Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Препараты интерферона в программе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ВСЕСОРНШ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР На правах рукописи УДК 616.155.392-036.11-053.2:578.245

ГАВРИЛОВА Ирина Евгеньевна

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА В ПРОГРАММЕ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИНфОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ 14.00,14 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-1990 г.

Работа выполнена в отделении детской гематологии!зав. отд. -профессор Л. А. махонова) Всесоюзного онкологического научного центра АМН СССР(директор-академик Н.Н.Трапезников).

Официальные оппоненты: член-корреспондент АНН СССР, профессор Н. С. кисляк доктор медицинских наук, профессор А. н. Гарин доктор медицинских на/к, профессор Л. Е. Денисов

Ведущее учреждение.' Ленинградский нучао-исследовательский институт онкологии им. Н. Н. Петрова. ¡С^

Защита диссертации состоится " - . .Т7....... 199.^2

года в »//^ часов ка заседании специализированного совета по защите докторских диссертаций(Д, 001. 17, си )Всесоюзного онкологического научного центра АНН СССР(115476,Носква, Каширское шоссе,24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВОНЦ АНН СССР.

Автореферат разослан

•ер199 0 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

А. А. Клименков

ЯКИ ?дЛ

' 7

'актуальность проблемы. Проблема чстрого лейкоза-одна из Bettywj в современной онкогенатологии. Острые лейкозы занимают первое место среди злокачественных заболеваний кроветворной и лимфоипной тканей у детей, при »том преобладает острый лимфо -властный лейкоз. За последние годы постигнуты успехи в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей, разработаны программы лечения, которые позволили значительно увеличить длительность безрепидивного течения заболевания и выживаемость больных, однако в проблеме острого лейкоза остаются не решенными многие вопросы. Дальнейшее совершенствование химиотерапии связано с необходимостью увеличения доз цитостатических препаратов, создания многокомпонентных комбинаций »тих препаратов, следствием чего являются тяжелые побочные реакции и осложнения, воздействие не только на опухолевые клетки, но и на здоровые органы и ткани, что ограничивает возможности химиотерапии.

С целью совершенствования программ лечения острого лейкоза необходимо вести поиск принципиально новых методов' воздействия на лейкозный процесс, направленных на уничтожение популяции опухолевых клеток и восстановление нормальной противоопухолевой резистентности организма(Р. Е. Кавецкий, 1977, В. Н. Вергольц и соавт. , 1978, Н. С. Кисляк и соавт. , 1979, Л. а. Иахонова и соавт. , 1982, а. Г. Ру-<янцев, 1982, С. а. Иаякова, 1986). Повышение функциональной юлноценности защитно-регуляторных механизмов, обеспечивающих :охранность гомеостаза организма "хозяина",усиление контроля 1ролиФерации клеток, активация противоопухолевого иммунного 1адзора, помимо прямого онколитического действия, свойственны тоикальной группе белков-интерферонам, которые относятся к юдификаторам биологических реакций(а. Л. Воронцова, 1984,Isaacs и lndenman, 1957, BalKwlll F. и соавт. , 1987, Stel la С. и соавт.,

- г -

1988).

Универсальная антивирусная, автиклеточная, противоопухолевая и иммуномоАудирующая биологические активности интерферона -являются результатом взаимодействия препарата с клеткой- мишенью, которое индуцирует ряд метаболических превращений в клетке (Ф. И.Ершов, А,С. Новохатский, 1980,Stella С. и соавт. , 1988, BalKwlll

F. и соавт. , 190Т,Elnborn S. и соавт., 1987, Стоит S. , 1988). Успехи в *

приготовлении высокоочищенных и стандартизованных по Физико-химическим характеристикам и биологическим свойствам препапратов интерферона, а также экспериментальные данные о противоопухолевой активности интерферона, дали возможность проведения широких исследований клинической эффективности интерферона при различных онкологических заболеваниях. Для наиболее полной реализации антиопухолевого действия интерферона необходимо учитывать многообразие механизмов его действия, чувствительность данной опухоли к

4

изучаемому препарату интерферона, методику его применения, необходимость комбинации с другими методами воздействия(химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое лечение и др. ),стадию опухолевого процесса, задачу ивтерферонотерапии:усиление эффективности программного лечения, антиметастатическое или противорецидивное лечение, иммунокоррекция, К настоящему времени удалось выявить спектр наиболее чувствительных к интерферонам опухолей. Установлен благоприятный ответ на альфа-интерферон при волосатоклеточном лейкозе (более 70Хобьективного ответа), хроническом миелолейкозе (до 80/.), эссенциальной тромбоцитопеиии(го-50Х) и низкозлокачественной не-ходжкинской лимфоме СЮ-50У.), миеломе (10-г0Х), а также на гамма-интерферон при хроническом миелолейкозе и ниелодисплазии!10-20Z) (Schwarzinger I. и соавт. , 1988).

Данные по применению препаратов интерферона при остром

им^областном лейкозе очень немногочисленны, и, каи- пваяило, ссг-гржат сведения о некоторых клинико-генатологических улучшениях единичных больных, с уменьшением абсолютного количества властях клеток в периферической крови и иногда в костном мозге IUI N. и соавт. , 1979, 1981, 1982, Einhorn S. и соавт. , 1984), о воз-кжности использования интерферона при лейкозном поражении цент-шьной нервной системы(Н1ззеЪ J. и соавт. , 1983). Работами N.H1U соавт. , нашини исследованиями, начатыми в 1978 г. , было показано, го лейкоцитарный интерферон обладает непосредственных зотивоопухолевыы и иммунокоррегйрующим действием, и способствует >стижению полных и частичных ремиссий у части Сольных острыми и эоническими лейкозами. Оценка противолейкозного действия интер-¡рона осуществлялась на небольшом количестве больных, не отрабо-1ны методики применения препаратов. Среди не решенных вопросов :таются:сравнительная оценка противоопухолевых аффектов разли-шх препаратов интерферона и их роль в программном лечении ост->го линфобластного лейкоза у детей, оптимальные методики приме-■ния препаратов интерферона при остром лимфооластном лейкозе у ¡тей на различных этапах лечения,изучение побочных реакций и ложнения в ответ на длительное применение препаратов интерфе-рна детям,больнын острым лЬйкоэом,влияние интерфероне на состо-1ие клеточного и гуморального иммунитета у больных острым лим->6ластным лейкозом и ряд других.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ явилось изучение роли препаратов иродного(отечественный инъекционный препарат человеческого йкоцитарного интерферона, агиферон) и рекомбинантного (реаферон) терферона в программе лечения острого линфобластного лейкоза у тей.

.1 - 4 -

'ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ!

1. Отработать оптимальные методики применения препаратов альфа-инт?рфероиа(реаферон,эгиферон)при остром лимфобластном лейкозе у детей в остром периоде заболевания.

г. Оценить и сравнить непосредственные результаты применения препаратов ал^фа-интерферона(<иш, реаферон, эгиферон) п остром лимфобластном лейкозе у детей в остром периоде заболевания.

3. Изучить и сравнить влияние препаратов альфа-интерферона 1ЧЛИ, реаферон, >гиФерон)на »ффективность индуктивной химиотерапи при остром лимфобластном лейкозе у детей.

4. Проанализировать и сравнить отдаленные результаты применения препаратов альФа-штерФерона(ЧЛИ, реаферон, эгиферон) при остром лимфобластном лейкозе у детей в остром периоде заболевания.

5. Отработать методику применения препаратов альфа-интерферона (ЧЛИ,реаферон)при остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии.

6. Оценить и сравнить отдаленные результаты применения чрепаратов альфа-интерферона<чли, реаферон)при остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии. •

7. Проанализировать отдаленные результаты применения препаратов аньфа-интерферс>на(4ли, реаферон)при острой лимфобластнон лейкозе у детей в остром периоде заболевания и в периоде ремиссии.

в. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета болщих острым лимфибластным лейкозом при включении в программу печения препаратов альфа интерферона(ЧЛИ, реаферон, эгиферон).

У оценить побочные реакции и осложнения у Оилышх острим

шмфобластным лейкозом при включении в программу лечения 1репаратов альфа-интерферона(ЧЛИ, реаферон, згиферон).

Тема диссертационной работы является частью Всесоюзной гаучно-технической программы О.69.05 "разработать и внедрить в [рактику патогенетические методы и средства профилактики и 1ечения лейкозов человека,сельскохозяйственных животных и птип", е подэтапа О. 69. 05. 05. 05 по теме НИИ клинической онкологии вонц .ни СССР "Оценить существующие и разработать новые аффективные етоцы иммунотерапии в комплексном лечении лейкозов человека" (Н 'ос. регистрации 01.83.0 020067), часть» Межведомственной программы [3 СССР"Интерферон",ее подзтапа по теме НИИ клинической онкологии ЮНЦ АНН СССР " клиническая эффективность интерферона при опухо . евых заболеваниях" (Н Гос. регистрации 01. 83.0 020069).

научная новизна. Впервые отечественные препараты альФа-ия ерФерона(человеческий лейкоцитарный интерферон! реаферон)были рименены в программе лечения острого лимФобластного лейкоза у етей. Предложены методики применения препаратов альфа-интерферо-а на различных зтапах программного лечения острого лимфобласт: ого лейкоза у детей(в остром периоде заболевания и в периоде емиссии). Показано непосредственное противоопухолевое действие течественного инъекционного препарата человеческого лейкопи-арного интерферона и реконбинантного альфа-интерферона( реафр она)при остром лимфобластяом лейкозе у детей. Изучаемые препярл-ы альфа-интерферона оказывали влияние на состояние клеточного и морального иммунитета при остром линфобластном лейкозе у п'т-п. ваферон повышает эффективность индуктивной химиотерапии с ия гуплением ремиссии в более ранние сроки и после проведения ли лотерапии меньшей интенсивности у большинства больных огтрым <мфобластным лейкозом, гри назначении препарата « остг^« п«ри,.р»

заболевания,по сравнению с больными в группе сравнения. Отечественные препараты альфа-интерферона не вызывают тяжелых побочных реакция и осложнений у больных острьо) лимфобластным лейкозом , пг длительном применении на различных этапах программного лечения. Включение отечественного инъекционного препарата человеческого лейкоцитарного интерферона и реаФерона в программу лечения больных острым лимфобластным лейкозом,с Факторами неблагоприятного прогноза, способствует улучшению отдаленных результатов лечения с увеличением длительности безрецидивного течения заболев: ния и выживаемости больных. Отдаленные результаты лечения больны] острым лимфобластным лейкозом, получавших реаферон в программе лечения, оказались выше, чем у больных,которым был назначен человеческий лейкоцитарный интерферон. Наиболее высокими оказались результаты применения препаратов альфа-интерферона больным острым лимфобластным лейкозом в периоде ремиссии.

Проведена клиническая апробация венгерского природного препарата альфа-интерферона - эгиферона при остром лимфобластно» лейкозе у детей в остром периоде заболевания. Предложена методикг применения эгиферона при остром лимфобластном лейкозе у детей в остром периоде болезни. Показана непосредственная противоопухолевая активность препарата, с наступлением у части больных полны! и частичных ремиссий, при назначении эгиферона до начала химиотерапии. Эгиферон повышает эффективность последующей Мтуктивной терапии, с наступлением ремиссии в более ранние сроки , чем у bom иых острым лимфобластным лейкозом в группе сравнения, выявлено И» мунокоррегирующее воздействие эгиферона, в основном на Т-клетоЧН< звено иммунитета. Показана хорошая переносимость препарат, отсутст вие тяжелых побочных реакций и осложнений,сходство этих реакций теми, которые наблюдались у больных острым лимфобластным лейкозо!

