Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Сравнительная фармакодинамика основных антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов разных поколений



у \ • пРавя* рукописи

йц'С." УДК 612.323:615.218:615.243:615.475

ЖЕЛЯБОВСКАЯ СВЕТЛАНА ВАСИЛЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОДПНАМИКА ОСНОВНЫХ АНТАГОНИСТОВ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ РАЗНЫХ ПОКОЛЕНИЙ.

14. 00. 42 - Клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1999 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Академик РАМН профессор Кукес В.Г.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

Блинков И.Л.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Белоусов Ю.Б. доктор медицинских наук, профессор Верткин А.Л.

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится "_"_1999 г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 074. 05.11. в ММА им. И.М. Сеченова по адресу: Москва, ул. Малая Трубецкая, д. 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова (Москва, Зубовская площадь, д. 1)

Автореферат разослан "__" __ 1999 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор О.Н.Чиченков.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. К настоящему времени проведено много исследований, в которых показана высокая клиническая эффективность антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов в лечении язвенной болезни и их сравнительное влияние на кислотопродукцию (Гребенев А. Л., Мягкова Л.П., Кхоршед А.М., 1991, Ивашкин В.Т., 1995, Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1996, Akhtar MA, Rashid Р, Khan MA, 1990; Sue SO, Dixon JS, EhsanuUah RS, Mills JG, Wood JR, 1993, Dawson DM, Brown JA, Wood DR, Kleoudis CS, 1996, Yasutake K, Amano M., Mizokami Y. et al., 1998). Но многие аспекты фармакодинамики как на уровне желудка (динамика внутрижелудочного пристеночного pH, особенно с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ); биопотенциальная активность желудка), так и системных эффектов (микросомальное окисление, бронхиальная проходимость, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, биоэлектрическая активность головного мозга); а также сопоставление основных и системных фармакологических эффектов циметидина, ранитидина и фамотидина остаются не полностью изученными.

Поэтому проблема выбора антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов из других современных противоязвенных средств с учетом основных и системных фармакологических эффектов является актуальной.

Не до конца выяснен вопрос, насколько клинически значима блокада микросомального окисления применяемыми в средней суточной дозе антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов разных поколений. По данным ряда авторов (Bast А., Smid К., Timmerman Н„ 1989; Neibert D.W., Mckinnon R.A., 1994, Neibert D.W., 1997), предположительно ранитидин и в особенности фамотидин при использовании средней суточной дозы не вызывает на себя адаптивного ответа по ингибированию микросомального окисления как на ксенобиотик.

Фармакологический эффект антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов, заключающийся в ингибировании микросомального окисления, широко обсуждается в литературе и изучается с помощью нагрузочных тестов фармакопрепаратами,

проходящими биотрансформацию по одному из основных путей метаболизма с последующим проведением сложных фармакокинетических исследований в разных биологических субстратах (Белякова Г.A., 198S, Стародубцев А.К., 1993, Gill M, Sanyal S.N., Sareen M.L., 1991, Weinberg D.S., Bumhatn D., Berlin J A., 1998). В то же время сравнительные аспекты влияния антагонистов Н2-гистамнновых рецепторов на систему биотрансформации остаются неуточненными.

Необходимость сравнительного изучения фармакодинамики циметидина, ранитидина и фамотидина определяется также и дальнейшей оптимизацией режима дозирования, так как фармакокинетические параметры этих препаратов не определяют особенности основного фармакодинамического эффекта на уровне желудка по ккслотопродукции - обратный гистерезис (Селина Е.В., 1988). Выявлены существенные особенности взаимосвязи фармакокинетики и основных фармакодинамических эффектов циметидина и разработаны методические подходы, позволяющие определить ИТРОКЖ (Кукес В.Г., Блинков И.Л., Селина Е.В., 1986, Катруха В.Г., Давыдов С.М., Блинков И.Л., Селина Е.В., 1986). Однако, ранитидин и фамотидин в этом плане остались не изученными.

Наличие внежелудочных фармакологических эффектов антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов (Salmon P., Fitzgerald D., Kenny M., 1991; Lucas B.D., Williams M.A., Mohiuddin S.M.. Lamadrid L.l. et al., 1998;) обусловлено широким представительством Н2-рецеггторов гистамина в разных органах и тканях (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.И., 1981; Schwartz J.C., Arrang J.M., Garbarg M., Komer M., 1986; Bames P.J., 1991, Cantu TG, Korek JS, 1991). Внежелудочные эффехты антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов изучены недостаточно полно. Кроме того, имеется ряд разноречивых данных по вопросам влияния на сердечно-сосудистую систему, бронхиальную проходимость, центральную нервную систему. Антагонисты Нг гистаминовых рецепторов, проникая через гематоэнцефалический барьер, приводят к развитию, с одной стороны, клинически значимых отрицательных побочных эффектов со стороны центральной' нервной системы (Schwartz J.C., Arrang J.M., Garbarg M., Körner M., 1986, Cantu TG, Korek JS, 1991, Odeh M., Oliven A, 1998); с другой стороны -

в фазе обострения язвенной болезни циметидин вызывает десинхронизацию основных частот на фоне улучшения сна, настроения (Селина Е.В. 1988), однако остается непонятным влияние ли это самого циметидина или адаптивная реакция головного мозга на общее улучшение состояния.

