Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Восстановление репродуктивной функции у больных миомой матки в зависимости от способа миомэктомии и методов реабилитации

На правах рукописи

005060207

БУР ЛАКОВА ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА МИОМЭКТОМИИ И МЕТОДОВ РЕАБИЛИТАЦИИ

14.01.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2013

005060207

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кулинич Светлана Ивановна

Официальные оппоненты:

Тетелютина Фаина Константиновна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Олина Анна Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится « 6» июня 2013 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д208.067.04 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

Автореферат диссертации размещен на официальных сайтах Министерства образования и науки РФ (http://vak.ed.gou.ru) и ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации» (http://www.psma.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д-р мед. наук, профессор

Сандакова Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Миома матки относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний и занимает второе место после воспалительных процессов органов малого таза, встречается у 20-30 % женщин старше 30 лет (Буянова С.Л., 2010; Тихомиров А.Л., 2011; Nisolle М., 2003). В 13,3 — 27 % случаев миома матки наблюдается в репродуктивном возрасте. В последние годы отмечается неуклонный рост опухоли у женщин молодого возраста (Сидорова И .С., 2003; Тихомиров А.Л., 2010; Candiani G.B., 2001; Vollenhaven B.J. et al., 2003).

Проблема лечения миомы матки до настоящего времени остается дискута-бельной. Медленное, без выраженных клинических проявлений развитие заболевания, длительное время служило для пассивного наблюдения за больными, пока не появлялись симптомы, требующие оперативного вмешательства (Ищенко А.И., 2010). Клинические проявления заболевания, наблюдаемые у каждой второй пациентки с миомой матки, и частое сочетание с аденомиозом и гиперпластическими процессами в эндометрии требуют более активной тактики ведения пациентов данной категории (Тихомиров А.Л., 2011). До сих пор основным методом лечения миомы матки остается радикальный - гистерэктомия, которая проводится в 7583 % случаях (Fraquhar С., 2002). Однако подобный радикализм у большинства больных не обоснован, поскольку появляются методы лечения, тормозящие рост опухоли и вызывающие регресс симптомов заболевания (Вихляева Е.М., 2004; Буянова С.Н., 2006). По данным разных авторов (Шмаков Г.С. и соавт., 2001; Бот-вин М.А. и соавт., 2010), удельный вес миомэктомий исчисляется десятыми долями процентов от общего числа оперативных вмешательств, что неоправданно мало. Основное преимущество миомэктомии — сохранение фертильности; основной недостаток — высокий риск рецидива заболевания — 15-20 % (Seidman D.S. et al., 2003).

В последнее время все шире дискутируется вопрос о взаимосвязи миомы матки, результатов ЭКО и переноса эмбриона (Seoud М. et al., 2002; Farhi J. et al., 2005; Brosens I., 2009; Jun S. et al., 2010). Улучшение результатов вспомогательных репродуктивных технологий после миомэктомии требует расширения показаний к проведению этих операций у больных с бессимптомными миомами, а также применение малотравмирующих методик. Медикаментозная терапия также позволяет сохранить репродуктивную функцию, но в отличие от хирургического лечения не связана с риском интра- и послеоперационных осложнений (Lethaby А. et al., 2003). Сочетание медикаментозной терапии и органосохраняющих операций снижает риск осложнений, связанных с оперативным вмешательством, и способ-

ствует сохранению фертильности (Самойлова Т.Е., 2006). Проведение комплекса реабилитационных мероприятий с применением гормональных препаратов улучшает результаты оперативного лечения, снижает риск развития рецидивов миомы матки и способствует более благоприятному течению послеоперационного периода (Адамян Л.В., 2003; Кох Л.И., 2002).

В настоящее время не существует четких критериев ведения пациенток после органосохраняющих операций на матке, на амбулаторно-поликлиническом этапе мало эффективных подходов, направленных на восстановление фертильности и реабилитации таких пациенток.

Цель исследования - доказать эффективность методики постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным двусторонним пошаговым ушиванием его ложа и последующей гормональной терапией с применением агонистов го-надотропин-релизинг-гормонов и комбинированных оральных контрацептивов в послеоперационном периоде на восстановление фертильности.

Задачи исследования:

1. Оценить степень интраоперационной кровопотери, характер формирования швов на матке и динамику уменьшения размеров матки в зависимости от применяемых методик миомэктомии и вариантов гормональной терапии.

2. Изучить влияние локализации, размеров, количества миоматозных узлов, методики оперативного вмешательства и варианта гормональной терапии на восстановление фертильности в сравниваемых группах.

3. Проанализировать частоту рецидивов миоматозных узлов после применения различных методик миомэктомии и схем гормональной терапии в послеоперационном периоде.

4. Провести анализ восстановления репродуктивной функции у женщин, частоту репродуктивных потерь после применения различных методик органосохраняющих операций на матке и вариантов гормональной терапии в сравниваемых группах.

Научная новизна. Впервые разработана методика постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным пошаговым двусторонним ушиванием его ложа, которая позволяет снизить интраоперационную кровопотерю, отказаться от травмирующих матку гемостатических зажимов. При этом уменьшается риск образования избытка мышечных тканей, сохраняется архитектоника матки, формируются эластичный и состоятельный рубцы.

Доказано, что использование последовательной комплексной реабилитации с применением агонистов гонадотропин-реализинг-гормонов (аГн-РГ) и последующим назначением комбинированного орального контрацептива (КОК) в не-

прерывном, а затем контрацептивном режиме, снижает вероятность рецидива миомы, потерь беременности и нарушений репродуктивной функции в позднем послеоперационном периоде.

