Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение определения HLA-антигенов и аллотипов иммуноглобулинов у детей, больных острым лейкозом, и членов их семей

I1 о 2 9 (Л

министерство здравоохранения рсфср

второй московский ордена ленина государственный медицинский институт имени 11. и. пирогова

На правах рукописи

УДК 616.155.392-036.11-053.3-097]: 576.8.077.3

ТИЛ\ОНОВА Лидия Афанасьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ Н1.А-АНТИГЕНОВ И АЛЛОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ, И ЧЛЕНОВ ИХ СЕМЕЙ

14.00.09 — Педиатрия 14.00.36 — Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена во 2-м Московском ордена Ленина государственном медицинском институте им. Н. И. Пирогова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А. Г. Румянцев, доктор медицинских наук, профессор В. И. Литвинов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И. В. Кошель, доктор медицинских наук, профессор А. Н. Чередеев.

Ведущая организация — Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР.

Защита состоится «..,.».....1990 года

па заседании специализированного ученого совета К 084.14.03 при 2-м Московском ордена Ленина государственном медицинском институте им. Н. И. Пирогова (г. Москва, 117869, ул. Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « . . . » . . . . 1990 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук,

доцент Л. В. Сапёлкина

-xi j

туальность теш. Генетическая предрасположенность имеет вачс-/значеше в развитии острого лейкоза у детей.

В настоящее время известны две генетические системы регуляции иммунного ответа у человека: система генов НЪА и гены, контролирующие аллотипы иммуноглобулинов, роль этих двух систем в патогенезе острого лейкоза изучена недостаточно. Результаты исследования распределения HLA-антигенов при лейкозах противоречивы /А. Т. Тана-нов, 1982; Э.А.Зеваев, 1984; Р.П.Павлюк, 1986; «Jongh Л ai. , 1982; Navarre-te С.état., 1986; BorlinfA., 1987/. Сами исследования выполнялись преимущественно на взрослом контингенте больных.

Изучение рож НЬА-системы при остром лейкозе касается, главным образом, распределения антигенов I класса, изучение НЬА-анти-генов II класса при лейкозе только начинается, и работы, посвященные этому вопросу, единичны.

Одной из возможных причин противоречивости данных по проблеме "HLA и острый лейкоз" является неоднородность структурных и функциональных особенностей лейкозных клеток. Анализ клеточных поверхностных маркеров дал возможность подразделить острый лимАобласт-ный лейкоз /0JIJI/ на несколько вариантов и субвариантов /Н.С.Кисллк и соавт., 1985; Orexter H. etdl ., 1986/, которые отличаются'по клиническим проявлениям, течению и прогнозу. В связи с этим, важное значение может иметь дифференцированное изучение НЬл-антигенов у детей с различными вариантами и субвариалтами ОЛЛ.

Кроме тоге, недостаточно изучена связь НЬА-антигенов с особенностями клинического течения острых лейкозов у детей, что может быть полезным при прогнозировании течения заболевания' и разработке тактики лечения. В отечественной литературе очень мало данных по семейному анализу ассоциативных связей HLA-антигенов с осщт\ лейкозом, мало работ, посвященных изучению распределения HLA-гал-лотипов при данной патологии.

Что касается особенностей распределения 'аллотипов иммуноглобулинов у больных острым лейкозом детей по сравнению со здоровыми, то подобные работы еще не проводились.

Приведенные выше данные указывают на актуальность выбранной темы.

Целью исследования являлось изучение риска развития острого * .лейкоза и особенностей течения этого заболевания у.детей с различными генетическими маркерами.

Задачи исследования;

1.Изучить риск.развития острого лейкоза у детей, носителей различных HLA-антигенов А, В, С иОЙ-локусов, галлотипов А/В, B/DR -локусов, различных аллотипов иммуноглобулинов и Gut-фенотипов,

2.Изучить особенности распределения HLA-антигенов и аллотипов иммуноглобулинов у детой с различными йормами острого лейкоза /ОЛЛ, острый миелобластный лейкоз - ОМЛ/, вариантами /ни-Т ни-В, Т-клеточный/ и субвариантами /"Common", Ja -подобный/ острого лим' фобластного лейкоза.

3.Изучить связь HLA-антигенов, HLA-галлотипов и аллотипов иммуноглобулинов с особенностями клинических проявлений, течением

и исходом острого лейкоза у детей.

4.Установить возможную связь .между двумя генетическими системами /HLA-системой - с одной стороны, и генами, кодирующими алло-типы иммуноглобулинов - с другой/ у детей, больных острым лейкозо!

5.Провести семейный анализ ассоциативных связей HLA-антигенов и острого лимфобластного лейкоза.

Научная новизна. Впервые одновременно изучено распределение HLA-A, В, С и Dfc-антигеноЬ, А/В и B/DR галлотипов, аллотипов иммуноглобулинов у больных острым лейкозом детей, проживающих в Москве и Московской области.

С помощью популяционных и семейных исследований показано, что

повшенный риск развития острого лейкоза у детей связан с носи-тельством определенных НЬА-В и HLA-DR-антигенов, а также гапло-типов, включающих данные антигены. Кроме того, впервые показано, что развитие острого лейкоза у детей связано с наличием определенных аллотипических маркеров.

Впервые изучено распределение HLA-антигенов и аллотипов иммуноглобулинов при различных формах /ОЛЛ, ОМЛ/ острого лейкоза, вариантах и субвариантах острого лимфобластного лейкоза у детей.

Установлено, что на течение лейкозного процесса оказывают влияние НЬА-А, В HDR-reHH. Гены, контролирующие аллотилы иммуногло-5улинов,.не оказывают существенного влияния на течение острого тейкоза у детей.

У больных острым лейкозом детей выявлена связь между двумя !зучаешми генетическими системами контроля иммунного ответа.

Практическое значение. Результаты настоящего исследования шде-уг практическое значение для детской онкогематологии, так как раэ-эаботанные дополнительные генетические критерии /определение HLA-жтигенов, HIA-галлотипов и аллотипов иммуноглобулинов/ позволяют юрмировать группы "повышенного риска" в отношении развития остро-'0 лейкоза у детей и в дальнейшем могут быть использованы при про-едении диспансеризации детей и в профессиональной ориентации.

