Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени

Егорова, Ольга Николаевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Егорова, Ольга Николаевна Чита 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени

На правах рукописи

ЕГОРОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ВОЗМОЖНОСТЬ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗА РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ С УЧЕТОМ ФАКТОРА ВРЕМЕНИ

14.00.16- Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Минздрава Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Мельникова Светлана Леонидовна

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Пинелис Иосиф Семенович кандидат медицинских наук Мацеха Евгений Петрович

Ведущая организация - Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва.

Защита состоится « » июня 2004 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинской государственной медицинской академии по адресу: 672090, г.Чита, ул. Горького, 39а.

Автореферат разослан « аИ^ » мая 2004года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

Кузьмина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Злокачественные новообразования у детей в последние годы стали одной из важнейших проблем не только педиатрии, но и медицины вообще. В России наиболее часто (53,9%) встречаются новообразования лимфатической и кроветворной ткани [Дурнов Л.А., 1991]. Среди ге-мобластозов значительно преобладают лейкозы (38-40%), а среди них - острый лимфобластный лейкоз ^ЛЛ) (78-80%) [Дурнов Л.А., 2001].

В настоящее время установлено, что в патогенезе злокачественных опухолей кроветворной ткани принимает участие ряд факторов, таких как онкогенные вирусы [Montesano R., Slaga Т., 1983, Худолей В.Н., 1999, Плис Г.Б., 2001]; токсические воздействия в результате загрязнения внешней среды [Buckley J.D. et al., 1989, Рябых Т.П. и соавт., 1994, Заридзе Д.Г., 1997], лекарственная терапия [Заридзе Д.Г., 1997], хромосомные аномалии [Шаба-лов Н.П.; 1993, Черствой Е.Д., 2002, Дурнов Л.А., 2002, Флейшман Е.В., 2002 и др.] и др. Такое разнообразие повреждающих факторов практически не позволяет в каждом конкретном случае установить причину и время возникновения заболевания. Особенно важным в этих случаях становится индивидуальный подход к ребенку, который во многом определяется генетическими факторами, в частности системой HLA [Бубнов Ю.И., Певницкий Л.А., 1983, Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988, Суслова Т.А. и соавт., 1991, Бондаренко

A.Л., 1999; Хаитов P.M., 2001 и др.].

B.Н., Серова Л.Д., 1988]. В условиях Забайкалья до настоящего времени не проведен анализ распределения HLA антигенов у детей с острым лейкозом.

У больных ОЛ существенно изменяются показатели иммунитета [Гавриленкова Л.П. и соавт., 1982, Abrahamson J. et al., 1999, Schuz J. et al., 1999, Lake D. F., 2000, Дурнов Л.А., 2001, Потапнев М.П., 2001, Белевцев M.B. и соавт., 2003 и др.]. Однако не ясно, является ли это причиной, либо следствием заболевания.

Несмотря на то, что существуют ряд критериев прогноза течения острого лейкоза у детей, все они не позволяют предвидеть время возникновения заболевания и его рецидивов.

Для прогноза течения лейкемии, необходимо учитывать «фактор времени», являющийся одним из показателей адаптационных возможностей организма [Комаров Ф.И, Рапопорт СИ., 1995-2004, Бреус Т.К., Чибисов СМ., 2002, Мельникова С.Л., 2004 и др.]. В понятие «фактора времени» входят: возраст ребенка, месяц индивидуального года начала и обострения заболевания, индивидуальное восприятие течения времени.

Хронобиологические исследования у детей приобретают особую актуальность, т.к. растущий организм наиболее чувствителен к повреждающим воздействиям окружающей среды и п о Т ^^¿^Я^иЬ^^ЙЙТ^ век -

I БИБЛИОТЕКА | 3

1 ¿43»]

тивных средствах социальной и биологической защиты от неблагоприятного воздействия [Доскин В.А., Куинджи Н.Н., 1989, Мандров СИ., 1998, Сютки-на Е.В., 2000]. Существует сезонность в развитии/обострении некоторых заболеваний [Григорьев К.И., 1999, Комаров Ф.И. и соавт., 2002]. Такой закономерности не выявлено у онкологических больных, хотя предположить ее можно, т.к. наблюдаются изменения активности иммунитета в зависимости от сезона года [Лащенко С.Л., 1986, Новиков B.C., Деряпа Н.Р., 1992, Мельников В.В., 1994 и др.].

Изучение биоритмов новообразовательных процессов имеет не только чисто познавательный интерес, но может оказаться весьма перспективным для повышения эффективности противоопухолевой терапии [Васильева Г.С., 1994, Щербаков В., 2002, Таболин В.А., Неудахин Е.В., 2002, Фролов В.А., 2004]. Поскольку опухолевые клетки характеризуются заметно ускоренным неконтролируемым ростом, то, вероятно, что у больных с неопластическими процессами меняется внутренняя временная организация в сторону ее ускорения. Это может проявляться изменением индивидуального восприятия времени [Моисеева Н.И., Сысуев В.М., 1981, Мельникова С.Л., 1993-2004]. Между тем, в литературе мы не встретили данных о временной организации детей, больных ОЛ.

Все вышеперечисленные факторы, влияющие на возникновение, течение и исход патологического процесса, можно обозначить как индивидуальные особенности больного ребенка. Для того чтобы прогнозировать его состояние, необходимо изучить эти параметры у каждого конкретного больного на протяжении длительного интервала времени. Впоследствии можно создать модель течения заболевания и выработать тактику лечения и наблюдения за детьми, страдающими лейкозом.

Цель: Выявить закономерности течения лейкозного процесса у детей в зависимости от их индивидуальных особенностей с учетом фактора времени для прогноза характера развития заболевания.

Задачи:

1. Изучить особенности распределения HLA-антигенов и групп крови системы АВО у детей с ОЛ.

2. Выяснить, как изменяются показатели иммунитета у пациентов разных возрастных групп, страдающих ОЛ, в различные периоды заболевания.

3. Выявить длинно- и среднепериодические ритмы в заболеваемости ОЛ с целью ее прогнозирования.

4. Изучить особенности временной организации детей с ОЛ в зависимости от течения заболевания.

Научная новизна. Проведена сравнительная характеристика состава HLA-антигенов у детей, страдающих ОЛЛ и взрослых жителей Читинской области, не имеющих онкологического анамнеза. Оказалось, что некоторые ан-4

тигены с одинаковой частотой встречаются как в группе больных детей, так и здоровых (А2, А26, В8, В15, В35), другие характерны только для больных ОЛЛ (В42, В57, В61, Bw6).

Впервые показано, что реакция иммунитета у детей с ОЛ в ответ на лейкозный антиген и лечение различна в зависимости от возраста. В частности, низкое содержание теофиллин-резистентных лимфоцитов (Тфр-лимфоциты) в инициальной фазе заболевания характерно только для детей старше 7 лет. На всем протяжении болезни и во время ремиссии у них длительное время сохраняется дефицит клеточного иммунитета. Изменения в гуморальном иммунитете характеризуются пониженным содержанием иммуноглобулинов А и G.

Впервые проведен анализ заболеваемости детей острым лейкозом в Читинской области по месяцам календарного и индивидуального года в течение 14 лет. Выявлены многолетние ритмы ее колебания с периодичностью 7-8 лет. В развитии болезни определены неблагоприятные периоды, во время которых чаще возникает первичная манифестация заболевания - январь, апрель и июнь календарного года и третий, девятый, одиннадцатый месяц индивидуального года или ее обострение - январь календарного года и шестой, десятый, двенадцатый месяц индивидуального года.

Впервые показано, что дети с относительно благоприятным течением заболевания и «долгожители» «замедляли» течение времени, и наоборот, дети с ускоренной индивидуальной минутой (ИМ) не вошли в ремиссию на первичном этапе лечения или в последующем имели рецидив болезни.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные длинно- и среднепериодические ритмы в развитии лейкоза, подтверждают существующие сведения о периодах снижения резистентности здорового и больного ребенка.

' Присутствие у детей с ОЛЛ антигенов АЗО, В5, В15, В26, В49 позволяет выделить группу с риском развития рецидива заболевания. Эти дети нуждаются в более тщательном контроле в период ремиссии, особенно на 6, 10 и 12 месяце индивидуального года.

Определение индивидуальной временной организации с использованием дополнительных инструментально-лабораторных методов обследования поможет определить группу детей с более высоким риском развития рецидива ОЛ и контролировать успешность проводимой терапии.

Внедрения в практику. Результаты работь внедрены в лечебно-диагностический процесс гематологического отделения Областной детской клинической больницы и клиники детской онкогематологии Читинского филиала Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, в учебный

процесс на кафедрах педиатрии педиатрического факультета, нормальной физиологии, патологической физиологии ЧГМА.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на Международной научной молодежной конференции «Мир. Справедливость. Гуманизм» (Чита, 2000); на Международной научной конференции «Новые идеи новому тысячелетию» (Чита, 2001); на научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития детской онкологии/гематологии в Читинской области» (Чита, 2001); на Всероссийской конференции «Инфокоммуни-кационные и вычислительные технологии и системы» (Улан-Удэ, 2003); на Международной конференции по спортивной морфологии и интегративной антропологии (Москва, 2003); на 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 26 рисунков. Список цитируемой литературы включает 261 источник, из них 191 отечественных и 70 иностранных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Частота возникновения первичных случаев ОЛ среди детского населения Читинской области составляет 2,8±1,0 на 100 000 детского населения, то есть в среднем 8±2 случаев в год. Наибольшая вероятность заболевания и развитие рецидива болезни существует в ноябре, декабре с проявлением клинической картины в январе календарного года.

2. Дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета характерен для всех периодов болезни и отличается в разных возрастных группах детей. Состояние иммуносупрессии сохраняется и после окончания лечения, и степень иммунодефицита зависит от возраста начала заболевания.

3. У больных детей чаще обнаруживались антигены А28 и В61. Неблагоприятное течение заболевание ассоциировалось с антигенами АЗО, В5, В15,В26,В49.

4. Для прогнозирования событийности течения ОЛ можно использовать показатели, характеризующие «фактор времени»: продолжительность индивидуальной минуты может быть одним из критериев особенностей течения патологического процесса.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось в следующих группах:

1 (контрольная) - 30 детей в возрасте от 1 до 15 лет (15 детей от 1года до 6 лет и 15 детей от 7 до 15 лет), редко болеющих респираторно-вирусными заболеваниями (1-3 раза в год), не имеющих хронических заболеваний. У де-

тей исследовалась гемограмма, клеточный и гуморальный иммунитет с учетом пола и возраста, продолжительность индивидуальной минуты.

2 (контрольная) - 100 взрослых жителей Забайкалья, не имеющих злокачественных заболеваний крови в анамнезе, у которых определяли HLA-антигены I класса.

3-112 детей, заболевших острым лейкозом (ОЛ) в период с 1989г. по 2002г., в том числе 93 (83%) с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и 19 (17%) с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). Возраст детей - от рождения до 16 лет (15 лет Пмес.29 дней), из них мальчиков - 61 (54%) (52 (85,2%) с ОЛЛ и 9 (14,8%) с ОМЛ), девочек - 51 (46%) (41 (80,4%) с ОЛЛ и 10 (19,6%) с ОМЛ). Использовалась классификация острого лейкоза по морфологическим признакам Н.П.Шабалова(1993).

При оценке объективного статуса учитывалось наличие или отсутствие геморрагического, гепатолиенального, лимфопролиферативного синдромов.

Кроме того, было проанализировано 157 карт стационарных больных из архива Областной детской клинической больницы г. Читы, в том числе оформленных на детей, которые впервые заболели острым лейкозом в период с 1989г. по 2000г., с оформлением выписок с указанием периода дебюта заболевания, рецидива, даты рождения и смерти и определением индивидуального года.

