров в крови в зависимости от вида применяемого антикоагулянта (10-е сутки после операции)

Концентрация D-димеров Эноксапарин, п=123 Дабигатран, п=122 Р

абс. число % абс. число %

0-300 иг/мл 32 26,3 46 38,0 0,050

400-600 45 36,8 46 38,0 0,895

700-900 20 15,8 13 10,1 0,261

>1000 26 21,1 17 13,9 0,179

Еще одним аргументом в пользу более выраженной тромбогенной опасности при профилактическом применении эноксапарина может быть активность AT III, измеренная в первые дни после операции (табл. 3, рис. 5). Установлено, что в 1-е сутки после операционной травмы падение активности этого наиболее важного физиологического антикоагулянта происходило, по средним данным, более интенсивно (Р<0,01) на фоне предоперационного применения эноксапарина. Этот эффект сохранился и на 5-е сутки наблюдений, что отражало мобилизацию AT III в комплексе «эноксапарин-антитромбин» в ответ на массивную активацию внутрисосудистого свертывания крови. Данные наблюдения свидетельствуют о более существенном нарушении равновесия гемостатических реакций в случае применения эноксапарина в сторону внутрисосудистого тромбообразования, а также о том, что применение даби-гатрана, не зависящего от AT III, более эффективно с позиций эффективности антитромботической защиты.

Более поздние по времени проявления тромбогенности крови также послужили объектом нашего внимания. Найдено, что через 3 месяца после операции, в период после окончания тромбопрофилактики, у большинства больных повторно возникало состояние тромботической готовности (табл.7). Это иллюстрировалось достоверно выраженным (по средним данным) увеличением способности плазмы крови к генерации тромбина (по показателям ЕТР, Peak), нарастанием концентрации комплекса «тромбин-антитромбин», а также D-димеров, хотя и в менее значимой степени.

Таблица 7

Сравнительная оценка проявлений тромбогенности крови при профилактическом применении различных антикоагулянтов

Методы исследования До операции (1) Спустя 3 месяца после операции (2)

TAT, нг/мл 14,86±0,37 30,10±1,11 Pl.2<0,001

Тест генерации тромбина: - ЕТР, нмольхмин - Peak, нмоль/л 1244,8±44,6 221,3±11,2 1568,8±55,0 Pj_2<0,001 282,9±14,9 Р].2<0,01

D-димеры, нг/мл 193,7±12,9 220,9±20,9 Pl-2>0,05

Тем не менее, при дополнительном анализе последнего показателя оказалось, что из 43 обратившихся больных спустя 3 месяца после операции у 12 из них (27,9%) уровень О-димеров превышал уровень нормальных колебаний. Причем подавляющее число больных с высоким уровнем тромбинемии относилось к группе, получающих в прошлом эноксапарин (91,7%). Представленные в таблице 7 данные определяют объективные критерии повышенного риска венозного тромбоэмболизма спустя 3 месяца после артропластики тазобедренного сустава.

В целом же большая интенсивность тромбинемии, процессов фибринооб-разования и фибринолиза в послеоперационном периоде была присуща группе больных, проходящих тромбопрофилакгику эноксапарином в сравнении с больными, проходящих терапию оральным антикоагулянтом - дабигатраном.

Предикторы венозного тромбоза после артропластики тазобедренного сустава

В зарубежных и отечественных публикациях отсутствуют данные о том, какие факторы тромбогенного риска имеют значение для возникновения венозного тромбоза в ходе проведения широко апробированных и рекомендованных схем антикоагулянтной профилактики. В связи с этим нами проведено выявление и определение значимости таких факторов на этапе планирования операции (табл. 8).

В числе ведущих факторов риска оказалась варикозная болезнь, вероятность развития ТГВ при которой возрастала в 4,44 раза (Р=0,0055). Известно, что сущность варикозного расширения вен нижних конечностей состоит в наличии дефектов строения сосудистой стенки (мезенхимальной дисплазии), которые приводят к изменению гемодинамики.