Практическая значимость. Предложена к использованию методика постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным пошаговым двусторонним ушиванием его ложа. Разработана схема гормональной терапии с применением агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов с целью комплексной коррекции нарушений фертильности на этапе реабилитации. Использование данной методики в условиях стационара и амбулаторно-поликлинического звена позволяет значительно увеличить реабилитационный потенциал, повысить вероятность наступления беременности в послеоперационном периоде, снизить репродуктивные потери. Даны рекомендации к использованию схем гормональной терапии, ведению больных в послеоперационном периоде, ведению беременности, наступившей после миомэктомии.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, Иркутского государственного медицинского университета, в практическую работу Иркутского городского перинатального центра, Иркутского центра репродуктивной медицины, гинекологического отделения и женской консультации больницы Иркутского научного центра Сибирского отделения Академии наук.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение метода постепенной энуклеации с одновременным двусторонним пошаговым ушиванием его ложа при органосохраняющих операциях позволяет снизить интраоперационную кровопотерю, обеспечить полноценную инволюцию матки, сформировать полноценный рубец.

2. Разработанный алгоритм лечения и реабилитации с применением адъю-вантной терапии агонистами гонадотропин-релизинг-гормонов и комбинированных оральных контрацептивов в послеоперационном периоде снижает риск рецидива миомы матки в два раза по сравнению с приемом только комбинированных оральных контрацептивов.

3. Методика постепенной энуклеации миоматозного узла с постепенным пошаговым ушиванием его ложа и реабилитации аГнРГ и КОК позволяет повысить частоту наступления беременности.

Апробация работы. Основные положения работы представлены и обсуждены на городских конференциях акушеров-гинекологов (Кемерово, 2011; Хабаровск, 2011; Якутск, 2012), городском семинаре акушеров-гинекологов «Новые

методы лечения в гинекологии» (Иркутск, 2011), международной российско-французской конференции «Акушерство и гинекология: старые проблемы — новые решения» (Иркутск, 2012).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для публикации основных научных результатов диссертационных работ, изданы учебное пособие и методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений, иллюстрирована 22 таблицами, 24 рисунками. Указатель литературы содержит 153 работы отечественных и 51 - зарубежных авторов.

Личный вклад. Участие в разработке методики операции постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным постепенным двусторонним ушиванием его ложа. Выполнение операций, наблюдение и ведение больных в раннем и позднем послеоперационном периодах. Обработка историй болезней, амбулаторных карт и историй родов пациенток. Разработка анкеты-опросника. Написание статей с описанием методики операции, послеоперационной реабилитации и возможностях восстановления фертильности после миомэктомии.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнялось в гинекологическом отделении № 2 городского перинатального центра Иркутска, на базе кафедры акушерства и гинекологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования. В работе с больными соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией всемирной медицинской ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 2000).

В исследовании принимали участие 118 женщин, прооперированных лапа-ротомным доступом по поводу миомы матки. Всем были проведены органосохра-няющие операции на матке в плановом порядке.

Критерии включения в исследование: возраст до 40 лет, желание сохранить и реализовать репродуктивную функцию, информированное согласие пациентки на проводимое лечение, послеоперационную реабилитациию.

В исследование не включались больные в возрасте старше 40 лет, пациентки, отказавшиеся от гормональной терапии в послеоперационном периоде, не планировавшие беременность и роды, больные с аденомиозом.

Дизайн исследования

Из пациенток, оперированных по поводу миомы матки, было сформировано две группы.

I группа из 59 человек, оперированных способом постепенной энуклеации с одновременным двусторонним пошаговым наложением отдельных мышечно-мышечных швов на ложе удаляемого узла в несколько рядов в зависимости от величины удаляемого узла (Способ удаления миомы матки: пат. № 2411008 Рос. Федерация / Кулинич С.И., Белокриницкая Т.Е. - №2009123757; заявл. 22.06.09; опубл. 10.02.11.6 с.)

В послеоперационном периоде все женщины этой группы получали аГн-РГ в течение 3 мес., с последующим назначением КОК в непрерывном режиме 3 мес., далее в контрацептивном режиме до планирования беременности.

II группа (ретроспективная) из 59 пациенток, оперированных по методике одномоментной полной энуклеации узла с наложением зажимов на мышцу матки с гемостатической целью и последующим ушиванием ложа отдельными швами. В послеоперационном периоде пациентки данной группы получали КОК в непре-

рывном режиме 6 мес., далее в контрацептивном режиме до планирования беременности.

Лапаротомный доступ использовался при точно установленном диагнозе миомы матки, чаще — при средних и больших размерах узлов. Удалялись все узлы, вне зависимости от их размеров и локализации. Размеры, количество, локализация узлов, клинические проявления, длительность заболевания в обеих группах были сопоставимы.

Все данные анамнеза больных заносились в индивидуальные анкеты (приложение 1). Кроме того, материалами исследования явились истории болезни, данные субъективного и физикального обследований больных. Все женщины, которым производилась энуклеация узлов лапаротомным доступом, в предоперационном периоде обследованы по стандарту: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, обследование на ВИЧ, гепатиты В и С, РМП, ЭКГ, кольпоскопия, УЗС органов малого таза на аппарате Aloca SSD 3500 с использованием трансабдоминального (трансдьюссер 3,5 MHz) и трансвагинального (трансдьюссер 5 MHz) сканирования в реальном масштабе времени, пайпель-биопсия или раздельное диагностическое выскабливание эндометрия и цервикального канала с последующим гистологическим исследованием.

Второй (восстановительный) этап терапии у пациенток обеих групп преследовал цель создать и удержать медикаментозную аменорею. Для пациенток I группы назначалась супрессивная терапия агонистами гонадотропин-релизинг-гормона (Бусерелин-депо, регистрационный номер: П №002378/01 от 04.08.2011; ЗАО «Фарм-Синтез») в течение трех месяцев. Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия. Флакон содержит бусерелина ацетата 3,75 мг. Вводился внутримышечно один раз в 28 дней. Первая инъекция производилась на второй день менструации в первом менструальном цикле после операции.