У детей определялся общий анализ крови. Кровь забиралась с 9 до 10 часов утра. Гемограмма исследовалась в течение болезни и всего периода наблюдения больного в динамике несколько раз (от 3 до 8 раз): в 1, 8, 33 день от начала лечения одновременно с миелограммой и иммунограммой, во время поддерживающей терапии и после её отмены.

По первичному анализу миелограммы устанавливался морфологический вариант лейкоза.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета, оценивали по уровню иммуноглобулинов А, М, G, а также количеству Т и В-лимфоцитов. Количественное определение иммуноглобулинов проводилось с использованием метода радиальной иммунодиффузии в геле по Г. Манчини (1965). Для определения Т-лимфоцитов (теофиллин-чувствительных и резистентных) и В-лимфоцитов использовался методы розеткообразования (Jondal M, 1972, Bianco С, 1973, Kerman R.H. et al, 1976).

Группа крови определялась по методу реакции агглютинации с использованием набора групповых стандартных серийных сывороток системы АВО. Для определения резус-фактора применялась реакция конглютинации в присутствии желатина.

Состав HLA-антигенов I класса исследован у 23 детей и у 100 взрослых жителей Читинской области В.Я. Розенбсргом в лаборатории ЧГМА. Ти-пирование проводилось по антигенам I класса системы HLA с помощью стандартного двухэтапного микролимфоцитотоксического теста.

По В.И. Шапошниковой (1975-1995) составлялась карта с указанием месяца индивидуального года на начало и рецидив заболевания.

Для характеристики индивидуального восприятия времени у детей определялась продолжительность индивидуальной минуты по С.Л. Мельниковой (1996).

Математическая обработка результатов

Математический анализ полученных данных проведён с помощью методов вариационной статистики с определением различий в анализируемых группах по критериям Стьюдента и Фишера, и выполнялся на компьютере IBM Pentium - 166 пакетом "Microsoft Excel professional for Windows 98". Мно-юфакторный анализ проведен с помощью программного продукта «Диана» (Власов О., 2001г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение заболеваемости ОЛ с учетом возраста и пола подтвердило общепризнанный факт, что чаще болеют мальчики (1,2/1), чем девочки и «младенческий» пик приходится на возраст 2-5 лет (49%). Среди обследуемых детей с острым лейкозом группа крови О (I) встречалась в 26,1%, А(П) - в 43,9%, В(Ш) - в 21,5% и AB(IV) - в 8,5% случаев, что примерно соответствует частоте распределения групп крови у здоровых людей, проживающих в Читинской области [Пинелис И.С., 1980], поэтому нельзя говорить о связи групп крови с риском заболевания ОЛ.

Нами установлено, что у детей, больных ОЛЛ увеличена частота встречаемости антигенов А28 и В61, а наличие антигенов АЗО, В5, В15, В26, В49 связано с повышенным риском рецидива заболевания. Антигены A3, А10, АЗО, В8, В13, В35 выявлены только у детей с развитием заболевания в возрасте до 7 лет, а антиген В42 - у заболевших после 10 лет. Таким образом, антигены главного комплекса гистосовместимости связаны не только с фактом развития заболевания, но и со сроками его манифестации, то есть практически с «фактором времени».

Очевидно, что острый лейкоз во всех возрастных группах сопровождается нарушениями как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Цитостатическая терапия характеризуется наличием цитопении, и в первую очередь лейкопении. В первичном остром периоде у младших детей отмечается увеличенное содержание Тфч-лимфоцитов (945±165/мкл) и Тфр-лимфоцитов (1139±153/мкл). При лечении в этой возрастной группе на фоне снижения всех показателей иммунитета уровень Тфч-лимфоцитов оставался в пределах нормы. После окончания лечения все параметры иммунитета были снижены за исключением концентрации Ig M. В старшей возрастной группе (дети старше 7 лет) в первично острой стадии отмечен дефицит Тфр-лимфоцитов (376±36/мкл), Ig А (2,04±0,12 г/л) и Ig G (10,31±0,57 г/л). Во время лечения, супрессии подвергаются все звенья иммунитета. После отмены терапии количество В-лифоцитов, в отличие от всех остальных клеток, дости-

гало нормы, но сопровождалось недостатком ^ А и ^ О. На концентрацию ^ М не оказывало влияние ни период развития заболевания, ни проводимое лечение, ни возраст больного.

Наблюдения, проведенные с 1989 по 2002 год, позволили провести анализ многолетней динамики заболеваемости ОЛ. По данным центрального статистического управления (ЦСУ) численность детского населении Читинской области с 1989г. по 2002г. постепенно убывает. Используя эти показатели, мы рассчитали уровень заболеваемости детей ОЛ в этот период. Проведенный расчет показывает, что она не стабильна и имеет годы спада и подъема с периодичностью в 7-8 лет. Выявленная нами закономерность характерна для многих медико-биологических показателей [Таболин В.А., Доброхотов В.Н., 1972," Владимирский Б.М., 1995, Кушнир А.Е., 1995, Волчек О.Д., 1996, Бреус Т.К. и соавт., 1995-2004]. Следовательно, можно предположить, что в 8-летней периодичности существует общебиологический синхронизатор, которым, возможно, является изменение геомагнитного и /или гравитационного поля Земли [Панкратов А.К. и соавт., 1996, Владимирский Б.М., 1996-2004]. К сожалению, данных по этим показателям в доступной нам литературе нет, и мы лишь констатировали наличие 7-8-летней периодичности в заболеваемости ОЛ у детей (рис.1).

I9S9 1991 1993 1993 1997 1999 2001 гол

Рис. 1. Заболеваемость ОЛ с 1989г. по 2002г.

При анализе окологодовых ритмов обнаружены интересные закономерности изменения заболеваемости ОЛ в течение индивидуального года (рис.2). Заболевание чаще впервые регистрируется на 3, 9 и 11 месяце индивидуального года, что в целом соответствует данным литературы по другим нозологическим формам [Калентьева СВ., Барбараш НА, 2004].

Рис. 2. Заболеваемость ОЛ в течение индивидуального года.

Из работ В.В. Мельникова (1993), а также Н.А. Барбараш (1999-2004) известно, что в системе иммунитета зарегистрировано снижение активности в сезон, предшествующий рождению. Вероятно, это один из факторов приводящий к манифестации заболевания. Рецидивы болезни чаще развиваются, если календарный январь совпадает с 6, 10 или 12 месяцем индивидуального года (рис.3).

Рис. 3. Возникновение рецидива ОЛ в течение индивидуального года.

Наряду с окологодовыми ритмами мы выявили наличие и околомесячных ритмов в структуре заболеваемости ОЛ. Наиболее часто заболевают те дети, которые родились в первую и последнюю четверть лунного месяца, тогда же у них зарегистрировано большее число случаев смерти. Аналогичные

данные были получены в клинике г. Краснодара, при анализе остроразвиваю-щихся смертельных исходов у больных детей [Биленко Н.П., 2003].

Все вышесказанное свидетельствует о том, что в течении ОЛ у детей необходимо, наряду с генетическими, иммунологическими и гематологическими показателями, учитывать и ряд временных факторов. Одним из важнейших является показатель продолжительности индивидуальной минуты (ИМ), как один из наиболее чувствительных в структуре временной организации [Арушанян Э.Б., Батурин В А, 2000]. У детей, находящихся на лечении, был определен показатель продолжительности ИМ. Оказалось, что некоторые больные существенно «ускоряют» течение времени. Их ИМ была более 64. Часть детей оценивают время адекватно (ИМ ~ 60). Третья категория детей его «замедляет» (ИМ менее 56). Для объективности оценки особенностей течения заболевания на фоне проводимого лечения, у детей, с различным восприятием времени, были определены показатели гемограммы (уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, бластов, тромбоцитов и СОЭ) в 1, 8, 33 день от начала терапии. Пациенты, субъективно «замедляющие» течение времени, изначально имели показатели гемоглобина ниже, чем две другие группы. Они быстрее восстанавливали его к 8 дню (100 г/л), а на 33 день уровень гемоглобина достигал отметки ПО г/л. У больных, адекватно оценивающих время, НЬ повышался равномерно до 110 г/л к 33дню, но на 8 день он был ниже 100 г/л. НЬ у детей с субъективным «ускорением» времени повышался медленно и к 8 дню оставался ниже, чем 100 г/л, а на 33 день лечения был ниже, чем в двух других группах (рис.4). Так как показатель НЬ связан с количеством эритроцитов, то колебания последних происходили в той же последовательности, что и содержание НЬ.

1 8 33

Дни

Рис. 4. Уровень гемоглобина в 1, 8, и 33 день от начала лечения.

Количество тромбоцитов у детей с адекватной и ускоренной минутой в течении первой недели лечения оставались на уровне 50 000/мкл, а к 33 дню достигали нормы. В группе детей, «замедляющих» время, уровень тромбоци-

тов на 8 день лечения превышал отметку 100 000/мкл, но на 33 день был ниже, чем в других группах (рис.5).

1 8 33

| дни

Рис.5. Количество тромбоцитов в 1, 8 и 33 день от начала лечения

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) во всех трех сравниваемых группах в первый день лечения превышала 50 мм/час, но на фоне проводимой терапии на 33 день достигала нормы. У детей с индивидуальным «замедленным» течением времени к 8 дню СОЭ снижалась до нормы, а у пациентов с адекватной оценкой восприятия времени была выше, чем в первой группе, на 10 мм и на 20 мм - у детей с «ускоренной» минутой (рис.6).

" 1 8 33

дни ,

Рис.6. Показатели СОЭ в 1, 8 и 33 день от начала лечения

Общее число лейкоцитов во всех группах, независимо от начального уровня и временной организации, на 8 день снижалось до 3-4 тыс/мкл, но к 33 дню у детей с «адекватной» минутой количество лейкоцитов было в пределах -3,8±0,31 тыс/мкл (исходный уровень 8,2±0,5), у «замедляющих» течение времени - 4,410,26 тыс/мкл (исходный уровень 4,2±0,3), а у «ускоряющих» -2,6±0,09 тыс/мкл (исходный уровень 6,2±0,69) (рис.7).

1 8 33

дни

Рис.7. Количество лейкоцитов в 1, 8 и 33 день от начала лечения

Таким образом, у детей с ОЛ очевидна взаимосвязь между внутренней временной организацией и некоторыми показателями периферической крови. Это дает возможность прогнозирования длительности анемии, развития лейкопении при лечении у детей с субъективно «ускоренной» минутой.

Следует отметить, что среди детей, с «замедленным» течением времени, отсутствовали случаи рецидива ОЛ и смерти.

Таким образом, учитывая тест субъективной оценки времени у детей с ОЛ, возможно прогнозирование событийности заболевания.

Проведение многофакторного анализа подтвердило ценность этой информации для прогноза течения ОЛ.

Математическая обработка включала в себя определение статистических параметров, корреляционных взаимосвязей, многофакторный анализ, составление уравнений регрессии для всех показателей гемограммы, степени увеличения печени и селезенки, выраженности геморрагического синдрома, групп крови, включая и резус-фактор, возраста и пола ребенка, а также временных параметров. В результате оказалось, что в уравнение множественной корреляции, которое описывает возраст начала заболевания, группа крови, наряду с количеством тромбоцитов, СОЭ и бластных клеток периферической крови на 8 день лечения, вошла в ряд значимых в развитии лейкоза параметров (коэффициент множественной корреляции (К) 0,53-0,71). Дети с четвертой группой крови на 8 день терапии будут иметь более высокие показатели бла-стных клеток и СОЭ и самые низкие значения числа тромбоцитов.

При многофакторном анализе были выявлены ряд временных параметров существенно связанных с показателями гемограммы и течением заболевания (К=0,75-0,87). Особенно важным для прогноза является определение риска смерти. При регрессионном анализе по всему массиву наблюдений этот фактор связан с количеством бластных клеток в крови, эритроцитов, гемоглобина на 33 день и продолжительностью ИМ (К=0,56, 8= 0,8 %).