Таблица 8

Анализ значимости различных факторов тромбогенного риска для развития ТГВ после операции, связанной с эндопротезированием тазобедренного сустава

Фактор риска Больные без ТГВ, % (п=228) Больные с ТГВ, % (п=17) Одномерный анализ

Отношение шансов - ОШ (95 ДИ) Р

1. Варикозное расширение вен нижних конечностей 16,6 47,05 4,44 (1,61-2,25) 0,0055

2. Уровень D-димеров более 300 нг/мл 13,8 33,3 3,11 (0,71-3,57) 0,136

3. Гиперфибриногенемия (>5,0 г/л) 5,85 14,28 2,68 (0,54-3,25) 0,222

4. Гипертоническая болезнь, ИБС 63,6 82,3 2,67 (0,75-9,57) 0,186

5. Гипергомоцистеинемия (>15 мкмоль/л) 45,4 66,6 2,40 (0,20-8,45) 0,593

6. Высокий уровень СРБ (>5 мг/л) 10,14 20,0 2,21 (0,22-2,68) 0,445

7. Группа крови - не «0» 60,35 76,47 2,13 (0,68-6,75) 0,209

8. Мутация FV Leiden (G/A) 4,57 9,09 2,09 (0,23-8,66) 0,433

9. Возраст старше 60 лет 36,8 52,9 1,93 (0,72-5,19) 0,203

10. Сахарный диабет 2 типа 4,38 5,88 1,36(0,16-1,32) 0,554

11. Полиглобулия * 40,0 46,6 1,31 (0,46-3,75) 0,600

12. Уровень фактора XIII >140% 43,9 50,0 1,28 (0,17-9,52) 1,000

13. Лейкоцитоз (>8,0х109/л) 17,48 20,0 1,18 (0,32-4,38) 0,733

14. Полиморфизм MTHFR (С/Т, Т/Т) 8,49 9,09 1,08 (0,13-0,09) 1,000

15. Активное курение 17,9 17,6 0,98 (0,27-3,56) 0,743

16. Тромбоз в анамнезе 7,01 5,88 0,83 (0,10-6,65) 1,000

17. Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) 40,3 35,3 0,81 (0,29-2,26) 0,800

18. Повышение РФМК (>10 мг/100 мл) 21,0 16,6 0,75 (0,16-3,58) 1,000

19. Гиперагрегация тромбоцитов (>80%) 18,3 14,3 0,74(0,08-6,71) 1,000

20. Полиморфизм PAI-I (4G/4G, 4G/5G) 35,9 27,3 0,67 (0,17-2,62) 0,748

21. Мужской пол 45,1 17,6 0,26 (0,07-0,93) 0,039

Примечание: * При наличии у мужчин уровня гемоглобина >160 г/л, числа эритроцитов >5,0x1012/л, у женщин — уровня гемоглобина >140 г/л, количества эритроцитов >4,5х 1012/л.

Сопутствующим этому процессу можно учесть и повышенную вязкость крови, к косвенным признакам которой относятся увеличение числа эритроцитов и высокий уровень гемоглобина, найденные в 46,6% случаев у больных с ТГВ. Следующим по убыванию, с точки зрения значимости для развития венозного тромбоза фактором тромбогенного риска явился уровень Б-диме-ров, измеренный накануне операции (ОШ 3,11). Стимуляция фибриногеноге-неза (гиперфибриногенемия), наблюдающийся при проявлениях эндотелиоза в случае гипергомоцистеинемии, гипертонической болезни и коронарной болезни сердца, также заслуживает внимания в предоперационной оценке тромбогенного риска. Проявил себя и хорошо известный фактор тромбогенного риска — мутация фактора V к активированному протеину С, встречающийся в популяции жителей Алтайского края в 3,2% случаев (Момот А.П. и соавт., 2011). Далее, в значимые факторы риска попали высокий уровень СРБ (ОШ 2,21) и лейкоцитоз (ОШ 1,18), отражающие наличие исходной хронической инфекции. Возраст старше 60 лет и сопутствующий ему сахарный диабет 2 типа также показали себя в качестве факторов риска венозного тромбоза, хотя и слабой силы.