В дальнейшем назначались эстроген-гестагенные комбинированные оральные контрацептивы в непрерывном режиме на 3 мес. в зависимости от величины узлов и травмы мышцы матки. Использовался жанин (лекарственная форма; регистрационный номер П № 013757/01 от 02.04. 09; ЗАО «Байер») - низкодозиро-ванный монофазный КОК: драже содержит 0,03 мг этинилэстрадиола и 2,0 мг диеногеста № 21 в блистере.

В последующем для профилактики рецидивов миомы матки назначалась стабилизирующая терапия КОК в контрацептивном режиме (прием следующей упаковки начинался после 7-дневного перерыва в приёме драже, во время которого обычно имело место кровотечение отмены) до планирования беременности, что позволило существенно снизить вероятность рецидива заболевания. Медикаментозная аменорея сохранялась 6-7 мес.

Для пациенток II группы восстановительный этап терапии включал применение с первого дня очередной менструации КОК (жанин, регулон) в непрерывном режиме в течение 6 мес., затем в контрацептивном режиме 3—6 мес. Медикаментозная аменорея удерживалась в течение 5-6 мес.

В послеоперационном периоде все женщины I и II групп получали антибактериальную профилактику: амоксиклав 1,2 г внутривенно интраоперационно; сокращающую терапию: окситоцин 5 ЕД. внутримышечно 2 раза в сутки 3 дня. Прием обезболивающих препаратов определялся индивидуально и в среднем составлял 3—4 дня. Использовался кетонал 2,0 внутримышечно. Специфическую профилактику тромбэмболических осложнений проводили путем назначения фраксипарина 0,3 мг подкожно в течение трех дней после операции, затем аспирин по 0,125 мг внутрь 1 раз в день в течение 21 дня. Использовалась тактика активного ведения послеоперационного периода: активные движения в постели с первых часов после операции, раннее вставание, профилактическое ношение компрессионного противоэмболического трикотажа.

Эффективность операционных методик и послеоперационных реабилитационных мероприятий изучалась на б-е сутки, через б и 12 мес. после операции. Анализировались разработанные анкеты, данные УЗС и допплерометрии, истории болезни и родов женщин, перенесших в последующем лапароскопию, естественные или оперативные роды.

Для обработки данных применялись стандартные статистические методы многомерного математического анализа — параметрической и непараметрической статистики, производилось вычисление средней арифметической (т) выборки; стандартного отклонения (s). При сравнении данных различных клинических групп с целью выявления статистических различий по тому или иному показателю использовались расчеты t-критерия Стьюдента для средних значений двух групп с вычислением вероятности ошибки (р); для количественных признаков, не удовлетворяющих условиям нормального распределения применили непараметрические методы статистического анализа Уитни — Манна. Зависимость частоты рецидива от тех или иных факторов определяли методом множественной регрессии. Различие между значениями считали статистически значимыми при р < 0,05. (Гланц С., 1999).

Результаты отрабатывались в системе электронных таблиц Microsoft Exei 2007, Statistics 6.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст пациенток I группы составил 32,9 ± 2,3; II - 33,1 ± 3,1 года, длительность заболевания - 1,3 ± 0,8 лет. Средняя продолжительность клинических проявлений - 6-7 мес., включая характерные симптомы в виде тянущих бо-

лей внизу живота у 45,76 % пациенток I группы; у 44,07 % - II. Учащенное мочеиспускание у 23,73 % - I; у 32, % - II. Различные формы нарушений менструального цикла, чаще меноррагии, метроррагии, альго- и дисменореи констатированы у 54,24 % пациенток I группы и у 59,3 % - II. Роды в анамнезе были у 68 (57,63 %) женщин; у 30 и 38 пациенток I и II групп соответственно, из них самостоятельные у 45 (66,18 %), родоразрешены оперативным путем по различным показаниям - у 23 (33,82 %). Количество родов в I группе - у 54 женщин, во II - у 10, в III - у 4. Сопутствующая гинекологическая патология выявлена у 52 (44,06 %) больных. Эндометриоз яичников и брюшины у 8,47 % пациенток I группы, у 15,25 % - II. Функциональные кисты яичников в анамнезе у 5,08 % пациенток I группы; у 3,39

— II. Хронический сальпингит встречался у 20,34 % пациенток I группы; у 24,64 %

— II. Синдром поликистозных яичников отмечался одинаково часто у пациенток I и II групп. Сочетание нескольких гинекологических заболеваний зафиксировано у 18 (34,62 %) пациенток обеих групп, причем наиболее часто встречалось сочетание эндометриоза и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Таким образом, суммируя полученные данные, у 56 (47,5 %) обследованных пациенток обеих групп выявлено вторичное бесплодие: у 26 (44,07 %) и 30 (50,85 %) соответственно в I и II группах. Только у 7 (12,50 %) из них оно обусловлено мужским фактором; у 4 (7,14 %) — сопутствующим синдромом поликистозных яичников; у 7 (12,5 %) - различными формами эндометриоза; у 13 (23,21 %) - хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза; у б (10,71 %) - сочетанием воспалительных заболеваний и эндометриоза. У 19 (33,93 %) пациенток миома матки - единственная причина бесплодия. Первичное бесплодие имело место у 21 (17,80 %) пациентки: у 12 (20,34 %) и 9 (15,25 %) в I и II группах соответственно. У 5 (23,80 %) из них выявлены нарушения в спермограмме полового партнёра; у 1 (4,76 %) — в анамнезе синдром поликистозных яичников; у 2 (9,5 %)

— наружный эндометриоз; у 6 (28,5 %) - хронические воспалительные заболевания органов малого таза. У 7 (33,3 %) обследованных женщин миома явилась единственной причиной бесплодия.

