Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Возможности коррекции нарушенных функций желудка у больных язвенной болезнью антагонистами кальция и бате-адреноблокаторами

рг Б ОД

2 6 ФЕВ

На правах рукописи

БУДНИК Юлия Борисовна

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕННЫХ ФУНКЦИЙ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРА Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь -1996

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Я.С.Циммерман.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Т.Н.Постникова; член-корреспондент медико-технической академии, доктор медицинских наук, профессор В.В.Трусов;

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ЧЕЛЯБИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Защита состоится "_"_1996 г. в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 084. 09. 02. при Пермской государственной медицинской академии (614000, Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_"_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Е.А.Жуков.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) - одно из наиболее распространенных заболеваний человека, которое поражает лиц молодого, трудоспособного возраста. До настоящего времени ни одна из кардинальных проблем, связанных с этим заболеванием, не нашла окончательного решения: нет полной ясности в вопросах этиологии, патогенеза, саногенеза ЯБ, путях излечения и профилактики ЯВ (Василенко В.Х. и соавт.,1987). Согласно современной концепции патогенеза (Циммерман Я.С.,1995), ЯВ - это типичный пример психосоматического заболевания, при котором решающее значение имеет сочетание психоэмоциональных стрессов с генетическими, конституциональными и внешнесредовыми факторами. При воздействии на организм сочетаний этих факторов происходит "срыв" механизмов саморегуляции органов гастродуоденальной системы, нарушение соотношения между "факторами агрессии" и "факторами зашты" и образование язвы, которая затем "сигнализирует" в вышележащие отделы о патологии системы гастродуоденальной саморегуляции, что приводит к мобилизации механизмов саногенеза, самоограничению язвенного процесса, а затем и к заживлению язвы. В условиях современной жизни, повышенной эмоциональной нагрузки наблюдается рост заболеваемости и частоты рецидивов ЯБ, поэтому вопросы, касающиеся способов ее лечения и возможности излечения, остаются актуальными.

Ведущим направлением в лечении ЯБ ДПК является применение препаратов, действующих на основные желудочные "факторы агрессии": хлористоводородную кислоту (HCl) и пепсин. Это группа бло-каторов желудочной секреции (БЖС) и антациды. Но активные антисекреторные препараты могут вызвать ряд осложнений, связанных с глубоким и длительным торможением желудочной секреции (1С), "выпадением" присущих HCl и пепсину функций: рост в желудочно-килечном тракте (ЖКТ) бактериальной и грибковой флоры, диерегуля-

дия выработки интестинальных гормонов в ДПК, расстройство нормальной функции всех отделов ЖГ, "синдром привыкания" и "синдром отмены" (Арутюнян и соавт.,1989; Prinz Ch.et al.,1993). Эти осложнения во многом обесценивают дальнейшую разработку все более мощных БЖС (Ивашкин В.Т. и соавт.,1987,1990). При рецидиве ЯБ ДПК целесообразнее снизить агрессивность ацидопептического фактора, чем добиваться полного подавления кислотообразования в желудке (Циммерман Я.С. и соавт.,1994). Поэтому до сегодняшнего дня являются актуальными поиски препаратов, обладающих более "мягким" антисекреторным эффектом, действующих на иные механизмы ЖС, и при этом влияющих на принципиально новые, не учитывавшиеся ранее механизмы ульцерогенеза.

К таким средствам можно отнести антагонисты кальция (АК), чей спектр действия очень широк благодаря универсальной природе кальций-опосредованных клеточных реакций (Ивашкин В.Т. и соавт. , 1990; Орлов В.А. и соавт.,1991; Berridge M.J.,1985,1989; De Pontl F.,1993; Fisher M.,1993), а также бета-адреноблокаторы (БАБ), влияющие на адренергическую регуляцию различных типов клеток (Аншелевич Ю.В. и соавт., 1976; Комаров Ф.И. и соавт. ,1992; Yokotani К. et al.,1994). Возможности влияния АК и БАБ на различные звенья и уровни ульцерогенеза еще недостаточно изучены; работ, посвященных изучению их влияния на основные функции желудка, немного, а результаты их противоречивы; нет единого мнения о возможности коррекции нарушенных функций желудка у больных ЯБ с помощью АК и БАБ, не разработаны конкретные методики их применения при лечении рецидива ЯБ с учетом особенностей фармакодинамики этих препаратов, наличия сопутствующей патологии у больных ЯБ. Учитывая широкий спектр действия АК и БАБ и увеличение в популяции больных с сочетанной патологией, прежде всего - заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем (Гребенев А.Л. и соавт.,1994), мы сочли необходимым изучить эффект этих препаратов у больных ЯБ в фазе рецидива.

Цель исследования. Изучить возможность регуляции основных функций желудка с помощью антагонистов кальция (АК) и бета-адре-ноблокаторов (БАБ) и их эффективность при лечении больных ЯБ пи-лородуоденалъной локализации.

Основные задачи исследования.

1. Изучить влияние АК и БАБ на показатели секреторной функции желудка с помощью внутрижелудочной рН-метрии (рН, КФК,"щелочное время", ТСВИ) и вакуум-аспирации желудочного сока (объем, кислотность, КС, пепсин, дебит соляной кислоты и пепсина) у больных ЯБ в острой фазе рецидива с помощью "острого лекарственного теста"(ОЛТ) и при курсовом лечении.

2. Выяснить с помощью ОЛГ и при курсовом лечении способность АК и БАБ угнетать избыточную моторику желудка: преобладающую частоту желудочных сокращений, среднюю амплитуду, суммарную мощность биопотенциалов, нормализовать вариационные кривые амплитуд у больных ЯБ в острой фазе рецидива.