Все вышесказанное определяет необходимость и актуальность исследований в этом направлении.

Пель работы: оптимизация выбора антагонистов Иг-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) при терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки с учетом сопутствующей патологии других систем и органов на основании сравнительного изучения основных, системных фармакологических эффектов и влияния на биотрансформациго некоторых лекарственных средств.

Задачи исследования: 1. Сопоставить диагностическую ценность телерадио-рН-метрии и внутрижелудочной зондовой рН-метрии.

2. Изучить и провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на уровень пристеночного рН желудка у одних и тех же больных с эрозивно-язвенными поражениями верхних отделов ЖКТ в зависимости от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка при назначении препаратов в стандартной и эквимолекулярной дозе.

3. Провести сравнительное изучение влияния циметидина, ранитидина и фамотидина на скорость заживления слизистой оболочки желудка и 12п-кишки.

4. Провести сравнительное изучение особенностей влияния антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов на биопотенциальную активность желудка с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.

5. Провести сравнительное изучение влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на биоэлектрическую активность головного мозга с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.

6. Изучить и провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на бронхиальную проходимость с учетом индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.

й

7. Провести сравнительный анализ влияния циметидина, ранитидина, фамотидина при их разовом и . курсовом назначении на показатели ЭКГ и центральной -гемодинамики.

8. Провести оценку сравнительного влияния циметидина, ранитидина и фамотидина на основные фармакокинетические параметры пропранолола, зтацизина.

Научная новизна: Впервые в России проведено сравнительное изучение основных и системных фармакологических эффектов антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов.

Выявлена возможность прогнозирования репаративных возможностей по заживлению дефектов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов с помощью внутрижелудочной рН-метрии.

Установлено, что выявление Нг-гистаминергического типа рецепции обкладочных клеток желудка позволяет прогнозировать фармакодинамический эффект антагонистов Нг-гисгаминовых рецепторов на биопотенциальную активность желудка и головного мозга. Установлено, что антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов существенно изменяют биопотенциальную активность желудка головного мозга только у лиц с Нг-гистаминергическим типом рецепции обкладочных клеток желудка.

Доказано, что изученные антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов в разной степени ингибируют микросомальное окисление.

Практическая значимость: Показана высокая эффективность монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов за счет удержания высоких значений пристеночного рН в желудке (>4,5 ед) у лиц с Нг-гистаминергическим ИТРОКЖ.

Разработан способ прогнозирования репаративных возможностей по заживлению дефектов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в зависимости от ИТРОКЖ.

Показано, что при заболеваниях сердца и использовании пропранолола и высокотоксичных мечбраностабилизирующих антиаритмиков, фамотидин является средством выбора как препарат, менее других антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов, влияющий на их фармакокинетику.

Доказано, что наличие сопутствующего бронхообструктивного синдрома не является противопоказанием для использования циметидина, ранитидина и фамотидина по основному показанию в лечении язвенной болезни

Основные положения выносимые ня защиту: 1. Влияние циметидина, ранитидина и фамотидина на уровне желудка определяется индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка (изменение уровня пристеночного рН, длительность его удержания на высоких значениях; быстрота репарации язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и 12-п. кишки), но вследствие различной структуры этих ксенобиотиков имеет количественные различия.

2, Фармакологический эффект по влиянию на биотрансформацию некоторых лекарственных средств отличается у антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов разных поколений.

3. Четкие корреляции между индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка и фармакодинамическими эффектами циметидина, ранитидина и фамотидина, выявленные для желудка, нельзя без предварительного научного исследования экстраполировать на влияние антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов на другие органы (ЭЭГ - отчетливая корреляция с индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка; бронхи и сердечно-сосудистая система - отсутствие корреляции).

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений ГТСБ №23 им. Медсантруд.

Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров со студентами на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им, И.М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Апробация работы. Основные результаты, полученные в ходе исследования, доложены на VI Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" в виде устного и постерного доклада на конкурсе гастроэнтеролога 22 апреля 1999 г и на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, НИИ ТМЛ МЗ РФ и Лаборатории клинической фармакологии ЦНИИЛ ММА им. И.М. Сеченова 03 декабря 1998 года.

Структура и объём диссертации. Основной текст диссертации изложен на 145 страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 285 литературных источника. Из них 92 отечественных и 193 иностранных авторов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы исследования. Клиническое обследование больных проводилось на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова на базе городской клинической больницы №23 им. "Медсантруд".