Экстрагенитальная патология выявлена у 54 (45,76 %) пациенток обеих групп, включая хронический тонзиллит у 5 (8,47 %) и 8 (13,56 %) в I и II группах соответственно; хронический пиелонефрит - у 13 (22,03 %) и 11 (18,64 %); заболевания сердечно-сосудистой системы (включая гипертоническую болезнь) — у 4 (6,78 %) и 10 (16,95 %); анемия в предоперационном периоде была у 22 (37,9 %) и 20 (33,9 %) обследованных женщин I и II групп. Чаще всего отмечалось сочетание анемии и хронического пиелонефрита - у 16 (29,63 %). У 64 респондентов соматической патологии выявлено не было (табл. 1).

Таблица 1

Распределение прооперированных больных по возрасту

Возраст, лет I группа (п = 59) II группа (п = 59)

Абс. % Абс. %

22-25 5 8,47 3 5,08

26-30 16 27,12 17 28,82

31-35 20 33,90 18 30,51

36-40 18 30,51 21 35,59

Самой молодой пациентке, прооперированной органосохраняющей методикой постепенной энуклеацией узла с постепенным пошаговым ушиванием ложа узла, было 22 года.

-По локализации узлы были расположены по передней и задней стенкам матки, в дне, по боковым стенкам (ребрам) и в перешейке матки. Локализация по передней и задней стенкам матки встречалась примерно с одинаковой частотой как при множественной миоме матки, так и при наличии единичного узла (53 и 54 соответственно при множественной миоме матки, 23 и 25 соответственно при наличии единичного узла). Отмечено, что наиболее крупные узлы (> 8,1 см) чаще располагались также по задней стенке матки. Так, при наличии единичного узла из 29 узлов, имеющих размеры более 8,1 см, 18 (62,07 %) располагались по задней стенке с переходом на дно матки или перешеек. По передней стенке матки крупные узлы были у 9 (31,03 %); в дне — у 2 (6,90 %) пациенток. Та же закономерность выявлена при множественной миоме матки: из 30 узлов, имеющих размеры > 8,1 см у 21 (70 %) располагались по задней стенке матки, у 7 (23,33 %) - по передней стенке и у 1 (3,33 %) — по правому боковому ребру матки. Таким образом, миоматозные узлы у пациенток I и II групп наиболее часто локализовались по задней стенке матки.

Единичные миоматозные узлы были выявлены у 60 (50,85 %): у 33 (55,93 %) и 27 (45,47 %) пациенток I и II групп соответственно; множественные узлы у 58 (49,15 %): у 26 (44,97 %) и 32 (54,23 %) пациенток I и II групп. При множественной миоме количество узлов в среднем составляло от 2 до 6 см. Наибольшее количество вылущенных узлов - 15. Размеры узлов варьировали от 3 до 16 см. При наличии множественной миомы матки узлы диаметром до 3,0 см были у 56 (47,46 %) пациенток; 3,1-5,0 см - у 45 (38,14 %); 5,1- 8,0 см - у 33 (27,97 %); узлы более 8,1см —у 30 (25,42 %) больных обеих групп (табл. 2).

Таблица 2

Распределение миоматозных узлов по размерам у пациенток исследуемых групп

Размеры Единичные Множественные

узлов, (средний размер 8,57 ± 0,39) (средний размер 5,59 ± 0,23)

см Единичные Множественные Единичные Множественные

(I группа) (I группа) (II группа) (II группа)

п = 33 п = 26 п = 27 п = 32

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

ДоЗ - - 25 96,15 1 3,70 31 96,88

3,1-5 3 9,03 21 80,77 5 18,52 24 75,00

5,1-8 12 36,36 13 50,00 10 37,04 20 62,50

8,1 и> 18 54,55 14 53,85 11 40,74 16 50,00

При множественной миоме матки по передней стенке располагалось 53 (44,20 %) узла; по задней - 54 (45,76 %); в дне - 16 (13,56 %); по ребрам матки - 9 (7,63 %); в перешейке - 2 (1,69 %). При единичном узле локализация по передней стенке у 23 (38,33 %); по задней - у 25 (41,67 %); в дне - у 6 (10,00 %); по ребрам матки - у 4 (6,67 %); в перешейке - у 2 (3,33 %). При наличии единичного миоматозного узла интерстициально - субсерозный рост отмечался у 22 (36,67 %) пациенток; изолированный субсерозный - у 12 (20 %); только интерстициальные узлы - у 26 (43,33 %) пролеченных женщин обеих групп. При множественной миоме матки интерстициально- субсерозные узлы - у 46 (79,31 %); изолированные субсерозные - у 11 (18,97 %); только интерстициальные - у 34 (58,62 %) в обеих группах.

Суммируя полученные данные в I и II группах, было вьмвлено, что субсерозные узлы располагались чаще в дне матки (у 18 из 23 пациенток, имеющих субсерозный рост). Интерстициальные узлы имели примерно одинаковую локализацию: по передней стенке 11 (9,32 %); по задней - 10 (8,47 %); в дне — 8 (6,78 %); по боковым стенкам матки - 2 (1,69 %); в перешейке - 3 (2,54 %). Интерстициаль-но-субсерозные узлы по локализации наиболее часто встречались по передней стенке матки у 29 (42,58 %) женщин; по задней стенке — у 24 (20,34 %); в дне - у 6 (5,08 %); в перешейке - у 1 (0,85 %); по боковым стенкам матки — у 1 (0,85 %).