ответ на введение человеческого лейкоцитарного интерферона и еаферона.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Результаты проведенного кли-ого изучения по использованию человеческого лейкоцитарного нтерферона, реаферояа и эгиферона при остром лимфобластном лей-озе у детей,с выявлением непосредственных противоопухолевых эФ-ектов, улучшением результатов индуктивной химиотерапии и всего рограммяого лечения с увеличением длительности безрецидивного ечения заболевания и выживаемости больных, кммуномовулирусстх Нектов, могут быть использованы в практике здравоохранения плч эвышения эффективности лечения.

Предложены методики применения человеческого лейкоцитарного ятерферона,реаферона и эгиферона (разовые,суточные и суммарные эзы,длительность и способы введения)на различных этапах ?ограммного лечения (в остром периоде заболевания и в периоде !миссии),с целью достижения максимального противолейкозного РФекта.

Результаты применения препаратов альфа-интерферона при :тром лимФобластнон лейкозе у детей, с выялением противоопухоле-II и противорецидивных эффектов комбинированной химионнтерферо->терапии, позволяют рекомендовать эти препараты для клинического (учения в программе лечения других злокачественных ¡вообраэований кроветворной и лимфоидной тканей и солидных ■ухолей. Кроне того,полученные результаты'указывают на ?рспективность дальнейшего клинического изучения различных >епаратов интерферона (бета-, гамма-) .как природных, так и ¡лученных генно-инженерными методами, при злокачественных 1болеваниях, а также использовать различные модификаторы юлогических реакций(Интерфероны, опухоленекротический

Фактор, интеряейкикы и пр. ) в комплексе с трышциционныхи методами лечения, в целях улучшения результатов лечения онкологических заболеваний.

АПРОБАЦИЯ диссертации состоялась б апреля 1990 г. на совместной научной конференции отделений детской гематологии, детс кой онкологии, гематологии,клинической Фармакологии,лаборатория гемоцитологии детского возраста, клинической иммунологии и имму радиологии нии клинической онкологии вонц анн ссср.

Основные положения диссертации доложены на всесоюзном сим поаиуые 'Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачествен яых новообразований кроветворной и лимфоидной тканей у детей" (Москва, 1903) ■ У1 региональном симпозиуме социалистических страд по интерферону(Львов, 1900), Международном симпозиуме по интерферону в США(Даллас. 1979), 1 всесоюзной конференции "Теоретическа) прикладная инфекционная иммунология"(Москва, 1902), Всесоюзной конференции "Распознавание и меры оорьоы с лейкозами человека > животных"(Белая Цурковь, 1982), 1 Украинском съезде гематологов i транфузиологов(Харьков, 1980),IX Международном симпозиуме по cps вительному изучению лейкоза и родственных заболеваний(Сухуми, 1979), Международном симпозиуме по интерферону в СФРЮ(Загреб, 1979), Всесоюзной конференции "Иммунология и иммунотерапия лейке зов человека и животных"(Ташкент, 1904), Всесоюзной конференции "Роль иммунной исистемы в патогенезе яимфопролиферативных заболеваний" (Новосибирск, 1904), 5-ом интернациональном симпозиуме пс детской онкологии в ГДР(Рейнхардсорюн, 1904). Всесоюзной конФереи ции "Итоги и перспективы теоретических и практических(клинических (исследований по проблеме интерферона(Тбилиси, 1905), 0-ом интернациональном симпозиуме по детской онкологии в ГДР( Рейнхард сбрюн, 1907),X региональном симпозиуме социалистических стран по

гатерферону(Рига, 1988). в-ом национальном педиатрическом конгрессе s ВНР(Бургас, 1908), 11 Всесоюзной конференции по детской онкологии 'Злокачественные новообразования у детей"(Душанбе, 1980), Нехдула-)одной встрече исследователей интерферона в Японии (Киото, 1988), всесоюзной конференции"Актуальные вопросы гематологии и грансфуэиологии в педиатрии" (Кемерово, 1989).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 28 научных >абот.

объен и структура диссертации. Диссертационная работа изло-tena на ... страницах.машинописи, состоит из введения, 5 глав, в ¡оторых представлены результаты собственных исследований, включения, выводов, практических рекомендация и библиографического казателя,включающего 347 источников советских и зарубежных .второв. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 51 рисунком.

Работа выполнена в отделении детской гематологии(зав.-рофессор Я. А. Нахонова) НИИ детской онкологии (директор -рофессор Л.А. Дурнов) ВОНЦ АНН СССР (директор-академик АНН СССР .Н.Трапезников) и СДФ им. В. И. Ленина, совместно с сотрудниками тдела системы интерферона! зав.-докт. мед. наук, профессор, .Г.Орлова) и отделон биосинтеза интерферона (зав.-докт. биол. аук, В. П. кузнецов) НИИЭиН им. Н. <р. Гамалеи, совместно с отрудниками отпела контроля и апробации биопрепаратов зав. -Нарченко В. И. ) Института иммунологии НЗ РСФСР, армацевтического завода ЭГИС(Будапешт, Венгрия), при участии отрудников лаборатории гемоцитологии детского озраста(зав. -докт. мод. наук, И. С. Петерсон), лаборатории ммунологии и иммунорадиологии(зав.-докт. мед. наук, профессор, . Г. Кадагидзе) ВОНЦ АНН СССК

- 10 -£0ДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ исследования. в основ/ работы положены результаты наблюдения за 379 больными острым димфобластным лейкозом, которые находились в отделении детской гематологии. нии клинической онкологии вовд лмн ссср с 197в по 1990 г.

Среди вольных было 196 (51, 4Х) мальчиков и 164 (48.бХ) девочек в возрасте 7+/-3 лет. С момента появления первых признак заболевания до установления диагноза у большинства сольных (77,ЗХ) проходило от 2-х недель до 2-х месяцев, у остальных (ее, ТХ) - от 3-х до 12-ти месяцев.

.Диагноз острого лимфооластного лейкоза основывался на данных клинического и гематологического исследования (анализ периферической крови, костномозгового пунктата), морфологическая идентификация лейкозных клеток в пунктате костного мозга осуществлялась в соответствии с критериями международной ФАВ-классификации (Bennett и.соавт., 1976), в том числе с помощью цитохимических методов исследования. Иммунологическое Фенотиаирование осуществлялось на основе определения на поверхности опухолевых клеток дифферевцировочных антигенов с помощь» панели кроличьих ноиоспецифических антисывороток и ыоноклоналышх антител (А. ю. Барышников и соавт., 1983).

в результате обследования у всех 379 сольных был диагностирован острый лимфосластный лейкоз: L.1 подвариант установлен У 106 Сольных (£0.0Х), L1L2 - у 133 (35,1/.), L2L1 - : 47 (12,ИХ) л LE - у 93 (24, 5К) (табл. 1). Иммунологическое Феяотияирование осуществлено у 338 Сольных (89,SX): ни-Т, ни-в-клеточные подварианты имели 239 обследованных больных (63, IX), Т-клеточные - 66 (22,7Z) и в-клеточные - 13 (3.4'/!). При комплексной оценке анамнестических, клинических,

- И -

гематологических, иммунологических и других признаков (С. Н. Наякова, 1986, BalcarKova Н. и соаат. , 1987) 105 больных (27, 77.) острым лимФобластным лейкозом были включены в подгруппу благоприятного прогноза (или X степень активности лейкозного процесса), остальные 374 (72,37.) - в подгруппу "повышенного" риска; 197 - II степень активности (52, ОХ) й 77 - III степень активности (20, 3Z) опухолевого процесса (табл. 1).

Таблица t.

Характеристика больных острым лимФобластным лейкозом.

Показатели Общая харак- Группы больных

теристика --------------------------

Изучаемая Сравнения

Количество больных Возраст(годы) юрфологические юдварианты по |>ЛБ-классификации:

379 5. 9 + /-3. О

228 б. 3+/-3. 1

151 ' 5. 5 + /-3- О

L1 106 (28,'0Z) 74 (32, 5Z) 32 (21, 2Z)

L1L2 133 (35, 17.) 62 (27, 27.) 71 (47, 0Z)

L2L1 47 (12,4'/.) 33 (14, 57.) 14 ( 9, ЗУ.)

L2 93 (24, 5Z) 59 (25, 8Z) 34 (22, 5Z)

:тепень активности

[ейкозного процесса:

1 105 (27, 7Z) 49 (21, 5Х) 66 (37,1Z)

11 197 (52, ОХ) 131 (57, 5Z) 66 (43. 7Z)

111 77 (20, 3Z) 48 (21, 0У.) 29 (19, 27.)

С учетом поставленных задач для объективности оценки результатов исследования клинической эффективности включения препаратов интерферона в программу лечения острого линфобластного лейкоза у детей, все больные были распределены на две группы: изучаемая группа - ггв сольных, получавших в программе лечения препараты интерферона, и группа сравнения - 151 больной .

В работе были использованы три преперата альфа-интерферона: отечественный инъекционный препарат человеческого лейкоцитарного интерферона, изготовленный в отделе биосинтеза интерферона (зав. - докт. биол. наук В. П. Кузнецов) НИИЭиН им. Н. ф. Гамалеи АНН СССР (удельная активность 3-10 млн КЕ/мг белка), отечественный рекомсинанткый препарат - реаферон, полученный в НПО"Фермент" Нинмедбиопрона (удельная активность 1 млн НЕ/кг белка), и венгерский природный препарат - эгиферон, произведенный фармацевтическим заводом ЭГИС (Будапешт, ВНР)(удельная активность 1-3 млн №/мг Оеяка).

Настоящая, работа включала несколько этапов исследования в соответствии с поставленными задачами, на первом этапе препарата альфа-интерферона (реаферон, эгиферон) назначались больным остры» лкмфоОластнш лейкозом в остром периоде заболевания до начала специфического лечения, и при этом изучались непосредственные противоопухолевые эффекты препарата, влияние на состояние иммунитета, отрабатывались режимы и методы его применения, побочные реакции и осложнения на его введение, влияние на эфффективность индуктивной терапии. На втором этапе работы анализировалась клиническая эффективность включения препарата (ЧЛИ, реаферон) в программу лечения больным острым лимфобластны лейкозом, при длительном его назначении в периоде ремиссии, с определением длительности безрецидивного течения заболевания и

выживаемости больных, частоты полных ремиссия, рецидивов, смертельных исходов, динамики показателей клеточного и гуморального иммунитета, побочных реакция и осложнений па его введение. На третьем зтапе оценивались отдаленные результаты использования препаратов альфа-иятерфероиа на различных этапах -программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.