3. Изучить влияние АК и БАБ на скорость эвакуации из желудка пищи радионуклидным методом (динамическое сканирование желудка) с помощью ОЛТ.

4. Определить характер влияния АК и БАБ на состояние вегетативного статуса у больных ЯБ в фазе рецидива с помощью ОЛТ и при курсовом лечении.

5. Сравнить все указанные показатели с результатами ОЛТ и курсового лечения больных ЯБ в фазе рецидива при использовании М-ХЛ атропина и Нг-БГ циметидина.

6. Оценить клиническую динамику и психоэмоциональный статус больных ЯБ в фазе рецидива при курсовом лечении с использованием АК, БАБ, М-ХЛ и Нг-БГ.

Научная новизна.

1. Дана всесторонняя клинико-функциональная оценка влияния АК нифедипина и верапамила и БАБ пропранолола на основные функции желудка и течение ЯБ в фаге рецидива в сравнении с известны-

ми противоязвенными препаратами - М-ХЛ атропином, и Нг-БГ цимети-дином.

2. Обоснована дифференцированная терапия ЯВ указанными препаратами с учетом особенностей их фармакодинашки, клинического эффекта, показаний и противопоказаний.

3. Изучено влияние АК нифедипина, БАБ пропранолола, М-ХЛ атропина и Нг-БГ циметидина на состояние вегетативного и психоэмоционального статуса больных ЯБ.

4. Разработаны нормативы и методика анализа внутрижелудоч-ной экспресс- рН-метрии (топографическая рН-метрия).

5. Предложены новые показатели графической внутрижелудочной рН-метрии - рНщел (уровень рН в фундальном отделе желудка после приема 1,0 г соды) и "щелочная площадь", существенно повышающие информативность и диагностические возможности метода.

На защиту вынесены следующие основные положения:

1. Антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы оказывают выраженное ингибирующее действие на желудочную кислую секрецию при ее исходном повышении у больных ЯБ, не уступая аналогичному эффекту М-ХЛ атропина - при проведении острого лекарственного теста и Нг-БГ циметидина - после курсового лечения.

2. Антагонисты кальция избирательно тормозят активность пепсина и секрецию протеиназ как при проведении ОЛТ, так и при курсовом лечении, значительно превосходя аналогичный эффект Н2-ВГ, М-ХЛ и БАБ.

3. АК верапамил и БАБ пропранолол обладают выраженным тормозящим действием на моторику желудка, превосходя в этом отношении эффект атропина, нифедипина и, в особенности, циметидина.

4. АК нифедипин замедляет эвакуаторную функцию желудка при ее исходном ускорении, а БАБ пропранолол, напротив, стимулирует эвакуацию желудочного содержимого при ее исходном замедлении.

5. Антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы превосходят эффект М-ХЛ атропина и Н2-ВГ циметидина в их воздействии на на-

рушенные показатели вегетативного статуса у больных ЯБ.

6. Курс лечения ЯБ в фазе рецидива БАБ пропранололом и АК нифедилином значительно улучшает психоэмоциональное состояние больных, в отличие от рутинной комплексной фармакотерапии.

7. Курс лечения больных ЯБ в фазе рецидива АК нифедипином и БАБ пропранололом обусловливает высокий процент рубцевания язвенного дефекта, не уступая эффекту циметидина и превосходя атропин, что с учетом особенностей действия АК и БАБ позволяет рекомендовать их назначение части больных ЯБ с учетом конкретных показаний и противопоказаний.

Практическое значение работы. Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии рецидива ЯБ нифедипином и пропранололом с учетом патогенетических особенностей заболевания, состояния основных функций желудка, наличия сопутствующих заболеваний, а также фармакодинамики каждого их этих препаратов.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались на: международной конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" (Москва, 1994); международной конференции "Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии" (совместно с Президиумом Межрегиональной ассоциации гастроэнтерологов)(Смоленск, 1992); республиканской конференции "Современные тенденции развития гастроэнтерологии" (Ижевск, 1992); совместном заседании Пермских научных обществ терапевтов и гастроэнтерологов, посвященном презентации Пермской медицинской академии (Пермь, 1994); заседаниях Пермского научного общества гастроэнтерологов (Пермь, 1991, 1994).

Внедрение в практику. Результаты исследований и выводы работы внедрены в практику городского специализированного отделения ГКБ N2 и гастроэнтерологического центра г.Перми; используются на кафедре факультетской терапии и цикле клинической фармакологии Пермской государственной медицинской академии для преподавания студента«. По результатам работы оформлено 2 рационализа-

торских предложения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 5 статей - в центральных научных медицинских журналах, 1 статья - в сборнике, 10 тезисов в сборниках трудов международных и республиканских конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, включая 16 рисунков и 47 таблиц (148 страниц текста, 82 страницы приложения); состоит из введения, обзора литературы, 4х глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 326 источников, из них 84 отечественных и 242 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных. Методы обследования Методика проведения ОЛТ и особенности курсового лечения

В соответствии с задачами исследования обследовано 260 больных, госпитализированных в гастроэнтерологическое отделение городской клинической больницы N2 (ГКВ Н2) г.Перми с верифицированным диагнозом ЯВ в фазе обострения. У 188 больных изучали основные функции желудка и состояние вегетативной нервной системы (ВНС) с помощью ОЛГ, используя АК (нифедипин, верапамил), БАБ (пропранолол), М-ХЛ (атропина сульфат), Нг-БГ (циметидин). У 64 больных, которые составили основную группу, проведен курс лечения ЯБ с включением АК (нифедипин) или БАБ (пропранолол). Контрольную группу составили 107 больных, у которых в лечебный комплекс наряду с антацидами и антибактериальными средствами в качестве базисных препаратов входили атропин или циметидин.