Определение объема кровопотери у прооперированных больных проводилось с особой тщательностью, так как органосохраняющие операции на матке сопровождаются повышенной кровоточивостью, что связано с особенностями кровоснабжения миоматозных узлов. Средний объем кровопотери у исследуемых I группы составил 216 ± 33,6 мл, во II группе — 318 ± 18,8 мл. Объем кровопотери зависел от количества и размеров удаляемых миоматозных узлов, их расположе-

ния в сложных для удаления анатомических областях матки (ребра матки, сосудистые пучки, а также интралигаментарное расположение узлов), применяемой методики миомэктомии. Для оценки степени кровопотери также рассчитывался объем циркулирующей крови (ОЦК). В I группе этот показатель составил 4426 ± 1,7; во II- 4448 ± 127,6 мл.

Таблица 3

Кровопотеря при миомэктомии

Показатель I группа (п=59) II группа (п=59)

Масса тела, кг 68,4 ± 1,7 70,8 ±2,1

ОЦК, мл 4426,1 ±118,3 4448 ± 127,6

Кровопотеря, мл 216 ±33,6* 318 ± 18,8*

Примечание. *р < 0,05.

Данные, приведенные в табл. 3, демонстрируют достоверную разницу в объёме кровопотери в исследуемых группах. Преимуществом методики постепенной энуклеации миоматозного узла с последующим двусторонним ушиванием его ложа является снижение объема кровопотери на 100 мл по сравнению с традиционной методикой.

Контроль за состоянием миометрия, рецидивом миоматозных узлов, динамикой сокращения матки, признаками несостоятельности швов на матке, восстановлением кровотока в местах энуклеации узлов в послеоперационном периоде пациенткам обеих групп производился на 6-е сутки, через 3, 6 и 12 мес. Производилось УЗИ с допплерометрией сосудов матки на аппарате Aloca SSD 3500 с использованием трансабдоминального (трансдьюссер 3,5 MHz) и трансвагинального (трансдьюссер 5 MHz) сканирования в реальном масштабе времени.

На 6-е сутки послеоперационного периода по ультразвуковому исследованию (УЗИ) обнаружены гематомы в области швов на матке у 1 (1,70 %) пациентки I группы и у 4 (6,78 %) II группы. Одной пациентке II группы с гематомой объемом 50 мл понадобилось повторное оперативное вмешательство, дренирование гематомы лапароскопическим доступом. В остальных случаях проведена консервативная рассасывающая терапия с хорошим положительным эффектом (при объеме гематомы не более 2,5 мл). В динамике по УЗС через 7-10 дней лечения патологии не выявлено.

Средние размеры матки, по данным УЗИ, на 6-е сутки послеоперационного периода сопоставимы у пациенток обеих групп. Через 6 мес. в I группе отличия в размерах матки составили 1 см. Изменений размеров матки при обследовании через 6 и 12 мес. практически не отмечалось, то есть матка достигала своего опти-

мального объема через 6 месяцев после оперативного вмешательства и ряда реабилитационных мероприятий (табл. 4).

Таблица 4

Динамика сокращения матки в послеоперационном периоде по данным УЗИ

Данные УЗИ I группа II группа

На 6-е сутки 7,4*5,7*6,5 ± 0,6* 7,6*5,8*6,6 ± 0,5*

Через 3 мес. 6,0*5,3*6,3 ± 0,4** 6,8*5,3*6,4 ±0,4**

Через 6 мес. 4,9*4,2*5,8 ± 0,5** 5,3*4,9*5,9 ± 0,6**

Примечание: *р < 0,05; **р < 0,01

8 х 7 л '

3 6-<5 г -—^ 2

Ц „5 і

О. >• 5 5 2 -

Через 6 суток Через 3 мес. Через 6 мес.

Рис. 1. Эхографическая характеристика инволюции матки в послеоперационном периоде: 1 — 1 группа; 2- II группа

Через 6 суток после энуклеации узлов область швов на матке по УЗИ описывалась как участки линейных гипоэхогенных включений (лигатур). У пациенток I группы эти включения имели ориентированное направление, плотность примерно одинаковая по всей зоне энуклеации; во II группе лигатуры располагались хаотично, рубец был неравномерной плотности. Через 3 мес. в I группе при исследовании определялись единичные лигатуры, равномерное утолщение стенки матки в области оперативного вмешательства у 52 (88,14 %) человек; неравномерное утолщение стенки матки, наличие рубцовой ткани, бессосудистых зон - у 7 (11,86 %). Во II группе — значительно большее количество лигатур (участков гипоэхогенных включений) на площадь исследования по сравнению с прооперированными пациентками I группы. Неравномерное утолщение стенок в области энуклеации, зона истончения рубца, рубцовая деформация стенки матки отмечались у 13 (22,03 %) пациенток (табл. 5).

Таблица 5

Эхографическая характеристика матки через 6 месяцев после операции

Показатели (оценка через 6, мес. после операции). I группа (п=59) II группа (п=59)

Индекс резистентности (средний показатель) 0,7 ± 0,06* 0,68 ± 0,08*

Наличие бессосудистых зон и ниш 10,17 %(п = 6) 20,34 % (п = 12)

Рецидив миоматозных узлов 5,08 % (п=3) 10,17 %(п = 6)

Примечание. *р < 0,02.

Через 6 мес., по данным УЗИ, у 53 (89,83 %) пациенток I группы рубцовая ткань не визуализировалась, у 6 (10,17 %) отмечались участки ишемии, неравномерное утолщение мышцы. Во II группе рубцовая ткань не определялась у 44 (74,58 %) пациенток; у 3 (5,08 %) - выраженная рубцовая деформация, ниши (дефект ткани), полости в месте энуклеации; у 12 (20,34 %) - неравномерное утолщение миометрия в области энуклеации, участки ишемии. Через 6 мес. при доп-плерометрии у пациенток I группы в области энуклеированного узла кровоток восстановился с формированием новых сосудов у 48 (81,36 %) пациенток. Во II группе восстановление кровотока отмечалось у 36 (61,02 %) человек. Снижение индекса резистентности коррелировало с большими размерами узлов (9-16 см) и локализацией узлов в шеечно-перешеечной области и по задней стенке (табл. 6).