Определение HIA-антигено'в у больных острым лейкозом детей позолот также прогнозировать течение болезни, и,в связи с этим,раз-абагывать индивидуальную тактику ведения больных.

Внедрение в практику. НЬА-тилирование и определение аллотипов имуноглобулинов используется в практической, деятельности в гема-элогическом отделении Ш, в отделении IP8 для детей раннего воз-аста ДГКБШ г.Москвы, в Детской городской консультативной поли-чиника г.Москвы и в гематологическом отделении РДОБ МЗ ГСФСР.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на

заседании гематологической секции Московского общества детских врачей. Апробация диссертации прошла на совместной научной конференции кафедры поликлинической педиатрии педиатрического'факультета 2-го МОЛГМИ к.!. Н.И.Пирогова, лаборатории иммуногенетики и иммунохимии ЦНИИ Туберкулеза МЗ СССР и детского отдела ВГНЦ МЗ СССР 20 апреля 1989 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликована I статья в центральной медицинской печати и 2 статьи в сборниках и трудах научных конференций.

Объем и структура диссертации» Материал диссертации изложен на страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего в себя

источников литературы / отечественны)^и иностранных/. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.

Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии педиатрического факультета 2-го МОЛПЛИ га). Н.И.Пирогова /зав. кафедрой-д.м.н., проф. А.Г.Румянцев/, на базе детской городской клинической больницу И /гл. врач - засл. врач РС5СР, к.м.н. М.А.Корншин/, детской городской консультативной поликлиники /зав.-Т.Г.Шерчкова/, Республиканской детской клинической больницы МЗ РС'СР /гл. врач -В.А.Дроздов/ и в лаборатории иммуногенетики и иммунохимии /зав. -д.м.н., про(*. В.И. Литвинов/ ЦНИИ Туберкулеза 1.13 СССР.

Материалы и методы исследования. В работе представлены результаты исследования 109 больных острым лейкозом детей в возрасте от 1,5 до 16 лет. Из них распределение антигенов системы НЬА изучено у 102 детой, аллотипы им.уноглобулинов определены у 105 детей данной группы.

Контрольную группу составили 43 ребенка и возрасте от 2-х до

-515 лет и 134 донора /всего 177 человек/. Из них HLA-антигекы определены у всех, аллотипы иммуноглобулинов - у £6.

Все дети и доноры контрольной группы русской национальности, проживают в Москве и Московской области, не имеют в анамнезе хронических и наследственных заболеваний.

Диагноз острого лейкоза основывался на данных: клинического и гематологического исследований /анализ периферической крови и костномозгового пунктата/ и был подтвержден цитохимическими исследованиями гтеток костного мозга до начала терапии у всех детей. Ре-, акцией розеткообразования лейкоцитов костного мозга и периферической крови до начала терапии определялся иммунологический вариант заболевания, реакцией непрямой иммунофлюоресценции с различными !ЖА и КА /обнаружение антигенов на поверхности властных клеток/ - иммунологический субвариант.

Среди наблюдавшихся больных детей 94 ребенка страдали ОЛЯ, S детей - 0Ш1 и б детей - лиыфосаркомой 1У стадии с лейкемизаци-ей /ЛСА/.

По иммунологическим вариантам и субвариантам ОЛЛ больные дети были распределены следующим образом: Т-клеточный лейкоз - 10 детей, ни-Т ни-В клеточный лейкоз - 40 детей, из них "нулевой"' субвариант - 3 ребенка, -подобный - 10, "Common" - II, пре-В -4 ребенка /в остальных случаях субвариант ни-Т ни-В ОЛЛ не определялся/. _

. Обследова.же больных детей в данной работе проводилось в течение 2-х лет преимущественно в период полной костномозговой ремиссии на фоне поддерживающей терапии и не ранее, чем через неделю после реиндукции или парентерального введения цитостатиков.

Большое внимание уделялось изучению анамнеза, что в ряде случаев позволило получить сведения о начальной фазе заболевания и его дальнейшем течении. Катгшнез был собран через 6 месяцев после

проведекия последнего исследования.

Полная первая клинико-гематологическая ремиссия была достигнута у 105 /96,3%/ детей, 4 ребенка погибли в 1-ом остром-периоде. Из 109 обследованных больных детей на настоящий момент /1/1-89г. / жив 81 ребенок, 61 ребенок находится в 1-ой полной ремиссии. У 41 • больного ребенка был отмечен первый рецидив заболевания: костномозговой - у 31 ребенка, нейролейкоз - у 3-х детей, поражение яи-.чек - у 4-х детей, смешанный - у 3-х детей, В 32 случаях зарегистрированы повторные ремиссии /у 26 детей, в последующем, развились 2 и 3 рецидивы/.

С целью определения характера наследования HLA-антигенов от родителей к больным и здоровым сибсам проведен семейный анализ. HLA-гаплотипы идентифицировали с помощью тилирования обоих родителей и 2-3 детей, один из которых болен. Всего обследовано 8 семей /35 человек/.

Материалом для исследования HLA-антигенов служили лимфоциты, выделенные из периферической венозной крови, для определения ал-лотипов иммуноглобулинов использовали сыворотки крови обследуемых лиц.

Основным методом исследования антигенов системы НЬА являлся метод комплементзависимого лиыфоцитолиза /Terasaki Р- I ., 1964/ в модификации Национального института здравоохранения США /Кау J.Y. eí а1 1974/ - "двухступенчатый микролимфоцитотоксический тест". Все обследованные на HIA-антигены были типированы по II антигенам локуса HLA-A, по 22 антигенам локуса HLA-B, по о антигенам локуса HLA-C и по 8 антигенам локуса HLA-DR. Кроме этого, определяли 2 антигена локуса DQ и использовались сыворотки f.'iTI и МТ2. Аллотипы иммуноглобулинов - Km/I/, G-Im/I/, GIm/2/ и GIm/4/ определяли реакцией торможения гемагглютинации.