В основной группе обследованных преобладали больные с локализацией язвы в луковице ДПК, мужчины, рабочие и служащие, в возрасте до 50 лет, с длительностью заболевания менее 10 лет. У 42% больных ЯБ была выявлена впервые. Больные поступали в стаци-

онар в течение 1ой недели после выявления "свежего" язвенного дефекта при ФГДС; длительность курса лечения составила в среднем 3 недели. У большинства больных было выявлено 1-2 сопутствующих заболеваний ЖКГ в фазе ремиссии. У 15% диагностированы сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы.

Всем больным до и после курса лечения проводили комплексное клиническое обследование, в том числе рентгеноскопию и эндоскопию верхних отделов ЖКТ.

Желудочную секрецию исследовали тремя методами: топографической зкспресс-рН-метрией (ТПМ), нормативы и методика анализа которой разработаны нами в данной работе; графической внутриже-лудочной рН-метрией с "щелочным тестом" Ноллера и вычислением ряда показателей по методике Я.С.Циммермана и Ф.Р.Вержбицкого (1982,1983) - КФК, ТСВИ, а также двух дополнительных показателей, предложенных нами а данном исследовании (рНщел и "щелочной площади" -ЩП); непрерывно-импульсной вакуум-аспирацией желудочного сока (ВМС) с определением основных показателей секреции НС1 и пепсина в условиях базальной и стимулированной пентагаст-рином секреции.

Моторную функцию желудка изучали методом электрогастрогра-фии (ЭГГ) с вариационно-статистическим анализом электрогастрог-рамм (Циммерман Я.С. и соавт.,1972).

Эвакуаторную функцию желудка оценивали с помощью наиболее точного и информативного метода - динамической сцинтиграфии желудка (Ишмухаметов А.И.,1979; Циммерман Я.С. и соавт.,1989).

Вегетативный статус больных определяли по трем характеристикам: 1/ исходному тонусу ВНС; 2/ вегетативной реактивности (BP), исследуемой с помощью "вагусных проб" при записи интерва-л'окардиографии; 3/ вегетативному обеспечению деятельности (ВОД) с помощью ортоклиностатической пробы, по результатам которой вычисляли ряд специальных индексов (Вейн A.M. и соавт.,1981,1984).

Для объективизации оценки динамики психоэмоционального сос-

тояния больных в процессе лечения использовали модифицированный цветовой тест Лютера (Lusher М. ,1961; Собчик Л.Н.,1990) с непосредственной и компьютерной обработкой результатов.

Динамику показателей основных функций желудка и вегетативного статуса на первом этапе оценивали при проведении ОЛТ, на втором - после курсового лечения одним из изучаемых препаратов. Результатам ОЛТ уделяли особое внимание, так как они позволяют оценить непосредственный эффект фармакологического агента, тогда как изменения функций желудка после курсового лечения могут быть обусловлены не только непосредственным действием лекарственных препаратов, но и переходом острой фазы ЯБ в подострую, а затем -неполной ремиссии за счет мобилизации механизмов саногенеза. Основываясь на результатах ОЛТ, мы посчитали нецелесообразным проведение монотерапии. В качестве вспомогательных средств больные наряду с АК, БАБ, М-ХЛ, Н^-БГ получали антациды и антибактериальные препараты: метронидазол, а при его непереносимости - производные нитрофурана или полусинтетические пенициллины в общепринятых дозах. Выбор дополнительных средств проводили с учетом того, что антациды и антибактериальные препараты не оказывают отчетливого и пролонгированного влияния на основные функции желудка, что позволяет считать изменения этих функций к концу лечения результатом действия базисных препаратов.

Во всех группах больных курс лечения составил около трех недель. Нифедипин назначали внутрь в суточной дозе 40-80 мг, пропранолол - внутрь после еды в суточной дозе 40-80 мг; дозу АК и БАБ подбирали в зависимости от гемодинамических показателей, выраженности болевого и диспепсического синдромов. Атропин назначали по 1 мл 0.1% раствора подкожно 2 раза в день; циметидин -по 200 мг 3 раза в день и 400 мг на ночь.

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере IBM-PC-AT-386 с использованием программы STATGRAPHICS: определяли достоверность различия средних величин

с помощью параметрических (критерий Стьюдента) и непараметрических (парный критерий Вижоксона) методов, а также проводили корреляционный анализ.

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ результатов исследований основных функгщй желудка у больных ЯБ в фазе рецидива показал их существенное нарушение.

По данным ТШ (показатели и нормативы которой разработаны нами в данном исследовании) у ЗОХ больных ЯБ в условиях базаль-ной секреции и почти у всех обследованных после стимуляции пен-тагастрином зона максимальной кислотности (ЗМК) занимает практически все доступные регистрации отделы желудка, смещаясь из фун-дального в антральный отдел, что является признаком кислого де-компенсированного желудка. "рН-профиль" желудка у больных ЯБ, имеет нисходящий характер, при этом значения рН в фундальном и антральном отделах у больных ЯБ существенно ниже, чем у здоровых. Следовательно, у больных ЯБ в базальных условиях париетальные клетки вырабатывают НС1 с интенсивностью, близкой к максимальной. Корреляционный анализ результатов графической рН-метрии и ВАЖС доказывает, что такие, предложенные нами, дополнительные показатели, как рНщел и ВД, действительно, указывают на объем ЖКС; наиболее точным критерием объема является рНщел. Таким образом, разработанные нами новые показатели "щелочного теста" Ноллера - рНщел и ЩП - при проведении графической рН-метрии, а также методика анализа ТШ и ее нормативы существенно повышают точность и информативность внугрижелудочной рН-метрии, позволяют получить почти исчерпывающие данные об уровне ЖКС.