Таблица 6

Характеристика рецидивов миоматозных узлов

Показатель I группа (п=59) II группа (п=59)

Средний возраст больных с рецидивами узлов 36,2+2,1 35,4+1,8

Количество ранее удаленных миоматозных узлов 5,1+2,6 4,9+1,8

Быстрый рост узлов в анамнезе + +

Место локализации рецидива миоматозных узлов Передняя стенка (п=3) Передняя стенка (п-4) Перешеек (п=2)

Сроки рецидивов миоматозных узлов а) через 6 мес. б) через 12 мес. 3(5,08 %) 2(3,39%) 4(6,78 %)

Косвенные признаки спаечного процесса по УЗС (выраженный загиб матки кзади, единичные или множественные тяжи при наличии жидкости в брюшной полости, нарушение анатомических соотношений с соседними органами) у пациенток I группы выявлены в 1 (1,69 %) случае; у пациенток II группы - в 4 (6,78 %).

Факт рецидива миомы констатировали при появлении как минимум одного миоматозного узла более чем 1 см в диаметре. В обеих группах наиболее часто рецидив миоматозного узла определялся по передней стенке матки - у 7 (77,78 %) и в перешейке - у 2 (22,22 %). Многофакторный анализ показал, что наиболее часто рецидивируют миомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста, не получавших адъювантной терапии, с наличием в анамнезе множественной миомы матки, а также быстрым ростом миоматозных узлов до операции. У пациенток I группы риск рецидива был практически одинаков через 6 и 12 мес. составил 5,08 ± 0,70 %. Во II группе риск рецидива миомы матки составил 10,17 ± 0,9 % (рис. 2).

Изучение восстановления фертильности и реализации репродуктивных планов проводилось в течение года после оперативного вмешательства' и лечения. Всего беременности наступили у 43 (36,44 %) женщин I и II групп. Наиболее часто наступление беременности отмечалось в возрасте 26-30 лет. У 26 (44,07 %) пациенток I группы беременность наступила через 9-12 месяцев; во II группе - у 17 (28,81 %) женщин - через 11-14 месяцев, что подтверждают данные научной литературы о более вероятном наступлении беременности в первые два года после оперативного вмешательства. Спонтанная беременность после отмены контрацептивов наступила у 12 (22,03 %) пациенток I группы; у 7 (11,86 %) - II группы. У 14 (23,72 %) пациенток первой группы и у 10 (16,94 %) второй наступление беременности произошло после ЭКО и ПЭ. В I группе доля излеченного первичного бесплодия составила 66,66 % (8 пациенток); вторичного - 42,31 % (11 пациенток). Во II группе соответственно 55,56 % (5 пациенток) и 23,33 % (7 пациенток).

5

Время рецидива, месяц

Рис. 2. Частота рецидива миомы матки

Анализ результатов подтверждает преимущество методики оперативного лечения путем постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным пошаговым двусторонним ушиванием ложа узла и последующей реабилитацией с применением агонистов ГнРГ и непрерывного назначения КОК для выключения менструальной функции и удержанием медикаментозной аменореи в течение 6 месяцев.

У половины пациенток с восстановленной фертильностью, беременность наступила после операции с удалением миоматозного узла, локализованного в дне матки. При удалении миоматозных узлов, расположенных по ребрам матки, случаев наступления беременности не отмечено. У 18 (41,86 %) женщин наступление беременности выявлено при размерах узлов 8,1 см и больше. У трети пациенток наступление беременности произошло после удаления миоматозных узлов средних размеров от 5,1 до 8,0 см; наступление беременности отмечено у каждой пятой прооперированной женщины при размерах удаленных узлов до 3,0 см и 3,1 -5,0 см. При наличии удаляемого единичного миоматозного узла, беременность наступила у 27 пациенток из 43. Чаще всего рост узлов у женщин с восстановленной фертильностью имел субсерозный характер - у 19 (44,19 %) обследованных; смешанные интерстициально-субсерозные узлы были у 16 (37,21 %) пациенток. Реже всего беременность наступала при наличии до операции интерстициапьных узлов-у 8 (18,6%).

В настоящее время вынашивают беременность 7 пациенток. В сроке до 12 недель (1 триместр) - 2; 13-24 недели (II триместр) - 2; 25-36 недель (III триместр) — 4.

Ретроспективный многофакторный анализ показал, что наиболее частое восстановление фертильной функции у прооперированных женщин, отмечалось в возрасте 26-30 лет при наличии единичного субсерозного узла средних и больших размеров и его локализации в дне матки. Операционная методика постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным пошаговым двусторонним ушиванием его ложа наиболее предпочтительна в восстановлении фертильности.

Течение беременности осложнилось угрозой прерывания беременности в сроке до 12 недель у 8 (18,60 %) пациенток. Угрожающие преждевременные роды в III триместре были у 4 (9,30 %) женщин. У первородящих угрожающий выкидыш происходил в два раза чаще, чем у повторнородящих. Наблюдались эпизоды кровомазания у 4 (9,30 %) пациенток, в 2 (4,65 %) случаях по УЗС обнаружена отслойка хориона. У 1 (2,32 %) пациентки выявлена истмико-цервикальная недостаточность (проведена хирургическая коррекция в сроке 14 недель гестации); в одном случае - полное предлежание плаценты (беременность закончилась оперативными родами в сроке 37 недель). Внутриутробная задержка развития плода - у 2 (4,65 %) женщин. У 6 (13,95 %) пациенток течение I триместра беременности осложнилось

рвотой беременных; в 9 (20,93 %) случаях - анемией. Гестозы различной степени тяжести выявлены у 7 (16,28 %) пациенток.