Для математической обхтботпи результатов Ш-ти1шроз?£ца!Г оп-

ределения аллотипсв иммуноглобулинов использовали фор^-лы, применяемые для изменил ассоциативных связей высокополиморфных генетических систем с болезнями /Н\attiuz P.L, etat ., 1270; ¿.\*!.3а-рецкая, В.Ю.Абрамов, 1986/. Статистическую оценку достоверности различий частот аллелей высокополимор^ных генетических систем проводили методом О силе ассоциативных связей между nLA-антиге-наш, HLA-гаплотипами, аллотипами иммуноглобулинов и болезнью судили по показателю относительного риска -RR /Wooli, 1955/.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ. В результате типирования НЪА-антигенов А, В и С локусов у практически здоровых лиц /43 ребенка и 134 донора/ было установлено, что частоты их встречаемости близки к средним показателям европеоидных популяций /Snetietal., 1976; А.Т.Тананов, 1984./-В контрольной группе наиболее часто встречавшимися являются антигены HLA-A2, который выявляется у 50,3% обследованных лиц, В5 /22,0%/, В7 /19,2%/, BI2 /19,2%/ и Cw2 /19,8?«/. Антигены HIA-Ä24, В37, В39, В44 и Bw50 в данной группе встречаются редко, каддый из них выявлен у 0,6% обследованных.

Изучение распределения HLA-A, В и С антигенов у больных острым лейкозом детей /102 ребенка/ показало, что самыми часто встречающимися антигенами являются HLA-A2 /42,2%/, В7 /24,5%/, BI2 /24,5%/ и (а/2 /13,7%/. В данной группе не встретились такие-антигены, как HLA-A24, А25, В37, В39, Bw50, Owl и.Cw4.

. Особое внимание в нашей работе уделено Изучению HLA-DR локу-са, где, по-видимому, находятся гены, регулирущиэ силу иммунного ответа и другие иммунологические функции, влияющие на противоопухолевый иммунитет. Распределение HLA-0R антигенов и генов у больных острым'лейкозом детей' и здоровых^лиц представлено в таблице И.

Сравнение частот встречаемости отдельных HLA-антигенов в контрольной . группе и у больных.острым лейкозом детей показало, что

-8Т" "лица. И.

Частоты встречаемости HLA-антигенов и геновDR и 00. локусов в контрольной группе и у большее острым лейкозом детей.

Локус Аллель Контрольная группа П=177 w Больные острым лейкозом лети п =102

частота антигена^ частота гена частота антигена 'А частота гена

DRI 17,5 0,092 12,7 0,066

DR 2 25,4 0,136 33,3 0,183

DR3 34,5 0,191 48,0х 0,279

DR4 26,0 0,140 20,6 0,109

HLA-DR DR5 29,9 0,163 37,3 0,208

DR-6 19,2 0,101 11,8 0,061

DR17 .31,6 0,173 11,8х 0,061

DRwI3 0,6 0,003 - -

ßlank'od 11,9 - 16,7 - •

OQvI 3,4 0,017 ' 4,9 0,025

HLA-DR

dq^3 - - 1,0 0,005

х - различия с контрольной группой достоверны, у больных достоверно чад^е встречаются HLA-BI7 и 3 антигены. Антиген BI7 выявляется у больных детей с частотой 19,65», в контроле - 6,&А /р <0,01/. Частота встречаемости DR. 3-антигена соответственно равна - 48,0^.и 34,5$ /р<0,05/. В то же время у больных острым лейкозом детей достоверно реже встречаются антигены HLA-BI3, B2I и DP. 7. Частота встречаемости HIA-BI3 антигена у больных детей - 8,8^, у здоров:^ - 18,6^ /р<0,05/, частота встречаемости R2I антигена - у больных - 1%, у здоровых - 5,6% /р=0,05/. Антиген DR 7 выявляется в 11,855 и 31,6% случаев соответственно /р<0,

Анализ распределения HLA-антигенов в двух изучаемых группах показал также, что у больных острым лейкозом детей по сравнению с контрольной группой отмечается повышенная частота "бланков" /не полный набор НЬЛ-ангигенов/ по локусам А /21.655 - у больных.

-916,996 - в контроле, р>0,05/, В /18,6% - у больных, 10,2% - в контроле, р<0,01/ и Ой. /16,7% - у больных, 11,954 - в контроле, р> 0,05/.

Наличие "бланка" можно расценить, с одной стороны, как высокий уровень гомозиготности по системе Н1А в 'обследуемой группе, г.е. в группе больных острым лейкозом детей, что говорит о вероятном снижении разнообразия аллелей /возможно, генов иммунного ответа/, входящих в систему Н1А у больных. Повышенная гомозиготность, зероятно, является неблагоприятным фактором, уменьшающим эффективность "иммунологического надзора" за развитием новообразова-шй за счет меньшей гетерозиготности структур, распознавших спу-солевые антигены и обеспечивающих иммунный ответ против них. С фугой стороны, данный феномен может объясняться более частым [рисутствием у больных, чем у здоровых редких антигенов или но-1ых вариантов антигенов системы НМ, не определяемых имеющимися I распоряжении сыворотками.

Полученные данные совпадают с результатами исследований [.Д.Серовой и В.Н.Шабалина /1982/, А.И.Джагиняна и соавт. /1984/, оторые также установили повышенную частоту "бланка" у гематоло-ччееких больных и больных злокачественными новообразованиями.

При изучении заболеваемости острым лейкозом среди детей, но-ителей антигенов, связь которых с возникновением заболевания вы-влена ранее, установлено, что заболеваемость острым лейкозом реди детей, носителей антигена В17 /по наши:! данным/ - 74,2% тротив 46,3?» - при его отсутствии/, для носителей антигена ОЯ 3 58,2% /против 44,3%/, для "бланка" по В локусу - 89,0% /против 5,4%/. В то же время заболеваемость детей острым лейкозом уыень-1бтся при наличии антигена В13 до 32Д% /52,8% - при его отсут-?вии/, антигена В21 до 15,2% /51,2« - при его отсутствии/, ани:-!наОК7 до 27,2% /56,3/, - при его отсутствии/.

Таким образом, наличие у детей антигенов BI7, йЛЗ и "блажа" по В-локусу является прогностически неблагоприятным признаком в отношении развития острого лейкоза. Наличие же в Генотипе антигенов BI3, B2I и DR7 указывает на резистентность детей к данному заболевании.

Поскольку группа больных острым лейкозом детей была неоднородна и включала больных 0JDI /87/, ОМЛ /9/ и ЛСА /6/ детей, нами проведен анализ распределения HLA-антигенов при каждом из вышеуказанных заболеваний /рис.1/.