Программа лечения больных острым лимфобп'астным лейкозом-детей ( с учетом степени активности лейкозного процесса) включала общепринятые этапы терапия! индукция рениесии (преднизолон, винкристин, рубомицин, нетотрексат эядолюмбально), консолидация ремиссии по одной из двух схем (I -повышенные дозы нетотрексата, II - цитозар с Ь-аспарагиназой) с лучевой профилактикой нейролеякоза, поддерживающее лечение в периоде ремиссии (б-меркаптопурин, мет.отрексат, циклофосфан) с курсами реиндукции 1 раз в 2 месяца (преднизолон, винкристин, рубомицин) и "поздней интенсификации" 1 раз. в б нес.

В процессе применения альфа-интерферона больным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания, до начала индуктивной химиотерапии осуществлялось Динамическое клиническое наблюдение и обследование (анализы периферической крови, костномозгового пунктата, исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, биохимические анализы крови, исследование сыворотки крови на антитела к интерферону). Результаты применения препарата тггерферона больным острым линфобластным лейкозом в остром периоде заболевания до начала специфического лечения оценивались в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Женева, 1979), а эффективность кядуктивиой химиотерапии - по критериям, предложенным Международным противораковым союзом (Н. И. Переводчикова,1986). Отдаленные результаты программного лечения острого яиифобластного

лейкоза у детей с включением препаратов интерферона определялись с помощью интервального метода построения таблиц дожития (в. в. Двойрии с соавт., 1965) и статистической обработки по методу Стьюдента. для систематизации побочных реакция и осложнения терапии использовали клиническую классификацию, приведенную в монографии Н. Л. Гера*новича(1962), а степень выраженности реакция и осложнения оценивалась по балльной системе согласно рекомендациям ВОЗ (1979).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ.

1. Применение препаратов альфа-интерферона сольным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания.

В отделении детской гематологии осуществлялось применение реаферона и »гиферона больным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания до начала противоопухолевого лечения. Непосредственные результаты применения этих препаратов сопоставлялись с наблюдаемыми нами ранее результатами применения человеческого лейкоцитарного интерферона у аналогичной группы больных, а эффективность индуктивной химиотерапии сравнивалась с результатами, полученными у Сольных группы сравнения.

Под нашим наблюдением находилось 107 больных острым лимфобластным лейкозом, 66, 9* которых имели II-III степень активности процесса, 17 из них получали в остром периоде заболевания реаферон с последующей химиотерапией (изучаемая группа - I), 24 - агиферон (изучаемая группа - II), 34 -человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ)(группа сравнения -III) и 32 больных группы сравнения (IV) в остром периоде

1болевания получали только хиниопре параты.

РЕАфЕРОН выл применен 17 больным острым лимфобластным (Пкозом, 14 из которых' имели II-III степень активности ¡ухолевого процесса, а острой периоде болезни до назначения !ециФического лечения. Больные были в возрасте 2-14 лет (6,9 3,7 лет), мальчиков - 14, девочек - 3.

Лестных и общих реакций на внутрикожное введение пробной >зы реаферона 1000 НЕ 11 больным до начала исследования не то выявлено.

РеаФерон всен больным вводили внутримышечно в разовой дозе ■7 млн НЕ 1-3 раза в день с интервалом 24-8 часов, в суточной ise 1-21 млн НЕ (117,0+/-59,6x1000 НЕ/кг). Суммарно больные ■лучили 57,2+/-37,з млн НЕ препарата за 22+/-11 введения в !чение 10+/-3, 4 дней (4-23 дня) (таблица 2).

Таблица 2.

Нетодика применения препаратов альфа-интерферона

больным острым лимФобластным лейкозом в остром периоде заболевания

Показатели Препараты интерферона

РеаФерон ЭгиФерон ЧЛИ

особ введения внутримышечно внутримышечно внутримышечно

внутривенно в костный мозг комбинации

Суточная aoja

1 X l. ООО «Е/КГ ИТ, 0+/-69, б 16Z,6»/'46.0 ' 134, 0+/-61, 8 суммарная доз«

1 X 1.000.000 KB 67, 2+/-37, 3 Е7,0*/-10, 4 46. 4»/-30. В Продолжительность

введения 10 ♦/- 3 Ю */- 3 . 17 »/-ю

В результате применения реаферона 17 вольным острый лиифовластным лейкозом в остром периоде заболевания до начала специфической терапии были выявлены положительные кливико-гема-тологкческие аффекты : сокращение размеров увеличенных селезенки (С1.6Х), печени (60,ох), периферических лимфатических узлов (Еб, ОХ), уменьшение симптомов интоксикации (47.0Х), анемического (30,ох) и геморрагического (66,ох) синдромов, уменьшение абсолютного количества властных клеток в периферической'крови более чем в а раза у юох больных, в том числе у в из 13 вольных лейкознне клетки исчезли из периферической крови, у 68,ох -отмечено уменьшение абсолютного количества властных элементов в костном мозге более чем на ЕБХ. в анализах периферической крови отмечена тенденция к кратковременной эритроцитопении, стойкой тромо цитопении, нейтропении с развитием у 68,4Х вольных агранулоцитоза, по данным контрольных миелограмм - уменьшение количества миелока-риоцитов, появление клеток лейколиза в количестве 32-220 на 100 сохранных клеток.

согласно критериям оценки эффективности лечения (воз) у 11 Оольных ( ■, 77.) 6i ^ частичный ответ (в том числе у е со

11-111 степенью активности), у 5 - стабилизация процесса (29, ЧУ.) и у 1 (5, 9'/) - прогрессирование заболевания(табл. 3). Частота объективного ответа существенно не зависела от разовой, суммарной дозы препарата и длительности его применения. Но прослежена тенденция к более частому положительному ответу на реаферон у больных с и 1.1Ь2-морфологическими подвариантами острого лейкоза, у больных с I степенью активности процесса, а также при использовании препарата в разовой дозе 483, 0+/-42, 7x1000 КЕ/кг/п В то же время прослеживается выраженное антиклеточное действие "высокой" дозы реаферона со снижением количества зритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов, а при использовании "низких" доз реаферона (42, 9*/- 16, охюоо НЕ/кг/д) в меньшей степени выражены симптомы интоксикации и геморрагический синдромы.

Таблица 3.

Результаты применения препаратов альфа-интерферона больным острым лимфобластньш лейкозом в остром периоде заболевания.

сритерии ответа ( ВОЗ,19Т9 )

Препараты аяьфа-иитерферона

Реаферон

Эгиферон

ЧЛИ

[олный ответ [астичныя ответ :ез перемен регрессирование

11 (64,7Х)Х 5 (29, 4Х) 1 ( 5, 9/.)

2 ( 8,47.) 12 (50, ОХ) 10 (41, 6Х)

12 (35, 5У.) 17 (50.0Х) 5 ( 14, ТА)

- р < О, 05.

!

При динамическом исследовании некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета (16 сольных) выявлено снижение уровня ФГЛ в РБТ только у Сольных (9) с оластными клетками в периферической крови, что указывало на непосредстве! ное питостатическое действие реаферона на лейкозные клетки. Пр> определении соотношения 0КТ-4/0КТ-6 выявлено увеличение »того показателя с Л. О до 1,Т за счет умеренного возрастания кодичео ОКТ-4 и уменьшения ОКТ-6, при усилении экспрессии рецепторов к IgQ и КН, что подтверждает предположение ос активации иммунно! системы реафероном.

В ответ на внутримышечное введение реаферона у 15 сольных (вв, ZX) отмечена температурная реакция, которая у 75/. из них сопровождалась апатией, вялостью, головной солью; у г -рвотой, диспепсией; у 1 Сольного развился аллергический шок.

После отмены реаферона 16 сольным сыла назначена индуктивная химиотерапия с учетом активности лейкозного провес У всех 16 Сольных изучаемой группы ( и у 30 из 32 Сольных груп сравнения) оыли достигнуты полные ремиссии, становление ремисс у вольных изучаемой группы зарегистрировано в Солее ранние сро (на 19+/-5 день), чем у больных в группе сравнения (37*/-2 ден и у 66,сх Сольных после химиотерапии меньшей интенсивности (предниаолон и 1-Е инъекции винкристина, в уменьшенной на 50Х разовой дозе)(у 13,ЗХ - в группе сравнения). Степень выражение панцитопении периферической крови в процессе химиотерапии сыла Солее существенной у сольных изучаемой группы, а частота интер курреиткых вирусных инфекций (25*), на фоне лейкопении и агран лоцитоза, значительно ниже, чем у Сольных группы сравнения (62 Оольных).

Таким оСразом, рекомсинантный препарат альфа-интерферона

реаферон, овладеет непосредственным противоопухолевым и иммуио-коррегирупщим действием при остром лимфоОаастяом лейкозе у детеп, повышает эффективность последующей индуктивной химиотерапия, уменьшает частоту вирусной суперинфекции, несмотря на большую выраженность панцитопении периферической крови.

ЭГИфЕРОН был применен 24 больным острым лимфобластным лейкозом, 20 из которых имели II-III степень активности опухолевого процесса в остром периоде заболевания до назначения специфического лечения. Вольные были в возрасте 1.Т-14.0 лет (3. 8+/-3. 7 лет), мальчиков-11, девочек-13-

Местных и ббщих реакция на внутрикожное введение пробной дозы эгиферопа lxlOOO KS 9 больным до качала исследования яе было выявлено.

ЭгиФерон всем больным вводили внутримышечно, в разовой дозе 1 нлп НИ, 3 раза в день с интервалом 8 часов,в суточной дозе 3 млн НЕ( 162, 6+/-15, 0 х 1000 НП/кг/д. Суммарно больные получили 27, о*/-10,4 илн KS препарата за 26+/-Ю введений, в течение Ю+/-3 дней (5-17 дней)(таблица 2).

В результате применения »гиферона 24 больным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания до начала специфической, терапии были выявлены положительные клинико-генатологические эффекты: сокраяение размеров увеличенных селезенки(58, 3ü), печени(22, 7И),периферических лимфатических у^п»" (7, 7Z), уменьшение симптомов интоксикации!33. ЗХ), анемического (25, ОИ) и геморрагического (35,7Я)синдромов, в 3 раза уменьшил"'^ абсолютное количество оластных клеток в периферической кропи )' 78, 8У. больных, у 1 из 14 -лейкозиые клетки исчезли из периферической крови, у 58,ЗЯ-отмечено уменьшение абсолютного количества властных клеток в костном мозге более, чем на-г?'.. .По

- 20 - • анализам периферической крови отмечена тенденция к лейкопении, нватропении, с развитием агранулоцитоза у 70, ох болышх, по данным ммелограмм у то, ох больных уменьшилось количество иквлокариоцитов ,

Согласно критериям оценки эффективности лечения(воз)у г сольных подучен полный ответ(в, 4Х).у ie -частичный ответ(бо, ОХ), у остальных 10(41.ех)-достигнута стабилизация лейкозного процесса (табл. 3). Кпинико-гематологические аффекты получены у всех больных с (Л и У половины больных с другими морфологическими подвариалтами острого лимФобластного лейкоза, и у 50-60Х оолышх как с 1, так и со ц-1и степенью активности .опухолевого процесса. Частота объективного ответа существенно не зависела от разовом, суммарной дозы препарата и длительности его применения, однако, намечается тенденция к более частому непосредственному аффекту, ори использовании суточной дозы превышахщея юг, о*/-«, о ж 1000 НЕ/кг. ■

При динамическом исследовании некоторых показателей клеточного и гуморального иммукитета(1б больных, 14. из которых имели властные клетки в периферической крови) выявлено снижение уровня ответа на «ГА в РБТ, что указывало на непосредственное цито статическое действие згиферона ¿ia лейкозные клетки. Увеличение общего количества Т-лимФоцитов, за счет возрастания количества ОКТ-», при одновременном уменьшении количества ОКТ-О,с усилением экспрессии рецепторов к Iga и IgM , и выравнивание соотношения OKT-4/OKT-O с Е, ОТ до 3,06, что свидетельствовало об активации егифероном иммунной системы у больных острым лимфобластным лейкозом.