Информативность каждого из факторов тромбогенного риска (ТР) вычислялась нами также в баллах исходя из частоты их встречаемости у больных с реализованным ТГВ, в сравнении с частотой их определения у лиц, не имеющих тромбоза, по формуле:

Наличие фактора ТР у больных с ТГВ

Значимость фактора ТР = -

Наличие фактора ТР у больных без ТГВ

С учетом присвоения каждому фактору тромбогенного риска количественной величины (в баллах) и их суммации, были получены следующие результаты (табл. 9).

Таблица 9

Сумма факторов ТР (в баллах, М±т) по данным предоперационного

скрининга у больных с развитием ТГВ и без него

Факторы тромбогенного риска Группы больных (п=245) Р

с ТГВ (п=17) без ТГВ (п=228)

Все изученные факторы тромбогенного риска (п=21) 6,96±0,69 5,03±0,17 <0,01

Факторы тромбогенного риска со значимостью более 1,0 (п=14) 6,08±0,65 3,88±0,15 <0,001

Оперативные вмешательства в ортопедии, связанные с заменой крупных суставов, сами по себе относятся к числу операций высокого тромбогенно-

го риска (Кириенко A.M., Андрияшкин В.В. 2004). По нашим данным использование 14 наиболее значимых факторов из всех изученных позволяет выделить дополнительно группу - крайне высокого тромбогенного риска, включающую в нашей работе 55 больных или 22,4% из числа обследованных. Больные, относящиеся к этой группе, где сумма факторов тромбогенного риска превышает 6,1 баллов, нуждаются к коррекции управляемых факторов риска (табл. 10).

Таблица 10

Управляемые факторы тромбогенного риска у больных перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава

Предикторы венозного тромбоза Методы управления

1. Венозный застой при варикозной болезни Курс перемежающей пневматической компрессии сосудов нижних конечностей

2. Высокий уровень СРБ (>5 мг/л), гиперфибриногенемия (>5,0 г/л), лейкоцитоз (>8,0x109/ л) Выявление очага инфекции, хирургическая санация, антибиотико- и противовоспалительная терапия, применение эндо-телиопротекторов

3. Уровень Б-димеров более 300 нг/мл Терапия низкомолекулярными гепарина-ми

4. Гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС Стабилизация артериального давления, обеспечение адекватного коронарного кровотока

5. Гипергомоцистеинемия (>15 мкмоль/л) Прием витаминно-фолатного комплекса (препарат «Ангиовит»)

6. Сахарный диабет 2 типа Подбор препаратов, нормализующих уровень глюкоземии

7. Полиглобулия Использование препаратов, влияющих на реологию крови (препарат «Трентал»), цитаферез, гирудотерапия

8. Активность фактора XIII >140% Терапия тиенопиридинами (препарат «Плавике») (Момот А.П. и соавт., 2003).

Вероятно, лишь после коррекции сопутствующих управляемых факторов риска пациенты должны быть допущены к оперативному вмешательству. В тех же случаях, когда это не возможно (удаленность места проживания, недоступность лечения, низкая комплаентность пациентов) для тромбопрофилактики больных в группе крайне высокого тромбогенного риска должен применяться дабигатран с последующим переводом (через 1 месяц) на прием варфарина в течение 3-6 месяцев с целевым значением MHO от 2,0 до 3,0.

25

Новый, представленный в работе подход к оценке индивидуального риска поможет объективизировать оценку вероятности тромбообразования у конкретного больного и определить необходимость и интенсивность профилактического лечения в соответствии с предложенным нами алгоритмом (рис. 7).

Определение степени тромбогенного риска

X

Высокий тромбогенный риск

Крайне высокий тромбогенный риск

Модификация управляемых факторов риска

Тромбопрофилактика эноксапарином (10-14 дней) или дабигатраном (1 месяц)

Тромбопрофилактика дабигатраном в течении 1 месяца

I

Если через 1 месяц Б-димеры >300нг/мл

Прекращение тромбопрофилактики

Прием варфарина с целевым значением MHO 2,0-3,0 в течение 3-6 месяцев

Рис.7. Алгоритм ведения пациентов с тотальной артропластикой тазобедренного сустава.