Распределение HLA-антигенов и генов у детей с ОЛЛ, в основном, соответствует таковому в общей группе больных острым лейкозом детей, ,т.е. по сравнению с контрольной группой имеет место существенное повышение частоты встречаемости антигенов BI7 /18,456, р<0,01/, DR3 /48,3/6, р<.0,05/ и понижение частоты ветре чаомости BI3 /10,3*, р?0,05/, B2I -/1,154, р?0,05/ и Dfc7 /11,556. р <0,001/ антигенов. У больных ОЛЛ детей по сравнению с контролем также имеет место повышение частоты "бланков" по локусам А /20,W против I6,9?6, р>0,05/, В /17,25$ против 10,?,%, р>0,05/ ! DK /18,456 против II,W, р>0,05/.

Что касается распределения HLA-антигенов при 0Ш1 у детей, т достоверные различия с контролем 1а:еют место для BI6 /33,356 у больных, -8,554 - у здоровых, р<0,025/, В14 /11,1;» - у больных, 0,656 - у здоровых, р<0,01/, B5I /II,В» - у больных, 1,156 - у здоровых, р<0,025/, Cw3 /22,256 - у больных, 455 - у здоровых, р<0,025/, DR2 /55,656 - у больных, 25,45^ - у здоровых, р<0,05/ и DQvI /33,3:6 - у больных, 3,4% - у здоровых, р< 0,001/' антигенов. Повышение частоты "бланков" в данной группе отмечается по локусам В и С, ■ ......

Число обследова1шых доте!': с лим^осаркомоГ. было нозначитель-нш /6 человек/, поэтому i..oaio говорить :ишь о тсцдеш'дш :: \w:

к стр. 10

II

ж

А2

щ

1

ж

в5

В7

В12

ВГЗ

С*2

0Я1

ш

М*6

А28

И

ш

щ

м1

"бланк" А

4 i вун

В44

"бланк"

Рисунок 1. Распределение НЩ-антигенов а контрольном группе и у детей, больных 0/1П, ОМП ц АСА.

I I-КОНТРОЛЬНАЯ ГРУШ,- ИЗ- 0514АЯ ГРУЛПЯ бОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ ДЕТЕЙ (ОПП+ОМП I- ПСА); Ш - ДЕТЦ,БОЛЬНЫЕ ОПП; ПШ-ДЕТЫ, БОЛЬНЫЕ ОМА Ш- ДЕТН,60ЯЬНЫЕ ПСА } I- р< 0,05-0,01

1

В 51

"бланк" В

чепию ют: уменьшению частоты встречаемости отдельных НЪА-антиге-нов в данной группе больных /рис.1/. Так у больных ЛСА детей имеет место тенденция к повышению частоты встречаемости А9, МО, В5, В12, В17, Ой 2, йК 3 антигенов и к уменьшения частоты встречаемости А1, А2, 0К7 антигенов.

Таким образом, приведенные нами данные свидетельствуют о наличии ассоциативной связи мсдцу НЬА-антигенаш и острым лейкозом /в том чиоле ОЛЛ к ОГЛ/ у детей. О силе этой ассоциации моню судить по показателю относительного риска развития заболевания Показатели относительного риска развития острого лейкоза, ОЛЛ и 0!;"Л у детей имеют высокие значения для носителей антигена В17 /3,341 - для острого лейкоза; 3,090 - для ОЛЛ; 3,910 - для ОМЛ/, т.е. дети, имеющие данный антиген, в 3 раза более подвержены риску заболеть острым лейкозом /ОЛЛ, ОМЛ/ по сравнению с детьми, у которых данный антиген отсутствует. Значительно больше единицы ЯЙ. у носителей антигена Ой 3: ЙИ =1,754 - для острого лейкоза, ИЯ =1,773 - для ОЛЛ, ЯП=1,516 - для ОМЛ. Низкие значения показателя относительного риска развития острого лейкоза, ОЛЛ, ОМ имеют место у детей с антигеном Ой7 /0,290 ; 0,281; 0,270 -соответственно/, т.е. при наличии этого антигена риск развития заболевания уменьшается в 3 раза. Что касается антигенов В13 и В21, то при их носительстве риск развития острого лейкоза /ОЛЛ/ уменьшается в 2-5 раз / Мдля В13 =0,422 /0,502/; ЯЦ для В21 = -0,170 /0,187//.

В отношении развития ОМЛ у детей следует отметить, что очень высокие значения ^ при достоверных различиях с контролем опреде* лены для носителей антигенов В16 /ПК =5,374/, В44 /ПК. =20,685/, В51 № =1Г,226/ и йИ2 /П =3,678/.

Определенный интерес представляет изучение ассоциативны:-: связей заболеваний не с отдельными антигенами системы НИ, а с гал-

лотипами, т.е. сочетаниями антигенов разных локусоз на одной хромосоме.

Наиболее распространенными гаплотипами у здоровых лиц являются А2В5 /Н-0,0392/, A2BI2 /Н=О.ОХЗ/, B50R3 /Н-0,0219/, B50R7 /Н=0,0216/. У больных ocTptaf лейкозом детей наиболее часто встречаются A2BI2 /Н---0.0335/, А2В5 /Н=0,0307/,. B7QR3 /Н=0,0382/, BI2DR3 /Н=0,03-16/ и BI2DR5 /Н=0,0315/ гаплотипы.

Изучение степени риска развития острого лейкоза у детей, носителей определенных А/В и B/ÍJR гаплотипов показало, что значения RR особенно высоки /при достоверных различиях частот встречаемости в контроле и у больных/ для гаплотипов A9BI7 /RR =5,304/, AI0BI7 /RR =5,393/, AIIBI7 /М =6,181/, А/-/В/-/ /RR =5,301/, BI70R2 /RR =4,102/, BI7DR3 /RR =3,419/, B/-/DR3 /RR =5,191/ и BI7PRI-I /RR =7,132/. Риск развития заболевания очень незначительный у детей, носителей гаплотипов AI9BI3 /RR =0,256/, BI3DR4 /RR =0,241/, BI3DRw6 /RR =0,115/, B35DR7 /RR =0,088/ и B/-/ÜR7 /RR =0,230/.