Всего под наблюдением находилось 269 больных. Из них 193 больных получали монотерапию антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов в общепринятых дозировках: циметидин 200 мг 3 раза в день и 400 мг на ночь - 48 больных, ранитидин 150 мг 2 раза в сутки - 76 больных, фамотидин 20 мг 2 раза в сутки - 69 больных. 76 больным проводились острые фармакологические тесты циметидином, ранитидином и фамотидином.

Основную часть составили больные с язвенной болезнью желудка и 12-п. кишки и с сочетанной патологией - 71.7%; из них 25.3% - больные с язвенной болезнью желудка, 29.3% - с язвенной болезнью 12-п кишки, 17.1% - больные с сочетанным поражением желудка и 12-п. кишки. Больные с нейроциркуляторной дистонией составили 7.8% от общего числа больных, с хроническим бронхитом и бронхиальной астмой - 18.6%, пролапсом митрального клапана - 1.9% всех обследуемых лиц. 79.9%

У

были люди молодого и среднего возраста от 21 до 51 лет. Мужчины составили 58.4%, женщины - 41 6% от общего числа больных.

Из сопутствующих 'заболеваний у больных язвенной болезнью наиболее распространенными были гастрит, гастродуоденит. Они встречались у 72.3% больных язвенной болезнью желудка. Артериальная гипертензия сопутствовала язвенной болезни в 7.5%, ХИБС с синдромом стенокардии - 6.8%, хронические заболевания бронхо-легочной системы - 13.4%. Следует отметить, что в группах больных с сочетанием язвенной болезни и негастродуоденалыюй патологии все больные получали кроме противоязвенного лечения, и терапию гипотензивными, антиангинальными, бронхорасширяющими средствами, диуретиками в индивидуально подобранных дозах.

У всех пациентов определяли индивидуальный тип рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка (ИТРОКЖ). Нз-гистаминергический тип был выявлен в 67.3% случаев, М-холинергический тип - 23.8%, неуточненный тип - 8.9%. ИТРОКЖ обследованных больных изучался без учета годового биоритма и не зависил от пола и возраста. При исследовании годового влияния на устойчивость ИТРОКЖ обнаружено, что в течение года индивидуальная рецепция по запуску секреции ионов водорода обкладочными клетками меняется у 90% обследованных лиц. В то же время не отмечено строгой корреляции между типом рецепции и временем года.

Использовались все необходимые современные методы клинического, инструментально-функционального, лабораторного анализа состояния больных.

Обследование включало у всех больных клиническое наблюдение, биохимическое исследование крови (общий белок, общий билирубин, глюкоза, холестерин, мочевая кислота, мочевина, креатинин, ACT, АЛТ, калий, натрий, кальций, фосфор, хлор). Биохимическое исследование крови проводилось на системном многоканальном автоанализаторе "Техникон" SMA 12/60 и 6/60 фирмы "Technicon", 12 и 6 каналов, 60 проб в 1 час. Определение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ) в сыворотке крови проводилось колориметрическим динитрофенилгидразиновым методом Reitman и Frankel (1957).

Эзофагогастродуоденоскопия проводилась с помощью эндоскопа фирмы "Olympus", Япония и AG-R фирмы "ACM 1", ФРГ.

Из существующих методов контроля кислотопродукции наиболее адекватным считается рН-метрия (Лея Ю.Я., 1987; Геллер П.И, Геллер А. П., 1987; Чернобровый В. Н. 1989; Геллер П. И., Геллер А. П., 1989; Медведев В. Н„ Зеленская П. М„ Орловский В. Ф. и др., 1990.; Вержбицкий Ф. Р., Циммерман Я. С., 1991, Лея Ю.Л., 1996). Основной фармакодинамический эффект циметидина, ранитидина и фамотидина оценивался по его влиянию на кислотообразующую функцию желудка на телерадио-рН-метре фирмы "Телефункен", ФРГ с использованием радиокапсулы "Heidelberger", Сименс-Элема, Швеция, по модифицированной методике (Селина Е.В.).

В связи с тем, что в литературе и практическом применении широкое распространение получил метод внутрижелудочной зондовой рН-метрии, представляло интерес сравнить результаты определения кислотопродукции методом внутрижелудочной зондовой рН-метрии и использованным методом телерадио-рН-метрии.

Внугрижелудочная зондовая рН-метрия проводилась с помощью комплекса "ГАСТРОСКАН-3" фирмы ГНПП "Исток-Система". Методика проведения -аналогична таковой с использованием радиокапсулы. Для сопоставления диагностической ценности телерадио-рН-метрии и внутрижелудочной зондовой рН-метрии обследовано 20 больных с Нг-гистаминергическим и М-холинергическим ИТРОКЖ; кислотолродукция изучалась обоими методами для каждого пациента. Данные, полученные с помощью телерадио-рН-метрии полностью сопоставимы с внутрижелудочной рН-метрией.

Биопотенциальную активность желудка определяли с помощью неинвазивного диагностического прибора для обследования ЖКТ методом измерения биоэлектрических потенциалов "Электрогастроэнтерограф" КРПГ 941313.001 ПС. Предприятие изготовитель - ГНПП "Исток", НПП "Исток-Система", Моск.обл. г. Фрязино.