При проведении анализа историй болезни исследуемых женщин обеих групп определено, что всего родили 27 пациенток: 18-1 группа; 9 - И. Самостоятельными родами беременность закончилась у 6 (23,07 %) женщин I группы и 2 (11,76 %) - II. Во всех случаях в анамнезе удалены субсерозные узлы <1 6 см, самостоятельные роды запланированы заранее. 19 (70,37 %) пациенток родоразрешены операцией «кесарево сечение» по комплексным показаниям. Из них 12 (44,44 %) пациенток I группы, 7 (25,92 %) - II. Во время операции производилась оценка состоятельности рубцов после миомэктомии. У пациенток I группы признаков несостоятельности рубца на матке не выявлено. У 2 женщин, оперированных методом одномоментной энуклеации миоматозного узла, выявлены признаки несостоятельности рубцов на матке: истончение рубца в области задней стенки матки в одном случае и по передней стенке в другом, наличие рубцовой деформации тканей. Во время операции «кесарево сечение» двум пациенткам произведена дополнительно мио-мэктомия, удалены в одном случае субсерозный узел в дне <1 1,5 см; в другом -2 интерстициально-субсерозных узла по передней стенке ё 1,8 и 1,4 см.

У 9 пациенток произошло прерывание беременности в ранних сроках: из них в I группе - у 2; во II - у 7. Несмотря на то, что все женщины после органосо-храняющих операций на матке относятся к группе высокого риска по невынашиванию, выявлено, что у пациенток, оперированных по методике одномоментной энуклеации миоматозного узла, прерывание беременности происходило в 3 раза чаще по сравнению с теми, которые были оперированы методикой постепенного пошагового ушивания ложа узла. Это связано с возможными нарушениями имплантации плодного яйца при нарушенной архитектонике матки у пациенток II группы. Оценивая восстановление репродуктивной функции в послеоперационном периоде у пациенток с применением органосохраняющих технологий, можно утверждать, что наиболее эффективное восстановление фертильности происходит при применении методики постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным двусторонним ушиванием его ложа и последующими применениями аГн-РГ и КОК в непрерывном режиме.

Данная методика позволяет снизить объем интраоперационной кровопоте-ри, отказаться от использования травмирующих матку гемостатических зажимов, уменьшить риск формирования избытка тканей, сохранить архитектонику матки. Точное сопоставление краев раны позволяет получить впоследствии эластичный и состоятельный рубец на матке. Высокая достоверность по критерию Стьюдента (р < 0,05) подтвердила лучшие возможности снижения показателей интраоперационной кровопотери, уменьшения размеров матки в послеоперационном периоде при применении предлагаемой методики.

В I группе доля излеченного первичного бесплодия составила 66,66 % (всего 8 пациенток); вторичного - 42,31 % (всего 11 пациенток). Во II группе соответственно 55,56 % (всего 5 пациентки) и 23,33 % (всего 7 пациенток). Анализ результатов исследования подтверждает преимущество методики лечения и реабилитации миомы матки, используемой в I группе.

ВЫВОДЫ

1. Метод постепенной энуклеации миоматозных узлов с одновременным пошаговым двусторонним ушиванием ложа имеет доказанное преимущество в снижении операционной кровопотери, динамике инволюции матки и качестве послеоперационного рубца. Через 6 мес. рубцовая ткань не визуализируется у 89,8 % пациенток I группы в сравнении со второй, где рубцовая ткань и неравномерная толщина мышцы сохраняется у 25,4 % больных.

2. Прогностически наиболее благоприятными условиями для наступления беременности после миомэктомии является возраст 26-30 лет; наличие единичного субсерозного узла средних и больших размеров при его локализации в дне матки.

3. Применение адъювантной терапии агонистами гонадотропин-релизинг-гормонов и комбинированных оральных контрацептивов в послеоперационном периоде снижает риск рецидивов миомы матки в два раза по сравнению с терапией только комбинированными оральными контрацептивами.

4. Методика постепенной энуклеации миоматозного узла с одновременным пошаговым ушиванием его ложа и последующая реабилитация с применением аго-нистов гонадотропин-релизинг-гормонов и комбинированных оральных контрацептивов в непрерывном режиме восстанавливает фертильность на 20 %, уменьшает частоту потерь беременности в три раза по сравнению с применением одномоментной энуклеации и только комбинированных оральных контрацептивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение результатов хирургического лечения больных миомой матки позволяет рекомендовать миомэктомию как наиболее физиологичный способ реабилитации репродуктивной системы, состояния физического и психического здоровья женщины. Миомэктомия показана вне зависимости от локализации, количества и размеров миоматозных узлов у женщин фертильного возраста, имеющих репродуктивные проблемы.

2. При удалении субсерозного или интерстициального узлов производится поперечный разрез серозного покрова до ткани миомы в месте наибольшего истончения длиной 2/3 диаметра узла. Узел тупо и остро отделяется от окружающей

ткани миометрия. По мере выделения миоматозного узла на его ложе попеременно с обеих сторон накладываются отдельные гемостатические мышечно-мышеч-ные швы. Количество рядов швов зависит от величины удаляемого узла. Серозный покров матки восстанавливается отдельными серозно-серозными швами, поверх которых накладываются гемостатические П-образные швы. При ушивании разреза на матке применяется только синтетический, длительно рассасывающийся, шовный материал. После ушивания раны на матке целесообразно использование противоспаечных барьерных систем.

3. В послеоперационном периоде показана ранняя активизация больных, ношение противоэмболического компрессионного трикотажа.