При проведении ОЛТ на фоне рН-метрии выявили угнетающее действие АК нифедипина и верапамила, а также БАБ пропранолола на ЖКС при ее исходном повышении (повышение уровня рН исходного и рН щел, увеличение ЩВ и ЩП, снижение КФК и ТСВИ (р<0.001)). АК и

- ю -

БАБ уступают Н2-ВГ циметидику в степени торможения избыточной ЖКС, в то же время они по ряду показателей превосходят антисекреторный эффект М-ХЛ атропина. Ингибирующий эффект АК на базаль-ную секрецию сохраняется и при стимуляции ЖКС пентагастрином, что свидетельствует о существенном снижении под влиянием АК секреторной активности париетальных клеток. В то же время стимулятор ЖС лимонтар, действующий на конечный этап секреции HCl, успешно "преодолевает" все воздвигнутые АК "барьеры".

При контрольной рН-метрии после курсового лечения исследуемыми препаратами выявлен значительный ингибирующий эффект АК и БАБ на показатели ЖКС, в отличие от Нг-БГ и M-XJI, после отмены которых уже через 10-12 ч ЖКС у больных ЯБ восстанавливается. При лечении АК и БАБ их ингибирующий эффект на показатели pH-граммы сохраняется и некоторое время после отмены препаратов, что позволяет отнести АК и БАБ к "мягким" БЖС без выраженного "синдрома отмены".

По результатам исследования ЖС методом ВАЖС все изученные нами препараты в той или иной степени оказывают ингибирующее влияние на исходно повышенную секреторную активность желудка больных ЯБ, как при проведении ОЛТ (АК), так и в результате курса лечения. В торможении базальной ЖКС Нг-БГ намного превосходит другие изученные препараты (р<0.01); АК и БАБ оказывают на нее умеренное ингибирующее влияние (р<0.05); а эффект атропина при курсовом лечении оказался наименьшим (р>0.5).

Результаты влияния изучаемых препаратов на базальную ЖКС методом рН-метрии и ВАЖС подтверждают, что париетальная клетка представляет собой однонаправленно регулируемую систему, в которой любой внешний стимул через вторичные мессенджеры (цАМФ и ионы Са2+), действующие содружественно, приводит к повышению секреторного ответа желудка. Именно поэтому все исследованные нами препараты обусловили торможение базальной ЖКС (табл. 1).

Стимулированную пентагастрином ЖС способны ингибировать ве-

- и -

Таблица 1. Динамика показателей Сазалыюй секреции желудочного сока при исходном повышении после курса лечения

Показатель Базисный препарат

нифедипин пропранолол атропин циметидин

Объем, л/ч 0.20-Ю. 01 0.18+0.02 0.18+0.01 0.19+0.02

0.15+0.02 0.15+0.02 0.12+0.02 0.14+0.01

п; + %; 13; - 25% 6; - 15% 9; - 33% 19; - 26%

Р =0.05 >0.1 <0.02 <0.05

БКП, ммоль/ч 11.44+1.05 14.03 12.40+2.30 12.00+1.30

7.45+1.25 8.60 12.30+3.20 6.80+1.20

п; + %; 10; - 35; 5; - 39% 10; - 1% 19; - 43%

р <0.05 -0.05* >0.5 <0.01

Активность пепсина, мг/мл 0.40+0.02 0.60+0.14 0.56+0.01 0.70+0.07

0.20+0.02 0.36+0.14 0.50+0.04 0.36+0.12

п; + %; 6; - 50%; 2; - 40% 9; - 11% 5; - 48%

Р <0.001 >0.1 >0.1 <0.05

Дебит пепсина, мг/ч 52.31+6.00 56.04 38.00+1.20 54.10+5.00

31.00+5.69 43.10 34.40+0.90 33.20+3.00

п; + %; 12; - 41%; 6; - 23% 9; - 10% 10; - 38%

Р <0.02 -0.05* <0.05 <0.01

Примечание:в числителе - исходные данные,

в знаменателе - после курса лечения. Критерий достоверности вычислен непараметрическим методом.

щества, блокирующие гастриновые (препятствуя прямому действию гастрина) или Нг-рецепторы гистамнна париетальных клеток (тормозя опосредованное действие гастрина), либо влияющие на внутриклеточные механизмы высвобождения гистамина из ЕСЬ-клеток или НС1 из париетальных клеток (блокируя оба механизма действия гастрина). Полученные результаты подтверждают эти положения (табл. 2). М-ХЛ атропин и БАБ пропранолол не оказывают существенного влияния на ЖС, стимулированную пентагастрином, поскольку ни один из перечисленных выше эффектов им не свойственен (р>0.5). Заметное

Таблица 2. Динамика показателей стимулированной секреции желудка при исходном повышении после курса лечения

Показатель Базисный препарат

нифедипин пропранолол атропин циметидин

Объем, л/ч 0.34+0.02 0.36+0.05 0.21+0.01 0.25+0.02

0.27+0.01 0.30+0.03 0.20+0.02 0.18+0.01

п; + %; 9; - 18% 4; - 17% 10; - 5% 20; - 28%

Р <0.05 >0.1 >0.5 <0.002

МКП, ммоль/ч 36.10 47.60+6.70 22.20+3.00 29.00+2.00

28.40 41.00+1.25 23.20+4.00 18.00+2.00

п; + %; 6; - 23% 3; - 14% 11; + 5% 28; - 38%

Р <0.05* >0.1 >0.5 <0.001

Активность пепсина, мг/мл 0.62+0.07 0.55+0.04 0.65+0.02 0.70+0.07

0.21+0.01 0.31+0.05 0.57+0.06 0.50+0.17

П; + %; 3; - 65%; 2; - 43% 8; - 12% 4; - 28%

Р <0.01 >0.05 >0.1 >0.1

Дебит пепсина, мг/ч 09.7+11.10 99.80 69.00+6.30 91/20+9.20

78.90+7.90 77.25 58.0+16.70 80.0+18.00

п; + %; 9; - 28%; 6; - 22% 9; - 16% 7; - 12%

Р <0.05 =0.05* >0.5 >0.5

Примечание; в числителе - исходные данные,

в знаменателе - после курса лечения. Критерий достоверности вычислен непараметрическим методом.