В ответ на внутримышечное введение згиферона у 18 больных (7 5/.| отмечена температурная реакция, у 87,8/ из них

сопровождавшаяся ознобом, головной волью, изредка рвотой, у 1-судорокным синдромом.

После отмены эгиферона.24 вольным острым лимфовластпым лейкозом с учетом активности опухолевого процесса была назначена индуктивная химиотерапия. V всех больных изучаемой группы (и 30 из 32 вольных группы сравнения) были достигнуты полные ремиссии. Становление ремиссии у больных изучаемой группы было зарегистрировано в более.ранние сроки ( на 16+/-8 день), чем у вольных в группе сравнения(37+/-г день), и у 63,67. Оопьтагх'после химиотерапии меньшей интенсивности(преднизолон я 1-г инъекции винкристина в уменьшенной на 50Х разовой дозе)(у 13,3Z вольных в группе сравнения). Степень выраженности панциотпении периферической крови в процессе химиотерапии выла менее существенной у вольных изучаемой группы, а частота вирусной суперинфекции (25Х)на Фоне лейкопении и агр&нулоцитоза значительно ниже, чем у вольных в группе сравнения(62, В!!).

Таким овраэом, эгиФерон обладает непосредственным противоопухолевым и иммунокоррегируюикм действием у вольных острым лимФобластным Лейкозом детей, повышает эффективность последумзей индуктивной химиотерапии, уменьшает степень выраженности панцитопении периферической.крови и частоту вирусных . . иятеркуррентных заболеваний.

В результате сопоставления клинико-гематологнческих эффектов , полученных у больных острым лимФоОластню» лейкозом при назначении различных препаратов альфа-интерферона в остром периоде заболевания вез применения другого противоопухолевого лечения, выло установлено,что всем изучаемым препаратам в той или иной степени свойственны противоопухолевы-эФФекты: сокращение в разнерах селезенки-, печени, периферически«

лимфатических узлов, уменьшение болея а костях, симптомов интоксикации. анемического и геморрагического синдромов, уменьшение абсолютного количества властных клеток в периферической крови"и костном мозге, При этом оказалось, что реаферон и ЧОХ близки по степени выраженности положительных клинических эффектов, а агиферон несколько уступает им по этим свойствам, в те и время, реаФерон в большем проценте случаев вызывал уменьшение абсолютного количества властных элементов в периферической крови, л разница в частоте уменьаения абсолютного количества властных клеток в костном мозге между группами Оолм», получавшие реаферон, эгиФерон и ЧЛИ, Орла не существенной.

Объективны» ответ выл подучен у 64, тх вольных получавших реаферон, ее,«х-эгиФерон и только у 36, 5Х- ЧЯЖтаСл, 3 )-Аитхклеточно» действие реаферона и эгиферона с развитием цитопешш периферической крови и гипоплазии костного мозга наблюдалось чале, чем у вольных, получавших ЧДИ.

Иммунологическое исследование вольных острым лимфовластным лейкозом при назначении ренаФерона и эгиферона поёрзало, что их влияние на иммунную систему сходно с воздействием ЧЛИ : ¡непосредственное цитостатическое действие, которое проявляется снижением уровня ответа на фГА в Рцт только у сольных с сластныш клетками в периферической крови, и активирующее иммунную систему слияние, которое обнаруживается при изучении динамики количества I соотношения окт-4/охт-е.

становление ремиссии у Сольных, получавших реаФерон(1»«/-бд. и эгиферон П6+/-6 д. ), зарегистрировано в более ранние сроки, чем ; больных, получавших ЧЛИ(Е4+/-3 д. ), но статистически достоверно раньше,чем у сольных в группе сравнения(ЗТ»/-2 а.).

обнаружение непосредственного противоопухолевого и иммуномодулиругацего действия препаратов альфа-интерферона, а также повышение зффективности индуктивной химиотерапии у больных,получавших препараты альфа-интерферона до начала специфической терапии, послужили основанием для дальнепзего изучения роли препаратов интерферона в программе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, с назначением ЧЛИ и реаФерона длительно в периоде ремиссии.

2. ПРИМЕНЕНИИ! ПРЕПАРАТОВ АЛЬфА-ИНТЕРфЕРОНА БОЛЫШН ОСТРЫЙ ЛИНфОБЛАСТНЫН ЛЕЛКОЗОН В ПЕРИОДЕ РЕМИССИИ.

Отечественные препараты альфа-интерферона: человеческий лейкоцитарный интерферон и реаферон были включены в программу лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в периоде ремиссии (изучаеная группа) после окончания индуктивной химиотерапии и консолидирующих мероприятий.

Под нашим наблюдением находилось 299 Сольных острым лимФобластным лейкозон( 71,2'/ со 11-111 степень активности опухолевого процесса),» возрасте 1.5-14.0 лет, которые после окончания консолидация ремиссии были разделены на идентичные по клинико-гематологической характеристике группы { табл.4): 148 больным изучаемой группы в периоде ренисски одновременно с химиопрепаратами назначали препарат интерферона ( 50- чли и 98 -реаферон),151 больному группы сравнения на всех зтапах лечения применяли только химиопрепараты.

Таблица 4.

Клинико-геиатологическая характеристика Сольных острый лимфоОластным лейкозом.

Показатели

Группы сольных

Изучаемые группы

ЧЛИ

Реаферои

Группа сравнения

Количество оолькых Возраст(годы) Типы лимфоОластов по ФЛВ-классификации:

60

е. 0+/-3. о

90

в. 6*/-3. о

161

6. б^-з. О

м го (40, ОХ) 26 (26, 5Х) ЗЕ (Е1.ЕХ)

ЫЬЕ 10 <20, ОХ) 31 (31. 6Х) 71 (47, ОХ)

ьгы т (14,ОХ) 14 (14, ЗХ) 14 ( 9. ЗХ)

ьг 13 (26, ОХ) 27 (27, 6Х) 34 (22,5Х)

Степень активности:

1 20 (40, ОХ) 10 (10, ЕХ) 66 (37.IX)

И 19 (30. ОХ) . 66 (69. 4Х) 66 (43. 7Х)

111 11 (22, ОХ) 20 (ЕО,4Х) £9 (19,2Х)

ЧЕЛОВЕЧИСКИИ ЯКИКОЦИТАРНЫЙ ИНТЕРФЕРОН Оыл применен 60 оольным острым димфооластным лейкозом в периоде ремиссии. Больные сыли в возрасте 1.9-14.0 лет, мальчиков-27, девочек-ЕЗ. 1 степень активности процесса имели 20 Оольных, остальные 30- 11 и 111 степень активности(60,ох). Всем Сольным с учетом морфологического подварианта заболевания и степени актиинштн

опухолевого процесса проводилось лечение по программе:индукция ремиссии, консолидация ремиссии(20 Зольным повышенными дозами метотрексата и 30- цитозаром с Ь-аспарагпназой) с лучевой профилактикой нейролейкоза, в периоде ремиссии-поддергивающая химиотерапия (в-меракптопуринон, метотрексатом и пиклофосфаиом) с курсами регащукции и "поздней интенсификации". одновременно с поддерживактаей химиотерапией вольные изучаемой группы получали человеческий лейкоцитарный пятерферои. Препарат интерферона назначали на 3-9 нес. ремиссии, внутрпикаечло, в разовой дозе 3 млн НЕ,1 раз в 2 недели, в течение 27»/- 7 нес. Суммарпо больные получили 172, 7+/-60, 4 млн ГЛ за за«/-22 введений(табл. 5).

Таблица 3.

Методика применения препаратов альфа-интерферона больным острым лимфобластным лейкозом в периоде ремиссии.

Методика . Препарат альФа-интерферонА

ЧЛИ Реаферон

Способ введения внутримышечно внутримышечно

Разовая доза(млн НН) 3 1

Суммарная доза (млн НЕ) 172, 7+/-30, 4 31, 0+/-2, 0

Количество введений 56*/-22 6И-/-2

Продолжительность(мес. ) 27*/-7 24, 3 + /-6, 4

В группу сравнения был включен 41 больной острым лимфобластным лейкозом в возрасте 1.5-12.0 лет, мальчиков -го, девочек-21. 1 степень активности лейкозного процесса имели 1?

- гв -

Оолышх, остальные Н9(Т0, 7Х)-11 и ut степень активности. Больные группы сравнения получали лечение со аналогичной программе, консолидация ремиссии .повышенными дозами метотрексата осуществлена И вольным,остальным 30-цитозар с L-аспарагианаэой.

В результате проведенного лечения so вольным острым лимфобластным лейкозом, сох которых имели неблагоприятный прогноз ааболевания, с назначением в периоде ремиссии ЧЛИ, у бб, ох Сольных сохраняется ремиссия(о группе сравнения у si,ех), рецидив заболевания наступил у 34,07. (в группе сравнения у «в, о/.), живы 60,0Х< в группе сравнения 63.ОХ),вогибли-32, ОХ( в группе сравнения 46,4Х). ■

длительность везрецидиваого течения заболевания у то,зх и выживаемость Tl.ox Сольных изучаемой группы составила б летев группе сравнения 4в,4Х и б4,бХ)(р < О, Об). Различия между двумя группами выли обусловлены улучшением результатов лечения вольных острый димфоОластяым лейкозом со 11 и ill степенью активности процесса:длительность безрецидивного течения заболевания составила б лет у 69, и выживаемость-то, IX волышх изучаемой группы(в группе сравнения 41,IX и ВЕ,$х соответственно)(р<0, 05). Кроме того,-включение ЧЛИ в программу лечения Сольных острым лимфобластным лейкозом в периоде ремиссии улучшило отдаленные результаты лечения той подгруппы, которая в консолидации ремиссии получала цитозар с L-аспарагиназой: длительность Оезрецидивного течения заболевания 6 лет имели 60, ах и выживаемость- 71, ох сольных(в группе сравнения 4В, 6Z и 61, 9Z), приблизив их к показателям у больных, получавших ь консолидации ремиссии повышенные дозы метотрексата:длительность безрецидивного течения заболевания б лет имели бб, 9/. и выживаемость 67, г/, больных (в г руппе сравнении ьч, о>. и bj,7/.).

В ответ на внутримышечное введение .3 млн НЕ ЧЛИ у 76, ОХ больных острым лимфобластным лейкозом отмечалась температурная реакция, которая у некоторых из них сопровождалась ознобом, головной болью, изредка рвотой. Сыворотка крови больных, длительно получавших ЧЛИ,не содержала нейтрализухсщх антител. Частота острых респираторных вирусных заболеваний у больных Изучаемой группы была в 2 раза ниже (40,ОХ ,чек у больных группы сравнения (87, ах),а заболеваемость НВЗ-вирусной инфекцией оставалась такой же высокой (43. IX). как и у больных группы сравиения(31,7Х).