4. аГн-РГ необходимо применять в первый менструальный цикл после проведенной миомэктомии. Инъекция препарата проводится во 2-й день менструального цикла внутримышечно. Применение аГн-РГ должно быть не менее 3 мес.

5. КОК используется в непрерывном режиме после окончания действия аГн-РГ в течение 3 мес. с последующим переходом на контрацептивный режим до планируемой беременности. Состояние медикаментозной аменореи необходимо сохранять в течение 6-7 мес. для профилактики рецидивов миомы матки.

6. Диспансерное наблюдение после операции должно быть дифференцированным в зависимости от возраста больных, объема оперативного вмешательства, а также степени реализации репродуктивной функции и составлять не менее 24 мес.

7. Через 8-12 мес. допускается наступление беременности. В ряде случаев больным показана лапароскопия для устранения трубно-перитонеальных спаек.

8. Беременные, перенесшие миомэктомию, относятся к группе риска по невынашиванию, аномалиям родовой деятельности. Ведение беременности и ро-доразрешение требуют индивидуального подхода с учетом характера оперативного вмешательства, степени травмы мышцы матки и анализа акушерской ситуации.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Кулинич, С.И. Сравнительный анализ эффективности различных методик миомэктомии в восстановлении репродуктивной функции у женщин фертильного возраста / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова II Мать и дитя в Кузбассе. -2011,—№ 1. —С. 256-260.

2. Кулинич, С.И. Реабилитация после миомэктомии у молодых женщин / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова И Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - № 1. - С. 9699.

3. Кулинич, С.И. К вопросу восстановления репродуктивной функции у молодых женщин после миомэктомии / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова II Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 6. - Т. 97 - С. 84-87.

4. Кулинич, С.И. Предгравидарная подготовка женщин репродуктивного возраста и профилактика миомы матки в послеоперационном периоде после мио-мэктомии / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова И Сибирский медицинский журнал. -2011.-Т. 105, №6.-С. 119-122.

5. Кулинич, С.И. Реабилитация после миомэктомии у молодых женщин / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова // Проблемы детской и подростковой гинекологии: материалы Дальневосточной науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Благовещенск, 2010. - С. 82-84.

6. Кулинич, С.И. Влияние способа миомэктомии на репродуктивную функцию у молодых женщин / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова // Мать и дитя: материалы XII Всерос. науч. форума. - М., 2011. - С. 349-350.

7. Кулинич, С.И. Роль электроимпульсной терапии в реабилитации репродуктивной функции после миомэктомии у молодых женщин / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова // Мать и дитя: материалы XII Всерос. науч. форума. - Екатеринбург, 2010. - С. 179-180.

8. Кулинич, С.И. Репродуктивный прогноз у молодых женщин, оперированных по поводу миомы матки в зависимости от способа миомэктомии / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова II Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: Всерос. конгр. с междунар. участием. -М., 2011.-С. 240-242.

9. Кулинич, С.И. Репродуктивный прогноз у молодых женщин, оперированных по поводу миомы матки в зависимости от способа миомэктомии / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова II Актуальные вопросы патологии репродукции: Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. — Барнаул, 2011. — С. 111-113.

10. Кулинич, С.И. Способ лечения миомы матки. Медицинская технология: метод, рекомендации / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова, Е.С. Свердлова - Иркутск: РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО, 2012. - 24 с.

11. Кулинич, С.И. Миома матки (клиника, диагностика, лечение, реабилитация): пособие для врачей / С.И. Кулинич, O.A. Бурлакова. - Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011.-32 с.

Список использованных сокращений

аГн-РГ агонисты гонадотропин-релизинг-гормоны

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

КОК комбинированный оральный контрацептив

ОЦК объем циркулирующей крови

ПЭ перенос эмбриона

РМП реакция микропреципитации

УЗС ультразвуковое сканирование

ЭКГ электрокардиограмма

ЭКО экстракорпоральное оплодотворение

ПРИЛОЖЕНИЕ

АНКЕТА

1. Возраст (дата, месяц, год рождения).

2. Наследственность (были ли у ближайших родственников (мамы, бабушки) опухоли репродуктивной системы: миома матки, эндометриоз, гиперплазии эндометрия, кисты яичников, злокачественные опухоли половых органов).

3. Возраст начала половой жизни.

4. Количество половых партнеров.

5. Гинекологический анамнез:

а) возраст начала менструации;

б) особенности менструального цикла (сколько дней идет менструация и через сколько);

в) особенности менструации (обильные, умеренные, скудные, болезненные, безболезненные, регулярные, нерегулярные); г) наличие беременности в анамнезе (включая аборты, выкидыши, мертворождение, внематочную беременность); подробно указать по годам;

д) наличие в анамнезе выскабливания стенок полости матки, исключая аборты;

е) воспалительные процессы придатков;

ж) эндометриоз;

з) оперативные вмешательства на половых органах.

6. В каком возрасте впервые обнаружена миома матки?

7. Размеры опухоли при выявлении миомы матки.

8. Применение когда-либо какого-нибудь вида контрацепции (презерватив, ВМС, «Мирена», КОК, нова-ринг).

9. Наличие хронических заболеваний (тонзиллит, гастрит, панкреатит, холецистит, язва желудка или ДПК, гепатит, пиелонефрит, анемия и др.).

10. Планируете ли вы наступление беременности в послеоперационном периоде?

11. Какие результаты вы ожидаете после оперативного лечения?

БУРЛАКОВА ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА МИОМЭКТОМИИ И МЕТОДОВ РЕАБИЛИТАЦИИ

14.01.01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 3/2.

Отпечатано в РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО. 664079, Иркутск, мкр. Юбилейный, 100, к. 302. Тел.: (3952)46-69-26. E-mail: igiuvpress@yandex.ru