Поскольку ИМ оказалась значимым параметром, мы всех детей разделили в группы по адекватности восприятия времени.

Оказалось, что у детей, адекватно воспринимающих время: Риск смерти (баллы) = -13,85 +0,26 х ИМ + 0,1 х ВНЗ - 0,2 х ИМЗ.

К=0,98; 8=0,79%.

Примечание.

риск смерти в баллах:

до 2 - очень низкий;

2,1-4-низкий;

4,1-6-средний;

6,1-8-высокий;

8,1-10 - очень высокий;

ВНЗ - возраст начала заболевания (годы);

ИМЗ - месяц индивидуального года начала заболевания (от 1 до 12).

У детей, «ускоряющих» время Риск смерти = 32,88 - 9,442 х Эр8 - 3,9 х ГС + 0,43 х ИМР

К=0,99; 8 = 2,4%.

Примечание.

Эр8 - количество эритроцитов на 8 день лечения в млн/мкл; ГС - выраженность геморрагического синдрома в баллах в период первичного проявления болезни: 0-отсутсвис, 1- кожный геморрагический синдром, 2-наружные кровотечения;

ИМР - месяц индивидуального года рецидива ОЛ (от 1 до 12).

При оценке внутрифакторных связей появляются неожиданные зависимости, казалось бы, совершенно разных величин. У пациентов, заболевших в первом полугодии календарного года, уровень лейкоцитов, в том числе и бла-стов, в 1 день лечения был выше, чем у остальных пациентов. Дети, заболевшие в первой половине индивидуального года, имели рецидив заболевания в первые шесть месяцев календарного года и более выраженный геморрагический синдром.

Таким образом, наши данные позволяют нам сделать вывод о том, что для прогноза возникновения, течения и исхода заболевания острым лейкозом у детей, необходимо помимо генетических факторов учитывать и «фактор времени». Этот фактор играет роль в патогенезе развития лейкемии, поскольку связан с параметрами, характеризующими состояние «красной» и «белой» крови в динамике развития патологического процесса и его исходе. Он включает в себя ритмическую организацию защитных функций, проявляющуюся в индивидуальных окологодовых и околомесячных ритмах, и индивидуальное восприятие времени.

ВЫВОДЫ:

1. У детей с ОЛ распределение групп крови системы ЛВО не отличается от таковой в популяции жителей Забайкалья.

2. В Читинской области у детей с ОЛЛ повышена частота встречаемости антигенов А28 и В61. Антигенный состав отличается у детей с разными сроками начала заболевания. Антигены A3, А10, АЗО, В8, В13, В35 выявлены только у заболевших в возрасте до 7 лет, а антиген В42 лишь у детей с началом заболевания после 10 лет. Наличие антигенов АЗО, В5, В15, В26 В49 предрасполагает к повышенному риску рецидива заболевания.

3. В разных возрастных группах зарегистрированы изменения иммунитета в зависимости от периода заболевания.

В группе детей до 7 лет, в первичном остром периоде, нарушение клеточного иммунитета проявляется повышенным уровнем Тфч и Тфр-лимфоцитов и гипоиммуноглобулинемией А и G. Иммуносупрессивное лечение сопровождается угнетением клеточного и гуморального иммунитета. После отмены цитостатической терапии у детей сохраняется изменения иммунитета.

В старшей возрастной группе, в первичном остром периоде ОЛ, выявлен дефицит Тфр, а также ^ А и G. Период ранней ремиссии у них сопровождается снижением практически всех показателей иммунитета, кроме Jg M. Иммуносупрессия сохраняется и после отмены специфического лечения и характеризуется дефицитом Т-лимфоцитов, ^ А и ^ G.

Высокая вероятность рецидива заболевания возникает в том случае, если январь календарного года совпадает с шестым, десятым и двенадцатым месяцем индивидуального года.

5. Дети, субъективно «ускоряющие» время, имеют менее благоприятный прогноз течения и исхода заболевания, чем дети, замедляющие и адекватно оценивающие минуту времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогнозирование ожидаемого количества первичных случаев острого лейкоза с учетом многолетних и окологодовых ритмов, позволит провести фармако-экономические расчеты предстоящих расходов на лечебно-диагностические мероприятия. С учетом полученных данных можно ожидать увеличение случаев ОЛ у детей в период 2004-2009гг.

2. Включить в диагностический спектр обследования у детей с ОЛЛ определение состава ИЬЛ-антигенов 1 класса, как метод, позволяющий выделить категорию с повышенным риском развития рецидива болезни. Наличие антигенов АЗО, В5, В15, В26, В49 позволит выделить группу риска по развитию рецидива заболевания.

3. Для прогнозирования событийности течения болезни в качестве ориентировочного теста использовать метод определения длительности «индивидуальной минуты».

4. С целью ранней диагностики возможного рецидива болезни необходимо учитывать сочетание месяцев календарного и индивидуального года для определения периода возможного развития обострения заболевания. Вероятность рецидива ОЛ выше в январе календарного года в сочетании с 6, 10 и 12 месяцем индивидуального года.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Егорова О.Н. Антигены системы ИЬЛ и острый лейкоз у детей / О.Н. Егорова, В.Я.Розенберг // Новые идеи - новому тысячелетию: Сб.науч. трудов. - Чита, 2001.- С.69-70.

2. Мельникова С.Л. Анализ заболеваемости острым лейкозом детей Читинской области с 1989 по 1999г. с учетом пола, возраста, времени года, индивидуального года / С.Л. Мельникова, О.Н Егорова, А.И. Егоров // Мир. Справедливость. Гуманизм: Сб.науч. трудов - Чита, 2001.- С. 42-44.

3. Мельникова С.Л. Антигены системы ИЬЛ и острый лейкоз у детей / СЛ. Мельникова. О.Н. Егорова, В.Я. Розенберг // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Материалы II Российской конференции молодых ученых России. - Москва, 2001.-С.118.

4. Егорова О.Н. Сравнительный анализ показателей иммунитета, полученных в разные периоды заболевания у детей с острым лейкозом / О.Н.Егорова // Забайкальский медицинский вестник.- 2001.- №3.-С.54-56.

5. Егорова О.Н. Сравнительный анализ состава ИЬЛ-антигенов у детей, больных острым лимфобластным лейкозом и здоровых жителей Забайкалья / О.Н. Егорова // Бюллетень Восточно-Сибирского научного цен-тра.-2003.-№6.-С.31-32.

6. Егорова О.Н. Сравнительная характеристика состава антигенов системы ИЬЛ здоровых жителей Забайкалья и детей с острым лейкозом / О.Н. Егорова // Медицина завтрашнего дня: Материалы И межвузовской конференции студентов и молодых ученых, посвященной 50-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2003.- С.93-94.

7. Мельникова С.Л. Фактор индивидуального времени у детей с острым лейкозом / С.Л. Мельникова, О.Н. Егорова // Актуальные проблемы спортивной морфологии и интегральной антропологии: Материалы международной научной конференции. - Москва, 2003.- С. 177-178.

8. Егорова О.Н. Особенности временной организации детей с острым лейкозом / О.Н. Егорова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2003.- С.328-329.

Список сокращений

ВНЗ - возраст начала заболевания ГС - геморрагический синдром ИМ - индивидуальная минута

ИМЗ - месяц индивидуального года начала заболевания

ИМР - месяц индивидуального года рецидива.

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Тфч-лимфоциты - теофиллин-чувствительные лимфоциты

Тфр-лимфоциты - теофиллин-резистентные лимфоциты

Эр - эритроциты

НЬ - гемоглобин

^ А - иммуноглобулины А

^ G - иммуноглобулины G

^ М - иммуноглобулины М

Автор выражает глубокую признательность заслуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору Борису Ильичу Кузнику за доброжелательность и справедливые замечания, высказанные в процессе написания диссертации, кандидату медицинских наук Владимиру Яковлевичу Розенбергу и сотрудникам Областной детской клинической больницы г. Читы за оказанную помощь в работе.

$10924

Оглавление диссертации Егорова, Ольга Николаевна :: 2004 :: Чита

Список сокращений.4 стр.

Введение.5 стр.

Глава I .Обзор литературы

1.1. Заболеваемость острым лейкозом в различных регионах.12 стр.

1.2. Факторы, предрасполагающие к развитию острого лейкоза.13 стр.

1.3. Генетические факторы, определяющие развитие острого лейкоза.15 стр.

1.4. Состояние иммунитета у больных острым лейкозом.20 стр.

1.5. Временная организация физиологических функций.26 стр.

1.6. Биоритмы новообразований.32 стр.

1.7. Хронотерапия злокачественных новообразований.34 стр.

Глава II. Материалы и методы.37 стр.

2.1 Клиническая характеристика обследованных групп.37 стр.

2.2 Методы забора и исследования материала.40 стр.

2.3 Математическая обработка результатов.42 стр.

Глава III. Заболеваемость детей острым лейкозом с разными группами крови и HLA-антигенами.43 стр.

Глава IV. Сравнительный анализ показателей иммунитета, полученных в разные периоды заболевания у детей с острым лимфобластным лейкозом.50 стр.

Глава V. Длинно- и среднепериодические ритмы заболеваемости детей острым лейкозом.56 стр.

5.1 Изменения заболеваемости острым лейкозом в разные годы.56 стр.

5.2 Окологодовые ритмы в заболеваемости острым лейкозом у детей.60 стр.

5.3 Околомесячные ритмы развития острого лейкоза у детей.65 стр.

Глава VI. Индивидуальное восприятие времени у детей с острым лейкозом.68 стр.

Глава VII. Обсуждение полученных данных.75 стр.

Выводы.89 стр.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Егорова, Ольга Николаевна, автореферат

Актуальность. Злокачественные новообразования у детей в последние годы стали одной из важнейших проблем не только педиатрии, но и медицины вообще. В России показатели заболеваемости детей злокачественными опухолями в течении ряда лет остаются довольно стабильными: 8,1-9,1 случай на 100 ООО детского населения, причем наиболее часто (53,9%) встречаются новообразования лимфатической и кроветворной ткани [Дурнов JI.A., 1991]. Среди гемобластозов значительно преобладают лейкозы (38-40%), а среди них - острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) (7880%). Частота лейкозов у детей составляет 3,2-4,4 на 100 000 детского населения [Дурнов JI.A., 2001].

В настоящее время установлено, что в патогенезе злокачественных опухолей кроветворной ткани принимает участие ряд факторов, таких как онкогенные вирусы [Montesano R., Slaga Т., 1983, Худолей В.Н., 1999, Плис Г.Б., 2001], токсические воздействия в результате загрязнения внешней среды [Buckley J.D. et al., 1989, Рябых Т.П. и соавт., 1994, Заридзе Д.Г., 1997], лекарственная терапия [Заридзе Д.Г., 1997], хромосомные аномалии [Заридзе Д.Г., 1997] и др. Такое разнообразие повреждающих факторов практически не позволяет в каждом конкретном случае установить причину и время возникновения заболевания. Особенно важным в этих случаях становится индивидуальный подход к ребенку, который во многом определяется генетическими факторами, в частности системой HLA [Бубнов Ю.И., Певницкий Л.А., 1983, Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988, Суслова Т.А. и соавт., 1991, Бондаренко А.Л., 1999, Хаитов P.M., 2001 и др.].

Существует тесная связь между частотой встречаемости определенных антигенов HLA и характером течения острого лейкоза (ОЛ). Обнаружена положительная ассоциация ОЛЛ с антигенами HLA - В5 и В40 [Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988]. В условиях Забайкалья до настоящего времени не проведен анализ распределения HLA антигенов у детей с острым лейкозом.