При назначении ЧЛИ больным острым лимфобластным лейкозом в периоде ремиссии одновременно с поддерживающей химиотерапией наблюдалось умеренное повышение обяего количества Т-лимфоцитов, э» счет увеличения количества ОКТ-4, при сохранении близкого к исходному количества ОКТ-6,следствием чего было низкое соотношение ОКТ-4/ОКТ-6,оставался сниженным уровень сывороточни« иммуноглобулинов.

Таким образом,включение человеческого лейкоцитарного интерферона в программу лечения больных острым лимфобластным лейкозом, бролъпинство которых имело неблагоприятный прогноз заболевания, в периоде ремиссии, способствовало улучшению отдаленных результатов лечения с увеличением длительности безрецидивного течения заболевания и выживаемости больных.

Отечественный рекомбинантный препарат альфа-интерферона РЕАфЕРОН был применен 98 больным острым лимфобластным лейкозам и периоде ремиссии. Больные были в возрасте г-14 ле г, мальчиков I'; девочек-83. 1 степень активности процесса имели ю Сюлтих, остальные 88 (89, йХ) - 11 и 111 степень активности!тасл. 4). 1зс«и Сольным с учетом морфологического иодварнанта и степени активности опухолевого процесса проводилось лечение но

программе:индукция ремиссии, консолидация ремиссии (60 Сольным -повышенными дозами метотрексата и 36-цитозар с ь-аспарагиназой) с лучевой профилактикой нейролейкоза,в периоде ремиссии-поддерживающая химиотерапия!6-меркаптопурйн, метотрексат и цихлофосфан) с курсами реиндукции и "поздней интенсификации''. Одновреиенно с поддерживающей химиотерапией Сольные изучаемой группы получали реаферон. Препарат интерферона назначали на 4-5 мес. ремиссии, внутримышечно, в разовой дозе 1 млн НЕ, 1 раза в неделю в течение 6 мес. ремиссии, затем 1 раз в 2 недели. Суммарно Оольные получили 61,0+/-2,0 млн НЕ препарата за 61+/-г введение I течение 24, 0+/-6, 4 нес. (таОл. 5).

В группу сравнения было включено 110 Сольных острым ' • лимфоСластныи лейкозом, 60У. которых имели И и 111 степень активности опухолевого процесса. Больные оыли в возрасте 1.5-14.3 лет, мальчиков-бб, девочек-54. Больные группы сравнения получали лечение по Аналогичной программе, консолидация ремиссии повышенными дозами метотрексата осуществлена 33 больным, цитозаро! с Ь-аспарагиназой - 77.

В результате проведенного лечения 96 Сольным острым < линфо.сластным лейкозом, 09, ох которых имели факторы "неблагоприятного" прогноза, с назначением в периоде ремиссии реаферона, у 69, 97. Сольных сохраняется ремиссия (в группе сравнения 65,5Х) (р<0,05) рецидив наступил у 10,гх (в группе сравнения 34,5Х), живы - 96,9Х (в группе сравнения - 62, 7Х) (Р<0,05), погибли - 3, 1Х(в группе сравнения 37,ЗХ).

Длительность безрецидивного течения заболевания у 64,IX и выживаемость 94,IX большое составила б лет(в группе сравнения 66, 9Х и 72, 6Х)(р<0,05). Разница в результатах лечения между двум] группами обусловлена улучюением результатов терапии у Сольных

острый лимфобластным лейкозон со II и III степенью активности процесса: длительность безрецидивного течения заболевания у 82, "ЗХ больных и выживаемость 93. IX - составила б лет(в группе сравнения 56,4/ и 63, 9Х) (р<0, 05), Кроме того, включение реаФерона в программу лечения острого лимФобластного лейкоза у детей в аериоде рениссии увеличило длительность безрецидивного течения заболевания и выживаемость больных, получавших в консолидации ?емиссии повышенные дозы метотрексата (в изучаемой группе Т9.6/. и )1,5Х, в группе сравнения - 77, ЗХ и 77,9X) или цитозар с „-аспарагиназой (в изучаемой группе 67, ех и 97, ОХ, в группе ¡равнения 64, 6Х и 71, 1 /.) (р<0, 05).

В ответ на внутримышечное введение 1млн НК реаФерона у icex больных острым лимфобластным лейкозом отмечалась "емпературная реакция, которая у 27Х из них достигала Феорнлышх 1ИФр и сопровождалась ознобом, головной болью, рвотой. В ыворотке крови больных, длительно получавших реаФерон, [ейтрализующие антитела не обнаруживались. Частота острых еспнраторных вирусных инфекций у больных изучаемой группы была г раза меньше(26, 5Х), a HBS-вирусной инфекции в 1, 5 раза меньше 22,9Х), чем у больных в группе сравнения (65,5Х и 35.5Х оответственно).'

При назначении реаФерона больным острым лимфобластным ейкозом в периоде ремиссии одновременно с поддерживающей книотерапией наблюдалось умеренное повышение общего количеств,, -лимфоцитов за счет незначительного возрастания количестве oki ри сохранении близкого к исходному количества окт-8, следствие sro было низкое соотношение OKT-4/OKT-8 и сниженные концентра!,, авороточных иммуноглобулинов.

Таким образом, включение реаФерона в программу лечения

Сольных острым лимФобластным лейкозом, большинство из которых имело неблагоприятный прогноз болезни, в периоде ремиссии, повышало эффективность лечения и увеличивало длительность Зезрецидивного течения заболевания и выживаемость больных.

При сравнении отдаленных результатов лечения двух групп больных острым лимфоОааспшм лейкозом, которым в периоде ремиссия были применены ЧЛИ и реаферой одновременно с поддерживающей химиотерапией , было установлено, что S-летняя длительность безрецидивного течения заболевания (64,1%) и выживаемость (94,17.) больных (р<0,05), получавших реаферок, были выше, чем у больных, получавших в периоде ремиссии ЧЛИ (70,3X и 71,9Х). Разница в результатах лечения между группами объясняется возрастанием длительности безрецидивкого течения заболевания (62, 3°/.) и выживаемости (93, IX) Сольных острым лимФобластным лейкозом со II и III степенью активности процесса при использовании реаферона в периоде ремиссии по сравнению с аналогичными показателями (69,4/ и 70, IX) у Сольных, получавших ЧЛИ (р<0,05). Длительность Сезрецидивного течения заболевания (79, 5Z) и выживаемость (81,5/:) сольных острым лимфосластяым лейкозом, которые получали в консолидации ремиссии повышенные дозы метотрексата и реаферои в периоде ремиссии были выше, чем у Сольных, получавших ЧЛИ(66,9Х и С7.2Х), но различия были статистически недостоверными. В то же время, 5-летняя длительность Сезрецидивного течения заболевания (87,6Х) и выживаемость (97, О'/.) Сольных, получавших в консолидации ремиссии питозар с L-аспарагиназой и реаФерон в периоде ремиссии оказалиа статистически достоверно лучше (р<0,05), чем у Сольных, получавших аналогичную консолидацию ремиссии и ЧЛИ в периоде т>емиссии (65,8/. и 71,8Z). Соотношение частоты полных ремиссий и

рецидивов острого лимфобластного лейкоза Сило лучше в группе Сольных, получавшие в программе лечения реаферон. Включение препаратов альФа-интерФерона в программу лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в периоде ремиссии уменьшила частоту острых респираторных вирусных инфекций у больных в 2 раза при назначении ЧЛН, в 3 раза при назначении реаферона, а частоту HBS-вирусноЯ инфекции в 1,5 раза при назначении реаферона.

Использование чли и реаферона в программе лечения больных острым лимфобластным лейкозом в периоде ремиссии одновременно с поддерживающей химиотерапией способствовало умеренному повышению обнего количества Т-линфоцитов за счет возрастания количества-ОКТ-4 при сохранении исходного количества ОКТ-в, следствием чего било низкое соотношение OKT-4/OKT-a (1,6 и 1,56). Сниженныа уровень сывороточных иммуноглобулинов у всех больных свидетельствовал о нарушении процессов дифференцировки ¿-лимфоцитов в плазматические клетки.

таким образом, включение препаратов альфа-интерферона (ЧЛИ л реаферона) в программу лечения острого лимфобластного лейкоза у аетея в периоде ремиссии способствовало повышению эффективности лечения с увеличением длительности безрецидивного течения заболевания и выживаемости больных, в основном, за счет улучшения результатов терапии больных со II и III степенью антивности опухолевого процесса, и при проведении консолидации ремнсиии цнтозаром с L-аспарагиназоп. Отдаленные результаты применения реаферона в программе лечения больных острым лимфобластным неякозои оказались значительно лучше, чем у сольных, получавших н периоде ремиссии ЧЛИ. Использование препаратов альфа-интерфероиа больным острым лимфобластнын лейкозом в периоде ремиссии уменьшило риск развития рецидива болезни и в енчзн с уменьшением

частоты инте'ркуррентшх. вирусных инфекций. Активируете« иммунную систему влияние препаратов альфа-интерферона при назначении их в периоде ремиссии острого лиифобластиого лейкоза у детей было умеренным, в связи с тек, что интерферон назначался параллельно гимиопрепаратами. .

Таким образом, пеобходиыо сделать вывод о делесообразности назначения препаратор альфа-интерферона; ' особенно реаферона, в периоде ремиссии острого лимфоОластного лейкоза больным со II а 111 степенью активности опухолевого процесса.

3- Отдаленнее результаты применения препаратов альфа-иятерферона в программе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей.

•ж'

отдаленные результаты программного лечения были оценены у 69 больных острым лимфобластным лейкозом, получавших человечесш лейкоцитарный интерферон на различных этапах лечения (30 больны' - в остром периоде забопемжм* 60 - в периоде ремиссии и 9 - в остром периоде заболевшей* а* » верподе ремиссии), 109 больных, получавших реаФерон (96> - * период» ремиссии и 11 - в остром периоде заболевания и- в>периоде ремиссии) и 22 больных, получавших эгиФерон в остром-периоде заболевания (табл.6). Отдаленные результаты применения препаратов альфа-интерферона г программе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (алительность безрецидивного течения заболевания, выживаемость больных в течение 3 и 5 дет, частота полных ремиссий, рецидивов . заболевания и смертельных исходов) сопоставлялись с результатам лечения 161 больного, которые на всех этапах лечения получали только хиниопрепараты (группа сравнения). При этом учитывалась клипико-гематологическая характеристика больных, степень

активности опухолевого процесса, характер консолидирующих мероприятий (табл.7).

Таблица 0,

характеристика больных острым лимфобластным лейкозом, получавших в программе лечения препараты альфа-интерферона.

Период эаболе- Препарат Количество Степень активности (/,) вания интерферона больных ____

II-III

Острый период ЧЛИ 30 10(33,3) 20(66,7)

П*52 Эгиферон 2£ 4(16,2) 16(61,6)

Период ремне- ЧПН 60 20(40,0) 30(60,0)

сии n« 146 реаферон 96 10(11,2) 66(69,6)

ОСТРЫЙ период ЧЛИ 9 2(22,2) 7(67,6)

•> ремиссия Реаферон И 2(16,2) 9(61,6)

Пе£0 г

В С В Р О ЧЛИ 69 32(36, О) 5Т (64, О)

Ш220 реаферон 109 12(11,0) 97(69,0)

эгиферон ее 4(16,2) tatet, а)

£

его

46(21, 6) 172(76, 2)

Таблица 7.