Таким образом, была выявлена зависимость предрасположенности детей к острому лейкозу от их HLA-фенотипа. Вместе с тем, HLA-генотип может определять специфику патогенетических механизмов в ходе развития патологического процесса /Л.Д.Серова, В.Н.Шабалин, 1982, 1988., А.Т.Тананов, А.В. Орлов-Морозов, 1982., Одvey F.R ., 1981/. В связи с этим, было изучено влияние HLA-антигенов на клиническое течение острого лейкоза в детском возрасте.

Анализ частоты встречаемости HLA-антигенов в зависимости от возраста в момент установления диагноза показал некоторые различия распределения антигенов системы HLA в различных возрастных группах. Так, при развитии,ооболе^ашя в ьозрасте до г. старше 10 лет, что является ирогносктассш псбл^оп^'.я'.'Н'з.: "aiívoroi.!, п! 'сст .»cto с-:эстео:ц:сс увеличение по с контролен час-

тоты встречаемости Н1Л-В44 антигена /5,95» - у болышх детей; 0,655 - в контроле, р<0,С5/. Относительный риск раззития острого лейкоза для носителей В44 в данной возрастной группе очень высок-10,387. В то ле время у детей этой группы не встретились антигены АЮ /р< 0,05/ и N7 /р< 0,01/. '

В возрасте "пика" заболеваемости /2-4 года/ распределение НЬА-антигенов ^в целом,соответствует их распределению е общей группе больных острым лейкозом детей, т.е. существенно чаще по сравнению с контрольной группой встречаются антиген В17 /18,555; р<0,01; ИЛ =3,111/ и "бланк" по В-локусу /25,95«; р<0,01; ИЬ = =3,077/ и реже - антиген РК7 /9,35; р <0,01; ИК=0,222/. В то >хе время в данной возрастной группе развитие заболевания было связано и с носительством антигена ОЙ. 5 /48,15» - у больных, 29,955 - у здоровых; р<0,025; ЙК =2,173/, носительство же антигена 0Й4 /II, 155 - у больных, 26,0/5 - в контроле; р<0,025; М=0,355/ уменьшает риск развития острого лейкоза.

Кроме того, анализ распределения НЬА-антигенов у детей, заболевших в возрасте до 7 лет и старше 7 лет, показал, что у детей старшей возрастной группы существенно поникена частота встречаемости антигена А2 /29,655 - у больных, 50,355 - в контроле, р<0,05/. При сравнении данных двух групп меяду собой выявлено достоверное уменьшение частоты встречаемости Н1А-А11 антигена в младшей возрастной группе /9,355 против 29,6%, р< 0,025/. Следует также отметить, что гомозиготы по локусам А, В и ОЯ чаще встречаются среди детей младшего возраста. ■

Таким образом, при развитии заболевания в различные возрастные периода выявлены особенности распределения- Н1Л-шггигспов, характерные для .еб:;;е:"; группы больно остр.?.! лейкозом детой. Кроме того, в келдо" гозрпстпой группе разлитие острого лсГ.коза ассоциируете:! V г.ашып-то определен:-:;гл! т-аитапливз!, которые про-з-

-14-

лкгат себя только е данном возрасте.

Изучение распределения НЬЛ-£штигенов в зависимости от сроков наступлсшш 1-ой костномозговой ремиссии показано, что при раннем ее наступлении /5-Г недель от начала лечония/ по сравнению с более поздним наступлением /7-15 недель от начала полихимиотерапии/ достоверно чаще выявляются антигены АЗ /42,9% против 15,2%, р < 0,01/ и В7 /4.6,4% против 13,0%, р < 0,01/. Следует отметить, что антиген В7*вообще не выявлен в группе детей, ремиссия у которых поступила через 15 и более недоль от начала лечения /р<0,01/. В данной группе также не выявлен антиген частота которого увеличивается с''уменьшением сроков наступления ремиссии и максимальна у больных с ранним ее наступлением /21,4%, р> 0,05/. С увеличением'ко сроков наступления 1-ой костномозговой ремиссии имеет место увеличение частоты встречаемости антигенов ВЗ и В16. В группе детей, ремиссия у которых достигнута только через 15 и более недель от начала лечения или вообще не достигнута, частота их встречаемости максимальна'/36,4%, р< 0,025 - для В8; 18,2%, р< 0,025 - для В16/.

Таким образом, на эффективность проводимого в 1-ом остром периоде лечения оказывает влияние НИ-генотип, т.е. антигены АЗ, В7 и Ш!7, вероятно, связаны с повышенной чувствительностью бластных клеток к цитостатичсской терапии. С менее благоприятным прогно-' зом в отношении скорости наступления 1-ой костномозговой ремиссии ассоциируют такие антигены, как ВЗ и В16.

Не менее важным с клинической точки зрения было изучение связи Н1Л-антигенов с развитием у больных детей рецидивов заболевания. Анализ полученных данных показал, что у детей с костномозговыми рецидивами по сравнению с больными детьми, у которых в и*ече~ пне 2-х и более лот отмечалось бозроцвдишое течение, существенно нос; степа чистота встречаемости сштигена ЛИ /29,2:5 против 10%,

р<0,05/ и понижена частота встречаемости антигенов АЮ /12,5% против 34;;, р < С,05/ и В12 /4,2% против 34,0?«, р< 0,01/. Развитие нейролейкоза ассоциирует с такими антигенами, как А19 /20,0% против 2,0%, р< 0,025/ и В27 /20,СУЛ против 2,0?«, р< 0,025/. Что касается "бланков" по А, В и локусам, то частоты их болыле повышены у детей с костномозговыми рецидивами, но достоверные различия по локусу В имеют место как для детей с костномозговыми, так и с экстрамедуллярными /нейролейкоз/ обострениями /р< 0,05/.

Продолжительность 1-ой ремиссии также коррелирует с наличием определенных Н1А-антигенов. У больных с ремиссией 5 и более лет существенно повышена частота антигена 02 7 /33,3% против 8,6% -при ремиссии менее 2-х лет, р< 0,05/ и понижена частота "бланка" по В-локусу /8,3/о против 31,454, р< 0,025/. В то же время в данной группе имеет'место тецденция к увеличению частоты встречаемости АЮ, В12-антигенов и к уменьшению частоты встречаемости ОЙЗ и

антигенов. Дяя длительных ремиссий также характерно наличие .\I9BI3, В~220£3 и В12ак/-/ гаплотипов, для непродолжительных /менее 2-х лет/ - А2В17, А2В/-/ и В/-/ЙЯ 5 гаплотипов.