У больных ОЛ существенно изменяются показатели иммунитета [Гавриленкова Л.П. и соавт., 1982, Abrahamson J. et al., 1999, Schuz J. et al., 1999, Lake D. F., 2000, Дурнов Л.A., 2001, Потапнев М.П., 2001, Белевцев M.B. и соавт., 2003 и др.]. Отмечено, что у них в крови уменьшено количество эффекторных Т-лимфоцитов и нейтрофилов и практически отсутствуют Т-лимфоциты, обеспечивающие «внутреннее» иммунологическое распознавание. Результаты исследований специфических противолейкозных реакций у больных в инициальной фазе заболевания также демонстрируют наличие преимущественно гуморального, а не клеточного ответа на лейкозный антиген [Яворский Л.И., 1976, Харченко М.Ф., 1981, Фильчаков Ф.В. и соавт., 1988, Кисляк Н.С. и соавт., 1996, Дурнов Л.А., 2001]. Инверсия иммунитета при остром лейкозе и его значительная и длительная супрессия на фоне и после окончания лечения, приводит к нарушению иммунного ответа в течении длительного периода [Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996, Кисляк Н.С., 1996, Дурнов Л.А., 2001].

Существуют ряд критериев прогноза течения острого лейкоза у детей: 1) наличие генетических аберраций; 2) иммунофенотипический вариант течения заболевания; 3) возраст больного и др. Однако, все они не позволяют прогнозировать время возникновения заболевания и его рецидивов.

Для прогноза течения лейкемии необходимо учитывать «фактор времени», являющийся одним из показателей адаптационных возможностей организма [Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 1995-2004, Бреус Т.К., Чибисов С.М., 2002, Мельникова С.Л., 2004 и др.]. В понятие «фактора времени» входят: возраст ребенка, месяц индивидуального года начала и обострения заболевания, индивидуальное восприятие времени.

Хронобиологические исследования у детей приобретают особую актуальность, т.к. растущий организм наиболее чувствителен к повреждающим воздействиям окружающей среды и поэтому особенно нуждается в эффективных средствах социальной и биологической защиты от неблагоприятного воздействия [Доскин В.А., Куинджи Н.Н., 1989, Мандров С.И., 1998, Сюткина Е.В., 2000]. Существует сезонность в развитии/обострении некоторых заболеваний [Григорьев К.И., 1999, Комаров Ф.И. и соавт., 2002]. Такой закономерности не выявлено у онкологических больных, хотя предположить ее можно, т.к. наблюдаются изменения активности иммунитета в зависимости от сезона года [Лащенко С.Л., 1986, Новиков B.C., Деряпа Н.Р., 1992, Мельников В.В., 1994 и др.].

Изучение биоритмов новообразовательных процессов имеет не только чисто познавательный интерес, но может оказаться весьма перспективным и для повышения эффективности противоопухолевой терапии [Васильева Г.С., 1994, Щербаков В., 2002, Таболин В.А., Неудахин Е.В., 2002, Фролов В.А., 2004]. Поскольку опухолевые клетки характеризуются ускоренным неконтролируемым ростом, то, вероятно, что у больных с неопластическими процессами меняется внутренняя временная организация в сторону ее ускорения. Это может проявляться изменением индивидуального восприятия времени [Моисеева Н.И., Сысуев В.М., 1981, Мельникова С.Л., 1993-2004]. Между тем, в литературе мы не встретили данных о временной организации детей, больных ОЛ.

Все вышеперечисленные факторы, влияющие на возникновение, течение и исход лейкоза, можно обозначить как индивидуальные особенности больного ребенка. Для того, чтобы прогнозировать его состояние, необходимо изучить эти параметры у каждого конкретного больного на протяжении длительного интервала времени. Учет фактора времени в патогенезе заболевания позволит прогнозировать его течение и выработать тактику лечения и наблюдения за детьми, страдающими лейкозом.

Задачи:

1. Изучить особенности распределения HLA-антигенов и групп крови системы АВО у детей с OJI.

2. Выяснить, как изменяются показатели иммунитета у пациентов разных возрастных групп, страдающих OJI, в различные периоды заболевания.

3. Выявить длинно- и среднепериодические ритмы в заболеваемости OJI с целью ее прогнозирования.

4. Изучить особенности временной организации детей с ОЛ в зависимости от течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Частота возникновения первичных случаев О Л среди детского населения Читинской области составляет 2,8±1,0 на 100 ООО детского населения, то есть в среднем 8±2 случаев в год. Наибольшая вероятность заболевания и развитие рецидива болезни существует в ноябре, декабре с проявлением клинической картины в январе календарного года.

3. У больных детей чаще обнаруживались антигены А28 и В61. Неблагоприятное течение заболевание ассоциировалось с антигенами А30, В5, В15, В26, В49.

Научная новизна. Проведена сравнительная характеристика состава HLA-антигенов у детей, страдающих OJIJI и взрослых жителей Читинской области, не имеющих онкологического анамнеза. Показано, что некоторые антигены с одинаковой частотой встречаются как в группе больных детей, так и у здоровых (А2, А26, В8, В15, В35), другие характерны только для больных OJIJI (В42, В57, В61, Bw6).

Впервые показано, что реакция иммунитета у детей с OJI в ответ на лейкозный антиген и лечение различна в зависимости от возраста. В частности, повышенное содержание теофиллин-резистентных лимфоцитов (Тфр-лимфоциты) в инициальной фазе заболевания характерно только для детей старше 7 лет. На всем протяжении болезни и во время ремиссии у них длительное время сохраняется дефицит клеточного иммунитета. Изменения в гуморальном иммунитете характеризуются пониженным содержанием иммуноглобулинов (Ig) А и G.

Впервые проведен анализ заболеваемости детей острым лейкозом в Читинской области по месяцам календарного и индивидуального года за 14-летний период. Выявлены многолетние ритмы колебания заболеваемости лейкемией с периодом 7-8 лет. В течение болезни определены неблагоприятные периоды, во время которых чаще возникает первичная манифестация заболевания - январь, апрель и июнь календарного года и третий, девятый, одиннадцатый месяц индивидуального года или ее обострение — январь календарного года и шестой, десятый, двенадцатый месяц индивидуального года.

Впервые показано, что дети с относительно благоприятным течением заболевания и «долгожители» «замедляли» течение времени, и наоборот, дети с ускоренной индивидуальной минутой (ИМ), не вошли в ремиссию на первичном этапе лечения или в последующем имели рецидив болезни.

Присутствие у детей с ОЛЛ антигенов АЗО, В5, В15, В26, В49 позволяет выделить группу с риском развития рецидива заболевания. Эти дети нуждаются в более тщательном контроле в период ремиссии, особенно на 6,10 и 12 месяце индивидуального года.

Определение индивидуальной временной организации с использованием дополнительных инструментально-лабораторных методов обследования поможет определить группу детей с более высоким риском развития рецидива OJ1. Исследование величины ИМ позволяет контролировать успешность проводимой терапии.

Внедрения в практику. Результаты работы внедрены в лечебно-диагностический процесс гематологического отделения Областной детской клинической больницы г.Читы и клиники онкогематологии Читинского филиала Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, в учебный процесс на кафедрах педиатрии педиатрического факультета, нормальной физиологии, патологической физиологии ЧГМА.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на Международной научной молодежной конференции «Мир. Справедливость. Гуманизм» (Чита, 2000); на Международной научной конференции «Новые идеи новому тысячелетию» (Чита, 2001); на научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития детской онкологии/гематологии в Читинской области» (Чита, 2001); на Всероссийской конференции «Инфокоммуникационные и вычислительные технологии и системы» (Улан-Удэ, 2003); на Международной конференции по спортивной морфологии и интегративной антропологии (Москва, 2003); на 2-м международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании» (Москва, 2004).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 26 рисунков. Список цитируемой литературы включает 261 источник, из них 191 отечественных и 70 иностранных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени"

выводы

1. У детей с OJI распределение групп крови системы АВО не отличается от таковой в популяции жителей Забайкалья.

2. В Читинской области у детей с ОЛЛ повышена частота встречаемости антигенов А28 и В61. Антигенный состав отличается у детей с разными сроками начала заболевания. Антигены A3, А10, АЗО, В8, В13, В35 выявлены только у заболевших в возрасте до 7 лет, а антиген В42 лишь у детей с началом заболевания после 10 лет. Наличие антигенов АЗО, В49, В15, В5, В26 предполагает повышенный риск рецидива заболевания.

3. В разных возрастных группах зарегистрированы изменения иммунитета в зависимости от периода заболевания. В группе детей до 7 лет, в первичном остром периоде, нарушение клеточного иммунитета проявляется повышенным уровнем Тфч и Тфр-лимфоцитов и гипоиммуноглобулинемией А и G. Иммуносупрессивное лечение сопровождается угнетением клеточного и гуморального иммунитета. После отмены цитостатической терапии у детей сохраняется изменение иммунитета. В старшей возрастной группе, в первичном остром периоде ОЛ, выявлен дефицит Тфр, а также Ig А и G. Период ранней ремиссии у них сопровождается снижением практически всех показателей иммунитета, кроме Ig М. Иммуносупрессия сохраняется и после отмены специфического лечения и характеризуется дефицитом Т-лимфоцитов, Ig А и Ig G.

4. Развитие ОЛ у детей с одинаковой вероятностью возможно зимой, весной и летом. Меньше вероятность возникновения заболевания осенью. При этом наиболее часто заболевание манифестирует на 3, 9 и 11 месяце индивидуального года. Высокая вероятность рецидива заболевания возникает в том случае, если январь календарного года совпадает с шестым, десятым и двенадцатым месяцем индивидуального года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогнозирование ожидаемого количества первичных случаев острого лейкоза с учетом многолетних и окологодовыо ритмов, позволит провести фармако-экономические расчеты предстоящих расходов на лечебно-диагностические мероприятия. С учетом полученных данных можно ожидать увеличение случаев ОЛ у детей в период 2004-2009гг.

2. Включить в диагностический спектр обследования у детей с ОЛЛ определение состава HLA-антигенов 1 класса, как метод, позволяющий выделить категорию с повышенным риском развития рецидива болезни. Наличие антигенов A3 О, В5, В15, В26, В49 позволит выделить группу риска по развитию рецидива заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Егорова, Ольга Николаевна

1. Агаджанян Н.А. Хронобиология и хрономедицина /Н.А. Агаджанян.-М., 2000.- С240-265.

2. Агаджанян Н.А. Чрезвычайные ситуации индивидуальной минуты как интегральная характеристика адаптационных возможностей /Н.А. Агаджанян //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума,- М., 2004,- С.28-29.

3. Ажканова Г.Т. Распределение HLA-антигенов у детей с острым лейкозом /Г.Т. Ажканова, К.О. Омаров, Р.З. Боранбаева //Материалы I съезда детских онкологов и гематологов России: Тез. докл. М., 1997,- С.31.

4. Алексеев Л.П. Строение главного комплекса гистосовместимости HLA /Л.П. Алексеев // Иммунология.- М., 1985.- №1.- С.10-16.

5. Алексеев Н.А. Гемобластозы /Гематология детского возраста: Руководство для врачей //под ред. Н.А. Алексеева. СПб., Гиппократ, 1998.-С.373-427.

6. Анисимов В.Н. Циркадианные вариации канцерогенеза, индуцируемого у крыс N-нитрозометилмочевиной /В.Н. Анисимов О.В. Жукова //Эксперим. Онкология.- 1994.- т. 16.- С. 123—127.

7. Арушанян Э.Б. Хронофармакология /Э.Б. Арушанян Ставрополь, 2000.- 424с.

8. Барбараш Н.А. Здоровье студентов в разные периоды года от одног дня рождения до следующего /Н.А. Барбараш, М.В. Чичеленко //Вестник РАМН.-2000.- №3.- С22-24.

