Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Возможности диагностики хронической сердечной недостаточности с помощью определения уровня мозгового натрийуретического пептида на высоте физической нагрузки.

005001370

БОРИСОВ Сергей Николаевич

ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ С ПОМОЩЬЮ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА НА ВЫСОТЕ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ

14.01.05 - Кардиология

1 О НОЯ 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

005001370

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гендлин Геннадий Ефимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Хадзегова Алла Блаловна

Ведущее учрезвдение:

«Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится ..Ыр.гР..^}}^.. 20г. в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова д. 1

Автореферат разослан «......»................./......20 ' г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных патологических состояний сердечно-сосудистой системы [Беленков Ю.Н. с соавт. 2002]. Несмотря на внедрение в практику новых методов лечения этой патологии, количество больных ХСН во всем мире неуклонно увеличивается. Лечение ХСН требует значительных финансовых затрат. В развитых странах расходы на него составляют 1-2% общего бюджета здравоохранения, что сравнимо с расходами на лечение всех онкологических заболеваний вместе взятых. По данным Американской ассоциации сердца, затраты на лечение ХСН превышают $ 20 млрд. в год [Grady K.L. et al. 2000]. Большая часть этих средств приходится на стационарное лечение. Так, в США ежегодно госпитализируется до 900000 больных ХСН, а 16% пациентов вновь оказываются на больничной койке в течение месяца после выписки [Беленков Ю.Н. 2003; Kannel W.B. 1991]. На больных с ХСН приходится 6% всех случаев госпитализации в стационары.

По данным первого российского эпидемиологического исследования по сердечной недостаточности ЭПОХА, охватывающего 19113 больных, в Российской Федерации имеется не менее 6 млн. больных ХСН, и ежегодно развивается около 500000 новых случаев заболевания [Агеев Ф.Т. с соавт. 2004]. Распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации составляет 12,3%. При этом ежегодная смертность больных с ХСН I и II ФК по NYHA составляет 1-12% и 20% соответственно, тогда как при ХСН III ФК она достигает 40%, а при ХСН IV ФК - 66%. Результаты субпроекта исследования ЭПОХА - ЭПОХА-О-ХСН, в котором проводился анализ 4586 больных ХСН по обращаемости, показали, что 63% таких пациентов обращаются в стационар и только 37% - в поликлинику [Беленков Ю.Н. с соавт. 2003]. В течение месяца после выписки в России повторно госпитализируется в стационар 31% больных, что почти вдвое больше, чем в Европе. Средняя продолжительность госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в Российской Федерации составляет 27 дней, в то время как аналогичный показатель в европейских странах составляет 10-12 дней [Беленков Ю.Н. с соавт. 2002].

Основной причиной увеличения количества и продолжительности госпитализаций больных с ХСН является позднее выявление данной патологии. Как правило, пациент с ХСН обращается за медицинской помощью только в том случае, когда клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, слабость и т.д.) причиняют ему значительный дискомфорт и ограничивают повседневную деятельность. Подобные явления характерны прежде всего для ХСН с систолической дисфункцией левого

желудочка (СД ЛЖ). В то же время ХСН с сохранной систолической функцией левого •

желудочка (ССФ ЛЖ), или диастолическая ХСН, характеризуется слабо выраженной клинической симптоматикой. Это затрудняет раннюю диагностику таких форм ХСН и, как следствие, своевременное назначение терапии.

Одной из методик, позволяющих выявить ХСН, в том числе с ССФ JDK, на ранних стадиях, является исследование концентрации мозгового натрийуретического пептида (Brain natriuretic peptide, BNP) и N-терминального пептидного фрагмента (NT-proBNP) в сыворотке крови. В настоящее время определение уровня натрийуретических гормонов находит все более широкое применение в диагностике и лечении ХСН [Wang R.X. et al. 2009; Januzzi J.L.Jr. 2006]. Как в отечественных, так и в зарубежных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН особо подчеркивается, что натрийуретические гормоны имеют высокую отрицательную прогностическую ценность, и при их нормальных концентрациях диагноз ХСН с большой долей вероятности может быть исключен.

В то же время в современных исследованиях показано, что часть больных с ХСН имеет нормальные уровни натрийуретических гормонов, причем среди лиц с ХСН и ССФ ЛЖ таких пациентов больше половины [Волкова С.Ю. 2008]. Очевидно, что большинство симптомов ХСН, особенно ее начальных стадий, проявляются главным образом при физической нагрузке. Таким образом, представляется вероятным, что исследование динамики BNP и NT-proBNP во время теста с физической нагрузкой позволит своевременно диагностировать ХСН даже при нормальных уровнях натрийуретических гормонов в покое.

Цель исследования: Оценить возможность использования значений концентрации NT-proBNP у больных ХСН на высоте физической нагрузки и показателей динамики NT-proBNP во время нагрузочной пробы в целях диагностики ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка (ССФ ЛЖ) и ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (СД ЛЖ).

Задачи исследования:

1. Исследовать концентрацию NT-proBNP в покое и на высоте физической нагрузки у больных ХСН с ССФ ЛЖ и больных ХСН с СД ЛЖ.

2. Сравнить концентрацию NT-proBNP в покое, на высоте физической нагрузки и показатели динамики NT-proBNP у больных ХСН с ССФ ЛЖ, больных ХСН с СД ЛЖ и здоровых лиц.

3. Проанализировать взаимосвязи концентрации NT-proBNP и показателей динамики NT-proBNP с параметрами эхокардиографического исследования, тредмил-теста и опросников выраженности клинической симптоматики для больных с ХСН.

4. Проанализировать взаимосвязи концентрации Г^Т-ргоВОТ и показателей динамики ЫТ-ргоВЫР с параметрами допплеровского эхокардиографического исследования у больных ХСН с ССФ ЛЖ.

5. Оценить преимущества исследования концентрации ЫТ-ргоВЫР на высоте физической нагрузки в целях диагностики ХСН в сравнении с исследованием концентрации МТ-ргоВКР в покое.

Научная новизна

При обследовании трех разнородных групп (больные ХСН с ССФ ЛЖ, больные ХСН с СД ЛЖ и здоровые лица) продемонстрировано различие показателей динамики ИТ-ргоВ№ во время нагрузочной пробы у больных с ХСН и здоровых лиц. Выявлено, что у больных ХСН с ССФ ЛЖ концентрация КГ-ргоВ№ в покое находится в пределах нормальных значений и не превышает таковой здоровых лиц. Показано, что только у больных ХСН с ССФ ЛЖ прирост концентрации МТ-ргоВИР на высоте физической нагрузки является статистически значимым. Продемонстрировано, что исследование концентрации ЫТ-ргоВЫР на высоте нагрузочной пробы может применяться при диагностике ХСН у лиц с нормальной ФИ ЛЖ и нормальными уровнями натрийуретических гормонов в покое.

Практическая значимость

Разработан диагностический критерий, позволяющий выявить хроническую сердечную недостаточность у лиц с нормальными значениями ФИ ЛЖ и концентрации мозгового натрийуретического пептида в покое. Методика может быть использована в широкой практике, как амбулаторно, так и в условиях стационара.

Внедрение

Результаты исследования внедрены и используются в терапевтических и кардиологических отделениях ФГУ ГКБ № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в городской поликлинике № 72 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГКБ № 12 16 июня 2011г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ в отечественной литературе, 3 из них в изданиях центральной печати.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 104 страницах машинописи и иллюстрирована 35 таблицами и 12 рисунками. Состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 138 работ, из них 23 отечественных и 115 зарубежных источников.

Содержание работы

Общая характеристика больных и методов исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами нами было обследовано 90 пациентов. В группу контроля (группа 1) было включено 30 пациентов без ХСН, которых мы разделили на две подгруппы: подгруппа 1А - молодые пациенты (п = 15), подгруппа 1Б — пациенты старшего возраста (п = 15). В группу 2 вошли 30 больных с ХСН и СД ЛЖ (ФИ ЛЖ < 40%) вследствие ИБС: постинфарктного кардиосклероза со вторичной дилатацией ЛЖ (п = 25) или ДКМП (п = 5). В группу 3 было включено 30 больных с ХСН и нормальной ФИ ЛЖ (ФИ ЛЖ > 55%) вследствие гипертонической болезни с гипертрофией ЛЖ и/или его диастолической дисфункцией.