влияние на исходно повышенную стимулированную ЖС оказывают лишь АК и Нг-БГ. Существенное снижение продукции НС1 после курса лечения АК (р<0.05) связано со снижением функциональной активности париетальных клеток за счет "вмешательства" АК в интимные, регулируемые Са2+, внутриклеточные процессы. Курс лечения больных ЯВ Нг-ВГ вдметидином приводит к существенному торможению стимулированной пентагастрином ЖКС (р<0.001), что подтверждает решающую роль гистамина, как последнего звена в механизме стимуляции секреторной активности париетальных клеток.

Наиболее выраженное угнетение активности и часового дебита пепсина отмечено после курса лечения АК нифедипином: активность пепсина снижается в базальной порции на 50(р<0.001), в стимулированной - на 651 (р<0.01) (табл. 1,2). Столь выраженный эффект нифедипина объясняется особенностями механизма действия АК и той ролью, которую играют ионы Са2+ в секреции протеиназ. Как известно, ионы Са?'+ принимают участие в синтезе проферментов, транспорте зимогенных гранул и в процессе экзоцитоза, то есть активность синтеза пепсиногена непосредственно зависит от поступления ионов Са2+ в цитоплазму главных клеток желудка.

Аналогичный эффект на базальную активность пепсина оказывает Н^-БГ циметидин (снижение на 48%; р<0.05). Механизм ингибиру-ющего действия Нг-БГ на активность пепсина иной: существенное снижение продукции НС1 под влиянием Нг-БР приводит к уменьшению количества пепсиногена, который переходит в пепсин; повышение уровня рН в желудке резко снижает ферментативную активность пепсина - I, действующего преимущественно в резко кислой среде. В то же время, циметидин при курсовом лечении значительно уступает АК в ингибирующем влиянии на стимулированную активность пепсина (снижение лишь на 28£; р>0.1). Следовательно, ведущим фактором торможения секреции протеиназ является угнетение внутриклеточных процессов, зависящих от притока Са^+ в цитоплазму главных клеток. Блокада Н;?-рецепторов гистамина в этом процессе гораздо менее действенна, и даже существенное повышение рН внутрижелудоч-ной среды не приводит к столь значительному угнетению активности пепсина, как торможение его секреции на клеточном уровне.

Остальные исследованные препараты не вызывают существенного снижения активности и уровня продукции пепсина (табл. 1,2).

При исходно нормальных или пониженных показателях ЖС изученные препараты не оказывают ингибирующего влияния.

При анализе результатов злектрогастрографии (ЭГГ) необходимо помнить, что с ее помощью регистрируют биопотенциалы желудка.

синфазные его моторной деятельности ("моторные осцилляции"), и работу желудочного водителя ритма (ЖВР), состоящего из интерсти-циальных клеток Cajal по генерации "медленных волн".

При анализе ЭГГ установлено, что у больных ЯБ имеются существенные и разнонаправленные нарушения моторной функции желудка, работы ЖВР, генерации "моторных осцилляций". С помощью ОЛТ удалось установить, что наиболее выраженное влияние на нарушенную моторику желудка оказывают АК верапамил и БАБ пропранолол, которые существенно снижают исходно повышенную среднюю ("преобладающую") частоту(р<0.001) и амплитуду "моторных осцилляций" (р<0.05), а также суммарную мощность биопотенциалов желудка (р-0.02; р<0.05), способствуют нормализации BKA. Вместе с тем они практически не влияют на исходно нормальные или сниженные показатели ЭГГ. Как известно, из всех исследуемых препаратов именно пропранолол и верапамил оказывают отрицательное хронот-ропное действие и на сердечный водитель ритма. Тот факт, что на желудочный пейсмеккер они влияют таким же образом, позволяет сделать вывод об определенной общности физиологических механизмов регуляции работы сердечного и желудочного водителей ритма. АК нифедипин и М-ХЛ атропин также обладают тормозящим действием на моторику желудка при ее исходной гиперфункции (р<0.05). Нг-БГ циметидин на работу ЖВР, "моторные осцилляции" желудка и BKA при проведении ОЛТ оказывает слабое влияние, а в ряде случаев даже усугубляет имеющиеся моторные дисфункции.

После курсового лечения рецидива ЯБ процесс генерации "медленных волн", отражающих перистальтику желудка, имеет тенденцию к нормализации у большинства больных ЯБ. В целом, улучшение показателей ЭГГ после курса лечения больных ЯБ следует связать не только с благоприятным эффектом исследуемых препаратов на генерацию биопотенциалов желудка, но и с нормализацией процессов саморегуляции моторики желудка в процессе сашгенеза.

Между показателями ЭГГ и звакуаторной функцией желудка

Таблица 3. Изменение показателей динамической сцинтиграфии желудка на фоне приема нифедипина и пропранолола

Временной интервал Пищевой остаток

нифедипин пропранолол

при исходном ускорении при исходном замедлении при исходном замедлении

15 мин 60.90+6.20 95.10+2.40 100.00+7.65

86.00+6.10 85.30+6.80 88.50+8.82

П; + % 6; + 41% 10; - 10% 5; - 16%

Р <0.02 >0.1 >0.1

30 мин 44.50+3.20 84.50+3.60 100.00+21.55

66.50+9.30 78.60+5.20 71.80+ 6.87

п; + % 8; + 50% 8; - 7% 5; - 31%

Р <0.02 >0.25 >0.1

60 мин 26.10+4.00 80.40+4.30 79.80+9.30

48.70+7.30 71.10+7.10 52.80+4.40

П; + % 9; + 87% 6; - 11% 5; - 34%

Р <0.02 >0.05 <0.05

75 мин 2.50+2.40 61.50+7.70 71.50+10.80

34.30+34.2 56.30+9.60 36.60+ 5.75

П; + % 2; +1270%. 2; - 8% 5; - 50%

Р >0.5 >0.5 <0.05

Примечание: в числителе - исходные данные,

в знаменателе - после приема препарата.