выводы

1. Дабигатран оказался средством выбора для тромбопрофилактики венозного тромбоза в сравнении с эноксаиарином, поскольку его применение привело к снижению частоты возникновения тромбозов в 2,38 раза, большая часть из которых (76,5%) наблюдалась на 5 сутки послеоперационного периода.

2. Применение эноксапарина сопряжено с увеличением интраопераци-онной кровопотери, что требует более активного применения трансфузион-ной тактики. Тромбопрофилактика дабигатраном сопровождается большим объемом послеоперационной кровопотери, хотя статистически значимо не приводит к увеличению потребности в гемокомпонентной терапии.

3. Большая интенсивность тромбинемии и фибринообразования в послеоперационном периоде была характерна для группы больных, получающих эноксапарин, в сравнении с больными, находящимися на профилактическом лечении дабигатраном. Эта разница была статистически достоверна и через три месяца после операции - по результатам определения уровней РФМК, Э-димеров и концентрации фибриногена.

4. По результатам анализа прогностической значимости известных факторов тромбогенного риска отобраны 14, способных привести к развитию венозных тромбоэмболических осложнений в условиях применения современных схем фармакопрофилактики. Наиболее значимым из них оказалась варикозная болезнь нижних конечностей (Р=0,0055).

5. Использование методологии оценки факторов риска, предрасполагающих к венозному тромбозу и сравнительной оценки эффективности эноксапарина и дабигатрана, позволило выделить дополнительную группу больных - крайне высокого тромбогенного риска, а также создать новый алгоритм лечения больных, способный снизить частоту сосудистых катастроф после эн-допротезирования тазобедренного сустава.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для снижения числа венозных тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижних конечностях рекомендуется, с учетом данных предоперационного клинического и лабораторного обследования, оценить степень тромбогенного риска (высокий или крайне высокий).

2. В случае наличия у пациентов управляемых факторов тромбогенного риска перед операцией по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава, необходимо, по возможности, провести их коррекцию, с последующим переводом больных в группу высокого риска при успешном результате.

3. В группе больных с высоким тромбогенным риском медикаментозная тромбопрофилактика может проводится по схеме: эноксапарин подкожно в

дозе 40 мг/сут в течении 10-14 дней, либо дабигатран per os в течение 30 дней по 220 мг/сутки. При определении повышенной тромбогенности крови через 1 месяц после операции (уровень D-димеров > ЗООнг/мл) больные переводятся на 3-6 месячный прием варфарина с целевым значением MHO 2,0-3,0.

4. В случае отнесения пациента в группу крайне высокого риска — рекомендуемая схема тромбопрофилактики заключается в приеме дабигатранаper os в течение 30 дней по 220 мг/сутки, с последующим переводом на лечение варфарином на протяжении 3-6 месяцев с целевым значением MHO 2,0-3,0.

5. Ультразвуковое дуплексное исследование бассейна нижней полой вены рекомендуется проводить на 5-е, 10-е и 30-е сутки после операции, в эти же сроки необходимо проводить лабораторный контроль содержания D-димеров.

6. При выявлении венозного тромбоза, вне зависимости от вида применяемого антикоагулянта, рекомендуется 10-дневный курс приема эноксапарина в лечебных дозах (10 мг/кг массы тела в сутки) с последующим переводом на варфаринотерапию в течение 3-6 месяцев с целевым значением MHO 2,0-3,0.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Григорьева, Е.В., Панов М.Ю. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. // В кн: Материалы медицинского раздела XII научно-практической конференции молодых ученых - 17-22 ноября 2010 г. - Барнаул, 2010. - С. 128-130.

2. Григорьева, Е.В. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после артропластики тазобедренного сустава. / Григорьева Е.В., Панов М.Ю., Меркулов И.В., Момот А.П. // В кн: «Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно- сосудистой хирургии», материалы пятой всероссийской конференции-3-5 февраля2011 г.-М.,2011.-С. 148-150.