Из исследования исключались больные с гемодинамически значимыми пороками сердца, стенокардией, декомпенсированным сахарным диабетом, ХСН IV ФК. Кроме того, критерием исключения служили гипертрофия и/или перегрузка правых отделов сердца вследствие хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хронической посттромбоэмболической легочной гипертензии, а также сами эти заболевания. Исключались также больные с ожирением, онкологическими заболеваниями, печеночной и/или почечной недостаточностью, и лица, имеющие общепринятые противопоказания к проведению нагрузочной пробы на тредмиле. В группу больных ХСН с ФИ > 55% включались только пациенты с синусовым ритмом.

У всех исследуемых пациентов нами были исключены другие причины одышки, лимитирующей физическую нагрузку, с помощью современных методик (спирография, бодиплетизмография, сцинтиграфия легких, КТ грудной клетки и др.). Больные включались в исследование при условии достижения компенсации ХСН, на отработанной дозе диуретиков, ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. Терапия ХСН проводилась в соответствии с «Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр, 2010).

Возрастной, половой состав и тяжесть ХСН исследованных пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Возрастной, половой состав и тяжесть ХСН исследованных пациентов._

Группа Возраст, лет Пол Функциональный класс ХСН

Мужчины Женщины I II III

1А (п=15) 19,0 (17,0-21,0) п= 10 п = 5 - - -

1Б (п=15) 59,0 (50,0-62,0) п = 8 п = 7 - - -

2 (п=30) 61,0 (57,0-69,0) п = 27 п = 3 п = 0 п = 8 п = 22

3 (п=30) 63,0 (60,0-66,0) п = 13 п= 17 п = 12 п= 18 п = 0

Как видно, больные ХСН с нормальной и низкой ФИ существенно различались по функциональному статусу: если у большей части больных ХСН с ФИ < 40% симптоматика ХСН развивалась при нагрузке ниже повседневной (III ФК по NYHA), то в группе ХСН с ФИ > 55% таких больных не было. Среди больных ХСН с низкой ФИ было меньше лиц с ХСН II ФК, чем в группе с нормальной ФИ, и не оказалось лиц с ХСН I ФК.

Эхокардиографическое исследование на аппарате Siemens Sequoia 512 выполнялось всем пациентам одним исследователем, в М- и В- режимах, в стандартных эхокардиографических позициях.

Размеры полостей ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, переднезадний размер ЛП измерялись по методу Тейхольца. Диаметр выносящего тракта ЛЖ определялся в B-режиме. ФИ, КДО и КСО ЛЖ оценивались методом Симпсона. Исследовалось также отношение диаметра ЛП и конечного диастолического размера ЛЖ, отражающее объёмную нагрузку на левые отделы сердца. Ударный и сердечный индексы определялись с помощью импульсного допплера (датчик 3,5 МГц) при установке контрольного объема в путях оттока ЛЖ на уровне выносящего тракта.

Кроме того, больным с ХСН и нормальной ФИ ЛЖ проводилось допплеровское эхокардиографическое исследование из верхушечной четырехкамерной позиции. При этом оценивались максимальная скорость кровотока в фазу раннего наполнения (Е), максимальная скорость кровотока в фазу позднего наполнения (А), и их соотношение (E/A).

Выполнялось также тканевое допплеровское картирование, при котором оценивались скорости движения латеральной и медиальной частей фиброзного кольца митрального клапана.

Оценка выраженности симптоматики ХСН осуществлялась с помощью «Опросника выраженности клинической симптоматики», разработанного на кафедре госпитальной терапии №2 РГМУ и валидизированного в долговременных исследованиях

[Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В. 2000]. Также применялись вопросы из Миннесотского опросника для оценки качества жизни больных с ХСН, касающиеся выраженности отдельных симптомов заболевания.

Нагрузочная проба на тредмиле Jaeger LE 200 С выполнялась в два этапа. На первом этапе оценивалась толерантность к физической нагрузке по стандартному протоколу Bruce (у больных ХСН с ФИ > 55% и лиц контрольной группы) или Naughton (у больных ХСН с ФИ <40%).

Переносимость физической нагрузки у больных с ХСН лимитировалась одышкой и общей слабостью. Больной исключался из исследования в том случае, когда он прекращал тест из-за возникновения болей в груди и/или во время нагрузочной пробы выявлялась отрицательная динамика на ЭКГ (диагностически значимая диспозиция сегмента ST, нарушения ритма или проводимости). В период скрининга нами было исключено 15 больных с положительным или сомнительным тестом на коронарную недостаточность.

У лиц контрольной группы тредмил-тест прекращался при достижении максимальной ЧСС, которая рассчитывалась по формуле: ЧССмакс = 220 - возраст (годы), или субмаксимальной ЧСС, составляющей не менее 85% от максимальной.

На втором этапе тредмил-тест выполнялся по тому же протоколу, что и на первом. Следует отметить, что толерантность к физической нагрузке при повторной нагрузочной пробе у большинства больных была несколько выше, чем при первой, что, как известно, объясняется адаптацией больных к условиям теста или тренировкой.

Перед повторным тредмил-тестом и непосредственно после его прекращения производился забор венозной крови для определения концентрации NT-proBNP.

Во время нагрузочной пробы осуществлялся контроль АД, ЧСС и ЭКГ. Переносимость физической нагрузки выражалась во времени от ее начала до завершения (t нагр.), интенсивность нагрузки - в метаболических единицах (МЕТ), в зависимости от скорости и угла наклона дорожки тредмила.

Образцы крови для исследования концентрации NT-proBNP забирались из локтевой вены непосредственно перед началом тредмил-теста и сразу после его окончания. Кровь помещалась в вакуумные пробирки BD Vacutainer® PLUS с разделительным гелем и центрифугировалась в течение 15 мин. при скорости 4000 об/мин. Полученные образцы сыворотки замораживались при температуре -70°С.

Концентрация NT-proBNP у исследованных пациентов определялась методом конкурентного иммуноферментного анализа. При этом использовались иммуноферментные наборы для количественного определения NT-proBNP в биологических жидкостях фирмы Biomedica (Словакия). Результаты измерений

выражались в фмоль/мл. Верхней границей нормы NT-proBNP при использовании данных иммуноферментных наборов считалась концентрация 150 фмоль/мл.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ STATISTICA for Windows 6.1 (StatSoft, Inc., 1999). В отсутствие нормального распределения использовались непараметрические методы определения статистической значимости различий: для двух независимых групп - критерий Манна-Уитни (MW), для двух зависимых - критерий Уилкоксона (W), для определения взаимосвязи двух или нескольких параметров - коэффициент корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р < 0,05. При множественном сравнительном анализе независимых величин использовалась методика Краскела-Уоллиса (KW). Все приведенные данные, если это не оговорено иначе, представлены в виде медианы и значений интерквартильного размаха.

Результаты исследования Прежде всего мы провели сравнение концентрации NT-proBNP в покое и на высоте физической нагрузки у пациентов подгрупп 1А и 1Б группы контроля. Результаты сравнения представлены в таблице 2.

Таблица 2. Концентрация №Г-ргоВ№ в покое н на высоте физической нагрузки у лиц группы контроля.

Группа Показатель 1А. Подгруппа А группы контроля (п=15) 1Б. Подгруппа Б группы контроля (п=15) Pmw

NT-proBNP покоя, фмоль/мл 9,3 (6,5-13,3) 9,6 (4,1-13,8) 0,98

NT-proBNP нагрузки, фмоль/мл 10,0 (6.0-15,4) 11,6 (5,7-14,1) 0,71

Pw 0,088 0,173

Как видно из таблицы, концентрация NT-proBNP как в покое, так и на высоте нагрузки у пациентов подгрупп 1А и 1Б значимо не различалась. Это дало нам возможность объединить подгруппы 1А и 1Б в одну группу (группа 1), а также провести анализ с исключением подгруппы молодых пациентов (подгруппа 1А).

Параметры допплеровского эхокардиографического исследования, проводившегося в группах контроля и больных ХСН с ФИ > 55%, представлены в таблице 3. Пик позднего диастолического наполнения у больных ХСН с ФИ > 55% был выше пика раннего наполнения (Pw = 0,01), в соответствии с этим отношение E/A было ниже 1, что соответствует диастолической дисфункции JDK 1 типа. Интересно, что соотношение E/A у больных с ХСН было значимо ниже, чем у здоровых лиц, в то время как скорости движения фиброзного кольца митрального клапана в этих группах существенно не различались.

Таблица 3. Параметры допплеровского эхокардиографического исследования больных ХСН с ФИ > 55% и лиц группы контроля (п=45).