Анализ распределения антигенов системы Н1А у больных острым лейкозом детей с различной продолжительностью жизни с момента за-5олевания показал, что в группе детей, умерших в течение 2-х лет /1-ая группа/ по сравнению с детьми, продшшими 5 и более лет с .юмента заболевания /2-ая группа/, существенно повышена частота антигена А28 /30,8% против 5,СТА, р< 0,05/ и отмечается тенденция с пое:гсл:м частоты встречаемости В17 и "бланка" по В-локусу 'р>0,05/. В то .т® время в 1-ой группе не встретились антигены ¡13 /р>С,03/, 221 /р>0,05/ и Ой 7 /р< 0,05/, т.е. те■ антигены, ¡а.т!г.:::о йо^орзс у ДетеЛ связано с развитием острого лейкоза. У

лро.'.-лвшх 7 и более лет с момента заболевания /3-ья груп-а/, по сравнению с 1-оЙ и 2-ой группшл: отмечается максимальная

частота встречаемости АЮ, BI2 и OR 2 антигенов /р>0,05/, в то время как в этой груше не встретился антиген DRw6 /р> 0,05/.

Изучение особенностей течения лейкозного процесса у детей, носителей антиген All, AI9, А28, В8 и "бланка" по В-локусу, показало, что у детей данной группы в 63%-77,6% случаев имеют место рецидивы заболевания при непродолжительной 1-ой ремиссии. От б2,4?6 до 87,7^ больных детей, носителей вышеуказанных антигенов, погибают в течение 2-х лет с момента заболевания.

Течение острого лейкоза у детей, носителей АЮ, BI2 и Q&7 антигенов, в 63,7^-72,556 случаев безрецидивное. У 62,59^-100^ этих детей продолжительность жизни более 2-х лет.

Одной из возможных причин противоречивости данных по проблеме "HLA и острый лейкоз" является неоднородность структурных и функциональных особенностей лейкозных клеток. В связи с'этим нами был проведен анализ распределения HLA-антигенов при различных вариантах /ни-Т ни-В, Т-клеточный/ и субвариантах /Ja-подобный, "Cornтоп "/ ОЛЛ у детей.

Для злокачественно протекающего у детей Т-клеточного ОЛЛ по сравнению с контролем характерно повышение частоты встречаемости антигена В5 /62,5?$ против 22,0?», р< 0,01/ и "бланка" по Dû локу-су /37,против II,as, р<0,05/, причем частота "бланков" по А и В локусам также высока. В данной группе не встретился антиген OR 7, который ассоциирует с благоприятным прогнозом /продолжительные ремиссии, длительность жизни более 7 лет/.

Что касается распределения HLA-антигенов у детей с наиболее благоприятным "Common" субвариантом ОЛЛ, то для данной группы характерно повышение частоты встречаемости антигенов АЮ /45,5"/ против IS,6ft в контроле, р<0,05/ и BI7 /45,5?6 против 6.83Î в кон-иола, р< 0,001/, причем частота встречаемости данных антигенов существенно повышена и по сравнению с группой детей с Т-клеточ-

нш ОЛЛ /р<0,05/. Следует отметить, что в данной группе не встретился "бланк" по OR локусу /различия с Т-клеточным ОЛЛ достоверны, р<0,05/, и по сравнению со всеми другими вариантами и субвариантами ОЛЛ - самая высокая частота встречаемости антигена DR7 /р>0,05/, что является прогностически благоприятным признаком.

Для За-подобного субварианта ОЛЛ характерно существенное повышение частоты встречаемости антигена А2. Достоверными являются различия как с контрольной группой /р< 0,025/, так и с группами 5ольных детей с Т-клеточным /р<0,05/ и "Common " /р<0,05/ ОЛЛ.

Таким образом, с HLA-генотипом, вероятно, связано развитие зпределенного иммунологического варианта и субварианта ОЛЛ у детей.

С целью изучения характера наследования НЬА-антигенов и гал-тотипов от родителей к больным острым лейкозом и здоровым сибсам 1роведен семейный анализ.

Результаты обследования супружеских пар показали, что-6 из 8 )бследованных супружеских пар /7Э&/ имели одинаковые HLA-антиге-ш, причем одинаковые НЬА-антигены по двум локусам наблюдались в 5-х случаях /3?,5?6/.

При изучении наследования НЬА-антигенов и галлотипов у здоро-¡ых сибсов не было обнаружено существенных отличий в распределе-ши HLA-специфичностей по сравнению с контрольной популяцией.

Второй генетической системой, контролирующей иммунный ответ ■ человека, является система генов, кодирущих аллотипы иммуног-обулинов. Нами проанализировано распределение Gm и Km аллотипи-еских маркеров у 105 больных острым лейкозом детей. Контрольную руппу составили 86 практически здоровых лиц /табл. Ш/.

У больных острым лейкозом детей по сравнению с контролем име-г место существенное повышение частоты встречаемости аллотипичес-

Таблица №2.

Частоты встречаемости G™, Km-аллотипов иммуноглобулинов и Gm—фенотипов у больных острым лейкозом детей и в контрольной груп-

Grn, Km-аллотипы, Gm-фенотипы имму! i о гл о б улин о в Больные острым лейкозом дети n =105 Контрольная группа п =86 Показатель относительного риска - RR

IWI/ 51,4%х 34 ,.9% 1,973

GIm/I/ 70 ,S%X 48,9% ■ 2,497

GIm/2/ 47,6%х 29,1% 2,213

G-Im/4/ 50,5% 46,5% 1,174

GW-I ,-Z, -4/-фенотип 20% 30,2% 0,578

&п/+1,+2,+4/ ... 28,6%х 15,1% 2,252

Gm/+I,-2,-4/ 12,4% 9,3% 1,381

Gn>/-I,+2,-4/ - 1,2% -

Grr/-I ,-2 ,+4/ 9,5%x 19,8% 0,425

W+1,+2,-4/ 19,0% 12,8% 1,598

Gm/+I,-2,+4/ 10,5% 11,6% 0,894

х - различия с контрольной группой достоверны.

ких маркеров тяжелых цепей иммуноглобулина & - GIm/I/ - р < 0,01; GIm/2/ - р<0,01 и маркера легкой tf-цепи - Кт/1/ - р<0,025. Показатели относительного риска развития острого лейкоза для детей, носителей данных аллоткпических детерминант, высоки.