Компрессионно-спектральный анализ активности головного мозга был выполнен на БЭРГ-Фурье-анализаторе фирмы "О.Т.Е. Биомедика", Италия, с использованием трансформационного алгоритма БЭРГ.

Динамику гемодинамических показателей определяли методом тетраполярной реоплетизмографии; объемные и дифференциальные реограммы записывались при помощи отечественной приставки РПГ2-О2 на восьмиканальном поликардиографе "Мингограф-82."

Функцию внешнего дыхания и эластичность лёгочной ткани исследовали по программе "спирометрия,' объём-поток, бодиплетизмография, комплайнс" на аппарате фирмы "Боди-скрин-II" (ФРГ). Пиковую скорость выдоха определяли на пикфлуометре фирмы "Clement Clark"(Великобритания).

Фармакокинетические параметры антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов и лекарственных средств, проходящих окислительную биотрансформацию в микросомах были изучены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на аппаратуре фирмы "Altex" (США) модели 322, с расчётом по Ritschel W.,1997, с использованием одночастевой модели, а также иммуноферментным методом на аппаратуре TDX (США) фирмы "Abbot".

По показаниям проводилось рентгенологическое, радиоизотопное, УЗИ-исследование.

Данные фармакокинетических исследований обсчитывались на ШМ-совместимом компьютере с процессором Pentium-200 с использованием Statistic programme и на микрокалькуляторе Casio fx-991 общепринятыми методами вариационной статистики, с учётом особенностей медицинских исследований (D.Sepetliev, 1968).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительное влияние циметидина, ранитидина и фамотидина на репарацию язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и 12-п. кишки при монотерапии на стандартном режиме дозирования оценено у 48 больных, леченных монотерапией

циметндином; 76 больных - ранитидином, 69 больных - фамотидином.

Средний срок заживления язвенных дефектов на фоне монотерапии антагонистами ЬЬ-гистаминовых рецепторов (циметидин - 15,7+0,32 дня, ранитидин -14,3±0,86, фамотидин - 13,1±0,52) короче наблюдавшихся другими авторами (Гребенев А. Л., Мягкова Л.П., Кхоршед А.М., 1991; Григорьев П. Я., Исаков В. А., 1991; Мягкова Л. П., Гребенев А. Л., Кхоршед А. М., 1991; Голиков С. Н., Рысс Е. С., Фишзон -Рысс Ю., 1993; Grant S. М„ Langtry Н„ Brogen R. N.. 1989, Akhtar М.А., Rashid Р., Khan M.A., 1990; Kikonyogo A., Pietruszko R., 1997).

Это объясняется тем, что приблизительно у 2/3 больных наблюдается Нг-гистаминергический ИТРОКЖ, при котором удается достичь высокого защелачивания (рис 1-3) пристеночного рН, что в свою очередь ускоряет процесс репарации: при рН i-4.5 ед (п=41) - до 5-12 дней. Разный уровень пристеночного при более низких значениях (рис 1-3) - менее 4.0 ед (п=152) у .больных с одинаковыми сроками рубцевания язвенного дефекта определяется индивидуальными различиями в размерах, глубине и локализации язвенного дефекта

Для того чтобы удерживать нужный уровень рН длительно необходимо оптимизировать режим дозирования.

Сравнительное влияние циметидина, ранитидина и фамотидина на уровень кислотопродукции изучалось у больных с язвенной болезнью желудка и 12-п. кишки.

Наблюдалось 17 человек (10 мужчин в возрасте 18-30 лет и 7 женщин в возрасте 21-30 лет) с выявленным Н2-гистаминергическим ИТРОКЖ. У всех больных отмечался низкий уровень пристеночного рН натошак (в среднем - 1.3 ед) с высокими резервами кислотопродукции (в среднем 4,5 минуты). Проводился острый лекарственный тест с циметидином - 200 мг внутрь, на второй день - с ранитидином - 150 мг, на третий день - с фамотидином - 20 мг. Оценивалось время достижения максимального значения пристеночного рН и длительность фармакодинамического действия разовой дозы циметидина, ранитидина и фамотидина по максимальной блокаде пристеночного рН от момента достижения значения рН, равного 3.5 ед и выше.

Влияние эмпирически достигаемого уровня пристеночного рН на фоне ионотерапии циметндином в общеириия+он дозировке на. скорость репарации язвенных дефектов.

27-31

5-12 дне 100%

13-17

дней 6,7%

рН=4.5-б.О ед 11 больных

рН=3.5-4.0 ед 15 больных

рН=1.0-3.0 ед 22 больных

Рис2. Влияние эмпирически достигаемого уровня пристеночного рН на фоне ионотерапии ранитидином в общепри

дозировке на скорость репарации язвенных дефектов.

5-12 дней 100%

рН=4.5-6.0 ед

16 больных

рН=3.5-4.0 ад

36 больных

22-26 дней 27-31 дней

рН=1.0-3.0 ед

13-17 дней 66,7%

24 больных

РисЗ.