-------Группа По казатель"^^^ 1. Группа контроля (п=15) 3. ХСН с ФИ >55% (п=30) Р,ч\\

Е/А 1,07 (0,87-1,16) 0,75 (0,70-1,00) 0,003

Еал»т.> м/с 0,141 (0,119-0,155) 0,145 (0,126-0,152) 0,8

Е, мед.* М/С 0,120 (0,102-0,134) 0,107 (0,092-0,118) 0,17

Концентрация ЫТ-ргоВЫР в покое и на высоте физической нагрузки у наших больных представлена в таблицах 4 и 5. Мы вычисляли значимость параметров по критерию Краскела-Уоллиса, а затем, если различия оказывались статистически достоверными, проводили сопоставление отдельных групп с определением значимости показателей по критерию Манна-Уитни.

Таблица 4. Концентрация 1ЧТ-ргоВ№ в покое и на высоте физической нагрузки у исследованных пациентов.____

^^^^ Группа Показатель 1. Группа контроля (п=30) 2. ХСН с ФИ < 40% (п=30) 3. ХСН с ФИ > 55% (п=30) Р

1ЧТ-ргоВ№Р покоя, фмоль/мл 9,6 (4,1-13,8) 150,0 (114,0-227,2) 7,9 (2,4-11,2) Ркж<0,001 Рм* и = 0,196 Рмш 2,3 <0,001

]ЧТ-ргоВ№ нагрузки, фмоль/мл 11,6 (5,7-14,1) 158,7 (102,0-219,0) 15,0 (6,4-19,4) Рк\у<0,001 Рм\у 1,з = 0,42 Рм™ 2.з <0,001

Ри 0,032 0,813 <0,001

Таблица 5. Концентрация 1ЧТ-ргоВОТ в покое и на высоте физической нагрузки у исследованных пациентов (исключена подгруппа 1А).__

Группа Показатель 1Б. Подгруппа Б группы контроля (п=15) 2. ХСН с ФИ <40% (п=30) 3. ХСН с ФИ > 55% (п=30) Р

1ЧТ-ргоВ№ покоя, фмоль/мл 9,4 (6,5-13,8) 150,0 (114,0-227,2) 7,9 (2,4-11,2) Рк№<0,001 Рм\У 1Б,3= 0,19

1ЧТ-ргоВ№ нагрузки, фмоль/мл 10,5 (6,0-14,1) 158,7 (102,0-219,0) 15,0 (6,4-19,4) РКи<0,001 Рм\У1Б,з = 0,42

Р* 0,173 0,813 <0.001

Из представленных таблиц видно, что концентрация ОТ-ргоВЫР в группе больных

ХСН с ФИ < 40% была на два порядка выше, чем в остальных группах. В то же время при сравнении больных ХСН с ФИ > 55% и пациентов без ХСН, как и при сопоставлении подгрупп А и Б группы контроля, не было выявлено статистически значимых различий.

и

Следует отметить, что концентрация NT-proBNP у большинства больных ХСН с ФИ > 55% как в покое, так и на высоте нагрузки была значительно ниже верхней границы нормы (150 фмоль/мл). Ни у одного больного данной группы не было выявлено повышенной концентрации NT-proBNP, так же как и у лиц группы контроля. Таким образом, исследование концентрации NT-proBNP в покое не позволило бы нам высказаться в пользу ХСН у больных группы 3 в случае сомнений в диагнозе.

Именно поэтому наибольший интерес для нас представляли показатели, отражающие прирост NT-proBNP на высоте физической нагрузки. Это, прежде всего, разница концентрации NT-proBNP на высоте нагрузочной пробы и в покое, которая обозначалась как dNT-proBNP. Однако в связи со значительным различием концентраций NT-proBNP у больных с нормальной и низкой ФИ одного этого показателя недостаточно для объективного суждения о динамике данного гормона. Поэтому мы использовали также процентный прирост NT-proBNP и определяли показатели, косвенно отражающие секрецию NT-proBNP в единицу времени - как в абсолютных значениях, так и в процентах. Формулы расчета данных показателей представлены в таблице 6.

Таблица 6. Показатели динамики NT-proBNP и формулы их расчёта.

Показатель динамики NT-proBNP Формула расчета

Прирост ЭТ-ргоВОТ (сШТ-ргоВ№), фмоль/мл NT-proBNP нагр. - NT-proBNP покоя

Процентный прирост Ш"-ргоВ№, % (dNT-proBNP / NT-proBNP покоя) * * 100%

Удельный прирост Ш'-ргоВОТ, фмоль/мл/мин dNT-proBNP /t нагр.

Процентный удельный прирост Ж-ргоВ№, %/мин (dNT-proBNP / NT-proBNP покоя) * * 100%/t нагр.

Значения показателей динамики ОТ-ргоВ№ у лиц подгрупп 1А и 1Б группы контроля представлены в таблице 7.

Таблица 7. Показатели динамики NT-proBNP у лиц группы контроля.

Группа Показатель 1А. Подгруппа А группы контроля (п=15) 1Б. Подгруппа Б группы контроля (п=15) Pmw

dNT-proBNP (фмоль/мл) 1,5 (-0,3 - +4,6) 1,3 (-0,9-+4,0) 0,76

Процентный прирост N^08^ (%) 17,0 (-4,8-+42,6) 36,7 (6,5-48,6) 0,41

Удельный прирост 1МТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мин) 0,12 (-0,03-+0,31) 0,15 (-0,09 -+0,53) 0,93

Процентный удельный прирост Ш'-ргоВ^ (%/мин) 1,65 (-0,44-+2,79) 3,19 (0,66-6,24) 0.12

Как видно из таблицы, статистически значимых различий по представленным показателям между пациентами подгрупп 1А и 1Б группы контроля выявлено не было. Тем не менее, следует отметить, что медиана процентного прироста !\'Т-ргоВ№ в подгруппе 1Б была в 2 раза выше, чем в подгруппе 1А. Дальнейший анализ мы проводили так же, как и анализ абсолютных значений концентрации ОТ-ргоВЫР: сначала с объединением молодых и более старших пациентов в одну группу, затем - с исключением молодых пациентов. Полученные результаты приведены в таблицах 8, 9.

Таблица 8. Показатели динамики ¡УТ-ргоВОТ в исследованных группах.

Группа Показатель 1. Группа контроля (н=30) 2. ХСН с ФИ < 40% (п=30) з.хсн с ФИ > 55% (п=30) Р

с1ЭТ-ргоВ№ (фмоль/мл) 1,4 (-0,3- + 4,0) 8,7 (-27,3-+19,6) 4,9 (2,7-8,6) Рк*=0,05

Процентный прирост ЮГ-ргоВ№ (%) 21,5 (6,5-42,9) 5,8 (-13,3-+15,1) 124,6 (35,9-175,8) РкшОДИ Рм« 1,э<0,001 Рм«2.з<0,001

Удельный прирост ]ЧТ-ргоВ^ (фмоль/мл/мин) 0,13 (-0,03 - +0,43) 1,02 (-5,43-+6,61) 1,01 (0,34-1,97) Ркж=0,0047 Рмич.з<0,001 Рм® 2.3=0,69

Процентный удельный прирост ГЧТ-ргоВШ» (%/мин) 2,16 (0,61-4,40) 0,80 (-2,31 -+4,27) 20,81 (6,57-56,91) Рки<0,001 Рм« 1.з<0,001 Рм«2.з<0,001

Таблица 9. Показатели динамики 1ЧТ-ргоВ№ в исследованных группах

Группа Показатель 1Б. Подгруппа Б группы контроля (ч=15) 2. ХСН с ФИ < 40% (п=30) З.ХСН с ФИ > 55% (п=30) Р

сИЧТ-ргоВОТ (фмоль/мл) 1,3 (-0,9 - +4,0) 8,7 (-27,3 - +19,6) 4,9 (2,7-8,6) Рк«=0,12

Процентный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (%) 36,7 (6,5-48,6) 5,8 (-13,3-+15,1) 124.6 (35,9-175,8) Р™0,001 Рм« 1Б.з<0,001

Удельный прирост ]ЧТ-ргоВ>)Р (фмоль/мл/мин) 0,15 (-0,09 - +0,53) 1,02 (-5,43-+6,61) 1,01 (0,34-1,97) РК№=0,041 Рм« 1Б.з<0,001

Процентный удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (%/мин) 3,19 (0,66-6,24) 0,80 (-2,31 -+4,27) 20,81 (6,57-56,91) Р,™<0,001 Рм« |Б,з=0,001

Прирост ЫТ-ргоВЫР, выраженный в абсолютных значениях, оказался сравнимым в исследуемых группах и не различался в группах больных ХСН с нормальной и низкой ФИ. Процентный же прирост ЫТ-ргоЕШР в группе больных ХСН с ФИ > 55% был значимо и значительно выше, чем в остальных группах. Он превосходил аналогичный показатель группы больных ХСН с ФИ < 40% (р < 0,001), хотя при анализе абсолютных значений прироста в данных группах не было выявлено статистически значимых различий. Процентный прирост ЫТ-ргоВЫР у больных ХСН с ФИ > 55% был существенно выше, чем у пациентов подгруппы 1Б (р < 0,001).

Поскольку у ряда больных ХСН с ФИ > 55% имелись очень высокие значения процентного прироста Ш"-ргоВ№, существенно превосходящие таковые в остальных группах (1800%, 900% и др.), мы провели анализ процентного прироста по методике Краскела-Уоллиса с исключением наиболее высоких значений (так называемых «выбросов»). Результаты представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Процентный прирост N1"-ргоВОТ у исследованных пациентов. Исключены лица с процентным приростом более 300% (5 пациентов).

Во всех случаях процентный прирост ИТ-ргоВЫР был статистически значимо выше в группе больных ХСН с ФИ > 55%.

Удельный прирост ЫТ-ргоВЫР также был значимо выше в группе больных ХСН с ФИ > 55%, чем у лиц подгруппы 1Б, причем более значимо, чем прирост, выраженный в абсолютных значениях (р = 0,001). То же можно сказать и о процентном удельном приросте МТ-ргоВИР. Данный показатель у больных ХСН с нормальной ФИ был значимо выше, чем у больных с низкой ФИ.

При анализе статистической значимости по критерию Уилкоксона мы выявили, что прирост гемодинамических параметров на высоте физической нагрузки был статистически значимым во всех группах, за исключением прироста ДАД у молодых пациентов. В то же время прирост ЫТ-ргоВОТ оказался статистически значимым только в группах 1 и 3 (Р\у < 0,001) и был статистически незначимым в группе 2 (таблица 4). При

^ гоо к Рк„< 0,001 т

г а. г

Ш 100 £ г » ■

а. г (й О о г? -50 Г № 1

■ Медивнв I |25%-7Ч%"Т"мимАИкс

2 3

Группы

этом в обеих подгруппах группы контроля не было отмечено статистически достоверного различия концентрации ЫТ-ргоВЫР в покое и на высоте физической нагрузки (таблица 2).

Следует отметить, что у ряда больных концентрация ЫТ-ргоВЫР на высоте нагрузки оказалась ниже, чем в покое; таким образом, абсолютный и процентный приросты МТ-ргоВЫР выражались отрицательными числами. Как видно из таблицы 10, больше всего лиц с отрицательными значениями прироста НГ-ргоВЫР оказалось среди больных ХСН с ФИ < 40% и меньше всего среди больных ХСН с ФИ > 55%.

Таблица 10. Положительный и отрицательный приросты 1ЧТ-ргоВ№ в исследованных группах пациентов.

^^ Прирост Группа Положительный прирост 1ЧТ-ргоВ№ Отрицательный прирост 1ЧТ-ргоВ^

1Б. Подгруппа Б группы контроля (п = 15) п = 22 п = 8

2. Больные ХСН с ФИ <40% (п = 30) п= 18 п= 12

2. Больные ХСН с ФИ >55% (п = 30) л = 26 п = 4

Разделив больных внутри каждой группы на подгруппы с положительным и отрицательным приростами ЭТ-ргоВИР, мы проанализировали статистическую значимость параметров ЭхоКГ, тредмил-теста и выраженности клиники ХСН в данных подгруппах по критерию Манна-Уитни. При этом статистически достоверные различия были получены только для САД покоя (мм рт.ст.) в группе контроля, которое оказалось выше у лиц с отрицательным приростом ОТ-ргоВЫР (130,0 [110,0-135,0] и 120,0 [110,0130,0], РМш = 0,018) и для сердечного индекса [л/(мин * м2)] в группе больных ХСН с ФИ > 55%, который был выше у пациентов с положительным приростом ИТ-ргоВКР (2,43 [1,71-2,99] и 1,39 [1,23-1,55], РМ\у = 0,019). Кроме того, в группе больных ХСН с ФИ > 55% лица с отрицательным приростом МТ-ргоВЫР имели более высокую концентрацию МТ-ргоВОТ покоя, выраженную в фмоль/мл (15,1 [9,7-41,1] и 6,6 [2,3-10,9], РМ\у = 0,03). По выраженности клиники ХСН и эхокардиографическим параметрам подгруппы больных с положительным и отрицательным приростами ЭТ-ргоВЫР значимо не различались.

Мы провели также сравнительный анализ концентрации КГ-ргоВКР и показателей прироста НГ-ргоВЫР на высоте нагрузки в зависимости от пола (таблицы 11, 12). Данный анализ не проводился в группе больных ХСН с ФИ < 40%, подавляющее большинство которой составляли мужчины.

Таблица 11. Концентрация 1ЧТ-ргоВ№ и показатели динамики 1ЧТ-ргоВ^ в группе контроля в зависимости от пола.

-——-________ Группа Показатель —__ Мужчины (п=19) Женщины (п=11) 1'м\\

1ЧТ-ргоВ^ покоя, фмоль/мл 8,8(6,5-13,8) 10,8(4,1-13,8) 0,61

1\Т-ргоВ№ нагрузки, фмоль/мл 10,3 (6,0-13,6) 10,8 (5,7-15,0) 0,83

сШТ-ргоВОТ (фмоль/мл) 1,5 (-0,3-4,0) 0,9 (-2,0-5,4) 0,97

Процентный прирост >ГГ-ргоВ№ (%) 19,2(1,4-42,6) 23,7 (7,4-56,2) 0,52

Удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мин) 0,15 (-0,03-0,43) 0,11 (-0,24-0,74) 0,97

Процентный удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (%/мин) 2,02(0,12-4,32) 2,3 (0,61-6,24) 0,58

Таблица 12. Концентрация 1ЧТ-ргоВ№ и показатели динамики МТ-ргоВ№ в группе больных ХСН с ФИ > 55% в зависимости от пола.

■—Группа Показатель" _____ Мужчины (п=13) Женщины (п=17) Рм\\

>Т-р п)1!.\Т покоя, фмоль/мл 9,15(1,9-11,15) 6,9 (3,0-11,4) 0,95

NT-pгoBNP нагрузки, фмоль/мл 15,6 (6,95-22,1) 15,0 (5,7-17,3) 0,53

dNT-proBNP (фмоль/мл) 7,45 (3,35-9,35) 3,6(1,8-5,6) 0,06

Процентный прирост 1МТ-ргоВ№ (%) 137,8 (81,6-286,4) 56,6(30,4-171,1) 0,30

Удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мин) 1,28 (0,47-2,67) 0,91 (0,34-1,77) 0,37

Процентный удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (%/мин) 22,11 (16,13-64,57) 17,84 (5,41-41,03) 0,62

Как видно из представленных таблиц, ни по одному из показателей не было

выявлено статистически значимых различий между мужчинами и женщинами.

Кроме того, мы проанализировали взаимосвязи концентрации ИТ-ргоВЫР с клинической картиной ХСН, параметрами ЭхоКГ-исследования и показателями тредмил-теста. Полученные данные представлены в таблицах 13-16; приведены только статистически значимые корреляции.

Таблица 13. Взаимосвязи концентрации NT-proBNP в подгруппе 1А (п = 15).

Показатели R Р

NT-proBNP покоя - САД покоя -0,53 0,042

NT-proBNP покоя - САД нагр. -0,59 0,020

NT-proBNP покоя - Тмжп 0,58 0,048

NT-proBNP покоя - Тзс 0,81 0,001

NT-proBNP нагр. - ДАД покоя -0,59 0,021

NT-proBNP нагр. - САД нагр. -0,61 0,015

NT-proBNP нагр. - Тзс 0,67 0,017

Таблица 14. Взаимосвязи концентрации NT-proBNP в подгруппе 1Б (п = 15).

Показатели R Р

NT-proBNP покоя - САД нагр. 0,54 0,040

NT-proBNP покоя - Длп 0,81 0,003

NT-proBNP покоя - КДРлж 0,61 0,048

NT-proBNP покоя - УИ 0,62 0,040

NT-proBNP покоя - ИММ 0,86 0,001

NT-proBNP нагр.-Длп 0,75 0,008

NT-proBNP нагр. - Тмжп 0,76 0,006

NT-proBNP нагр. - ИММ 0,65 0,029

Процентный прирост NT-proBNP - ЧСС нагр. -0,64 0,010

Процентный прирост NT-proBNP -1 нагр. -0,61 0,016

Процентный прирост NT-proBNP - МЕТ -0,60 0,018

Процентный прирост NT-proBNP - УИ -0,89 < 0,001

Процентный прирост NT-proBNP - СИ -0,65 0,032

Удельный прирост NT-proBNP - УИ -0,61 0,047

Процентный удельный прирост NT-proBNP - ЧСС нагр. -0,68 0,005

Процентный удельный прирост NT-proBNP - МЕТ -0,57 0,025

Процентный удельный прирост NT-proBNP - УИ -0,89 < 0,001

Процентный удельный прирост NT-proBNP - СИ -0,65 0,032

Таблица 15. Взаимосвязи концентрации NT-proBNP в группе больных ХСН с ФИ < 40% (п = 30).

Показатели R Р

NT-proBNP покоя - Отёки 0,39 0,033

NT-proBNP покоя - Самочувств. 0,51 0,004

NT-proBNP покоя - Длп 0,38 0,038

Процентный прирост NT-proBNP - Отёки -0,37 0,042

Таблица 16. Взаимосвязи концентрации NT-proBNP в группе больных ХСН с ФИ > 55% (п = 30).

Показатели R Р

NT-proBNP покоя - Длп -0,48 0,013

NT-proBNP нагр. - Длп -0,5 0,01

NT-proBNP покоя - Самочувств. 0,37 0,0501

Процентный прирост NT-proBNP - Самочувств. -0,36 0,053

Обращает на себя внимание, что в подгруппе 1А прослеживалась взаимосвязь концентрации ИТ-ргоВЫР в покое с ТзС, тогда как уровень натрийуретических гормонов и их динамика с размерами полостей сердца в данной подгруппе не коррелировали (таблица 13).

У пациентов подгруппы 1Б концентрация ЫТ-ргоВЫР в покое и на высоте нагрузки была связана с Длп; кроме того, имелась более слабая, но значимая корреляция ЫТ-ргоВИР покоя и КДРлж (таблица 14).

Показатели процентного прироста >П\ргоВЫР коррелировали с мощностью выполненной нагрузки, максимально достигнутой ЧСС, ударным и сердечным индексами. Подобных соотношений не было отмечено в подгруппе 1 А.

Интересно, что ни в одной из подгрупп контроля не было отмечено значимых корреляций для прироста ЭТ-ргоВИР, выраженного в абсолютных значениях, за исключением слабой связи удельныого прироста ЫТ-ргоВЫР и УИ в подгруппе 1Б (р = 0,047).

У больных с ХСН (группы 2, 3) концентрация ЫТ-ргоВЫР была связана с клиникой ХСН, параметрами ЭхоКГ и показателями тредмил-теста ещё в меньшей мере, чем в группе контроля. В группе больных ХСН с ФИ < 40% уровень 1\ГГ-ргоВ№ в покое коррелировал только с Длп, выраженностью отеков, и, что интересно, с самочувствием (таблица 15). В группе больных ХСН с ФИ > 55% концентрации ЫТ-ргоВИР покоя и нагрузки также были связаны с Длп, однако, в отличие от группы больных с низкой ФИ, эта корреляция была отрицательной. Взаимосвязи уровней ЬТТ-ргоВЫР в покое и при нагрузке с выраженностью отеков у больных ХСН с ФИ > 55% не было зарегистрировано, поскольку, как уже упоминалось, у данной категории больных отеков не было. Концентрация ЫТ-ргоВЫР не была связана с выраженностью симптомов ХСН в данной группе, хотя коэффициенты кореляции ЫТ-ргоВЫР покоя и процентного прироста N7-ргоВКР с самочувствием были близки к 0,05 (таблица 16).

Мы также разделили больных на подгруппы в зависимости от выраженности того или иного симптома ХСН и провели анализ статистической значимости различий концентрации МТ-ргоВЫР и показателей его динамики в данных подгруппах. Наиболее показательны данные, полученные при разделении больных по степени выраженности одышки. Эти данные представлены в таблице 17. Как и ранее, проводилось определение статистической значимости показателей по критерию Краскела-Уоллиса, а затем, в случае выявления статистически достоверных различий, сопоставление отдельных подгрупп по критерию Манна-Уитни.

Как видно из таблицы 17, большей выраженности одышки соответствовали более высокие значения концентрации МТ-ргоВИР как в покое, так и на высоте нагрузки. Прирост МТ-ргоВЬ'Р не был связан с одышкой, тогда как процентный прирост ЫТ-ргоВИР в исследованных подгруппах статистически значимо различался, причём был существенно выше у лиц с выраженностью одышки 1 или 2 балла, большую часть которых составили больные ХСН с ФИ > 55%. То же можно сказать и о процентном удельном приросте N1-ргоВЫР. Интересно, что между подгруппами 1 и 2 не было выявлено статистически значимых различий по исследуемым показателям, за исключением несколько более высоких значений концентрации ИТ-ргоВЫР нагрузки в подгруппе 2, в то время как подгруппы 1 и 3, а также 2 и 3 статистически значимо различались по концентрации ЫТ-ргоВИР, процентному и процентному удельному приростам данного гормона. Вместе с тем различий по (ЮТ-ргоВОТ и удельному приросту КГ-ргоВКР в исследованных группах выявлено не было, что является ещё одним доводом в пользу важности исследования именно процентного прироста ЫТ-ргоВОТ.

Таблица 17. Концентрация 1ЧТ-ргоВ№ и показатели его динамики в зависимости от выраженности одышки (п=60). ___

Выраженность N. одышки ^ч(баллы) Показатель^. ЭТ-ргоВОТ 1 (п=12) 2 (п=26) 3 (п=22) Р

]ЧТ-ргоВОТ покоя (фмоль/мл) 5,3 (1,4-13,7) 10,9 (6,6-95,5) 160,8 (120,2-227,2) Рют<0,001 Рм« 1,2=0,09 Рм«,.з<0,001 Рм«2,з<0,001

1ЧТ-ргоВ№ нагр. (фмоль/мл) 8,2 (3,5-22,0) 19,1 (14,2-94,6) 158,7 (102,3-219,0) Ркш<0,001 Рми-1.2=0,02 Рм« 1,з<0,001 Рм»2.з<0,001

(11УТ-ргоВ№ (фмоль/мл) 3,6 (2,1-5,2) 6,2 (1,8-9,5) 8,2 (-40,3-+15,9) Р^=0,57

Процентный прирост ]ЧТ-ргоВ№ (%) 54,7 (30,4-171,1) 65,7 (1,0-163,3) 5,4 (-14,4-+11,4) Ркш<0,001 Рм!И 1.2=0,73 Ршмз<0,001 Рм»2,3<0,001

Удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мин) 0,61 (0,27-1,01) 1,28 (0,34-2,71) 1,02 (-9,38-+6,18) Рк№=0,3

Процентный удельный прирост ЭТ-ргоВМР (%/мин) 8,62 (4,81-27,72) 15,52 (0,24-41,03) 0,74 (-3,41 -+3,69) РК\г=0,001 Рм« 1,2=0,81 Рм® и<0,001 Рм«2,з<0,001

Кроме того, мы проанализировали статистическую значимость концентрации N1-

ргоВИР и показателей его динамики при разделении больных на подгруппы в зависимости от интенсивности выполненной нагрузки, выраженной в МЕТ. Границами, на основании

которых проводилось деление на подгруппы, были 33-я и 66-я перцентили. Данный анализ выполнялся сначала у всех исследованных пациентов, затем - с исключением больных ХСН с ФИ < 40%. Полученные результаты представлены в таблицах 18, 19. Как видно, различия концентрации ИТ-ргоВЫР оказались статистически значимыми при анализе всех исследованных пациентов, тогда как при исключении из анализа больных ХСН с ФИ < 40% они оказались статистически недостоверными. Это вполне закономерно, поскольку концентрация ЫТ-ргоВЫР у больных ХСН с ФИ < 40% была существенно выше, чем у остальных пациентов. Различия (1>ГГ-ргоВЫР не были статистически значимыми, тогда как процентный прирост КТ-ргоВЫР в исследованных группах значимо различался при обоих вариантах анализа. Обращает на себя внимание, что при анализе всех исследованных пациентов наибольшие значения процентного прироста имели место во второй подгруппе, а при исключении больных ХСН с ФИ < 40% - в третьей подгруппе. Данное соотношение объясняется тем, что наибольшие значения процентного прироста МТ-ргоВЫР имелись у больных ХСН с ФИ > 55%, которые имели лучшую переносимость нагрузки, чем больные ХСН с ФИ > 40%, но худшую в сравнении с лицами группы контроля.

Таблица 18. Концентрация МТ-ргоВ№ и показатели его динамики в зависимости от интенсивности нагрузкн (МЕТ) (п=90).___

Интенсивность нагрузки \ЛМЕТ) Показатель\^ 1ЧТ-ргоВОТ 1 (МЕТ<3,97, п=30) 2 (МЕТ 3,97-8,9, п=29) 3 (МЕТ>8,9, п=31) Рюу

1ЧТ-ргоВ№ покоя (фмоль/мл) 149,9 (95,5-227,2) 8,2 (3,0-11,4) 10,2 (6,5-13,8) <0,001

1МТ-ргоВ№ нагр. (фмоль/мл) 158,7 (99,2-219,0) 14,2 (7,5-22,0) 10,5 (6,0-15,4) <0,001

сНЧТ-ргоВОТ (фмоль/мл) 8,15 (-27,3 - +15,9) 4,9 (1,8-9,1) 1,6 (-0,3 - +4,6) 0,13

Процентный прирост МТ-ргоВ№ (%) 5,8 (-13,3-+ 15,1) 66,7 (30,4-171,1) 27,0 (6,5-42,6) <0,001

Удельный прирост 1ЧТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мнн) 1,11 (-5,43- + 6,61) 0,91 (0,34-1,77) 0,15 (-0,03-+0,51) 0,025

Процентный удельный прирост МТ-ргоВ№ (%/мин) 0,80 (-2,31 -+5,66) 17,84 (4,81-31,17) 2,48 (0,61-4,41) <0,001

Таблица 19. Концентрация 1ЧТ-ргоВ1УР и показатели его динамики в зависимости от интенсивности нагрузки у лиц с ФИ > 55% (группа контроля и больные ХСН с ФИ > 55%, п=60). __

^^Интенсивность нагрузки \ЛМЕТ) По казатель\^ 1ЧТ-ргоВ№ 1 (МЕТ<7,47, п=21) 2 (МЕТ 7,4710,1, п=18) 3 (МЕТ>10,1, п=21) Рк\у

1ЧТ-ргоВ№ покоя (фмоль/мл) 6,9 (3,0-10,9) 10,2 (2,4-12,8) 9,4 (7,1-16,0) 0,21

¡ЧТ-ргоВОТ нагр. (фмоль/мл) 15,4 (7,5-18,7) 10,9 (5,7-15.0) 10,2 (7,3-20,0) 0,56

сНМТ-ргоВ№ (фмоль/мл) 5,2 (2,8-8,8) 2,4 (0,2-4,2) 1,5 (-0,1 -+5,25) 0,064

Процентный прирост ОТ-ргоВОТ (%) 124,6 (30,1-202,1) 45,8 (19,0-125,5) 18,1 (4,0-36,3) 0,0015

Удельный прирост МТ-ргоВ№ (фмоль/мл/мин) 1,10 (0,45-2.16) 0,30 (0,03-0,71) 0,13 (-0,01 -+0,41) 0,0016

Процентный удельный прирост 1МТ-ргоВ№ (%/мин) 27,72 (7,40-61,77) 6,40 (2,30-19,07) 1,67 (0,37-3,05) <0,001

При анализе статистической значимости различий процентного прироста 1ЧТ-ргоВЬтР с исключением больных ХСН с ФИ < 40% мы исключили также «выбросы» значений показателя процентного прироста ЫТ-ргоВЫР. Во всех случаях различия между подгруппами оказались статистически достоверными (рисунок 2). Иначе говоря, более низкой переносимости нагрузки соответствовали более высокие значения процентного прироста ИТ-ргоВОТ.

т

X

Рт* 0,012

X

Рис. 2. Процентный прирост 1ЧТ-ргоВ№ у больных ХСН с ФИ > 55% и лиц группы контроля в зависимости от интенсивности нагрузки. Исключены лица с процентным приростом более 300% (5 пациентов).

Иеди»* | | 25»-75% 7 ,«7-10.1 »10.1

[ностъ нагрртки. МЕТ

Таким образом, динамика Г^Т-ртоВ^ во время нагрузочной пробы имеет значительно большее значение в диагностике ХСН, чем концентрация этого гормона в покое.

Обсуждение полученных результатов

Поскольку ФИ ЛЖ является показателем, наиболее значимым в практическом здравоохранении при разделении больных ХСН с СД ЛЖ и ССФ ЛЖ, при отборе пациентов для исследования мы руководствовались прежде всего значением ФИ. Необходимо обратить внимание на тот факт, что критерии сохранности систолической функции ЛЖ в различных исследованиях неодинаковы: ряд авторов считает ее сохранной при ФИ > 50% [Mottram P.M. et al. 2004; Paraskevaidis I.A. et al. 2010], другие - при ФИ > 40% [Волкова С.Ю. 2008]. Вместе с тем в реальной клинической практике нижняя граница нормы ФИ составляет 55%. Поэтому мы намеренно включили в группу больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ только лиц с ФИ > 55%. В таких случаях наличие сердечной недостаточности трудно доказуемо. В группу больных с СД ЛЖ мы включали больных с ФИ < 40%, что соответствует критериям, применяемым в практическом здравоохранении, и «Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН» (третий пересмотр, 2010). Больные с пограничными значениями ФИ (40-55%), составляющие так называемую «серую зону», исключались из исследования. Это позволило нам получить две достаточно разнородные группы. Особенно четко различия между ними были продемонстрированы при распределении больных внутри групп по функциональному классу ХСН. Больные с систолической дисфункцией ЛЖ имели значительно худшую переносимость физической нагрузки.

Концентрация NT-proBNP покоя в нашем исследовании была значимо и значительно выше у больных с СД ЛЖ в сравнении с больными ХСН с ССФ ЛЖ, что соответствует данным литературы [Hammerer-Lercher A. et al. 2004; Groenning В.A. et al. 2004]. В то же время мы не получили статистически достоверных различий концентрации NT-proBNP покоя у больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ и лиц контрольной группы. В изученных нами работах, напротив, показано, что данные различия имеются. Так, McKelvie R.S. et al. на материале 3562 больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ показали, что у большинства из них концентрация NT-proBNP в покое была выше нормы [McKelvie R.S. et al. 2010]. Похожие данные получили Ma G.Z. et al., которые продемонстрировали, что концентрация NT-proBNP покоя возрастает с увеличением выраженности диастолической дисфункции ЛЖ [Ma G.Z. et al. 2010].

Мы объясняем подобное несоответствие различием контингента больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ: все наши больные данной группы имели ФИлж > 55%, тогда как С.Ю.Волкова относит к больным с нормальной ФИ ЛЖ лиц с ФИ > 40%, McKelvie R.S. et al., Ma C.Z. et al. - лиц с ФИ > 45%, Hammerer-Lercher A. et al. - лиц с ФИ > 50%.

Следует отметить, что в группе больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ не было ни одного пациента с уровнем NT-proBNP выше нормы. Таким образом, при диагностике ХСН по уровню NT-proBNP покоя она должна была бы быть исключена у всех наших больных с ФИ > 55%. Именно поэтому особый интерес вызывают результаты анализа показателей динамики NT-proBNP. Хотя значения dNT-proBNP были сравнимыми в группах больных ХСН с нормальной и низкой ФИ, процентный прирост в группе больных ХСН с СД ЛЖ оказался значимо ниже, чем в группе больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ. При изучении литературы мы не обнаружили работ, в которых проводилось бы подобное сравнение. Вместе с тем наши данные противоречат результатам ряда исследований, в которых показано, что прирост NT-proBNP на высоте нагрузки у больных ХСН с СД ЛЖ является статистически значимым [Matsumoto A et al. 1998].

Анализируя полученные данные, следует вернуться к вопросам физиологии натрийуретических пептидов. Необходимо отметить, что механизм регуляции секреции данных гормонов в настоящее время полностью не ясен. Большинство авторов полагает, что ведущим стимулом секреции BNP является хроническое повышение давления в камерах сердца [Kazanegra R. et al. 2001; Vanderheyden M. et al. 2004]. Имеются указания на то, что важную роль в секреции BNP играет миокардиальный стресс, который прямо пропорционален внутриполостному давлению и объему ЛЖ, и, таким образом, основным пусковым механизмом повышенного выделения BNP является увеличенное КДД ЛЖ [Maeda К. et al. 1998]. В пользу этого свидетельствует тот факт, что показатель Е/А, отражающий объёмную нагрузку на миокард, оказался значимо выше в группе больных ХСН с ФИ > 55% в сравнении с группой контроля. В то же время скорости движения латеральной и медиальной частей фиброзного кольца митрального клапана, отражающие прежде всего кардиодинамику, в этих группах значимо не различались.

По всей видимости, в данном случае основополагающим является именно механизм объёмной перегрузки миокарда, изменяющей величину давления в камерах сердца. У больных с ХСН имеется исходно повышенное КДД ЛЖ, и компенсаторные механизмы, предотвращающие его дальнейшее повышение при нагрузке, несостоятельны. Это приводит к значимому повышению уровня NT-proBNP у исследуемых больных даже при сравнительно небольшой физической нагрузке. В то же время у больных ХСН с ФИ < 40% уровень NT-proBNP исходно повышен в связи с хроническим повышением нагрузки на миокард, и отсутствует «резерв», за счет которого возможно повышение концентрации NT-proBNP на высоте физической нагрузки. Это подтверждается и тем фактом, что в группе больных ХСН с ФИ > 55% более высокая концентрация NT-proBNP отмечалась у лиц с отрицательными значениями dNT-proBNP.

Показатели, отражающие выделение NT-proBNP в единицу времени нагрузки, были еще более значимо выше в группе больных ХСН с нормальной ФИ ЛЖ в сравнении с группой контроля, чем показатели динамики NT-proBNP. Медиана удельного прироста NT-proBNP у больных с ХСН в 6,7 раза выше, чем у лиц группы сравнения (р = 0,003), а медиана процентного удельного прироста - в 6,5 раз (р = 0,004). Эти результаты свидетельствуют о том, что секреция BNP у больных с ХСН и нормальной ФИ ЛЖ во время нагрузки осуществляется намного интенсивнее, чем у лиц без данной патологии. В то же время в нашей работе показано, что уровень исследуемого нейрогормона у лиц без ХСН остается близким к исходному даже на высоте нагрузки.

Выводы

1. Концентрации NT-proBNP в покое у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка и здоровых лиц статистически значимо не различаются.

2. Физическая нагрузка вызывает клинически значимый прирост уровня NT-proBNP относительно уровня покоя у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка, но не у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка и здоровых лиц.

3. Концентрация NT-proBNP во время мышечной работы выше у лиц с худшей переносимостью физической нагрузки.

4. При анализе динамики NT-proBNP на высоте физической нагрузки у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка целесообразно ориентироваться не на разницу уровня NT-proBNP нагрузки и покоя, а на значения процентного прироста данного нейрогормона.

5. NT-proBNP является маркером, в большей степени отражающим состояние сердечно-сосудистой системы на высоте физической нагрузки, чем в покое.

Практические рекомендации

Больным с клинической симптоматикой ХСН, нормальной ФИ ЛЖ и нормальными уровнями NT-proBNP в покое целесообразно выполнять исследование концентрации NT-proBNP на высоте физической нагрузки в целях ранней диагностики ХСН.

24

Список работ

1. Борисов С.Н., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Мелехов А.В., Ковтюх И.В. Применение натрийуретических пептидов в диагностике хронической сердечной недостаточности. II Российский медицинский журнал, №2,2009, стр. 10-14.

2. Борисов С.Н., Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Мелехов А.В. Исследование уровня мозгового натрийуретического пептида на высоте физической нагрузки у больных с хронической сердечной недостаточностью и сохранной систолической функцией левого желудочка. // Российский медицинский журнал, №4, 2010, стр. 8-11.

3. Гендлин Г.Е., Мелехов А.В., Борисов С.Н. Применение бисопролола в практике кардиолога. // Consilium medicum, № 10, 2010, стр. 67-71.

4. Борисов С.Н., Гендлин Г.Е. Применение натрийуретических пептидов в диагностике хронической сердечной недостаточности. // «Атмосфера. Новости кардиологии», №2, 2011, стр. 13-17.

5. Борисов С.Н., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Исследование N-терминального пептидного фрагмента мозгового натрийуретического пептида в диагностике хронической сердечной недостаточности с сохранной систолической функцией левого желудочка. // Сердечная недостаточность, № 6, 2011, стр. 321-325.

Список используемых

АД - артериальное давление

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

Длп - диаметр левого предсердия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДД - конечное диастолическое давление

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МЕТ - метаболические единицы

Натр. - нагрузка

САД - систолическое артериальное давление

СД - систолическая дисфункция

ССФ - сохранная систолическая функция

Тзс - толщина задней стенки

Уд/мин - удары в минуту

ФИ - фракция изгнания

ФК - функциональный класс

сокращений

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ - эхокардиография

BNP - мозговой натрийуретический

пептид

Еа лат - ранняя диастолическая скорость движения латеральной части фиброзного кольца митрального клапана Еа мед - ранняя диастолическая скорость движения медиальной части фиброзного кольца митрального клапана KW - критерий Краскела-Уоллиса MW - критерий Манна-Уитни NT-proBNP - N-терминальный пептидный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

NYHA - Нью-Йоркская Ассоциация

Сердца W - критерий Уилкоксона

Формат 60x90/16. Заказ 1472. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее тяжелых и прогностически неблагоприятных патологических состояний сердечно-сосудистой системы [8, 22]. Несмотря на внедрение в практику новых методов лечения этой патологии, количество больных ХСН во всем мире неуклонно увеличивается. Это можно объяснить как увеличением продолжительности жизни пациентов, так и совершенствованием методов диагностики и лечения заболеваний, приводящих к развитию ХСН (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), кардиомиопатии и др.), благодаря чему все большее число больных «доживает» до момента возникновения ХСН [21, 42]. По данным широко известного Фрамингемского исследования, в США число больных ХСН среди людей старше 45 лет составляет 5 млн. человек, причем ежегодно количество больных увеличивается на 400000 человек [60, 118].

Распространенность ХСН в общей популяции достигает 1,5-2%. При этом, если среди лиц в возрасте 50-59 лет ХСН встречается у 1% населения, то в возрасте 65-74 лет - у 3 %, в возрасте 75-84 лет - у 7 %, а в возрасте 8089 лет ее встречаемость приближается к 10% [14, 88, 117]. Наиболее частой причиной ХСН является ИБС, второе место занимает артериальная гипертензия, третье — сахарный диабет 2 типа [7, 20, 116].

Прогноз при ХСН, вне зависимости от ее этиологии, крайне неблагоприятен: по данным Рочестерского эпидемиологического исследования, смертность при ХСН любого функционального класса составляет 50% у мужчин и 46% у женщин за пятилетний период [77]. Роттердамское исследование продемонстрировало, что пятилетняя выживаемость больных ХСН составляет 59% [90].

Лечение ХСН требует значительных финансовых затрат. В развитых странах расходы на лечение ХСН составляют 1-2% общего бюджета здравоохранения, что сравнимо с расходами на лечение всех онкологических заболеваний вместе взятых. По данным Американской ассоциации сердца, затраты на лечение ХСН превышают $ 20 млрд. в год [5, 52]. Большая часть этих средств приходится на стационарное лечение. Так, в США ежегодно госпитализируется до 900000 больных ХСН, а 16% пациентов вновь оказываются на больничной койке в течение месяца после выписки [5, 69]. На больных ХСН приходится 6% всех случаев госпитализации в стационары.