Что касается Gm-фенотипов, то у больных детей достоверное повышение частоты встречаемости по сравнению с контролем определено для Gm/+I,+2,+4/-feHorana /р<0,05/; достоверно понижена частота встречаемости 6т/-1,-2,+4/-фенотипа /р<0,05/. Показатель относительного риска развития острого лейкоза для фенотипа Gm/+I,-f2,+4/ больше 2-х, а для Gfi/-I,-2,+4/-$eHOTima - меньше единицы.

Таким образом, GIm/I/, GIm/2/, fWlV-аллотипы иммуноглобулинов и GinZ+I, +2, +4/-фенотип ассоциируют с развитием острого лейкоза у детей. Наличие же От/-1,-2,+4/-фенотипа связано с резистент-

-19-

ностью детей к данному заболеванию.

Подтверждением вышесказанному является то, что заболеваемость острым лейкозом /по нашим данным/ среди детей, носителей GIm/I/ аллотипа - 59,0% /против 36,6% - при еГо отсутствии/; сре-дй носителей GIm/2/ - 62,1% /против 42,5%/; среди носителей Km/I/-59,6% /против 47,2%/. Заболеваемость острым лейкозом среди детей повышается также при наличии Сл1/+1,+2,+4/-фенотипа /65,4% по сравнению с 45,7% - при его отсутствии/. В то же время заболеваемость острым лейкозом среди детей уменьшается при наличии фенотипа Gm/-I,-2,+4/ до 32,4% /при его отсутствии - 53,0%/. Следовательно, наличие GIm/I/, GIm/2/, Km/I/ аллотипов иммуноглобулинов и &гг/+1,+2,+4/-фенотипа является прогностически неблагоприятным признаком в отношении развития острого лейкоза у детей. Наличие же С*п/-1,-2,+4/-фенотипа указывает на резистентность детей к данной патологии.

При изучении сочетания двух высокополиморфных генетических систем /аллотипических маркеров и HLA-системы/ выявлено, что у больных острым лейкозом детей с HLA-BI7 антигеном, увеличивающим восприимчивость детей к болезни, чаще встречается Gm/+I,+2,-4/-фенотип /р< 0,05/. Антиген QR 7, ассоциирующий с резистентностью детей к развитию острого лейкоза, чаще выявляется с G<n/-I,-2,-4/-фенотипом /р<0,05/.

Таким образом, у больных острым лейкозом детей выявлена связь между двумя генетическими системами, действующими через иммунологические механизмы.

Нами была изучена также зависимость особенностей клинического течения заболевания от наличия аллотипических маркеров.

Анализ распределения аллотипических маркеров у детей в зависимости от возраста в момент возникновения заболевания показал, что развитие острого лейкоза в возрасте до 7 лет, в том числе и

от 2-х до 4-х лет /"пик" заболеваемости/ ассоциирует с наличием 0Ъп/1/ - р < 0,01; Ит/г/ - р<0,01; К т/1/ - Р<0,01 - аллотипов иммуноглобулинов и От/+1, +2, +4/-фенотипа /р с 0,05/. У детей старше 7 лет ассоциат-вные всязи указанных выше аллотипических маркеров с развитием заболевания выражены в меньшей степени, причем наличие Кт/1/-аллотипа иммуноглобулинов не ассоциирует с развитием острого лейкоза в данном возрасте. Развитие заболевания в возрасте до 2-х и старше 10 лет, что является прогностически неблагоприятным фактором, не ассоциирует с изучаемыми вт, Кт-алло-типами иммуноглобулинов и (лч-фенотипами.

При изучении распределения аллотипических маркеров у больных детей в зависимости от сроков наступления 1-ой костномозговой ремиссии от начала лечения достоверное повышение частоты встречаемости при позднем наступлении ремиссии /15 и более недель/ оп-.ределено только.для &п/+1,-2,-4/-фенотипа /р<0,05/.

Анализ распределения Кт-аллотипов иммуноглобулинов и Ст-фенотипов у детей с безрецидивным течением и с рецидивами заболевания /костномозговыми, экстрамедулляршми - нейролейкоз/ показал, что изучаемые аллотипические маркеры не ассоциируют с раз витием у больных острым лейкозом детей костномозговых рецидивов и нейролейкоза.

При изучении распределения аллотипических маркеров у больных острым лейкозом детей с различной продолжительностью 1-ой ремиссии, с различной продолжительностью жизни от начала заболевания, каких-либо существенных особенностей выявлено не было. Однако, следует бтметить, что в группе больных детей с "доброкачественным" течением лейкозного процесса /продолжительность жизни 5 и более лет, 7 и более лет с момента заболевания/ имеет место тенденция к уменьшению частоты встречаемости тех аллотипов иммуноглобулинов, которые ассоциируют с развитием заболевания у детей,

-21-

.e. SIm/I/, GLn/2/ и Кш/1/-аллотипов.

Таким образом, изучаемые аллотипические маркеры не оказыва-т существенного влияния на течение острого лейкоза у детей.

Учитывая неоднородность структурных и функциональных особен-остей лейкозных клеток, нами проведен анализ распределения алло-ипических маркеров при различных формах /ОЛЛ, ОМЛ/ острого лей-:оза, вариантах /Т-меточный, ни-Т ни-В клеточный/' и субвариан-ах /За-подобный, "Common "/ ОЛЛ у детей.

Распределение Gm, Km-аллотипов иммуноглобулинов и Gm-феноти-:ов во всех изучаемых группах соответствует распределению данных ллотилических маркеров в общей группе больных острым лейкозом [етей. Особенностью ОМ у детей является повышение по сравнению ! контролем частоты встречаемости Gm/+I,-2,-4/-фенотипа /р<0,05/.

Таким образом, проведенные исследования распределения генети-[еских маркеров у больных острым лейкозом детей и здоровых лиц [оказали, что дети с различным HLA-фенотипом и аллотипическими юркерами в разной степени подвержены риску заболеть острым лей-юзом /в том числе ОЛЛ и ОМЛ, а таете различными вариантами и ¡убвариантами ОЛЛ/. Этот риск неодинаков в различные возрастные [ериоды. При возникновении заболевания, его клиническое течение 'акле связано с HLA-фенотипом.

ВЫВОДЫ.