Влияние эмпирически достигаемого уровня пристеночного рН на фоне монотерапии фамотндином в общепринятой дозировке на скорость репарации язвенных дефектов.

Рис.4 Время удержания пристеночного рН^3.5 ед при использовании циметидина, ранитидина и фамотиднна у больных с Н}-гистамннергнческим ИТРОЮК при назначении стандартной и эквимолекулярной дозы.

Циметидин Ранитид'ин Фамотидин

□ Разовая стандартная доза

В Разовая эквимолекулярн ая доза

Фармакодинамический эффект ранитидина удерживается длительнее циметидина в 1.9 раз, а фамотидин удерживается на рецепторах в 3.8 раза дольше, чем циметидин (различие высоко достоверно р<0.01). Эти данные согласуются с данными литературы (Григорьев П. Я., Исаков В. А., 1991; Соловьева В.Г., 1997; Domschke W., Lux G. and Domschke S., 1980; Humphray J. M, Reeves J. J., Stables R.,1986; Merki H. S., Witzel L., Walt R. P. et at., 1988; Nwokolo C. U„ Smith J. T., Gavey C. et al., 1990). Время удержания высоких значений pH циметидина, ранитидина и фамотидина не коррелирует с их периодом полувыведения (Т1/2 циметидина - 1.9 ч, ранитидина - 2.6 ч, фамотидина - 3.7 ч). У лиц с М-холинергическим ИТРОКЖ введение антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов не оказывает влияния на уровень пристеночного pH несмотря на снижение дебит-часа кислотопродукции. Полученные результаты подтверждают известные литературные данные о квантовом взаимодействии лекарственных средств с клеточными рецепторами (Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,1987).

Мы провели дополнительные исследования по сравнению времени достижения защелачивания и времени удержания пристеночного pH при внутривенном и оральном введении циметидина, ранитидина и фамотидина у 32 больных с язвенной болезнью.

Время достижения максимального значения пристеночного pH по рН-грамме колебалось от 15 до 30 минут (и при приеме препаратов внутрь, и при внутривенном введении). Ни у кого из больных оно не превысило 30 минут. Эти данные согласуются с данными Лопшова A.C., Мягковой с соазт., 1981; Ельцовой Н.Б., 1984; Domschke W., Lux G. and Domschke S., 1980; Cornzzi G, Bertaccmi G., 1987; Segal R., Russell W.L., Oh T., Ben-Joseph R., 1993, которые при проведении острого лекарственного теста с циметидином, ранитидином и фамотидином отметили, что начало действия препаратов (по pH при многоканальной зондовой рН-метрии) приходится на 15-20 минуту при их внутривенном введении и на 20-30 минуту при приеме внутрь.

При любых путях введения нет не только статистически достоверной разницы (р > 0.05.) во времени латентного периода защелачивания пристеночного pH, но и существенной количественной разницы. По времени удержания pH > 3,5 ед при приеме

внутрь и внутривенно любого из трех антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов не отмечено статистически достоверной разницы (р > 0.05). Время удержания защелачивания зависит от дозы вводимого препарата и его биодоступности: ранитидин при внутривенном введении 50 мг удерживает пристеночный рН на уровне г 3,5 ед в среднем 4.9 ч, а при приеме внутрь 150 мг - 6.9 ч; время удержания циметидина и фамотидина внутривенно и внутрь в одинаковой вводимой дозе - практически не отличается между собой. Количественная разница во времени удержания рН > 3,5 ед для циметидина, ранитидина и фамотидина является статистически высоко достоверной.

Для определения степени адгезии эквимолекулярных доз антагонистов гистаминовых рецепторов разных поколений на специфических рецепторах изучалась динамика времени нaчaлai и времени удержания защелачивания пристеночного рН у 8 больных с язвенной болезнью желудка и 12-п кишки. Каждому больному с предварительно выявленным Нг-гистаминергическим ИТРОКЖ проводилось трехкратное наблюдение за пристеночным рН. В первый день больной разжевывал циметидин - 50 мг, на второй день - ранитидин - 75 мг, на третий день исследования -фамотидин - 50 мг. У всех больных велось наблюдение за временем достижения максимального значения пристеночного рН и длительностью фармакодинамического действия эквимолекулярных доз циметидина, ранитидина и фамотидина по максимальной блокаде пристеночного рН от момента достижения значения рН £ 3.5.

Латентный период у всех больных практически не отличается ни между собой, ни в зависимости от принимаемых поколений антагонистов Нг-гисгаминовых рецепторов, и колеблется от 25 до 30 мин.

При сравнении фармакодинамического эффекта после приема эквимолекулярных доз фамотидина (50 мг) и общепринятого режима дозирования (40 мг) оказалось, что для более эффективной блокады пристеночного рН необходи.мо назначать фамотидин в суточной дозе 50 мг однократно. Время удержания пристеночного рН > 3.5 ед под влиянием стандартной и эквимолекулярной дозы представлено на рис 4. При проведении разовой пробы, время удержания

пристеночного рН резко отличается, фармакодинамический эффект ранитидина в эквимолекулярной дозе удерживается в 2.6 раза длительнее циметидина, а фамотидина - в 24.7 раз. В разовой стандартной дозе циметидин удерживает пристеночный рН на уровне > 3,5 ед в течение в среднем 3.64 ч, ранитидин - 7.08 ч, фамотидин - 13.82 ч. Количественная разница во времени удержания эффекта оказалась статистически высоко достоверной.

При изучении биопотенциальной активности (БПА) желудка выявлена неспецифичность стимуляции для всех ИТРОКЖ. Факторы стимулирующие кислотопродукцию (еда и пилокарпин) одновременно неспецифически стимулируют БПА желудка при отсутствии ахилии у лиц с любым ИТРОКЖ. Блокаторы Н*К+-АТФазы являются истинными блокаторами БПА желудка при любом ИТРОКЖ. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов всех поколений у больных с Н2-гастаминергическим ИТРОКЖ отчетливо демонстративно блокируют БПА желудка, но под действием фамотидина на 60-й минуте наблюдается короткий и отчетливый пик стимуляции. Циметидин у больных с М-холинергическим типом ИТРОКЖ стимулирует БПА желудка; при неустановленном ИТРОКЖ БПА желудка не изменяется; при анацидном состоянии БПА желудка подавляется.

Таким образом, от ИТРОКЖ существенно зависит изменение биопотенциальной активности желудка при воздействии различных групп лекарственных средств.

Сравнительное влияние системных фармакодинамических эффектов антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов оценивалось с помощью изучения влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на биопотенциальную активность головного мозга, сердечно-сосудистую систему, бронхиальную проходимость.

Сравнительное влияние антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов разных поколений на биопотенциальную активность головного мозга в зависимости от ИТРОКЖ изучено у 18 больных ( из них них 12 мужчин в возрасте от 21 до 40 лет, 6 женщин, в возрасте 21-36 лет). Всем больным определялся индивидуальный тип рецепции обкладочных клеток желудка: Нг-гистаминергический ИТРОКЖ наблюдался

у 12 больных, М-холинергический ИТРОКЖ - у 6 больных. Было показано, по циметидин, ранитиднн и фамотидин оказывают влияние на БПА головного мозга только у лиц с Нг-гистамннергическим ИТРОКЖ. На фоне разового и курсового приема циметидина в общепринятых дозировках произошло распределение активности в сторону правого полушария и слабая активация левого полушария (в диапазоне медленных волн); имеется слабая тенденция к повышению активности в диапазоне дельта- и тета-волн и незначительная тенденция в диапазоне бетаг. Эти данные согласуются с данными Селиной Е.В., 1988. Аналогичные результаты получены при назначении ранитидина и фамотидина, однако, фамотидин в тех же условиях оказался наиболее активен по всем основным частотным ритмам и давал генерализованную активацию головного мозга. По данным Крышень П.Ф., Ткач Ю.И., 1987 синхронизация биопотенциалов центральной нервной системы является плохим прогностическим признаком, говорящим о прогрессировании эрозивно-язвеннной патологии в желудке и 12-п. кишке. Таким образом, положительный фармакодинамический эффект в виде десинхронизации биопотенциальной активности головного мозга у больных язвенной болезнью желудка на фоне курсовой монотерапии циметидином, ранитидином и фамотидином обусловлен прямым фармакодинамическим воздействием на головной мозг и коррелирует с индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка.

Влияние 5-дневного курса лечения циметидином, ранитидином и фамотидином на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы изучено у 42 больных. Было показано, что ни один из трех препаратов при курсовом лечении существенно не влияет на электрофизиологические свойства миокарда у больных с исходно нормальными показателями ЭКГ. У больных, принимавших антагонисты Нг-гистаминовьпс рецепторов, отмечена небольшая тенденция к увеличению ЧСС и удлинению интервала Р(2 (статистически достоверной разницы не получено, р>0.05). При оценке показателей центральной гемодинамики отмечена небольшая тенденция к некоторому снижению УО и УИ и тенденция к увеличению МО и СИ (статистически недостоверная, р>0.05); не отмечено существенного влияния на артериальное

давление. Полученные нами данные не совпадают с данными Goelzer S.L., Farm-Rush С., Coursin., 1988; Cohen N„ Modai D., Golik A.et ai., 1989; Peter K. Schoenwald M.D. Jural Sprung M.D. et al., 1999).

Влияние антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов разных поколений на степень бронхиальной обструкции изучено у 44 больных бронхиальной астмой средней и легкой степенью тяжести при назначении их разовой дозы и на фоне курсового лечения с помощью исследования основных параметров функции внешнего дыхания -ОФВ,, ФЖЕЛ, ЖЕЛ.

При разовом назначении (графа 8) по сравнению с исходными параметрами в первый день исследования отмечается одинаковая незначительная тенденция к улучшению показателей функции внешнего дыхания, которая в некоторой степени ускользает на фоне курсовой монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов (графа 15) - на фоне циметидина в меньшей степени (рис. 5). Предварительное введение циметидина, ранитидина и фамотидина с учетом времени достижения Сшах перед проведением пробы с Рг-адреностимулятором при первичном назначении (графа 9) и на фоне курсового применения (графа 16) не только не оказывает отрицательного влияния, но даже показывает незначительную тенденцию к улучшению бронхиальной проходимости по сравнению с исходными значениями функции внешнего дыхания на фоне введения только Рг-адреностимулятора (графа 4). Описанные явления не коррелируют с ИТРОКЖ. Таким образом, несмотря на теоретические противопоказания для использования антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме (Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Nogrady S.G., 1981; Hoiman J., Siergiejko Z., Bortkiewicz J. et al.,1986), реальное применение этой группы препаратов не оказывает отрицательного эффекта на степень бронхиальной обструкции у больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести.

Сравнительное влияние отсроченных фармакодинамических эффектов антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов оценивалось с помощью изучения влияния циметидина, ранитидина, фамотидина на динамику концентрации лекарственных

Циметидина

Рис.5 Динамика ОФВ1, ФЖЕЛ, ЖЕЛ в Д% на фоне разового и курсового назначения:

Ранитидина Фамотидина

Рис.6. Сравнительная фармакокинетика этяцизина (1) и пропранолола (2) под воздействием циметидина, ранитидина и фамотидина (у больных без существенной патологии печени и почек). 1 2

100-1"''

Стах

АиС

Стах

В Циметидин 3 Ранитидин □ фамотидин

а Циметидин П Ранитидин □ Фамотидин

препаратов, имеющих эффект "первого прохождения" через печень - этацизина и пропранолола.

Наблюдение за динамикой концентрации этацизина и пропранолола под влиянием циметидина, ранитидина и фамотидина в группе больных из 43 человек, показало, что уже через 4 и более дней курсового применения антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов в различной степени ингибируют этот участок метаболизма системы биотрансформации ксенобиотиков: наиболее активен циметидин, наименее -фамотидин (рис б). В соответствии с этим изменяются фармакокинетические параметры этацизина и пропранолола. Полученные нами данные согласуются с литературными данными (Klotz U., Reimann I., 1983; Bast A., Smid K., Timmerman H., 1989. Ohnishi K., 1990).

ВЫВОДЫ.

1. Циметидин, ранитидин и фамотидин при Нг-гистаминергическом типе рецепции обкладочных клеток желудка практически в одинаковой степени изменяют пристеночный рН в сторону защелачивания. В случае М-холинергического или неуточненного типа рецепции обкладочных клеток желудка циметидин, ранитидин и фамотидин, несмотря на снижение дебит-часа соляной кислоты, не влияют на уровень пристеночного рН в желудке.

2. Длительность связывания циметидина, ранитидина и фамотидина с Н2-гистамнновыми рецепторами обкладочных клеток желудка при разовом назначении эквимолекулярных доз фамотидина удерживает пристеночный рН > 3.5 ед в среднем 27.45±1.1 ч, ранитидина - 2.93±0.18 ч, циметидина - 1.11+0.08 ч; разовое назначение стандартных доз фамотидина - 13,82±0,81, ранитидина - 7,08±0,25, циметидина -3,64+0,14.

3. Время достижения защелачивания пристеночного рН при внутривенном введении циметидина, ранитидина и фамотидина не отличается от такового при приеме внутрь и колеблется от 15 до 30 мин. Время удержания пристеночного рН > 3.5 ед.

для циметидина и фамотидина не зависит от пути введения; для ранитидина при приеме внутрь составляет 6.93+0.06 ч, при внутривенном введении - 4.86+0.07 ч.

4. У больных с Н2-гистаминергическим ИТРОКЖ при удержании пристеночного рН > 4.5 ед в процессе всего курсового лечения происходит быстрая репарация язвенных дефектов (до 12 дней) независимо от поколения Нгблокатора и индивидуальных особенностей местного поражения. Средний срок заживления у больных, получавших цимегидин, составил 15,7±0,32 дня; для ранитидина - 14,3+0,86, для фамотидина - 13,1±0,52.

5. Цимегидин, раннтидин и фамотидин при разовом и курсовом назначении не оказывает существенного влияния на показатели ЭКГ и центральной гемодинамики. Использование циметидина, ранитидина и фамотидина у больных с бронхообструкгивным синдромом существенно не влияет на бронхиальную проходимость: имеется тенденция к улучшению показателей ФВД.

6. На фоне, разового и курсового применения циметидина и ранитидина происходит активирование центральной нервной системы, что выражается в увеличении биопотенциальной активности головного мозга в диапазоне дельта-, тета-волн и незначительная тенденция в диапазоне альфа- и бета2-волн. Фамотидин в тех же условиях - наиболее активен по всем основным частотным ритмам и дает генерализованную активацию головного мозга. Положительный фармакодинамический эффект Ш-блокаторов обусловлен прямым воздействием на головной мозг и коррелирует с индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка.

7. Из изученных антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов фармакологический эффект по влиянию на биотрансформацию лекарственных средств в виде ингибирования микросомального окисления в максимальной степени проявляется у циметидина, в меньшей степени у ранитидина, еще в меньшей степени у фамотидина по тестам с нагрузкой пропранололом, этацизином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для ускорения репарации язвенных дефектов в желудке и 12-п. кишке при монотерапии антагонистами Нг-гистаминовых рецепторов необходимо назначать их с учетом времени удержания высоких значений пристеночного рН в желудке (>4,5 ед): фамотидин - 50 мг 1 раз в сутки, ранитидин и циметидин в стандартных дозах -циметидин не менее б раз в сутки, ранитидин - не менее 3 раз в сутки.

2. Учитывая высокую репаративную активность антагонистов Нг-гистаминовых рецепторов при лечении язвенных поражений желудка и 12-п. кишки необходимо шире включать их в схемы терапии язвенной болезни, либо в качестве монотерапии - при возможности контроля внутрижелудочного рН, либо в составе комплексной терапии с М-холиноблокаторами.

3. При заболеваниях сердца и использовании высокотоксичных мембраностабилизирующих антиаритмиков и пропранолола необходимо учитывать существенное влияние циметидина и в меньшей степени ранитидина на фармакокинетику указанных лекарственных средств и применять фамотидин как препарат, менее всего влияющий на фармакокинетику указанных средств.

4. Для улучшения функционального состояния головного мозга у больных язвенной болезнью с Н2-гистаминергическим ИТРОКЖ в случае выраженной депрессии и нарушений сна препаратом выбора из противоязвенных средств являются антагонисты Нз-гистаминовых рецепторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительные особенности фармакокинетики у больных язвенной болезнью и хроническими неспецйфическими заболеваниями толстой кишки // Тезисы III Всероссийского конгресса "Человек и лекарство" Москва. - 1996 г. - С. 78 (в соавт. с А.К.Стародубцевым,И.Л. Блинковым, O.A. Каргиной).

2. Клиническая значимость индивидуального типа рецепции обкладочных клеток // Тезисы Международной конференции "Клиническая фармакология 25 дет" Москва. - 1997. - С. 12-13 (в соавт. с И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой).

3. Новый метод тестирования функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков. // Дальневосточный медицинский журнал. -

1997, №4. - С. 5-9 (в соавт. с А.К.Стародубцевым, И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой, С.Н. Кондратенко, С.Ш. Сулеймановым).

4. Система биотрансформации ксенобиотиков в адаптивных реакциях организма. И Дальневосточный медицинский журнал. - 1997, №4. - С. 27-31 (в соавт. с АХСтародубцевым, И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой, С.Ш. Сулеймановым).

5. Biological grounds for Ш-histamin blockers resistence pattern /'/ European Journal of Clinical Pharmacology. Supplement to Vol.52. - 1997. Abstracts of the 2nd congress of the EACPT. Berlin, Germany (A.Starodubtsev, M.Zhuravleva, I.Blinkov).

6. Особенности оптимизации режима дозирования антагонистов Нггистаминовых рецепторов // Тезисы у Всероссийского конгресса "Человек и лекарство" Москва,-

1998, С. 75 (в соавт. с И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой, Т.М. Черных).

7. Выбор оптимальной фармакотерапии язвенной болезни при отсутствии методик определения Helicobacter pylory. // Российский гастроэнтерологический журнал. -1997, №4. - С. 62 (в соавт. с И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой, Н.В. Итигиной).

8. Изучение биопотенциалной активности желудка в зависимости от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка // Материалы V Международной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии", Москва. - 1998. -С. 27 (в соавт. с И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой.)

9. Прогнозирование скорости заживления язвенных дефектов в желудке и 12-перстной кишке И Материалы V Международной конференции "Актуальные вопросы клинической фармакологии", Москва. - 1998. - С. 86 (в соавт. с А.К.Стародубцевым, И.Л. Блинковым, М.В. Журавлевой, A.A. Мачула).

10. Оценка влияние циметидина, ранитидина, фамотидина на показатели функции внешнего дыхания. // Ежегодный сборник научных работ кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, М. ■ 1999. С. 10-11 (в соавт. с М.В. Журавлевой, Л.С. Аржаковой).

11. Влияние циметидина, ранитидина, фамотидина на биопотенциальную активность головного мозга. // Ежегодный сборник научных работ кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, М. -1999. С. 11 (в соавт. с М.В. Журавлевой, О.И. Коекиной).

12. Сравнительное влияние циметидина, ранитидина, фамотидина на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. // Ежегодный сборник научных работ кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, М. - 1999. С. 12 (в соавт. с MB. Журавлевой, Л.Р. Пантелеевой).