Распределение больных острый лимФобластным лейкозом иа группы в зависимости от препарата интерферона и схемы консолидации ремиссии.

Препарат Количество Схема консолидации ремиссии

интерферона больных

Повышенные дозы Цитозар ♦ Ь-ас-

» метотрексата парагиназа

ЧЛИ * 69 (40. %Х) го (18, 7Х) 61 (£7, 7Х)

реаферон 109 (49. 6Х) 68 (£9. ех) 44 (20, ОХ)

ы'

Эгиферон ег (10.ОХ) £0 ( 9, IX) г ( 0. 9Х)

ВСЕГО гго (100%) 113 (5-1, 4Х) 107 (48, 6Х)

В катамиезе прослежено течение острого лиифобластногб лейкоза у 30 больных в возрасте•£-14. 6 лет (мальчиков - 17ч девочек - 13). которым в остром периоде заболевания осуществлялось применение чеолвеческого лейкоцитарного интерферона. В результате комплексного обследования у 20 их них (66, 7/.) • были установлены Факторы неблагоприятного прогноза. Человеческий'лейкоцитарный интерферон 14 больным изучаемой группы назначали до начала и 16 - Одновременно с индуктивной химиотерапией в разовой дозе 1-30 млн НЕ различными методами (Внутрймйпечно -3, внутривенно -6, в костный мозг -4, комбинацией

указанных методов -17) в суммарной дозе 39. 3*/;-16, 9 млн НЕ. В результате проведенной интерферонотерапии у всех больных были получены клинико-гематологические эффекта, а на гз»/-11 день от начала химиотерапии было зарегистрировано становление ремиссии. С целью консолидации ремиссии все больные получа.■• цитоэар с Ь-аспарагиназой с последующей лучевой профилактикой нейролейкоза. В периоде ремиссии больные получали поддерживающую химиотерапию с курсами реиндукции и "поздней интенсифи- \ции".

В группу сравнения было включено 30 больных острим лимфобластным лейкозом в возрасте 2.2-12 лет( мальчиков - 15 и девочек - 15), 83 ребенка (77, ТУ.) имели II и III степень активности опухолевого процесса. Больным группы сравнения осуществлялась химиотерапия по аналогичной программе.

Анализ з-летней длительности беэрецидивного течения заболевания и выживаемости сольных показал, что эти показатели у больных изучаемой группы были статистически достоверно выше <75: 5И и 94, I/.) (р<0, 05), чем у Сольных в группе сравнения (57, бХ и 62,5Х). Длительность Сезрецидивного течения заболевания и выживаемость свыше 5 лет имели 54, ТА и 63, 1/. больных соответственно (в группе сравнения 48,4/. и 50,3?.). Т.е. при кратковременном использовании человеческого лейкоцитарного интерферона больным острым линфобластным лейкозом в остром периоде заболевания только намечается тенденция к улучшению отдаленных результатов лечения, что подтверждает необходимость длительного назначения препарата, в том числе в периоде ремиссии.

Препарат ЧЛИ Оыл применен в программе лечения 9 больных острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания и в периоде ремиссии. Больные были в возрасте 3-11 лет( мальчиков -5, девочек -4), у 7 больных были выявлены Факторы неблагоприятного

прогноза в остром периоде заболевания ЧЛИ был применен в разовой позе 3-30 млн ив, 1 раз в неделю в костный мозг и 2-3 раза внутривенно (капельно). Суммарно больные получили 132,6 ♦/7 7, е млн не. Становление ремиссии было зарегистрировано на 22«/-б день от начала индуктивной химиотерапии, в консолидации ремиссии 6 больным использованы повышенные дозы метотрексата и 3 цитозар с Ь-аспарагиназой|М' последующей профилактикой нейролейкоза) В периоде ремиссии больные получали поддерживающее лечение (6-неркаптопурин, метотрексат, циклоФосФан), а с 3-4 мес. ремиссии« назначали' ЧЛ№ по 3' млн НЕ внутримышечно 1 раз в 2 недели в течение- 5е,.0*-/-9-> мес. Все больные продолжали получать ЧЛИ и во время циклов реиндукции (преднизолон, винкристин) 1 раз в 2-4 месяца. Интерферон вводили 1 раз в костный мозг и 5 раз

'л''

»нутривенно(капельно) в разовой дозе 3 млн НЕ. Всего было проведено 6»/-£ таких- циклов- Суммарно больные получили 107, 7 +/-36, 3 млн НЕ интерферона» Отдаленные результаты печения данной группы больных острым« ллмфобдастным лейкозом (72, 17. и 60, 17.) оказались вьем. чем длительность безрецидивного течения заболевания и внанм^мость, <кЬ Сольного группы сравнения (4,6,4/ и 54,6/!), но статисгиче-сю» яфзто*»Р1шми различия между группами были только при оценке З-ллтгнм» результатов терапии (100Х и 100% в изучаемой группе, 67,6/ и 62,5 - в группе сравнения), иммуиомодулирующие свойства ЧЛИ в данной группе больных проявились в стимуляции Т-клеточного иммунитета с увеличением общего количества Т-лимФоцитов за счет 0КТ-4 (с 23«7-9,5Х до 29,3 6Х), с выравниванием соотношения окт-4/окт-б (с 1,6 до 2,13). отечественный инъекционный препарат человеческого лейкоцитарного интерферона был применен на различных этапах программного лечения 69 больных острым линФобластным лейкозом,

64% которых имели II-III степень активности опухолевого процесс* В консолидации ремиссии £6 Сольным были применены повышенные дозы метотрексата и 61 - цитозар с L-аспарагиназой.

В группе сравнения из 11 сольного острым лкмфобластным -лейкозом, 70,7* которых имели II-III степень Активности заболевания, 11 - в консолидации ремиссии получали повышенные дозы метотрексата, 30 - цитозар с L-аспарагииазой.

Анализ отдаленных результатов лечения Сольных, в программе терапии которых был использован ЧЛИ показал, что 5-летняя длительность безрецидивного течения (61,ОХ) и выживаемость (69,IX) Сольных изучаемой группы сыли статистически достоверно выше (р<0, 06), чем у больных в группе сравнения (46,4/. и 50, ЗХ) за счет улучшения результатов лечения больных со II-III степенью активности опухолевого процесса (61, 6/. и 69, IX - в изучаемой группе, 41, 17. и 52,4Х - в группе сравнения). Отдаленные результаты лечения Сольных изучаемой группы, получавших в консолидации ремиссии повышенные позы метотрексата (73,5Х и 72, 4Х) Сыли выше, чем у Сольных в группе сравнения (64,ОХ и 63,7Z), так хе как и у больных, получавших в консолидации ремиссии цитозар с L-аспарагииазой (87,ОХ и 69,5Х - в изучаемой группе и 42, 6Х и 51,9/. - в группе сравнения). Наиболее высокими оказались длительность безрецидивного течения заболевания (70, ]/) (р<0,06) и выживаемость (71, 5Z) больных изучаемой группы, г.оторие получали ЧЛИ длительно в периоде ремиссии, в том числе у битных с I степенью активности острого лейкоза 5-леигмо плител1.но1.ть безрецидивного течения заболевания имели 7J, ы. Сильных, выживаемость 77,2X больных, при II-III степени активное ¡л соответственно у 69,4/. (р<0, 05) и 7и, 1/; при использовании и консолидации рениссии метитрексата ft,'l< и М, I.'., a цигслара ,.

- зв -

Ь-аспарагиназой - 65, 07. и 71,0/, соответственно.

Тагам образом, включение ЧЛИ в программу лечения острого «МфоОдастиого лейкоза у детей, особенно при 11-1II степени активности опухолевого процесса повышает эффективность лечения, с увеличением длительности безрецидивного течения заболевания и выживаемости больных, что позволяет рекомендовать назначение чли »то* групп» Сольных длительно в периоде ремиссии( не менее 2-х лет) одновременно с поддерживающей химиотерапией.

отечественный рекоибинантный препарат интерферона -реаферон был применен 11 больным острым лимФобластным лейкозом в остром периоде заболевания и в периоде ремиссии, больные были в возрасте 2-14 лет( мальчиков - 9, девочек -г), 9 больных имели 11-111 степень активности опухолевого процесса.

8 остром периоде заболевания больные изучаемой группы до начала щщуктивной химиотерапии получали реаферон: внутримышечно, в разовой дозе 1-6 млн ИВ, 1-3 раза в день, в суммарной дозе 46, 5+/-ЗЛ.1 или НЕ. в результате ивтерФеронотерашш у всех больных были получены клинико-гематологические эффекты. Становление ремиссии было зарегистрировано на 21+/-7 день 1 индуктивной химиотерапии. С целью консолидации ремиссии 5 больным были использованы повышенные дозы метотрексата, 6 - цитозар с Ь-аспарагияазой с последующей лучевой профилактикой нейролейкоза. В периоде ремиссии больные получали поддерживающее лечение (6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан) с курсами реиндукции и "поздней интенсификации". Одновременно с поддерживающим лечением с 3-4 мес. ремиссии всем Сольным назначали реаферон: внутримышечно, в разовой дозе 1млн НЕ 1 раз в неделю в течение первых б мес., затем 1 раз в е недели в течение 35+/-3 нес.

В результате проведенного лечения у 10 больных (90,9У.) в

течение 36-45 нес. сохраняется ремиссия, рецидив заболевания наступил у 1 больного на 39 мес. ремиссии. Продолжительность жизни 11 больных составляет 37-46 мес. Иммуномодулируг-тие свойства реаферона у больных этой группы проявились в увеличении общего количества Т-лимфоцитов (до 50,0+/-12, 6Х) за счет возрастания 0KT-4 (30,3»/-8,1гх) при одновременном снижении количества окт-8 (15, 75 + /-4, 27У.), в связи с чем улучшилось соотношение ОКТ-4/ОКТ-9 (с 1,37 до 1,92). При сохранении исходи го количества B-лимфоцитов отмечено возрастание IgO при снижении IgA и IgH.

Реаферон был применен в программе лечения 109 больных острым лимфобластным лейкозом в возрасте 2-14 лет, 89, OZ которых имели II-III степень активности опухолевого процесса, в группе сравнения было 110 больных острым лимфобластным лейкозом в возрасте 1,5-15 лет, 60, ОХ которых имели 11-111 степень активности опухолевого процесса. Больные группы сравнения на всех этапах лечения получали только химиопрепараты. в консолидации ремиссии 65 больным изучаемой группы и 33 из группы сравнения использованы повышенные дозы метотрексата, а 44 в изучаемой группе и 77 в группе сравнения - цитозар с L-аспараГиназой.

В результате проведенного исследования 5-летняя длительность безрецидивного течения заболевания (91, 2Z) и выживаемость (94, 1/)(р<0, 05) больных острым лимфобластным лейкозом, в программе лечения которых был использован реаферон, оказалась статистически достоверно выше, чем у больных в группе сравнения (66,9Z и 72,6Z соответственно) за счет достоверного улучшения отдаленных результатов лечения больных со II-III степенью активности опухолевого процесса (81,4'/ и 93, IX в изучаемой группе; 56, 4Х и 63, 9Z - в группе сравнения), а также Сольных, в консолидации ремиссии которых были приненены цитозар и

L-аспарагиназа (ОТ, ex и 9Т,ох в изучаемой группе; 64, ох и 74,1/. -

9 группе сравнения).* Аналогичная закономерность, прослежена у

больных, получавших реаферон в остром периоде заболевания и в

периоде ремиссии, а также у больных, получавших реаферон только в

ремиссии. Увеличений общего количества Т-лимфоцитов за счет

возрастания количества ОКТ-е с выравниванием соотношения

OKT-4/OKT-O свидетельствовало об иммуномодулирующем эффекте

реаферона.

t . ' • Таким образом, можно считать целесообразным использование

реаферона в программе, лечения острого лимфобластного лейкоза у * *

детей, особенно длительное его назначение в периоде ремиссии) в течение 3-х дет) одновременно с поддерживающей химиотерапией.

В катамнезе (в течение £5 иес. ) прослежено дочение острого лимфобластного лейкоза у 22 больных, получавших в остром периоде заболевания до начала индуктивной химиотерапии эгиферон. Больны» были в возрасте 1.7-14.0 лет( мальчиков -9, девочек -13); 81,ох из них имели II-III степень активности опухолевого процесса. В результате интерФеронотерапии у всех больных были получены клинико-гематологические улучшения, а у 2-х - полные ремисски. Становление ремиссии было зарегистрировано на 18+/-8 день от начала индуктивной химиотерапии. В консолидации ремиссии 20 больных острым лимфобластным лейкозом были использованы повышенные дозы метотрексата и у г - цитозар с L-аспарагиназой. 1 последующей лучевой профилактикой неяролейкоза. В периоде ремиссии больные получали поддерживающее лечение с курсами реиндукции и "поздней интенсификации". В результате наблюдения s Сольными данной группы в течение г лет было установлено, что все Сольные живы и у них сохраняется полная ремиссия. Сроки чаблюдения недостаточны- для окончательного заключения об

эффективности эгиферона в программе лечения острого лимФобластного лейкоза у детей.

Таким образом, в катамнезе было прослежено ~ечение острого димфобластного лейкоза у 220 больных, 76.2/. которых имели II-III степень активности опухолевого процесса, в прсп *>аммном лечении которых были использованы препараты альфа-интерферона : ЧЛИ-69, реаФерон-109, эгиФерон-22. Препараты интерферона назначали на различных этапах лечения: в остром п ..иоде заболевания (52), в периоде ремиссии!146), в остром периоде заболевания и в периоде ремиссии(20). в консолидации ремиссии 113 больных острым пимфобластным лейкозом были использованы повышенные дозы метотрексата и 107 - цитозар с L-аспарагиназой.

з остром периоде заболевания препараты альфа-интерферона были применены 52 больным острым лимФобластным лейкоэон (ЧЛИ-30 и эгиферон-22). в связи с тем, что длительность наблюдения за больными, которые в остром периоде заболевания получали эгиферон составляет только 2 года, сопоставление результатов лечения для этих двух групп больных проведено на этот период. Длительность безрецидивного течения заболевания 90,гх и выживаемость 97, оя больных, получавших в остром периоде заболевания ЧЛИ была несколько ниже, чем у больных, получавших эгиферон (100Х и ЮОХ), ио различия между группами были статистически недостоверны. Небольшой срок наблюдения не позволяет высказаться о преимуществах включения одного из изучаемых препаратов интерферона в программу лечения больных острым лимФобластным лейкозом.

При оценке отдаленных результатов применения препаратов альфа-интерферона в периоде ремиссии программного лечения Ii*

больных острым лммфобластным лейкозом (ЧЛИ-50 к реаферон-96) было установлено, что 5-летняя длительность Оезрецидивного течения заболевания у 70,3* больных и выживаемость у 71,6z больных, получавших ЧЛИ оказались статистически достоверно ниже, чем у больных, получавших реаферон (64, 17. и 94, IX соответственно) (Р<0,05)» что обусловлено улучшением результатов лечения больных со II-III стевевыо активности опухолевого процесса (69,4/. и 70,1 - в группе ролытх» волучЬвших ЧЛИ и 62, 3* и 93, IX - реаферон) (Р<0, 05). а также ври использовании в консолидации ремиссии цвтозара с L-асварагиназой (65,ОХ и 71,ОХ - в группе больных, получавших ЧЛИ; О» ,ОХ и 97,ОХ - реаферон)(р^О, 05). Назначение реафероаа в периоде ремиссии программного лечения больных острый лимфобаастннм лейкозом с I степенью активности процесса (00,ох и 07, о/.I, а так же у тех, кто получал в консолидации ремиссии повышешше дозы метотрексата (Т9, 8Х и 61,5Х) повышало »ффекпсвоость лечения по сравнению с аналогичными группами больных, получавших в периоде ремиссии ЧЛИ (73, 5'/ и 77, гх; 66, 9Z и 67,гх соответственно), но различия между группами были недостоверными. '

В небольших по численности группах больных острым лимфобластным лейкозом, которым препарат интерферона использовал» как в остром периоде заболевания, так й в периоде ремиссии (Чли-i больных, реаферон-11 больных), 4-летняя длительность безрецидивного течения заболевания у 07,0X и выживаемость 100Х больных, получавших реаферон оказалась выше, чем у больных, получавших ЧЛИ (00,IX и 00,IX соответственно), но статистически различия были недостоверными.

Анализ отделаеных результатов применения различных препаратов альфа-интерферона в программе печения острого

лимфобластного лейкоза у детей показал, что длительность безрецидивного течения заболевания (91,2Х) и выживаемость (94,IX) больных, в программе которых был использован реаФерон (109 больных) оказались статистически достоверно выше (р<0,05), чем у больных (69), получавших в программе лечения человеческий лейкоцитарный интерферон (51,0 и 69, IX соответственно). Аналогичная закономерность прослеживается у больных острым лимфобластным лейкозом с I степенью акп.зности процесса (90Х и 90Z - в группах больных, получавших реаФерон и 66,8Х и 76,4Х -ЧЛИ), но статистически достоверными ати различия Сыли у сольных со Ii-Iii степенью активности опухолевого процесса (61,4/. ч 93, IX - реаФерон и 61, 6 и 69, IX -ЧЛИ) (р<0, 06) (табл. 6).

Таблица в.

. Длительность безрецидивного течения заболевания и выживаемость больных острым линфобластным лейкозок -при применении препаратов альфа-интерферона f а программе лечения.

Препарат Количество Результаты •

интерферона больных _

Длительность безре- выяиваемость цияивного течения

ЧЛИ 69 61, ОХ 69, IX

Реаферон 109 91, 2Z х 94, IX х

В том числе с I степенью активности: ЧЛИ 32 66, 8Х

Реаферон 12 90, ОХ

76, 4Х

90, ОХ

В том числе со II-III степенью активности:

ЧЛИ 67 61. вх 69. IX

Реафероя 97 61,4Х х 93,1/. х

Группа Сольных, получавших ■ консолидации ремиссии повышенные дозы метотрехсата:

ЧЛИ Ев 73.6Х 7г, 4Х

РвффероН 65 76, «X 64,4Х

Группа вольных, цолучавпих в консолидации ремиссии цитозар с

аспаратиназой: ЧЛЯ 61 67, ОХ 69, 5*

Реаферои 44 66,ОХ х 97,ОХ х

X - р<0, 05

Отдаленные результаты применения человеческого лейкоцитарного интерферона. И реаферона в программе лечения Сольных острым лимФоОластным лейкозом, которые получали в консолидации ремиссии повышенные дозынетотрексата не имели существенных различий (73,5Х и 72,4Х - Сольных, получавших чпи, и 76,4Х и 64,4X - реаферои). В то же время, длительность Сезрецидивного течения заболевания (65,ОХ) и выживаемость (97,ох) у Сольных, получавших в консолидации ремиссии цитозар с L-аспарагиназой и реаферои в программе лечения, были статистически достоверно выше (р<0,05), чем у Сольных, получавших ЧЛИ (67, О/, и 69, 6Х).

Таким оСразом, включение препаратов альфа-интерферона (ЧЛИ, реаферои) на различных этапах программного лечения острого

лимФобластного лейкоза у детей способствовало повышению эффективности лечения с увеличением длительности беэрецидивного течения заболевания и выживаемости, особенно бс-'ьных со 11-1Ц степенью активности опухолевого процесса, и в случаях использования в консолидации ремиссии цитозара с ь-аспарагиназой. отдаленные результаты лечения оказались выше в группе больных острым лимфобластныи лейкозом, получавших в программе лечения

I

реаферон. целесообразно назначение препаратов альфа-интерферона не только в остром периоде заболевания, но и длительно в периоде ремиссии одновременно с поддерживаюаея терапией(в течение 2-3 лет). Изучение показателей иммунитета выявившее увеличение обдего количества Т-лимФоцитов за счет возрастания количества окт-4 с рыравниваниеи соотношения 0КТ-4/0КТ-6, позволяет сделать заключение об иммупомодулируюцея влиянии препаратов альфа-интерферона, восстановление показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных острым лимфобластныи лейкозом в процессе интерферонотерапии может стать индивидуальным критерием продолжительности применения модификаторов биологических реакций.

- 46 -ВЫВОДЫ

1. Применение препаратов альфа-интерферона(реаферон, эгиферон) Сольным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания без. назначения'специфического лечения способствовало противоопухолевым »ффектам: уменьшению абсолютного количества властных клеток в периферической крови и костном мозге, сокращению в размерах увеличенных селезенки, печени, периферических лимфатических узлов, частота объективного ответа у больных острым лимфобластным лейкозом при назначении реаФерона(64,7Z больных) и эгиферона (66,4X1 была выше,чем у вольных,получавших в остром периоде заболевания ЧЛЯ (35, 5Х).

г. Применение препаратов альфа-инторферонасреафероя, »гиперон)больным острым лимфобластным лейкозом в остром периоде заболевания сопровождалось снижением количества мнелокариоцитоь костного мозга и зритроцитопенией, тромбоцитопенией и нейтропениеп периферической крови у большинства вольных. Побочные реакции чаще наблюдались у вольных острым лимфобластным лейкозом, получавших в остром периоде заболевания реаФерон.и проявлялись лихорадкой, ознобом и головкой болью. • ■ ,

3. Снижение уровня ответа на ФГА в PET при назначении реаферона и згиферона больным острым лимфовластным лейкозом с властными клетками в периферической крови указывало на непосредственное цитотоксическое действие препаратов на лейкоэные клетки. Увеличение количества ОКТ-4, при снижении количества OKT-6, с тенденцией к выравниванию соотношения иммунорегуляторных Т-ллмфоцитов,а также усиление экспрессии рецепторов к Iga и IgH, свидетельствовало ов активации иммунной системы под влиянием реаферона и эгиферона.

- 47 -

4. Применение реаферона и эгиферона боЬ'ь'ЙЙя <Ь'й4|Шй лимФобластным лейкозом в остром -периоде заболё'вИШк ЪЪ'Ш&кНо эффективность последующей индуктивной химиотерапии с ЧЛ'с'гУШейиен ремиссии в более ранние сроки и после проведения хймйо'ге'рййй! меньшей интенсивности, чем у больных в группе сравнения;

5. Отдаленные результаты применения препаратов альФа-интерферона(ЧЛИ, реаферон)на различных этапах программного печения больным острым лимФобластным лейкозом оказались статистически достоверно выше (р<0,05) у больных, получавших препарат интерферона длительно в периоде ремиссии (длительность зезрецидивного течения 70, у/, и 64, IX соответственно), по сравнению с теми, кто получал альфа-интерферон только в остром лериоде заболевания (54, т/.).

5. Применение препаратов альфа-интерферона (ЧЛИ, реаферон) з программе лечения больных острым лимФобластным лейкозом в териоде ремиссий (в течение 2-х лет) способствовало увеличению >бцего количества Т-лимфоцитов, за счет возрастания количества )КТ-4. с выравниванием соотношения иммунорегуляторных ^-лимфоцитов., что свидетельствовало об имнуноиодулирующем 1Лкянии препаратов альфа-интерферона.

7. В отйет на ввейение ЧЯЙ м рейЬероЙй й Я'еЗДойе ремиссии ■строго МиМфобйасОДоЬо лейкоза оййойренённо с пойдерживающей :ИМйоТ&раИиеП, £ ЬоЙьЬйНства больных отмечалась температурная еакдия, сопровождавшаяся у некотрых из них ознобом,головной оПЬю и рвотой.

8. Длительность безрецидивного течения заболевания и ыживаемость больных острым лимФобластным лейкозом, в программе ечения которых был применен реаферон (91, 2и и 94, 1 я>. оказались татистически достоверно виае (р<0, 05), чем у больных, получавших еловеческин леикацитарныи интерферон (61, ОХ и 69, IX).

- чо -

д. Отдаленные результаты, лечения Сольных острым линфобиаспдаи лейкозом с I степенью активности лейкозного процесса, в программе терапии которых были использованы препараты альфа-интерферона (ЧЛИ, реаферои)(длительность Оезрецидивного течения заболевания 66,0'/. и 90, ОХ) была лучше, чем у аналогичных больных в группе сравнения (67,5Х и 64,IX), но статистически достоверными были различия в длительности безрецидивного течения заболевания Сольных изучаемой группы со 11-111 степенью активности опухолевого процесса~(61,6Х - ЧЛИ, «1,4Х - реаФерон, 41, I/. и 56, 4Х - группы сравнения).

10. использование препаратов альфа-интерферона (ЧЛИ, резФерон) улучшило отдаленные результаты лечения больных острым лимФоОластным лейкозом, в консолидации ремиссии которых применялся цитозар с Ь-аспарагиназой (длительность Оезрецидивного течения заболевания 57, ОХ -ЧЛИ, 65, ОХ - реаФерон, 42,6Х и 64, ОХ -группы: сравнения).

список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. ИянерФвроипродуцируюцая способность клеток костного мозга сольных - острым. аеЬсозом. - Берулава И. И. , Гаврилова И. Е- -Конференция молодых медиков Грузии. Вакуриаяи, 1980, стр. 195.

2. Влияние интерферона на иммунологические показатели у детей с острым лейкозом. - Кадагидзе 3. Г., Махонова Л. А. , табагари Д. э. и др. - со. научных трудов"Опухоли опорно-двигательного апаарата". Выл. о, и., 1981, стр. 155-158.

3. Предварительные результаты комбинированной интерферонотерапии м химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей в остром периоде заболевания. - Гаврилова И. В. -Натер, симп. "Актуальные вопросы диагностики и лечения злокачественных новообразований* кроветворной и лимфоияиой тканей у детей". Н. , 19ЛЗ, стр. 81-83.

'4. динамика клинико-гематологических показателей у > петей' с острым лейкозом при применении препарата>человеческога . ■ ' лейкоцитарного интерферона. - иахонова л. А, , Гаврилова И. Е. , зрлова т. г. и др. - VI международный региональный симпозиум - • социалистических стран по интерферону. Львов, i960, стр. 26.

5. иммунологические методы в лечении острого лейкоза у 1етей. - иахонова Л. А. , Гаврилова И. к., Орлова Т. Г. и пр. - I (сесорзный съезд гематологов и трансфузиологов НЗ СССР, ваку, 979, стр. 267-266.

6. Результаты применения интерферона в комплексе с :имиотерапией у детей с острым лейкозом. - Майкова с. А. , аврилова И. Е. , Берулава И. И. - VI международный региональный импозиум социалистических стран по интерферону.Львов,i960, тр. 27.

7. Investigation of Human Interferon penetration into tie bene narrow of man and animals inoculated witn a urlfled preparation by various routs. - Orlova T. a. ,HayaKova

A. , Berulava I, I, et al. - in: Interferon: propetles and llnlcal uses. Proc. Intern, symp. on Interferon. Dal las, Texas, :t. 16-20, 1979', p. 645-662.

е. Иммунный интерферон при детских гемобластозах.-(влушина С. В. , Гаврилова И. Е. .Орлова Т. г. -I всесоюзная >нференция"Теоретическая и прикладная инфекционная иммутикх и и '82, М. , стр. 122.

9. Перспективы применения интерферона в леченнн ничьи, льны* острым лейкозом. - Нахонова Л, А , Кузнецов в. II. , ni.jn>ti.i i г др. -всесоюзная конФеренция'Распознанание и меры «мрьоы , йкоэани человека и животных". -Белая церковь, |чее, сч|> I эч i jt■

10. Предварительные результаты применения леикшци и " -i ■

интерферона при лечении острого лейкоза у детей. - махонова л. А. , Гаврилова и. Е. , Кузнецов В. П. и др. - Гематология и трансфузиология 1963, 12, стр. 8-15.

11. Применение интерферонсодержащей плазмы у детей в остром периоде острого лейкоза, - Нахонова Л. А. , Архипова Н. А. , Наяковг. С. А. и др. - Гематология и трансфузиология, 1961,4, стр. 16-19.

12. Применение янтерферонсояержащей плазмы в лечении острого лейкоза у детей. - Иаякова С. А. , Крохина и. А. , Гаврилова И. Е.' и др.-1 украинский съезд гематологов и трансфузиологов, Харьков, 1960, стр. 110-119.

1 Приме.н^ни^. и^екцирщу>г,о- п^едар.ата человеческого лейкоцитарного ^.тр^Фдроца;, ДЭ.т^^н, с, оцт^ВД лейкозом. - Соловьес В. Д(1, Нахонова лг,А., Орлова Т. Г. и. др. - IX международный симпозиум,, ср^нетельному изучению лейкоза и родственных заболевС,ТЩЭЩ, 1979, стр. 253-254.

14.Распространение человеческого лейкоцитарного интерферона по органам и, тандем, при введении его человеку и животным. -Орлова Т. Г. , Наякова С. А., Берулава И. И. и др. - Вопросы вирусологии 1960, 5, стр. 594-696. ,

15. фарнакокинетика человеческого лейкоцитарного интерферона - Орлова Т. Г., Берулава И. И. , Кузнецов В. П. и др. - VI международные региональный симпозиум социалистических стран по интерферону. -Львов, 1980, стр. 33.

16. Влияние интерферона на динамику гематологических и иммунологических показателей при остром лимфобластном лейкозе у детей. -Гаврилова И. Е. - Всесоюзная конференция "Иммунология и.иммунотерапия лейкозов человека и животных". Ташкент, 1964, стр. 13-14, '

17.Значение интерферона в программном лечении острого

лмфобластного лейкоза у детей. - Нахонова л. А. , Гаврилова И. Е. , гзнецов В. Л. и др. - Всесоюзная конференция"иммунология и «мунотерапия лейкозов человека и животных", -Ташкент,1954, гр. 135-139.

18. Система иммунного интерферона у детей с острым шФобластным лейкозом в процессе химиотерапии. - Менткевич Г. Л. , 1влушина С. В. , Гаврилова И. В. -Всесоюзная конференция "Роль 1мунной системы в патогенезе лимфопролиферативных заболевания".-восибирск, 1984, стр. 88-90.

19.Клиническое течение острого лимфобластного лейкоза у тей при применении человеческого лейкоцитарного интерферона. -хонова Л. А. , Гаврилова И. Е. - Всесоюзная конференция "Роль мунноЯ системы в патогенезе лимфопролиферативных заболеваний"-восибирск, 1984, стр. 103-104.

£0. Образование интерферона лейкоцитани крови детей, пьных лейкозами. - немировская В. и. , наякова С. а. , Гаврилова и. Е. и - Экспериментальная онкология, 1984, 6, не, стр. 60-62.

21. Отдаленные результаты применения лейкоцитарного герферона в программе лечения острого лимфобластного лейкоза 1етей. - Гаврилова И. К. - Всесоюзная конференция"Итоги и »спективы теоретических, и практических(клинических) '.ледований по проблеме интерферона". Тбилиси, 1965, стр. 11.

22.Применение человеческого лейкоцитарного интерферона программном лечении острого лейкоза у детей. - махонова Л. А. , рилова И. Е. , Майкова С. А.-всесоюзная конференция "итоги и спективы теоретических и практических(клинических! пецований по проблеме интерферона". Тбилиси, 1985. стр. 24.

23.Результаты применения человеческого лейкоцитарного ерферона в комбинации с химипрепаратами в индукции ремиссии

- вг -

острого лимфобластного лейкоза у детей. - Иахонова л. А. , Гаврилова и. Б. . Наякова С. А. и др. - Гематология и траисф/эиологи)

1987, в, стр. 25-30.

24. продукция вирусиндудированного интерферона клетками костного мозга детей, Сольных острым лейкозом. - Орлова Т. Г. , Берулава и. и. , Гаврилова и. Б. -Вопросы вирусологии, 1982, т. 27, 5, стр. 15-19.

25. РекомСинаитный интерферон в программе терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. - Махонова Л. А. , Гаврилова И. Е: , Наякова С. А. -X региональный симпозиум социалистических стран по интерферону. - Москва-Рига (Юрмала), 1988, стр. 79-80.

26. Результаты применения человеческого лейкоцитарного интерферона детям с острым лимфоОластным лейкозом в периоде ремиссии. - Гаврилова И. Е. - II всесоюзная конференция по детской онкологии "Злокачественные новообразования у детей", душаное,

1988, стр. 260-281.

27. Применение человеческого лейкоцитарного интерферона при остром лимФоСластном лейкозе у детей. - Нахонова Л. А. , Гаврилова И. Б. .Наякова С. А.-Всесоюзная конференция "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии в педиатрии", Кемерово,

1989, стр. 49-50.

28. Clinical evaluation of interferon effect on acute lymfatlc LeuKemla In cull aren, -/соловьев в. Д. .Орлова Т. Г., Маякова с. А. и др./- In: Interferon properties and clinical uses. Proc. intern, symp. on Interferon, Dal las, Texas, Oct. 18-20, 1979, p. 653-658.

УЧАСТОК МНОЖИТЕЛЬНОЙ ТЕХНИКИ BOHU АМН СССР

ПОДП. К ПЕЧАТИЯ£££Й0Л '/73 /£*ЗАКАЗ ¿gf ТИРАЖ зкз.