9. Белишева Н.К. Динамика морфофункционального состояния клеточных культур при вариациях геомагнитного поля в высоких широтах /Н.К. Белишева, А.Н. Попов //Биофизика.-1995- т. 40, вып. 4.- С. 755-764.

10. Белохвостое А.С. Роль иммунодепрессивных факторов опухолей в трех ступенях иммунного взаимоотношения опухоли и организма /А.С. Белохвостое, П.О. Войтенков//Успехи совр. биол.- 1983.- №2.- С.255-271.

11. Беляев С. Д. Ритмические аспекты психического стресса, вызванного условиями милитаризации. Возможности хронофитокоррекции /С.Д. Беляев //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004.- С.52-54.

12. Березкин М.В. Сравнительное изучение суточных ритмов митотической активности в опухоли и здоровой ткани /М.В. Березкин //Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1970.- № 10.- С.83-85.

13. Березкин М.В. Влияние циклофосфана на суточный ритм митозов в опухоли и в эпителии роговицы мышей /М.В. Березкин, С.П. Арбузов //Суточные ритмы физиологических процессов организма. М., 1972.- С.29-33.

14. Березкин М.В. Влияние циклофосфана на клеточную пролиферацию в опухоли и нормальной ткани при введении его в различные часы суток /М.В. Березкин //Доклады Московского общества испытателей природы. М., 1975.- С.62-64.

15. Березкин М.В. Хронобиологические аспекты чувствительности и резистентности организма (хронотоксикология) /М.В. Березкин //Хронобиология и хрономедицина. Руководство под ред. Ф.И. Комарова. -М., Медицина, 1989.- С. 105—115.

16. Березовская И.В. Циркадные биоритмы и действие лекарственных препаратов И.В. Березовская //Хим.-фарм. журнал.- 1977.-№5.- С.47-55.

17. Биленко Н.П. Хронобиологический прогноз и комплексная профилактика некоторых заболеваний и остроразвивающихся смертельных исходов /Н.П. Биленко //hope.kuban.net|dis01.shtml.- 28.06.2003.

18. Бланк М.А. Дискретная модель циркадной кинетики костного мозга человека /М.А. Бланк //Доклады АН СССР.- 1980.- т. 252.- № 1.- С.224 -225.

19. Бланк М.А. Циркадианные отклонения у больных злокачественными лимфомами /М.А. Бланк, О.А. Денисова, Л.И. Корытова //Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине.- СПб., 1997.- С.272-273.

20. Бланк М.А. Хроноонкология /М.А. Бланк, Т.П. Рябых //Хронобиология и хрономедицина, Триада X., 2000.

21. Бондаренко А.Л. HLA и болезни /Л.А. Бондаренко Киров, 1999.-С.194.

22. Брезиенская Е.В. Динамика воспроизведения времени человеком, находящимся в пенитенциарном учреждении /Е.В. Брезиенская, В.В. Шкулев //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004.- С.70-72.

23. Бреус Т.К. Влияние солнечной активности на физиологические ритмы биологических систем /Т.К. Бреус, Ф. Халберг, Ж. Корнелиссен //Биофизика.- 1995.-т.40.- С.737-748.

24. Бубнов Ю.И. О применении генетических маркеров в целях изучения предрасположенности человека к заболеваниям /Ю.И. Бубнов, Л.А. Певницкий //Клин, мед.- 1977.- №7.- С. 11-17.

25. Бушов Ю.В. Зависимость точности оценки и воспроизведения длительности звуковых сигналов от индивидуальных особенностей человека /Ю.В. Бушов, Н.Н. Несмелова //Вопросы психологии.- 1996.- № 3.- С.88-93.

26. Бушов Ю.В. Индивидуальные особенности восприятия человеком длительности интервалов времени /Ю.В. Бушов, Н.Н. Несмелова //Физиология человека.- 1994.- т.20, №3.- С.30-34.

27. Вариации сердечного ритма как основная реакция на воздействие факторов солнечной активности /Т.К. Бреус, P.M. Баевская, С.М. Чибисов, К. Отсука //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004.- С.74-75.

28. Васильева В.И. Влияние времени введения циклофосфана на продолжительность жизни мышей с лейкозом 1а /В.И Васильева //Бюл. экс пер. биол. и мед.- 1971.- №2.- С. 76-78.

29. Владимирский Б.М. "Солнечная активность-биосфера" — первая в истории науки масштабная междисциплинарная проблема /Б.М. Владимирский //Биофизика.- 1995.- т. 40, вып. 5.- С.950-958.

30. Владимирский Б.М. «Солнечная активность-биосфера» — первая в истории науки масштабная междисциплинарная проблема /Б.М. Владиирский //Биофизика. 1995,- т. 40., вып. 5.- С. 950-958.

31. Владимирский Б.М. Влияние солнечной активности на биосферу-ноосферу /Б.М. Владиирский, Н.А. Темурьянц // М., МНЭПУ, 2000.-373с.

32. Влияние геомагнитных возмущений на капиллярный кровотоку больных ише-мической болезнью сердца /Ю.И. Гурфинкель, В.В. Любимов,

33. B.Н. Ораевский и др. //Биофизика.- 1995.- т. 40., вып. 4.- С. 793-799.

34. Волчек О.Д. Отражение природных циклов в интегративной биосоциальной антропологии /О.Д. Волчек //Интегративная биосоциальная антропология //Под ред. В.В. Кудрина, Б.А. Никитюка.- М., ФОН., 1996.1. C. 172-215.

35. Гавриленкова Л.П. Предполагаемые механизмы угнетения показателей иммунного статуса у онкологических больных /Л.П.

36. Гавриленкова, Б.О. Войтенков, Л.Я. Николаев //Иммунология опухолей. Подред. В.В. Городиловой и А.Я. Муцениеце. Рига, "Зинатне".- 1982.- С. 62.

37. Галактионов В.Г. Механизмы иммунитета в графической форме /В.Г. Галактионов. М.: Медицина.- 2000.- 288 с.

38. Гарьковцева Р. Генетическая гетерогенность и медико-генетическое консультирование наследственных форм рака /Р. Гарьковцева, Т. Казубекая, Н. Белев, Л. Любченко //Врач.- 2001.- №10.- С.18-24.

39. Говалло В.И. Человек иммунитет - рак /В.И. Говалло.- Киев: здоров'я.- 1982,- 152с.

40. Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии /Иммунология.- 2001.- №6.- С.4-10.

41. Гончарова Т.Г. Хронотермометрия и хронотерапия опухолей: Автореф. дис. канд. биол. наук /Т.Г. Гончарова. Алматы, 1994. - 28с.

42. Гора Е.П. О гелиогеофизическом импринтенге /Е.П. Гора //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004.- С.84-86.

43. Государственный доклад "О состоянии окружающей природной среды в Читинской области за 1997 и некоторые итоги охраны природы за 1988-1997 гг." Государственный комитет по охране окружающей среды Читинской области.

44. Государственный доклад "Показатели здоровья населения Читинской области" 1991-1998 Комитет здравоохранения Читинской области.

45. Григорьев К.И. О биоритмах детского организма /К.И. Григорьев //Врач.- 1998.- №8.- С.28-29.

46. Григорьев К.И. Биоритмы детского организма и принципы хронотерапии /К.И. Григорьев //Медицинская помощь.-1999.- №6.- С.15-17

47. Группы крови системы АВО у больных раком и предраковыми заболеваниями /Ц.С. Хутие, З.А. Кимягаров, С.Р. Ильясов, Л.В. Кибрис //Медицинский журнал Узбекистана.- 1991.- №6.- С.21-22.

48. Групповые системы крови человека и гемотрансфузионные осложнения /Под ред. М.А.Умновой. -М.: Медицина, 1989.- 160с.

49. Губин,Г.Д. Хронологические подходы к анализу возрастных этапов человека /Т.Д. Губин, A.M. Дуров //Проблемы хронобиологии.-1991.-вып. И, № 1-2.- С.7-19.

50. Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель.- М., РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН.- 2002.- 281с.

51. Даренская Н.Г. Сравнительная характеристика сезонных изменений радиочувствительности животных /Н.Г. Даренская, Г.М. Правдина, И.Б. Загорская //Радиобиология. -1967.- т. 7, вып. 3.- С.407-410.

52. Даренская Н.Г. Суточные колебания радиочувствительности мышей /Н.Г. Даренская, С.С. Кузнецова //Радиобиология.- 1967.- т. 7, вып. 6.- С.891-892.

53. Даренская Н.Н. Сезонные колебания радиочувствительности мышей /Н.Н. Даренская, С.С. Кузнецова, Г.М. Правдина //Радиобиология.-1973.- т. 13, вып. 2.- С.244-248.

54. Двойрин В.В. Состояние онкологической помощи стран СНГ в 1995 году/В.В. Двойрин, Е.М. Аксель, Н.Н. Трапезников.- М., 1996.- 250с.

55. Дейчман Г.И. Роль естественной резистентности в реакции организма на возникновение, рост и метастазирование опухолей /Г.И.

56. Дейчман //Итоги науки и техн. онкология. М., ВИНИТИ, 1984. - т. 13.- С.46-97.

57. Доброхотов В.Н. О некоторых закономерностях суточного ритма пролиферативных процессов /В.Н. Доброхотов //Суточные ритмы физиологических процессов организма. М., 1972.- С.5-8.

58. Детская онкология: Руководство для врачей /Под ред. М.Б. Белогуровой.- СПб., СпецЛит., 2002.- 351с.

59. Доброхотов В.Н. О митотической активности клеток печени и наружной орбитальной железы белых крыс /В.Н. Доброхотов //Докл. АН СССР.- 1962.-№2.- С.458-461.

60. Доброхотов В.Н. Суточная периодичность митотического деления клеток эпителия роговицы и коркового слоя почек белых крыс /В.Н. Доброхотов, А.Г. Курдюмова //Докл. АН СССР.- 1961.- Т. 141, № 1.- С.208-211.

61. Доброхотов В.Н. Суточная периодичность деления в эпителии пищевода белых крыс /В.Н. Доброхотов, А.Г. Курдюмова //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1962.- №8.- С.81-84.

62. Доскин В.А. Биологические ритмы растущего организма /В.А. Доскин, Н.Н. Куинджи. М., Медицина.- 1989.-224с.

63. Дурнов JI.A. Детская онкология единство науки и клиники /Л.А. Дурнов, И.В. Бондарь //Вестник Российской академии медицинских наук.- 1996.-№10.- С.8-10.

64. Дурнов Л.А. Детская онкология /Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко, В.И. Курмашов.- М.: "Литера", 1997.- 400с.

65. Дурнов Л.А. Детская онкология /Дурнов Л.А., Голдобенко Г.В.-М.: Медицина, 2002.- 608с.

66. Дурнов Л.А. Возможность профилактики опухолей у детей /Л.А. Дурнов, В.Н. Байкова, Л.В. Валентей //Труды II съезда детских онкологов и гематологов России.- Ростов-на-Дону, 2001. С.62-63.

67. Дурнов Л.А. Организация управления и роль клинического прогнозирования в детской онкологической службе России /Л.А. Дурнов, И.В. Бондарь, Л.В. Валентей //Вестник Российской академии медицинских наук.- 2001.- №9.- С.24-27.

68. Еркин Б.Г. Биоритмологические аспекты реактивности детского организма /Б.Г. Еркин, Г.Р. Каляпина //Формирование здоровья и профилактика его нарушений у детей и подростков Дальневосточного региона: Сб.ст.- Благовещенск, 1990.- С. 92-94.

69. Ефимов М.Л. Биологические ритмы в норме и патологии /М.Л. Ефимов.- Алма-Ата, Казахстан, 1981.-152с.

70. Ефимов М.Л. Суточные биологические ритмы и злокачественный рост / М.Л. Ефимов, Г.С. Васильева //Усп. совр. биол.- 1987.- т. 103.- С.255-270.

71. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика /Ю.М. Зарецкая. М., Медицина, 1983. 207с.

72. Заридзе Д.Г. Эпидемиология детских лейкозов /Д.Г. Заридзе //Архив патологии.- 1997.- №5.- С.65-70.

73. Зидермане А.А. Некоторые вопросы хронобиологии и хрономедицины,- Рига, Зинатне,1988.-214с.

74. Злокачественные новообразования кроветворной и лимфоидной ткани у детей. Руководство для врачей /Под ред. Л.А.Дурнова. М., Медицина, 2001. - 272с.

75. Значение сывороточных иммуноглобулинов М, G, А и субклассов IgG при остром лимфобластном лейкозе у детей /М.В. Белевцев, Л.Г. Борткевич, С.Е. Буглова и др.//Иммунология.- 2003.- 3.- 149-153.

76. Иванова Л.Н. Суточный ритм митозов в клетках проксимального отдела извитых канальцев почек мышей в возрасте 11-13 дней /Л.Н. Иванова //Суточные ритмы физиологических процессов организма.- М., 1972.- С. 2124.

77. Калентьева С.В. Здоровье детей, рожденных первобеременными женщинами в различные триместры индивидуального года /С.В. Калентьева, Н.А. Барбараш //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004,- С.200-201.

78. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета /С.А. Кетлтнский //Иммунология.-2002.- №2.- С.77-79.

79. Кинжибулатова Р.Ж. Суточный ритм пролиферативных процессов в сальных железах /Р.Ж. Кинжибулатова //Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1975.- №3.- С.86-91.

80. Киселевский М.В. Адоптивная иммунотерапия при злокачественных новообразованиях /М.В. Киселевский //Вестник Российской академии медицинских наук.- 2003.- №1.- С.40-44.

81. Кисляк Н.С. Ретроспективная оценка иммунологических показателей крови у детей в разные сроки ремиссии острого лимфобластного лейкоза /Н.С. Кисляк //Гематология и трансфузиология.- 1996. т.41, №2.-С.7-10.

82. Клиническая онкогематология /Под ред. М.А. Волковой.- М.: Медицина, 2001.- 576с.

83. Клиническая иммунология и аллергология /Под ред. Г.Лолора-младшего, Т.Фишера, Д. Адельмана. М.: Практика, 2000. - 806с.

84. Клиническая иммунология. Руководство для врачей /Под ред. акад. РАМН Е.И. Соколова. М.: Медицина.- 1998. - 272с.

85. Клиническое значение хромосомного анализа при миелобластном лейкозе у детей /Е.В. Флейшман, О.И. Соколова, А.В. Попа и др. //Вопросыгематологии/ онкологии иммунопатологии в педиатрии.- 2002.-T.1, №1.-С.28-34.

86. Коленкова Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей /Г.В. Коленкова //Гематология и трансфузиология.- 2002.- т.47, №2.- С.28-35.

87. Комаров Ф.И. Связь годовых биоритмов числа лейкоцитов в периферической крови здоровых людей с гелиогеофизическими индексами /Ф.И. Комаров, Э.Н. Чиркова, JI.C. Суслов //Военно-медицинский журнал.-1987.- №3.- С.27-32.

88. Коненков В.И. Медицинская м экологическая иммуногенетика /В.И.Коненков. СО РАМН, Новосибирск, 1999.- 250с.

89. Косяков П.Н. Антигены опухолей человека /П.Н. Косяков, Н.П. Косякова. М.: Медицина, 1985.- 272 с.

90. Критические периоды в жизни человека /В.И. Шапошникова, М.Я. Левин, В.Р. Левин и др. //Человек и среда. Л.: Наука, 1975. - С. 188-193.

91. Кудрявцева А.С. Сравнительное изучение суточной периодичности митотического деления клеток в тканях белых крыс в процессе онтогенетического развития /А.С. Кудрявцева //Суточные ритмы физиологических процессов организма.- М., 1999.- С.9-14.

92. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И.Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков.- М.: Медицина, 1989.- 320с.

93. Кузник Б.И. Иммунный ответ и система гемостаза /Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский //Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза.-Барнаул, 2000.- С. 119-127.

94. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Руководство для студентов /Б.И.Кузник.- Чита: Поиск, 2001.- 284с.

95. Курапатенко М.В. Влияние биоритмологических особенностей на формирование заболеваний в детском возрасте /М.В Курапатенко //Гомеопатия и фитотерапия.- 2000.- №2.- С.76-81.

96. Латфиллин И. Антигены системы HLA — маркеры предрасположенности к развитию инфаркта миокарда /И. Латфиллин, А. Подольская //Врач.- 2001.- №4.- С.32-33.

97. Лащенко С.Л. Влияние сезонов года и погодных факторов на состояние систем гемостаза и иммуногенеза: Автореф. дис. канд. мед. наук /С.Л. Лащенко.- Томск, 1986.-2Ос.

98. Лесная Н.А. О суточных колебаниях токсичности оливомицина и 5-фторурацила /Н.А. Лесная //Фармакология и токсикология.- 1972.- №2.- С. 218-220.

99. Лесная Н.А. О суточных колебаниях токсичности сарколизина /Н.А. Лесная Н.А, Т.Г. Лобова //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1973.- № 7.- С.96-98.

100. Лимберг Л. Ритмы тела /Л. Лимберг.- М.: Вече, ACT, 1998.- 416с.

101. Мельников А.Х. Ритмическая организация функциональных систем организма в норме и патологии: Автореф. дис. .д-ра мед. наук /Х.Ф. Мельников Тула, 1996. - 49с.

102. Мельников В.В. Особенности окологодовых и околомесячных ритмов состояния систем гемостаза и иммуногенеза: Автореф. дис. канд. мед. наук /В.В. Мельников. Томск, 1994.- 22с.

103. Мельникова С.Л. Влияние сезонов года и погодных факторов на состояние систем гемостаза и иммуногенеза: Автореф. дис. канд. мед. наук /С.Л. Мельников. Томск, 1986.- 20с.

104. Мельникова С.Л. Возможности индивидуального прогнозирования состояния некоторых физиологических функций: Автореф. дис. д-ра мед. наук /С.Л. Мельников. Томск, 1997.- 34с.

105. Мельникова,С.Л. Здоровье детей зеркало экологической обстановки /С.Л. Мельникова, В.В. Мельников //Ресурсы Забайкалья.- 2001.-№2.- С.69-70.

106. Мельникова С.Л. Показатели индивидуального восприятия времени как характеристика общего состояния организма /С.Л. Мельникова,

107. B.В. Мельников //Вестник новых медицинских технологий.- 2002,-т. IX, № 2,1. C. 20-23.

108. Мельникова С.Л. Показатель продолжительности индивидуальной минуты как интегральная характеристика адаптационных возможностей /С.Л. Мельникова //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума.- М., 2004,- С.280-282.

109. Методические рекомендации по оценке гуморального иммунитета при острых лейкозах у детей /М.П. Потапнев, С.Е. Буглова, М.А. Черновецкий и др. Минск, 2001.- 24с.

110. Моисеева Н.И. Возможности использования временной структуры физиологических функций в конкретизации понятия нормы и степени адаптированности /Н.И. Моисеева //Адаптивные реакции мозга и их прогнозирование. Л., 1978. - С.140-147

111. Моисеева Н.И. Структура биоритмов как один из критериев возможностей физиологической адаптации организма /Н.И. Моисеева //Физиологический журнал СССР.- 1978. Т.4, №11. - С. 1632-1640.

112. Моисеева Н.И. Временная среда и биологические ритмы /Н.И. Моисеева, В.М. Сысуев //Наука.- 1981.- №5.- С.65-66.

113. Москалик К.Г. Суточная периодичность митотической активности, синтеза ДНК и длительность митоза в клетках костного мозга мышей /К.Г. Москалик //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1976.- N 5.- С. 594-596.

114. Нарушения циркадианных ритмов у онкологических больных /О.А. Денисова, Ф. Хальберг, Ж. Корнелиссен, Л.И. и др. //Паллиативная медицина и реабилитация.- М., 1997.- № 2.- С.42.

115. Нейпггадт Э.Л. Хронобиология и химиотерапия злокачественных опухолей /Э.Л. Нейпггадт, М.А. Бланк, В.А. Кочнев и др. //III Всесоюзный съезд онкологов: Тез. докл.- Ташкент, 1979.- С. 52-53.

116. Никитин Е.Н. Особенности распределения групп крови системы АВО и резус у доноров Удмурдской Республики /Никитин Е.Н., Суворов А.В., Грахова В.Н. и др. //Проблемы гематологии и переливания крови.-2002.-№3.- С. 20-23.

117. Новик А.А. Рак болезнь генетической нестабильности /А.А. Новик, Т.А., Камилова, В.Н., Цыган //Гедеон Рихтер в СНГ.- 2001.- 1(5).- С.5-9.

118. Новиков В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях /В.И. Новиков, В.И. Карандашов, И.Г. Сидорович.- М., Медицина, 1999. 136с.

119. Нугманова Ж.С. Эффекторные клетки клеточного иммунитета /Ж.С. Нугманова//Здравоохранение Казахстана.- 1980.- №5.- С.38-42.

120. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей /Под ред. Е.Д. Черствого и др.- Мн., ООО «Асар», 2002.- 400с.

121. О роли сердечного и дыхательного ритмов в механизмах отсчета времени /Ю.В. Бушов, Н.Н. Несмелова, А.П. Писанко и др. //Физиология человека.- 1995.- т.21, № 4.- С. 171-173.

122. Особенности ответных реакций здоровых людей на резкие колебания погоды и магнитные бури /С.Л. Мельникова, В.В. Сахаров, С.Л. Кравченко, В.В. Мельников //Физиология человека.- 1995.- т.21.- С. 125-130.

123. Павлова М.П. Гемобластозы /М.П.Павлова //Гематологические болезни у детей. Под ред. М.П. Павловой. Мн., Выш. Шк., 1996.- С.237-283.

124. Павлович С.А. Основы иммунологии /С.А. Павлович.-Мн., Выш. шк., 1997.-115с.

125. Петров Р.В. Иммунология /Р.В. Петров.- М., Медицина, 1982.368с.

126. Плис Г.Б. Экологическая обусловленность опухолевых заболеваний /Г.Б. Плисс //Гедеон Рихтер в СНГ.- 2001.- 1(5).- С. 10-15.

127. Пономарев В.П. Теоретические основы и перспективы генотерапии в гематологии и онкологии /В.П. Пономарев, А.Г. Румянцев //Гематология и трансфузиология.- 2002.- т.47, №1.- С.29-39.

128. Попа А.В. Критерии прогноза и лечения острых нелимфобластных лейкозов у детей: Автореф.дис. . канд. мед. наук /А.В. Попа.- Москва, 1996.- 24с.

129. Попа А.В. Результаты лечения детей, больных острым миелобластным лейкозом, в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток /А.В. Попа, С.А. Маякова, Н.Н. Тупицин //Гематология и трансфузиология. 1999. - №6.- С.27.

130. Поражение костного мозга крыс после тотального облучения в разное время суток /С.В. Токалов, М.А. Бланк, А.С. Лгунов и др. //Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях.-СПб., 1992.- С. 192.

131. Преодоление токсичности противоопухолевых препаратов на основе химиотерапии /М.Л. Ефимов, Г.С. Васильева, Б.В. Монахов и др. //Хронобиология и хрономедицина.- Астрахань, 1988.- С.45-48.

132. Применение пептидных биорегуляторов в хирургии и онкологии /Б.И. Кузник, В.Х. Хавинсон, Ю.А. Витковский и др.- Чита,:Степанов М. А.,2001.-352с.