По данным первого российского эпидемиологического исследования по сердечной недостаточности ЭПОХА, охватывающего 19113 больных, в Российской Федерации имеется не менее 6 млн. больных ХСН, и ежегодно развивается около 500000 новых случаев заболевания [1, 19]. Распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации составляет 12,3%. При этом ежегодная смертность больных с ХСН I и II ФК по ЫУНА составляет 1-12% и 20% соответственно, тогда как при ХСН III ФК она достигает 40%, а при ХСН IV ФК - 66%. Результаты субпроекта исследования ЭПОХА — ЭПОХА-О-ХСН, в котором проводился анализ 4586 больных ХСН по обращаемости, показали, что 63% таких пациентов обращаются в стационар и только 37% - в поликлинику [9]. Таким образом, основной объем средств расходуется на стационарное лечение больных, а не ' на раннюю диагностику, профилактику и амбулаторное лечение, „ предотвращающее развитие декомпенсации ХСН. По результатам программы ФАСОН, затраты на лечение ХСН в России составляют от 55 до 295 млрд. рублей в год, а расходы на госпитализацию по поводу декомпенсации ХСН колеблются от 34 до 184,7 млрд. рублей [16, 18]. Объем средств, расходуемых на стационарное лечение ХСН, составляет 70-80% от общего объема расходов, связанных с этим заболеванием [8].

В течение месяца после выписки в России повторно госпитализируется в стационар 31% больных, что почти вдвое больше, чем в Европе. Средняя продолжительность госпитализации по поводу декомпенсации ХСН в Российской Федерации составляет 27 дней, в то время как аналогичный показатель в европейских странах составляет 10-12 дней [5]. Это отчасти можно объяснить особенностями российского здравоохранения: продолжительность госпитализаций в нашей стране традиционно выше, чем за рубежом.

Основной причиной увеличения количества и продолжительности госпитализаций больных с ХСН является позднее выявление данной патологии. Как правило, пациент с ХСН обращается за медицинской помощью только в том случае, когда клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, слабость и т.д.) причиняют ему значительный дискомфорт и ограничивают повседневную деятельность. Подобные явления характерны прежде всего для ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (СД ЛЖ). В то же время ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка (ССФ ЛЖ), или диастолическая ХСН, характеризуется слабо выраженной клинической симптоматикой. Это затрудняет раннюю диагностику таких форм ХСН и, как следствие, своевременное назначение терапии.

Пациенты с ССФ ЛЖ составляют значительную часть больных с ХСН. По данным Рочестерского исследования, у 43% больных с ХСН ФИ ЛЖ превышает 50% [77, 89]. Похожие данные были получены и во Фрамингемском исследовании: ФИ ЛЖ более 50% имелась у 51% больных [86, 118]. Тем не менее, большинство крупных многоцентровых исследований, посвященных сердечной недостаточности, касаются ХСН с СД ЛЖ, и лишь единичные исследования затрагивают больных ХСН с ССФ ЛЖ (PEP-HF, CHARM) [6, 41, 100]. Недостаток внимания как исследователей, так и врачей к проблеме ХСН с ССФ ЛЖ приводит к тому, что данная патология зачастую распознается лишь на поздних стадиях, когда возникают необратимые структурные изменения миокарда и развивается систолическая дисфункция ЛЖ. Это влечет за собой раннее развитие декомпенсации и, как следствие, увеличение частоты госпитализаций и повышение расходов на лечение ХСН.

Одной из методик, позволяющих выявить ХСН, в том числе с ССФ ЛЖ, на ранних стадиях, является исследование концентрации мозгового натрийуретического пептида (Brain natriuretic peptide, BNP) и N-терминального пептидного фрагмента (NT-proBNP) в сыворотке крови. В настоящее время определение уровня натрийуретических гормонов находит все более широкое применение в диагностике и лечении ХСН [65, 126]. Существует достаточно широкий спектр клинических ситуаций, при которых целесообразно исследовать концентрации BNP и NT-proBNP. Это оценка прогноза ХСН [12, 39], дифференциальный диагноз одышки [17, 36, 84], определение степени выраженности заболевания [74, 76], мониторинг эффективности терапии ХСН [44, 94].

Как в отечественных, так и в зарубежных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН особо подчеркивается, что натрийуретические гормоны имеют высокую отрицательную прогностическую ценность, и при их нормальных концентрациях диагноз ХСН с большой долей вероятности может быть исключен [20, 119]. В то же время в современных исследованиях показано, что часть больных с ХСН имеет нормальные уровни натрийуретических гормонов, причем среди лиц с ХСН и ССФ ЛЖ таких пациентов больше половины [11]. Очевидно, что большинство симптомов ХСН, особенно ее начальных стадий, проявляются главным образом при физической нагрузке. Таким образом, представляется вероятным, что исследование динамики BNP и NT-proBNP во время теста с физической нагрузкой позволит своевременно диагностировать ХСН даже при нормальных уровнях натрийуретических гормонов в покое.

Цель исследования

Оценить возможность использования значений концентрации ИТ-ргоВИР у больных ХСН на высоте физической нагрузки и показателей динамики ЫТ-ргоВЫР во время нагрузочной пробы в целях диагностики ХСН с ССФ ЛЖ и ХСН с СД ЛЖ.

Задачи исследования

1. Исследовать концентрацию ЫТ-ргоВЫР в покое и на высоте физической нагрузки у больных ХСН с ССФ ЛЖ и больных ХСН с СД ЛЖ.

2. Сравнить концентрацию ЫТ-ргоВКР в покое, на высоте физической нагрузки и показатели динамики ИТ-ргоВКР у больных ХСН с ССФ ЛЖ, больных ХСН с СД ЛЖ и здоровых лиц.

3. Проанализировать взаимосвязи концентрации 1<ПГ-ргоВМР и показателей динамики ЫТ-ргоВКР с параметрами эхокардиографического исследования, тредмил-теста и опросников выраженности клинической симптоматики для больных с ХСН.

4. Проанализировать взаимосвязи концентрации ЫТ-ргоВЫР и показателей динамики ]\ГГ-ргоВ1\1Р с параметрами допплеровского эхокардиографического исследования у больных ХСН с ССФ ЛЖ.

5. Оценить преимущества исследования концентрации МТ-ргоВЫР на высоте физической нагрузки в целях диагностики ХСН в сравнении с исследованием концентрации ИТ-ргоВМР в покое. I

Научная новизна работы

При обследовании трех разнородных групп (больные ХСН с ССФ ЛЖ, больные ХСН с СД ЛЖ и здоровые лица) продемонстрировано различие показателей динамики ИТ-ргоВЫР во время нагрузочной пробы у больных с ХСН и здоровых лиц. Выявлено, что у больных ХСН с ССФ ЛЖ концентрация Т^Т-ргоВЫР в покое находится в пределах нормальных значений и не превышает таковой здоровых лиц. Показано, что только у больных ХСН с ССФ ЛЖ прирост концентрации ТЧТ-ргоВМР на высоте физической нагрузки является статистически значимым. Продемонстрировано, что исследование концентрации NT-proBNP на высоте нагрузочной пробы может применяться при диагностике ХСН у лиц с нормальной ФИ ЛЖ и нормальными уровнями натрийуретических гормонов в покое.

Практическая значимость работы

Разработан диагностический критерий, позволяющий выявить хроническую сердечную недостаточность у лиц с нормальными значениями ФИ ЛЖ и концентрации мозгового натрийуретического пептида в покое. Методика может быть использована в широкой практике, как амбулаторно, так и в условиях стационара.

Внедрение

Результаты исследования внедрены и используются в терапевтических и кардиологических отделениях ФГУ ГКБ № 12 Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в городской поликлинике № 72 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ в отечественной литературе, из них 3 - в рецензируемых изданиях.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 и ГКБ № 12 16 июня 2011 г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 104 страницах машинописи и иллюстрирована 35 таблицами и 12 рисунками. Состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, описания клинического материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 138 работ, из них 23 отечественных и 115 зарубежных источников.

Выводы

1. Концентрации ТчИ-ргоВЫР в покое у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка и здоровых лиц статистически значимо не различаются.

2. Физическая нагрузка вызывает клинически значимый прирост уровня ЫТ-ргоВКР относительно уровня покоя у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка, но не у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка и здоровых лиц.

3. Концентрация ЫТ-ргоВЫР во время мышечной работы выше у лиц с худшей переносимостью физической нагрузки.

4. При анализе динамики МТ-ргоВЫР на высоте физической нагрузки у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка целесообразно ориентироваться не на разницу уровня ^Т-ргоВЫР нагрузки и покоя, а на значения процентного прироста данного нейрогормона.

5. МТ-ргоВЫР является маркером, в большей степени отражающим состояние сердечно-сосудистой системы на высоте физической нагрузки, чем в покое.

Практические рекомендации

Больным с клинической симптоматикой ХСН, нормальной ФИ ЛЖ и нормальными уровнями МТ-ргоВЫР в покое целесообразно выполнять исследование концентрации ]МТ-ргоВ]\ГР на высоте физической нагрузки в целях ранней диагностики ХСН. 1

99