3. Панов, М.Ю. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования тазобедренного сустава. / Панов М.Ю., Григорьева Е.В., Меркулов И.В., Момот А.П. //В кн: Анестезиологическое обеспечение операций на суставах. Материалы научно-практической конференции 11-12 марта 2011 г. - Новосибирск, 2011. - С. 86-88.

4. Панов, М.Ю. Опыт применения дабигатрана при артропластике тазобедренного сустава. / Панов М.Ю., Григорьева Е.В., Меркулов И.В., Момот А.П. // В кн: «Жизнеобеспечение при критических состояниях» материалы XIII всероссийской конференции и I всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-реаниматологии»- 24 марта 2011 г.- М., 2011.-С. 147.

5. Момот, А.П. Тромбопрофилактика эноксапарином и дабигатраном после эндопротезирования тазобедренного сутава. / Момот А.П., Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.И. Приорова, № 2 (апрель-июиь).- 2011 г.- С. 67-70.

6. Момот, А.П. Опыт тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатра-ном в период после артропластики'тазобедренного сустава. / Момот А.П., Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю. //Сборник материалов II съезда травматологов-ортопедов Сибирского федерального округа под редакцией д.м.н., проф. М.А Садового - 10-11 июня. - Белокуриха, 2011 - С. 144-148.

7. Григорьева, Е.В., Панов М.Ю. Мониторинг эффективности медикаментозной тромбопрофилактики после тотальной артропластики тазобедренного сустава. // В кн: Материалы I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс» - Барнаул, 2011. - С. 20-22.

8. Григорьева, Е.В. Современные подходы к медикаментозной тромопро-филактике после артропластики тазобедренного сустава. / Григорьева Е.В., Панов М.Ю., Меркулов И.В., Момот А.П. // Гемостазиология, 2011.- № 1. - С. 60-65.

9. Момот, А.П. Сравнительная оценка тромбопрофилактики эноксапарином и дабигатраном при эндопротезировании тазобедренного сустава. / Момот А.П., Меркулов И.В., Григорьева Е.В., Панов М.Ю. //Вестник Российского государственного медицинского университета, 2011. - Специальный выпуск № 1,- С. 43-44.

10. Момот, А.П Контроль эффективности применения дабигатрана этексилата при профилактике венозных тромбозов в ортопедии [Электронный ресурс] / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, Л.П. Цывкина, М.Ю. Панов, И.В. Меркулов // Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. - 2012. -№ 2. - Режим доступа : http://ngmu.ru/cozo/mos/ агис1е/1ехМ\111.р11р?!с1=632

11. Момот, А.П. Предикторы венозного тромбоза при медикаментозной тромбоирофилактике в ортопедии [Электронный ресурс] / А.П. Момот, Е.В. Григорьева, М.Ю. Панов, И.А. Таранеико, И.В. Меркулов, Л.П. Цывкина // Медицина и образование в Сибири : электронный научный журнал. - 2012. - № 2. - Режим доступа : http://ngmu.ru/cozo/mos/article/ 1ех1_Л111.р11р?!с1=635

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ активированное парциальное тромбопластиновое время

АТIII антитромбин III

ВТЭО вторичные тромбоэмболические осложнения

ИБС ишемическая болезнь сердца

МНО международное нормализованное отношение

нмг низкомолекулярный гепарин

пв протромбиновое время

РФМК растворимые фибринмономерные комплексы

СЗП свежезамороженная плазма

СРБ С-реактивный белок

СТ время свертывания

ТАТ тромбин-антитромбиновый комплекс

ТВ тромбиновое время

тгв тромбоз глубоких вен

тгт тест генерации тромбина

ТР тромбогенный риск

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

УДИ ультразвуковое исследование

эхв эхитоксовое время

Подписано в печать: 16.04.2012 г. Заказ № 117. Тираж 130 экземпляров. Отпечатано в типографии "Алфавит", г. Барнаул, ул. Чкалова, 228.