133. Ранняя онкологическая онкология /Под ред. Б.Е. Петерсона, В.И. Чиссова,- М., Медицина, 1985.- 320с.

134. Раудсепп Ю.Ю. О суточной митотической активности гепатомы 22 у мышей /Ю.Ю. Раудсепп //Эксперим. и клинич. онкология.- 1972 С. 190194.

135. Розенберг В.Я. HLA и заболевания. Некоторые аспекты взаимосвязи /В.Я. Розенберг, С.А. Иозевсон //Цитомедины, цитокины и и антигены главного комплекса гистосовместимости. Сборник научных трудов. Выпуск И.- Чита, 1999.- С.61-64.

136. Романов Ю.А. Пространственно-временная организация биологических систем /Ю.А. Романов. Москва, РГМУ, 2001.- 124с.

137. Руководство по детской онкологии /Л.А. Дурнов, В.Е. Поляков, Б.П.Ахмедов, Г.А.Хакимов.- М., "Абу Али ибн Сина", Ташкент.- 2001.- 500с.

138. Руководство по детской онкологии /Под ред. акад. Л.А.Дурнова. М., "Миклош", 2003.- с.504.

139. Руководство по гематологии: В 3 т. /Под ред. А.И. Воробьева.-М.Ньюдиамед, 2002.-Т.1.- 280с.

140. Румянцев А.Г. Клиническая иммуногематология /Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. /Иммунология и иммунопатология детского возраста.-М., 1996.- С.281-317.

141. Рыбаков В.П. Биологические ритмы развивающегося организма /В.П. Рыбаков, Т.С. Пронина, Н.И. Орлова и др. //Современные проблемы и перспективы развития региональной системы комплексной помощи ребенку: Сб. ст. Архангельск, 2000.- С.213-215

142. Рябых Т.П. Корреляция вероятности возникновения онкологических заболеваний с солнечной активностью /Т.П. Рябых, Н.Б. Бодрова //Биофизика.- 1992. т. 37, №4. - С. 142-144.

143. Сакамото-Момияма М. Сезонность и смертность человека /М. Сакамото-Момияма.- М., Медицина, 1980. 248с.

144. Связь между датами рождения и смерти в популяции города Киева /A.M. Вайсерман, П.Е.Григорьев, И.И. Белая, В.П. Войтенко -www.polit.ru.- 19.11.2003.

145. Сезонные и суточные колебания радиочувствительности мышей /П. Г. Бут, А. Г. Иванникова, Б.В. Смирнов и др. //Изв. АН СССР, сер. биологическая.- 1977.- № 5.- С. 762-769.

146. Славина Е.Г. Лимфоциты естественные киллеры (NK-клетки) — эффектор-ные клетки естественной противоопухолевой резистентности /Е.Г. Славина//Итоги науки и техники. Онкология.- 1984.- т. 13.- С. 98-141.,

147. Справочник по переливанию крови и кровезаменителей /Под ред. О.К.Гаврилова.- М., Медицина, 1982. 304с.

148. Содержание иммуноглобулинов в крови детей, больных лимфопролиферативными заболеваниями /Ф.В. Фильчаков, С.Ф.Редкоусова, Е.М. Бруслова, О.В. Балицкая //Клиническая онкология.- 1988.- №8.- С.95-99.

149. Сорокина А.В. Биологические ритмы детей дошкольного возраста в зависимости от частоты заболеваемости /А.В. Сорокина, С.И. Мандров //Охрана здоровья семьи .Сб.науч.тр.- Иваново, 1996. С.216-218.

150. Сорокина А.В. Преимущества бторитмологических методов диагностики состояния здоровья детей /А.В. Сорокина, Л.А. Жданова, С.И. Мандров //Веста. Иван. мед. акад.- 1997.- т.2, №3.- С.51-53.

151. Сочнев A.M. Уровень иммуноглобулинов A,M,G у латышей различного возраста, пола и HLA-фенотипа /A.M. Сочнев //Иммунология.-1991.-№6.- С.68-70.

152. Стефании Д.В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей /Под ред. Стефании Д.В., Вельтищева Ю.Е. М.: Медицина, 1996.- 384с.

153. Стренева О.В. Острый лимфобластный лейкоз у подростков: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования: Автореф. дис. канд. мед. наук /О.В. Стренева Москва, 2003. - 24с.

154. Суслов А.П. Роль мононуклеарных фагоцитов в деструкции клеток опухолей /А.П. Стефании, Ю.Е. Вельтищев //Итоги науки и техники. Онкология.- 1984.-т. 13.-С. 142—210.

155. Суточная хронобиология и хронотерапия опухолей /M.JI. Ефимов, Г.С. Васильева, В.Р. Коваленко, Н.Т. Имангалиева.- Алма-Ата, Казахстан, 1985.-128с.

156. Суточные и сезонные ритмы радиочувствительности белых беспородных крыс /И.Ф. Шлумукова, Я.И. Серкиз, Е.Е. Чеботарев и др. //Радиобиология.- 1984.- т. 24, вып. 4.- С.495-498.

157. Суточный ритм деления клеток костного мозга у больных злокачественными новообразованиями /М.А. Бланк, Э.Л Нейштадт, В.А Кочнев, Г.Я Яковлев // Вопросы онкологии. 1976.- т. XXII.- №6.- С.28-30.

158. Таболин В.А. Хронобиологические подходы к выбору лекарств при заболеваниях у детей / В.А. Таболин, В.П. Лебедев //Труды II Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 10-15 апреля.-Москва, 1995.- С.94-107.

159. Таболин В.А. Хронофармакологический принцип терапии заболеваний у детей /В.А. Таболин, Е.В. Неудахин. www/kid.ru/ 2002

160. Таболина В.А. Суточные ритмы физиологических процессов организма /В.А Таболина, В.Н. Доброхотов. М., 1972.- 134с.

161. Тимашкевич Т.Б. Суточные изменения митотической активности и распределения митозов в слизистой оболочке желудка белых крыс /Т.Б. Тимашкевич //Бюл. экспер. биол. и мед.- 1963.- № 1.- С. 100-104.

162. Трапезников Н.Н. Справочник по онкологии /Под ред. акад. РАМН Н.Н.Трапезникова и проф. И.В.Поддубной.- М.,КАППА, 1996.- 624с.

163. Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ /Н.Н. Трапезникова, Е.М. Аксель М.: РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2001.-296с.

164. Тупицин Н.Н. Клиническое значение иммунофенотипа острых миелобластных лейкозов /Н.Н. Тупицин, А.П. Попа, И.Г. Маркина и др. //Гематология и трансфузиология.- 1999. №3.- С.3-8.

165. Уиллоуби М. Детская гематология /М. Уиллоуби.- М.,Медицина, 1981.- 672с.

166. Ультрадианные колебания естественной противоопухолевой резистентности мышей при трансплантационном и химическом канцерогенезе /А.П. Суслов, Т.П. Рябых, Е.Г. Славина и др. //Цитология.-1987.- т.29, №1.- С.79-85.

167. Фролов В.А. Нарушение хроноструктуры организма как основа развития патологии процессов /В .А. Фролов //Проблемы ритмов в естествознании: Материалы второго международного симпозиума,- М., 2004.- С.7-8.

168. Хаитов P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека /P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев //Иммунологи.-2001.-№3.- С.4-12.

169. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии /P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Иммунология.- 2001.- №4.- С.4-6.

170. Харченко М.Ф. Иммуноглобулины при лимфопролиферативных заболеваниях /М.Ф. Харченко //Здравоохранение Киргизии.- 1981.- №3.-С. 16-22.

171. Хроноархитектоника биоритмов и среда обитания /Н.А. Агаджанян, Г.Д. Губин, Д.Г. Губин, И.В.Радыш. М., Тюмень, 1998.-166 с.

172. Хронобиология и хрономедицина /Под ред. Комарова Ф.И. М., Медицина, 1989,- 400с.

173. Хронобиология и хрономедицина /Под ред. Комарова Ф.И., Рапопорта С.И.- М.: Триада-Х, 2000.

174. Хронобиологические аспекты кардиологии и кардиохирургии /Под ред. JI. С. Барбараш , O.JI. Барбараш, Н.А. Барбараш. Кемерово, Летопись, 2001.- 178с.

175. Хронобиологический мониторинг состояния здоровья и чистоты окружающей среды /Ф. Халберг, X. Вендт, Ж. Корнелиссен и др. //Физиология человека.- 1998. т.24, №6. - С.84-90.

176. Хронокоррекция поллиативной химиотерапии у больных раком молочной железы /О.А. Бланк, С.Л. Гуло, Л.И. Карытова, М.А. Бланк //Высокие технологии в онкологии: Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. Ростов н/Д., 2000.- т.З.- С.298-300.

177. Худолей В.Н., Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия /В.Н. Худолей.- СПб., 1999.- 419с.

178. Циркадианные характеристики взрослых /М.А. Бланк, О.А. Денисова, Р.М Заславская и др. //Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине.- СПб., 1997.- С.282-283.

179. Шабалин В.Н. Клиническая иммунология /В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова. Л., Медицина, 1988.- 312.

180. Шабалов Н.П. Заболевания крови /Н.П. Шабалов //Детские болезни.-СПб., 1993.- Гл. VII.- С.419-465.

181. Шапошникова В.И. Волны жизни. Биоритмы и здоровье /В.И. Шапошникова. — СПб., ИК «Комплект», 1996.-198 с.

182. Щербаков В. Полеты чреваты многими неприятностями /В. Щербаков. Volginfo, МК, 2002.- № 40.- С.26.

183. Экология и здоровье детей. /Под редакцией М.Я.Студеникина, А.А.Ефимовой.- М.:Медицина, 1998. 384 с.

184. Яворский Л.И. Иммуноглобулины и их патология /Л.И. Яворский //Клиническая медицина.- 1976,-т.58, №2.-С.15-24.

185. Abrahamsson J. Immunoglobulin levels and lymphocyte response to mitogenic stimulation in children with malignant disease during treatment and follou-up /J. Abrahamsson, I. Marky, L. Mellander //Acta Paediatr.-1995.-Vol.84, N2.- P. 177-182.

186. Akslen L.A. Seasonal variation in melanoma deaths and the pattern of disease process. A preliminary report /L.A. Akslen, F. Hartveit // Chronobiologia.-1989.-№16.- P.257-263.

187. Alderson M. Relationship between month of birth and month of death in the elderly /М. Alderson // Br. J. Prev. Soc. Med. 1975. - № 29. - P. 151-156.

188. Angermeyer M.C. Birthday and date of death /M.C.Angermeyer, L. Kuhn, P. Osterwald //J. Epidemiol. Commun. Health. 1987. - № 41. - P. 121126.

189. Association of childhood leukaemia with factors related to the immune system /J. Schuz, U. Kaletsch, R. Meinert et al. //Br. J. Cancer.- 1999.-Vol.80.- № 3-4.- P.585-590.

190. Barraclough B.M. Birthday blues: the association of birthday with self-inflicted death in the elderly /В.М. Barraclough, D.M. Shepherd //Acta Psychiatr. Scand. 1976. - №54. - P.146-149.

191. Belanger P.M. Crcadian rhythms in hepatic biotransformation drugs /Р.М. Belanger //Biol.- 1996.- V.4, №6.- P. 564-570.

192. Belanger P.M. Biological rhythms in hepatic drug metabolism and biliary system /P.M. Belanger, G. Labrecque //Biological Rhythms in Clinical and Laboratory medicine. Paris, Springer-Verlag, 1994.- P.403-409.

193. Bovet J. Mortality and birthdays /J. Bovet, J. Spagnoli, C.Sudan //Soz. Praventivmed. 1997. - №42. - P.155-161.

194. Canon C. Immune system in relation to cancer /С. Canon, F. Levi //In: Touitou J., Haus E. (Eds). Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1992,-P.635-647.