1.Для детей, больных острым лейкозом, характерно достоверное ювышение частоты встречаемости антигенов ВГ7, OR 3, а также гал-готипов, включающих эти антигены, и "бланка" по локусу В. Часто-•ы антигенов BI3, В2Г и DR 7 у этого контингента больных достовер-ю снижены.

2. По сравнению со здоровыми лица?® у больных острым лейкозом ¡етей достоверно повышены частоты встречаемости Km/I/, GWI/, Ят/2/-аллотипов иммуноглобулинов и От/+1,+2,+4/-фенотипа, а час-

тота встречаемости Gm/-I,-2,+4/-<*eHOTnna достоверно понижена.

3. Определение HLA-фенотипа и аллотилов иммуноглобулинов у здоровых детей имеет прогностическое значение, поскольку носи-тельство BI7, DR 3 антигенов /и наличие "бланка" по локусу В/, а также галлотипов, включающих данные антигены, Km/I/, йт/1/, (йт/2/-аллотипов иммуноглобулинов и 0т/+1,+2,+4/-$енотипа,является генетическим критерием, позволяющим формировать группы "повышенного риска" в отношении раззития острого лейкоза.

4. У больных острым лейкозом детей определяется связь между двумя генетическими системами: HLA-BI7 антиген, увеличивающий восприимчивость -¿'болезни, чаще встречается совместно с Gn/+I,+2,-4/ фенотипом; HLA-0R7 антиген, связанный с резистентностью детей к острому лейкозу, чаще выявляется совместно с Gm/-I,-2,-^/-фенотипом.

5.Возрастной "пик" заболеваемости острым лейкозом у детей ассоциируется с антигенами BI7, DR 5 и "бланком" по локусу В, а также с Km/I/, GWI/ и С-W 2 / - алло типами иммуноглобулинов. Развитие заболевания в возрасте до 2-х и старте 10 лет ассоциируется с антигеном В44.

6.Сроки наступления 1-ой костномозговой ремиссии у-детей с острым лейкозом различаются у носителей разных НЬА-антигенов и ал-лотипических маркеров. Наступление ремиссии в ранние сроки /5-6 недель от начала лечения/ ассоциируется с A3 и В? антигенами, а

в более поздние сроки /после 15 недель лечения/ - с В8, BI6 антигенами и с Gn/+I, -2, -4/-фонотипом.

7. Развитие рецидивов заболевания ассоциирует у детей с определенным НЬА-фенотипоы: костномозговые рецидивы чаще развиваются у носителей антигена All и при наличии "бланка" по локусу В, нейро-лейкоз - у носителей антигенов AI9, В27 и.при наличии "бланка" по локусу В. Аллотипические маркеры не ассоциируют с развитием у боль-

ных острым лейкозом детей костномозговых рецидивов .и нейролейко-за.

8. Продолжительность 1-ой ремиссии и продолжительность жизни детей, больных острым лейкозом, также отличаются у детей с разным НЬА-фенотипом. Длительные ремиссии чаще наблюдаются у больных, носителей антигена DR7, а также AI9BI3, Bi/22D?,3 и BI20R/-/ галлотипов. При наличии "бланка" по локусу В, A2BI7, А2В/-/ и B/-/DK5 галлотипов продолжительность ремиссий уменьшается. Продолжительность жизни больных детей уменьшается при наличии антигена А28. Аллотипические маркеры не оказывают существенного влияния на продолжительность 1-ой ремиссии и жизни больных детей.

9. Определение HLA-фенотипа у больных острым лейкозом детей тлеет прогностическое значение, поскольку косительстЕо антигенов All, AI9, А28, В8 и наличие "бланка" по В локусу чаще сочетается с рецидивирующим течением после непродолжительной ремиссии и длительностью лизни менее 2-х лет от начала заболевания. Носительст-во антигенов AIO, BI2 и DR7 сопровождается "доброкачественным" течением.

10.Форма /ОЛЛ, ОМЛ/ острого лейкоза, вариант и субвариант ОЛЛ ассоциируют с генетическими маркерами. Распределение НЬА-ан-тигенов, аллотипов иммуноглобулинов и Gm-фенотипов при ОЛЛ у детей соответствует таковому в общей груше больных острым лейкозом детей. Для ОМЛ у детей характерно повышение частоты встречаемости антигенов BI6, В44, B5I, Cw3, DR2 hDQvI, а также фенотипа Gm/+1,-2,-4/; для Т-клеточного ОЛЛ характерно повышение частоты встречаемости антигена В5 и "бланка" по DR -локусу; для "Common" ЭЛЛ - повышение частоты встречаемости AIO и BI7 антигенов; для ^-подобного ОЛЛ - антигена А2. Распределение аллотипических мар-серов при изученных вариантах и субвариантах ОЛЛ у детей соответ-:твует таковому в общей группе больных острым лейкозом детей.

II.Риск развития острого лейкоза у детей, по данным семейного анализа, выше в семьях, где в фенотипе родителей имеются сход кые НЬА-антагены.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется НЗД-типирование и определение аллотипов иммуноглобулинов у сибсов больных острым лейкозом детей, поскольку носительство определенных НЬА-антигенов и аллотипических маркеро] сопровождается повышением риска развития острого лейкоза и требует динамического контроля за состоянием здоровья.

2.Рекомендуется также НЬА-типирование у больных острым лейко' зом детей с целью прогнозирования течения заболевания,.поскольку наличие Н1А-А11, А19, А28, В8 и "бланка" по В локусу указывает на неблагоприятный прогноз и требует назначения более интенсивных программ превентивного лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации;

1.ЛЬА-Р1! антигены у детей, больных острым лимфобластным лейкозом. /в соавт./ Генетические маркеры в антропогенетике и медицине. /Тезисы докл. 4-го Всесоюзного симпозиума.-Хмельницкий, 196 с. 187-188.

2.НЬА-система антигенов при остром лимфобластном лейкозе у детей. /Интерлейкины и другие медиаторы в клинической иммунолога Респ..сборник научных трудов.-М.,1989.-с.232-236.

3.НЬА-антигены I и II классов при остром лимфобластноы лейке зе у детей, /в соавт./.-Гематология и трансфузиолопш,- 1989, т. Р5, с. 19-22.

Л 10530 от II.01.90 г. Тираж 100, зак. 38 Типография МЮ СССР'