(ЭФЖ) прямой зависимости нет. При исследовании ЭФЖ выявили, что АК нифедипин оказывает выраженное тормозящее влияние на ЭФЖ при ее исходном ускорении (табл.3), ликвидирует спазм привратника, способствует равномерной эвакуации содержимого желудка в ДПК. В то же время он не влияет на исходно нормальную или замедленную ЭФЖ. Торможение эвакуации на фоне нифедипина объясняется механизмом действия АК, которые угнетают сократимость прежде всего гладких мышц. БАБ пропранолол оказывает разнонаправленное дейс-

твие на ЖВР и сократимость гладких мышц желудка. Работу ЖВР он достоверно угнетает, снижает биоэлектрическую активность миоци-тов по генерации "моторных осцилляций", тогда как пропульсивную активность желудка при ее исходном снижении - стимулирует (табл.3). Угнетая систему АЦ-цАМФ, ВАБ вызывают торможение функций однонаправленно регулируемых клеток (миокардиоциты, париетальные клетки желудка, клетки ЖВР) и активацию разнонаправленно регулируемых клеток (гладкие мышцы сосудов, бронхов, ЖКТ) через повышение значимости Са2"1"-зависимых процессов в них.

При исследовании вегетативного статуса установили, что у большинства больных ЯБ (67%) в фазу рецидива исходно преобладает тонус ПНС, у 22% - СНС. ВР у 45.5% больных ЯБ извращена, что указывает на преобладание у них тонуса ПНС. У 11.3% больных ВР избыточна, что связано с исходной симпатикотонией. У большинства больных ЯБ определяется чрезмерное напряжение обоих отделов ВНС при ВОД, у 72% больных нарушен нормальный баланс и взаимодействие СНС и ПНС. Таким образом, у больных ЯБ имеются глубокие нарушения состояния ВНС.

Нифедипин при проведении ОЛТ нормализует извращенную ВР (снижает исходный тонус ПНС), а верапамил возвращает к норме и извращенную, и избыточную ВР. Пропранолол достоверно снижает избыточную ВР путем угнетения СНС и в меньшей степени влияет на извращенную ВР. Атропин, подобно АК, оказывает нормализующее влияние на исходно извращенную ВР. Это доказывает, что как М-ХЛ, так и АК снижают повышенный тонус ПНС. Влияние циметидина на ВР уступает другим изученным препаратам. Таким образом, изучаемые фармакологические средства, вмешиваясь в процессы синтеза и выделения нейромедиаторов или в их взаимодействие с соответствующими рецепторами, в той или иной степени регулируют тонус и реактивность ВНС. При курсовом лечении больных ЯБ в фазу рецидива нифедипин и пропранолол оказывают существенное благоприятное влияние на ВР. При этом снижение напряженности и тонуса одного

из отделов ВНС в ходе курсового лечения ЯБ влечет за собой нормализацию функций и другого ее отдела.

При проведении ОЛТ на фоне исследования ВОД выявлено, что пропранолол существенно снижает исходно избыточное симпатическое обеспечение деятельности (р<0.001), что связано с присущим БАБ адреноблокирующим эффектом, в то же время он, по-видимому, вторично, - достоверно снижет и избыточное парасимпатическое обеспечение (р<0.001). АК (нифедипин и верапамил) не оказывают существенного влияния на симпатическое ВОД. Парасимпатическое обеспечение после приема АК не снижается, но парасимпатические реакции становятся стабильнее, амплитуда их размаха уменьшается (р<0.05). Атропин, не влияя на симпатическое ВОД, оказывает выраженное влияние на участие ПНС в ВОД. Все показатели парасимпатического ВОД под действием атропина достоверно увеличиваются (р<0.01). Таким образом, активность и лабильность ПНС в ВОД на фоне действия М-ХЛ повышается. Нифедипин также несколько повышает вероятность и степень преобладания ПНС в ВОД, хотя его эффект в этом отношении значительно менее выражен, чем у атропина. Кроме того, нифедипин выгодно отличается от атропина "модулирующим" действием на показатели ВОД: на фоне нифедипина отмечается тенденция к восстановлению нормального баланса между СНС и ПНС.

После курса лечения нифедипином заметно снижается лабильность реакций ВНС, ее участие в обеспечении различных форм деятельности становится более стабильным и уравновешенным. Под влиянием курсового лечения пропранололом происходит нормализация всех основных показателей: у больных ЯБ с исходно лабильной ВНС снижается как избыточная активность СНС, так и избыточная активность ПНС в ВОД.

У большинства больных ЯБ в фазу рецидига имеются существенные изменения в психоэмоциональной сфере: стресс разной этиологии и степени выраженности, эмоциональная неустойчивость и напряженность, снижение психической работоспособности. Нг-БГ и М-ХЛ

ке улучшают показатели психоэмоционального состояния больных ЯБ. Включение в курс лечения ЯБ БАБ пропранолола или АК нифедипина приводит к значительному снижению частоты и интенсивности стресса, степени эмоциональной напряженности, существенно повышает уровень работоспособности больных ЯБ к концу курса лечения.

Под влиянием курса лечения больных ЯБ в фазе рецидива АК нифедипином и БАБ пропранололом наблюдалась более быстрая ликвидация болевого синдрома и других субъективных и объективных признаков обострения ЯБ, по сравнен!® с группами контроля (р<0.001).

После трехнедельного курса лечения рецидива ЯБ нифедипином язвенный дефект зарубцевался у 82% больных, пропранололом - у 83%, циметидином - у 86%, атропином - у 74% больных. У остальных больных при динамическом эндоскопическом контроле наблюдалась отчетливая положительная динамика: уменьшение размера язвенного дефекта, а также выраженности хронического гастрита и дуоденита. В обеих контрольных группах были отдельные больные, у которых к концу курса лечения признаки заживления язвы отсутствовали (по 2 больных в группе атропина и циметидина). Тот факт, что процент и сроки рубцевания язвенных дефектов во всех группах были примерно одинаковыми, лишний раз подтверждает представление о ЯБ, как о заболевании, при котором образовавшаяся язва выполняет роль сигнала о "поломке" механизмов саморегуляции гастродуоденальной системы и мобилизует процессы саногенеэа, самоограничения и самозаживления. По-видимому, скорость рубцевания язвенного дефекта индивидуальна для каждого больного и зависит не только и не столько от вида терапии, сколько от особенностей организма больного. Поэтому мы в своей работе не ставили задачу доказать преимущества АК и БАБ перед другими противоязвенными препаратами в степени их влияния на скорость и процент заживления язв, а лишь стремились убедиться в отсутствии у этих препаратов отрицательного влияния на процессы саногенеза у больных ЯБ. Результаты

исследований доказывают, что АК и БАБ не уступают в частоте рубцевания язвенных дефектов таким общепризнанным антиульцерозным препаратам, как Нг-БГ, и превосходят в этом отношении М-ХП.

Таким образом, на основании анализа представленного материала, можно заключить, что применение АК и БАБ для лечения больных ЯБ в фазу рецидива является оправданным и целесообразным с учетом показаний и противопоказаний.

ВЫВОДЫ

1. Антагонисты кальция (АК) и бета-адреноблокаторы (БАБ) способны восстанавливать нарушенные функции желудка у больных язвенной болезнью (ЯБ) в фазе рецидива, что объясняется важной ролью адренореактивных структур и ионов кальция в регуляции этих функций.

2. Метод топографической рН-метрии позволяет выявить повышение кислотообразующей функции желудка у больных ЯБ в фазе рецидива: существенное увеличение размеров зоны максимальной кислотности в условиях базальной и стимулированной пентагастрином секреции, ее смещение из фундального в антральный отдел; изменение "рН-профиля" желудка, который у больных ЯБ приобретает нисходящий характер при существенно более низких значениях рН в фундальном и антральном отделах желудка, чем у здоровых. Новые показатели графической рН-метрии при проведении "щелочного теста" Ноллера - уровень "рН щелочного" (рНщел) и "щелочная площадь" (ЩП) - существенно повышают точность и информативность метода и позволяют получать дополнительные данные об уровне желудочной кислой секреции (ЖКС).

3. АК нифедипин существенно угнетает базальную и стимулированную пентагастрином ЖКС при исходном ее повышении как при проведении острого лекарственного теста (ОЛТ), так и курсового лечения: увеличивает "щелочное время", урогень рНщел и ЩП, снижает

темп секреции водородных ионов (ТСВй), объем и уровень базальной и максимальной кислотной продукции; аналогичным действием на ба-зальную ЖКС при проведении ОЛТ обладает АК верапамил; при ОЛТ АК не уступают в антисекреторном эффекте М-холинолитику (М-ХЛ) атропину, а по ряду показателей превосходят его.

4. АК нифедипин и верапамил существенно снижают активность и уровень продукции пепсина в базальной к стимулированной ЖС, ингибируя синтез протеиназ на клеточном уровне, значительно превосходя в этом отношении БАБ пропранолол, Нг-блокатор гистамина (Нг-БГ) циметидин и М-ХЛ атропин.

5. БАБ пропранолол обладает ингибирующим действием на ба-гальную ЖС, существенно не влияя на ЖС, стимулированную пента-гастрином.

6. Антисекреторный эффект АК и БАБ является "мягким", избирательным (только при исходном повышении ЖС), и, в отличие от Нг-БГ и М-ХЛ, они не вызывают "синдрома отмены".

7. АК верапамил и БАБ пропранолол обладают выраженным тормозящим действием на моторику желудка, особенно при исходном гиперкинезе, превосходя аналогичный эффект атропина, нифедипина и циметидина. В то же время, АК нифедипин замедляет эвакуаторную функцию желудка при ее исходном ускорении, а БАБ пропранолол стимулирует эвакуацию желудочного содержимого при исходном ее замедлении.

8. У больных ЯБ в фазе рецидива определяются глубокие нарушения состояния ВНС; антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы нормализуют показатели вегетативного статуса больных ЯБ, превосходя аналогичный эффект М-ХЛ атропина и Нг-БГ циметидина.

9. В острую фазу рецидива у больных ЯБ выявлены существенные изменения психоэмоционального статуса: эмоциональное напряжение, стресс разной этиологии и степени выраженности, стойкое снижение психической работоспособности; курс лечения больных ЯБ б фазе рецидива пропранололом и нифедипином значительно улучшает

их психоэмоциональное состояние, чего не происходит при проведении традиционной комплексной терапии.

10. Курс лечения больных ЯБ в фазе рецидива АК нифедипином и БАБ пропранололом не уступает в частоте рубцевания язвенного дефекта циметидину и превосходит атропин, что, с учетом всех особенностей действия АК и БАБ позволяет обосновать их назначение конкретным больным ЯБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. АК нифедипин (в суточной дозе 40-60 мг в течение 3-4 недель) может быть использован для лечения больных с неосложненной формой ЯБ пилородуоденальной локализации в острой фазе рецидива, предпочтительнее - среднего и пожилого возраста, с выраженным болевым синдромом, практически при любом уровне ЖС, но особенно - при повышении активности пептического компонента; при выраженной желудочной дискиневии, нарушениях функции ВНС (преимущественно - парасимпатикотонии) и психоэмоционального статуса у больных ЯБ.

2. БАБ пропранолол (в суточной дозе 40-60 мг в течение 3-4 недель) может быть рекомендован для лечения больных с неосложненной формой ЯБ пилородуоденальной локализации в острой фазе рецидива, предпочтительнее - молодого и среднего возраста, связывающих начало заболевания со стрессовыми ситуациями, имеющих выраженные нарушения в психоэмоциональной сфере (невротичес-ки-неврозоподобный синдром), практически при любом уровне секреции, при замедлении эвакуаторной функции желудка, нарушениях функции ВНС (преимущественно - симпатикотонии).

3. АК и БАБ целесообразно применять у больных ЯБ при наличии противопоказаний к другим медикаментозным средствам, регулирующим функции желудка, или при многократном лечении другими БЖС. Назначать их следует в сочетании с антацидами и антибакте-

- 22 -

риальными средствами (метронидазол и др.)

4. АК и БАБ должны выступать в качестве "препаратов выбора" при лечении ЯБ у больных, имеющих в качестве сопутствующего заболевания патологию сердечно-сосудистой системы.

5. Противопоказания для назначения АК и БАБ при лечении больных ЯБ не отличаются от общих ограничений для их назначения, особых противопоказаний у больных ЯБ - нет.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние однократного приема нифедипина (кордафена) на секреторную и моторную функции желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки//Матер.Пленума Всеросс.НОГ- Ростов-на-Дону,1991.- С.151-152 (соавт. Я.С.Циммерман, Л.Н.Сыман).

2. Возможности антагонистов кальция в коррекции нарушенных функций желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки// Клинические аспекты фармакотерапии и презентация нового в гастроэнтерологии.Проблемы гиполактазии.- Смоленск- Москва, 1992.- С.203-205 (соавт. Я.С.Циммерман).

3. Возможности регуляции функций желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки антагонистами кальция // Современные тенденции развития гастроэнтерологии.- Ижевск,1992.-С.183-185 (соавт. Я.С.Циммерман).

4. Возможности внутрижелудочной экспресс-рН-метрии в функциональной диагностике заболеваний желудка // Нове у дхагностшц та лткуванн! захворюванъ орган1в травления.- В1нниця,1993.-С.222 (соавт, Я.С.Циммерман, О.Ю.Потемкина).

5. Антисекреторные средства в терапии язвенной болезни: эффективность и перспективы их использования // Взгляд в прошлое, оценка настоящего и проблемы будущего медикаментозной терапии в гастроэнтерологии. Нетрадиционное решение проблем. - Смоленск-Москва,1994. - С.93-98 (соавт. Я.С.Циммерман).

6. Коррекция моторно-секреторных нарушений желудка у больных язвенной болезнью антагонистами кальция и бета-адреноблока-торами // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. - Москва, 1994, т.III. - С.124-126 (соавг. Я.С.Циммерман).

7. Влияние антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на нарушенные функции желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной КИШКИ // Тер.арх. - 1994,т.66,N8. - С.47-52 (соавт. Я.С.Циммерман, Л.Н.Сыман).

8. Оценка влияния антагонистов кальция и бета-адреноблока-торов на функции желудка при язвенной болезни с помощью острого лекарственного теста // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. -Томск,1994.- С.126-127 (соавт. Я.С.Циммерман, И.Я.Циммерман).

9. Возможности внутрижелудочной зкспресс-рН-метрии в оценке функциональной активности желудка и пути их повышения//Актуальные проблемы клинической медицины.-Архангельск,1994, т.1. - С.9-11.

10. Применение нифедипина для коррекции нарушенных функций желудка при курсовом лечении рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Современные тенденции развития гастроэнтерологии. - Ижевск,1995.- С.192-194 (соавт. Я.С.Циммерман).

11. Топографическая экспресс-рН-метрия. Возможности и перспективы применения в функциональной диагностике заболеваний желудка // Клин, лабор. диагн. - 1995,N3. - С.43-46 (соавт. Я.С.Циммерман, О.Ю.Потемкина).

12. Предпосылки к применению антагонистов кальция в лечении заболеваний органов пищеварения // Росс. журн. гастрознтерол., гепатол., колопроктол. - 1995, тЛ, N3. - С.22-28 (соавт. Я.С.Циммерман).

13. Индивидуальный подбор антисекреторных средств при язвенной болезни с помощью острого лекарственного теста // Росс, журн. гастрознтерол., гепатол., колопроктол. - 1995, N3, прил.1. - С.250-251 (соавт. Я.С.Циммерман, Л.Н.Сыман).

14. Коррекция нарушений секреторной функции желудка с по-

мощью антагонистов кальция//Матер.II съезда физиол. Сибири и Д. Вост.- Новосибирск,1995, ч. I. - С.59-60 (соавт. Я.С.Циммерман).

15. Оценка функциональной активности желудка с помощью внутрижелудочной "топографической" экспресс-рН-метрии// Там же,-ч.П.- С.474-475 (соавт. Я.С.Циммерман).

16. Влияние антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на желудочную секрецию и состояние вегетативного статуса у больных язвенной болезнью//Пермск.мед.журн. - 1995,N4.- С.47-52 (соавт. Д.И.Щеткин).

Техническая редакция "Пермского медицинского журнала" Тираж 100 экз.