195. Chronobiology in hematology and immunology /Е. Haus, D.J. Lakatua, J. Swoyer, L. Sackett-Lundeen //Am. J. Anatomy.- 1983.- №168, P.467-517.

196. Chronooncology /F. Levy, F. Halberg, M. Nesbit, E. Haus, H. Levin //In: Kaiser H.E. (Ed): Neoplasms — comparative pathology of growth in animals, plants and man, 1981.- P.267—316.

197. Circadian bioperiodicity in natural killer cell activity of human blood /R.M. Williams, L.J. Kraus, E.P. Dukey et al. //Chronobiologia, 1979.- №6.- P.l 72.

198. Circadian timing, anatomic location and dose of tumor cell inoculum each affect tumor biology /W.J.M. Hrushesky, R.B. Sothern, F.A. Levi et al. //Proc. Am. Assoc. cancer Res.- 1989.- №30.- P.82.

199. Circannual variation in the incidence od uterine cervix cancer /R.C Hermida, D.E. Ayala, J.J. Lopez- Franco, R.J. Arroyave //Chronobiol. Int.- 1993.-№ 10.- P.54-62.

200. Circaseptan (about 7-day) rhythm in human kidney allograft in different geographic locations /А. de Vecchi, F. Carandente, D.S. Fryd et al. //Chronopharmacology: Advances in the Bio-sciences. 1979.- №19.- P. 193-202.

201. Clausen O.P.F. Circadian variations in the susceptibility of mouse epidermis to tumour induction by methylnitrosoui /O.P.F. Clausen, O.H. Iversen, E. Thorud //Virchow's Arch. В (Cell Pathol.).- 1984.- № 45.- P.325-329.

202. Cohen P. Seasonality in the occurrence of breast cancer /Р. Cohen, Y. Wax, B. Modan //Cancer Res.- 1983.-№ 43.- P. 892-896.

203. Cortisol is secreted episodically by normal man /L. Hellman, F. Nakada, J. Curty at al. // J. Clin. Endocr.- 1970.- № 30. P.411-422.

204. Dirnitrov B.D. Heliophysical activity and incidence variations of skin malignant melanoma in Czechoslovakia: a regional study /B.D. Dirnitrov //Int. J. Biometeorol.- 1993.-№ 37.- P.68-71.

205. Fernandes G. Circadian dependent chronoimmunological responses of T,B and natural killer cells /G. Fernandes, F.Halberg, R.A. Good //Allergologie.-1980.-№3.- P. 164-170.

206. Fernandes G. Chronobiology of immune functions: cellular and humoral aspects /G. Fernandes //In: Touitou Y., Haus E. (Eds): Biologic rhythms in clinical and laboretory medicine. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1992. P.493-503.

207. Focan,C. Seasonal rhythmicity in the diagnosis, relapse and death of human breast cancer /С. Focan, K. Bonali, J. de Prins //Chronobiol. Internal.-1996.- V.13, suppl. 1.-P.30.

208. Freund Y. Depression on natural cell activity and mitogen responsive ness in mice treated with pristine /Y. Freund, P.B. Blair //J. Immunol.- 1982. № 129.- P.2826-2830.

209. Gorelik E. Inhibition of the activity of mouse natural killer cells by urethane IE. Gorelik, R.B. Herberman //J. Nat. Cancer Inst.- 1981.- № 66.- P.543-548.

210. Gorelik E. Susceptibility of various strains of mice to urethan-induced lung tumors and depressed natural killer eel I activity. /Е. Gorelik, R.B. Herberman //J. Nat. Cancer Inst.- 1981.-№ 67.- P.1317-1322.

211. Harris C.C. Chemical and physical carcinogenesis: advances and perspectives forthe 1990s /С.С. Harris //Cancer Res.- 1991.- suppl., 51.- P.5023-5044.

212. Hayes D.M. The seasonal incidence of acute leukemia /D.M. Hayes //Cancer.- 1961.-№14. P.1301-1305.

213. Homozygosity in the major histocompatibility complex region influences natural killer cell activity in man /М. Dubey, I. Yunis, C. Leslie et al. //Europ. J. Immunol.- 1987.- V.17.-№1.- P.61-66.

214. Immunoglobulin class and subclass concentration after treatment of childhood leukemia /V.H. Kristensson, J.R. Kristensson, G.K. Jonmudsson, et al. / Ibid. 2001.- Vol. 11, №1.- P.83-90.

215. Iversen O.H. Circadian variation in the susceptibility of mouse epidermis to chemical carcinogens /О.Н. Iersen, S.L. Kauffman //Int. J. Chronobiol.-1981.-№ 8.- P.49-62.

216. Iversen O.H. The paradigm of two-stage carcinogenesis: a critical attitude /О.Н. Iversen, E.G. Astrup //Cancer Investigation.- 1984.-№2.- P.51-60.

217. Jori A. Daily rhythmic variation and liver drug metabolism in rats /А. Jori, E. Di Salle, V. Stautini //Biochem. Pharmacol.- 1971.- №20.- P.2965-2969.

218. Kalland T. 3-Methylcholanthrene: transient inhibition of the lytic step of mouse natural killer cells /Т. Kalland, J.-G.Forsberg //J Nat. Cancer Inst.- 1983.-№71.- P.385-390.

219. Kalland T. The effect of 3-methylcholanthrene on mouse natural killer cells in vitro /Т. Kalland //Int. J. Immunopharmacol.- 1984.- № 6.- P.299-305.

220. Kennedy B.J. Cyclic leukocyte oscillations in chronic myelogenous leukemia during hydroxyurea therapy /B.J. Kennedy //Blood.- 1970.- №35,- P.751-760.

221. Knyszynski A. Circadian fluctuations in the activity of phagocytic cells in blood, spleen, and peritoneal cavity of mice as measured by zymosan-induced chemi-luminescence I A. Knyszynski, H. Fischer //J. Immunol.- 1981.-№127.- P.2508-2511.

222. Krieger D.T. Endocrine Rhythms /D.T. Krieger //Raven Press, New-York, 1979.- P.332.

223. Krokowsky E.H. Season of operation and differential long-term progression: clinical, statistical, and psychological issues /Е.Н. Krokowsky, H.W. Wendt, P.A. Homyak //Mechanisms of P.441-453.

224. Lake D.F. Natural and induced human antibody response to cancer /D.F. Lake, W.C. Huynh, E.M. Hersh //Cancer Invest. 2000.- Vol.18.- P.480-489.

225. Lee J.A.H. Seasonal alterations and the natural history of malignant neoplasms /J.A.H. Lee //Progr. Clin. Cancer.- 1967.- №3.- P.96-106.

226. Levi F.A. Seasonal modulation of the Circadian time structure of circulating T and natural killer lymphocyte subsets from healthy subjects /F.A. Levi, C. Canon, Y. Touitou //J. Clin. Invest. 1988.- №81.- P407-413.

227. Light chain rations and concentrations of immunoglobulins G, A and M in childhood common acute lymphoblastic leukemia /А. Haraldsson, G.A. de Vann, W.J. van Dijk et al. //Pediatr. Hemotol. Oncol.- 1994.-Vol.11, №1.- P.83-90.

228. Montesano R. Initiation and promotion in carcinogenesis: An appraisal IK. Montesano, TJ. Slaga //Cancer Surveys.- 1983.- №2.- P.613-621.

229. Morley A.A. Cyclic leucocytosis as evidence for retention of normal homeostatic control in chronic granulocytic leukemia / A.A. Morley, A.G. Baikie, D.A.G. Gallon // Lancet.- 1967.-№ 2.- P.1320-1325.

230. Multifrequency rhythms of immunological functions /F. Carandente, A. Angeli, A. De Vecchi et al. //Chronobiologia.- 1988.- №15.- P.7-23.

231. Nam J.M. Study of seasonality (letter) /J.M. Nam, J. Scotto IIAm. J. Epidemiol.- 1981.-№113.- P.481-482.

232. Natural host depence during oncogenesis. NK activity and dimethyl-benzanthracene carcinogenesis IK. Ehrlich, M. Efraty, E. Malatzky et al. //Int. J. Cancer.- 1983.- № 31.- P.67-73.

233. Pengelly E.T. Free-runnong periods of endogenous circanman rhythm in the golden-mantled ground squirrel /Е.Т. Pengelly, S.M. Asmudson //Citellus lateralis Comp Biochem Physiol.- 1969.- №30.- P.177-186.

234. Reinberg A. Aspects of circannual rhythms in man /А. Reinberg //Circan-nual clock: Annual Biological rhythms. Academic Press, New York, 1974.- P.95-160.

235. Periodic oscillation of blood leukocytes, platelets, and reticulocytes in patients with chronic myelocytic leukemia /G. Chikkappa, H. Borner, A.D. Burlington et al. //Blood.- 1976.- № 47.- P. 1023-1030.

236. Scheving L.E. Circadian rhythms in cell proliferation: their importance when investigating the basic mechanism of notmal versus abnormal growth /L.E. Scheving IIIn: Acosta E.V et al. (eds.). Seventh International

237. Congress of anatomy: Biological Phythms in structure and function. New-York, Alan R. Liss, Inc., 1981.- P.39-79.

238. Schwab R.G. Circannian testicular periodicity in the European starling in the absence of photoperiodic change /R.G. Schwab //Biochronometry. Proceedings of a Symposium at the National Academy of Sciences USA. Menaker M. (ed.), 1971.- P.428-447.

239. Seasonal diagnosis of Hodgkin's disease among young adults / G.R. Newell, H.K. Lynch, J.M. Gibean, M.R. Spitz //J. Nat. Cancer Inst.- 1985.- № 74.-P.53-56.

240. Seasonal variation of aryl hydrocarbon hydroxylase activity in human lymphocytes. /В. Paigen, E. Ward, A. Reilly et al. //Cancer Res.- 1981.- №41. P.2757-2761.

241. Spectral resolution of low-frequency small amplitude rhythms /F. Halberg, M. Engeli, C. Humberger, D. Hillman //Acta Endocr. Copenh.- 1965.-suppl., 103. P. 1-5.

242. Spontaneous cyclic leukocytosisand thrombocytosisin chronic gianulocytic leukemia /Н. Vodopick, E.M. Rupp, C.L. Edwards et al. //N. Engl. J. Med.- 1972.- №286.- P.284-290.

243. Toward a chronotherapy of ovarian cancer with taxol. Part 1: Basic background /G. Cornelissen, E. Halberg, H.J. Long et al. //Chronobiologia.- 1991.-№18.- P.132-166.

244. Trenger J.M. Circadian variation in microsomal drug-metabolizing enzyme activities in rat and rabbit tissues /J.M. Trenger, R.S. Chhabra //Xenobiotica, 1977.-№7.- P.481-489.

245. Van Gool S. W. Activacion of the immune system in cancer patients /Van Gool S. W., Van den Hove L., Ceuppens J.L. //Med. Pediatr. Oncol., 2000.-Vol.31.-P.l-9.

246. Wanxin Y. The model and function of biology iliythm of liver cancer growth from CT features /Y. Wanxin, S. Maoxing, G. Renyong //Proc. Sec. Intern. Symp. ChronobioL Chronomed. Shenyang, China, 1996.- P. 11-12.

247. Welch J.C. Immunoglobulin concentrations in untreated limphoblastic leukemia /J.C. Welch, L.S. Lilleyman //Pediatr. Hematol. Oncol., 1995.- Vol.12 -P.545-548.

248. Zanojska, R. T-cell Receptors IR. Zanojska, P.Travers Oxford, 1995,- P.46-49.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени

Автореферат диссертации по медицине на тему Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени

Оглавление диссертации Егорова, Ольга Николаевна :: 2004 :: Чита

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Егорова, Ольга Николаевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Возможность индивидуального прогноза развития острого лейкоза у детей с учетом фактора времени"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Егорова, Ольга Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций