Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Воспалительные механизмы синдрома усталости при болезни Паркинсона

На правах рукописи

ТОРГАН ТАТЬЯНА ИВАНОВНА

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИНДРОМА УСТАЛОСТИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 -нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Пермь - 2013

005542260

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Байдина Татьяна Витальевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера»

Минздрава России Шестаков Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия»

Минздрава России Нестерова Марина Валентиновна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится в _10_ часов на заседании диссертационного

совета Д 208.067.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (614990 г.Пермь, ул. Петропавловская, 26)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26)

2013 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Мудрова Ольга Александровна

Общая характеристика работы Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона является вторым по частоте прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, основными клиническими признаками которого являются: тремор покоя, мышечная ригидность, брадикинезия и постуральная неустойчивость. Его частота в популяции составляет 60-187 случаев на 100 тыс. населения. За последнее время появилась тенденция к увеличению распространенности заболевания, связанная с «постарением» населения и улучшения качества оказываемых услуг, ожидается, что к 2030 году частота болезни увеличится в 2 раза [Нодель М.Р, 2008]. В 20% случаев начало заболевания приходится на трудоспособный возраст - до 50 лет. Таким образом, болезнь Паркинсона является важной социальной и экономической проблемой.

Усталость у пациентов с болезнью Паркинсона является распространенным немоторным синдромом, по литературным данным его частота колеблется от 40 до 50% [Friedman J.H., 2001]. Данный показатель в 2 раза превышает его частоту в соответствующей возрастной популяции. Как и многие другие немоторные симптомы болезни Паркинсона, усталость может предшествовать появлению основных моторных симптомов заболевания. По данным Н. Friedman (2004) у пациентов на ранних этапах болезни синдром усталости встречается в 30% случаев. Несмотря на наличие убедительных данных о распространенности усталости и ее отрицательном влиянии на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона, данный симптом редко фиксируется врачами. Это можно объяснить тем, что отсутствует общепринятое определение усталости, а также стандарты для диагностики данного синдрома. Патогенетические механизмы, приводящие к усталости, недостаточно изучены. Немногочисленные работы свидетельствуют о роли воспаления в развитии моторных симптомов болезни. Лишь в немногих работах исследовали связь между немоторными симптомами болезни Паркинсона и концентрацией цитокинов, являющихся участниками воспаления, в периферической крови [Lindqvist D., 2012]. Участие интерлейкина-6 в развитии синдрома усталости при болезни Паркинсона не исследовано.

Цель исследования - изучить клинические особенности и влияние на качество жизни синдрома усталости у пациентов с болезнью Паркинсона и роль воспалительных механизмов в его формировании. Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления синдрома усталости у пациентов с болезнью Паркинсона и его сопряженность с другими проявлениями заболевания.

2. Оценить влияние синдрома усталости на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона.

3. Определить концентрацию интерлейкина-6 в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Сопоставить концентрацию интерлейкина-6 с выраженностью моторных симптомов болезни.

5. Определить связь концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона с выраженностью немоторных проявлений заболевания, в том числе с синдромом усталости.

Научная новизна исследования.

Установлено, что усталость является распространенным синдромом у пациентов с болезнью Паркинсона, имеет самостоятельный характер, а двигательные и эмоциональные расстройства усиливают ее проявления.

Впервые получены данные, указывающие на участие холинергических механизмов в формировании усталости при болезни Паркинсона.

Показано отрицательное влияние синдрома усталости на все параметры качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона: эмоциональные функции, системные симптомы, симптомы болезни и социальные функции.

Впервые установлено, что у пациентов с болезнью Паркинсона повышена концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови.

Показано, что повышенный уровень провоспалительного цитокина в крови ассоциирован с неврологическим дефицитом, депрессией, усталостью у пациентов с болезнью Паркинсона и, следовательно, воспалительные механизмы участвуют в патогенезе болезни и ее симптомообразовании. Практическая значимость работы.

Показана необходимость выявления синдрома усталости у пациентов с болезнью Паркинсона, так как усталость ограничивает жизнедеятельность больного в различных сферах и снижает качество жизни. Установлено, что шкалы МРК и МР1-20 в равной степени могут быть использованы для диагностики усталости у пациентов с болезнью Паркинсона.

Установленная связь выраженности двигательного дефицита, депрессии и усталости с повышенным уровнем провоспалительного цитокина (интерлейкина-6) позволяет предположить возможность использования противовоспалительных препаратов для лечении данного заболевания.

Повышенное содержание интерлейкина-6 может служить лабораторным маркером неблагоприятного течения заболевания и выраженности неврологического дефицита, наличия синдрома усталости и депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине болезни Паркинсона представлен синдром усталости, являющийся самостоятельным проявлением заболевания, усиливающимся по мере прогрессирования болезни и снижающим качество жизни пациентов. Помимо дофаминергических в формировании усталости участвуют холинергические механизмы. Моторные и эмоциональные расстройства, а также дневная сонливость усугубляют усталость при болезни Паркинсона.

2. У пациентов с болезнью Паркинсона повышена концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови. Этот провоспалительный цитокин ассоциируется с моторными симптомами заболевания, в основном, с акинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью.

3. Повышенная концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона коррелирует с выраженностью и наличием синдрома усталости и депрессией.

Личный вклад диссертанта в исследование. Материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Обследование больных, статистическая обработка и анализ полученных данных проводилось лично на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России. Исследование концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа проводилось самостоятельно, при участии лаборанта Новиковой Т.А. в лаборатории «Философия красоты и здоровья» на базе ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница» (главный врач В.А. Блинов)

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения работы внедрены в практическую работу ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница №4» г. Перми и учебный процесс на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных межрегиональных сессиях ГБОУ ВПО "ПГМА имени академика Е.А. Вагнера" Минздрава России (Пермь 2011, 2012), республиканской научно-практической конференции, посвященной 90-летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П.Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии» (Пермь, 2011), на 16 Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Стокгольм, Швеция, 2012), на 21 мировом конгрессе по неврологии (Вена, Австрия 2013), на заседании научно-координационного совета по неврологии с участием кафедр неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина, неврологии педиатрического факультета и неврологии ФПК и ППС с курсом нейрореабилитологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав с результатами исследования, раздела обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 47 отечественных и 108 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 9 рисунками и двумя клиническими примерами.

Исследование выполнялось на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина (заведующий - Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор АА.Шутов) ГБОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - Заслуженный деятель науки России, доктор медицинских наук профессор И.П.Корюкина).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

В работе представлены результаты обследования 98 больных (основная группа) с достоверным диагнозом болезни Паркинсона (БП) и 18 здоровых лиц (группа контроля). Все обследования (клинические, психометрические, забор образца крови для исследования концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6)) проводились одномоментно.

Критериями включения в основную группу были достоверный диагноз БП, установленный на основании критериев Банка головного мозга Общества БП Великобритании (Gibb, Lees 1988), и подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения были деменция, любые острые и хронические воспалительные заболевания в стадии обострения. Для исключения острых и хронических воспалительных заболеваний у больных оценивался соматический статус методами опроса, объективного осмотра с анализом данных медицинской документации.

Клиническое обследование больных включало анализ анамнестических данных, объективных соматических симптомов. Количественная оценка двигательных нарушений проводилась с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы БП (УШОБП). Стадию болезни определяли по шкале Хен-Яра в модификации O.Lindvall et al. (1989). Для оценки синдрома усталости были использованы следующие шкалы: многомерная шкала для оценки усталости - Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), шкала оценки влияния утомляемости на разные сферы жизни пациента (Fatigue Impact Scale - MFIS). Выраженность тревожно-депрессивных расстройств оценивалась по Госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS. Оценка диссомнических нарушений проводилась при помощи Эпвортской шкалы сонливости (Epworth sleepiness scale - ESS). Для выявления вегетативных нарушений (ВН) использовался «Опросник для выявления признаков вегетативных изменений» (Вейн A.M. и соавт, 1998). Для оценки качества жизни (КЖ) использован специализированный опросник состояния качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона - The Parkinson's disease quality of life questionnaire (PDQL).

У 65 больных БП и 18 человек группы контроля бьиа определена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения А-8768 фирмы «Вектор Бест».

Статистический анализ полученных данных проводился на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа «Statistica v. 6.0». Использованы методы вариационного и корреляционного анализа. Количественные признаки представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Оценка достоверности различий (р) между группами наблюдения проводилась с использованием непараметрических методов сравнения по количественным (критерий Манна-Уитни (MW). Для корреляционного анализа использован критерий Спирмена (R). Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Общая характеристика собственных наблюдений Обследовано 98 больных (33 мужчины и 65 женщин) в возрасте от 47 до 84 лет, медиана возраста составила 64 (58-73)

года. Заболевание в среднем начиналось в возрасте 60 (53-69) лет. Длительность болезни колебалась от 1 года до 20 лет и в среднем составила 4 (2-5) года. Оценка по шкале Хен -Яра варьировала от 1 до 4 стадии, медиана равна 2,5 (2-2,5). Ранняя стадия болезни вьивлена у 39 больных (40%), развернутая - у 51 (52%), поздняя - у 8 (8%). Так как группа больных с поздней стадией заболевания представляла собой малую выборку, мы объединили их с больными с развернутой стадией в одну группу - стадию выраженных клинических проявлений. У больных с ранней стадией заболевания его длительность составила 3 (2-4) года, со стадией выраженных клинических проявлений - 5 (3-7) лет (р=0,000). Различий по частоте преимущественной локализации акинетико-ригидного синдрома в дебюте болезни Паркинсона не было: у 44-х пациентов моторные симптомы дебютировали с правых конечностей, у 54-х - с левых. По форме болезни пациенты распределились следующим образом: 83 имели смешанную форму болезни, 15 -акинетико-ригидную.

Среднее значение показателя когнитивных функций у пациентов основной группы составило 3(2-4) балла. Показатель был существенно хуже (р=0,003) у пациентов со стадией выраженных клинических проявлений, чем с ранней: 4(2-4) и 2(1-3) балла соответственно.

Среднее значение показателя повседневной активности составило 12(8-15) баллов. Показатель повседневной активности зависел от стадии болезни: при ранней стадии он составил 8(7-12) баллов, при стадии выраженных клинических проявлений - 13(11-16) баллов, (р=0,000). Меньшее ограничение повседневной активности выявлено при правосторонней локализации процесса в головном мозге (10; 8-14 баллов), более выраженное - при левосторонней (12;10-16), р=0,011. Этот факт может быть объяснен тем, что все обследуемые были правшами, а многие задания из теста (письмо, нарезание продуктов) базируются на функционировании рабочей руки. Показатель повседневной активности не зависел от формы заболевания: при смешанной форме он составил 12(9-15) баллов, при акинетико-ригидной - 10(7-12), р=0,085. Различия между группами, возможно, достигли бы статистической значимости при большем количестве больных во второй группе, так как более инвалидизирующее влияние акинезии по сравнению с тремором очевидно.

Средняя выраженность двигательных расстройств по шкале УШОБП равнялась 34(28-38) баллам. Этот параметр зависел от стадии болезни: при ранней стадии он составил 27,5(24-34) баллов, при стадии выраженных клинических проявлений. - 37,5(32-47) баллов, (р=0,000). Не выявлено зависимости выраженности двигательных расстройств от латерализации процесса: при преобладании патологии правого полушария показатель

составил 34(28-40) баллов, левосторонней - 34(28-38), (р=0,730). Тяжесть двигательных расстройств не зависела от формы болезни: при смешанной форме - 35(29-39) баллов, при акинетико-ригидной - 29 (26-34) баллов, (р=0,105).

Результаты исследования и их обсуждение.

У обследованных наблюдался синдром постоянной усталости, который проявлялся ощущением крайнего утомления психического и/или физического, возникающего в результате выполнения повседневных дел, не проходящего после отдыха. 12% обследуемых отметили данный синдром как наиболее инвалидизирующий. У пациентов с ранней стадией болезни данный синдром присутствовал в структуре жалоб чаще, чем у пациентов с развернутой стадией болезни, где данный феномен можно было выявить лишь при активном расспросе.

В основной группе усталость зарегистрирована у 46 (47%) пациентов по шкале МР1-20 и у 45 (46%) - по шкале МИБ. Среднее значение усталости по \iFIS у больных БП составило 33,5(26-44) балла, что существенно (р=0,000) превысило контрольное значение (16,5; 12-25 баллов), по шкале МБ1 - 20 - 58(48-66), (в контрольной группе - 36; 33-48 баллов, р=0,000) (рис.1).

ВохрМ Ьу (Зтоир УагмЫа: МИ-Жутарный балл

■ МмЛап

Е26%-75% М1п-Мах

Рис.1. Показатель усталости по шкале МРК и МР1-20 у пациентов с болезнью Паркинсона и контрольной группы

Все составляющие синдрома усталости (общая, физическая и психическая астения, пониженная активность и снижение мотивации) у больных паркинсонизмом достоверно отличались от соответствующих значений контрольной группы (табл.1)

Таблица 1. Выраженность различных компонентов усталости у пациентов с БП по шкале МИ-20

Показатели (баллы) Контрольная группа(п=18) Основная группа (п=98) Р

МИ - 20, общая астения 6(6-7) 13(11-14) 0,000

МИ — 20, физическая астения 7(6-7) 13(10-14) 0,000

МИ — 20, пониженная активность 7(5-7) 12(11-15) 0,000

МИ — 20, снижение мотивации 7(5-8) 11(9-13) 0,000

МИ — 20, психическая астения 6,5(6-8) 10(7-12) 0,000

Возраст, тендерные особенности, социальный статус, характер выполняемого труда, форма болезни, латерализация акинетико-ригидного синдрома не влияли на выраженность синдрома усталости у пациентов с БП. Методом корреляционного анализа установлено, что по мере прогрессирования заболевания увеличивается выраженность общей усталости (1*=0,22, р=0,023) (по общему баллу МРГЭ) в основном за счет когнитивной усталости (11=0,29, р=0,003). Выявлена достоверная связь между стадией болезни по шкале Хен-Яра и физической усталостью по шкале МИБ (11=0,20; р=0,043), а также с физической усталостью (11=0,28; р=0,004) и общим баллом усталости (11=0,20; р=0,046) по шкале МИ-20.

Анализ связи синдрома усталости с выраженностью проявлений паркинсонизма, оцененных по шкале УШОБП, показал, что усталость ассоциируется с аксиальными симптомами болезни, такими как повороты в постели (11=0,39, р=0,000), вставание со стула (11=0,19, р=0,049), поза (11=0,29, р=0,002), постуральная неустойчивость (11=0,24, р=0,014). Для того чтобы определить, не является ли усталость проявлением акинезии и ригидности, была выделена группа с минимальным двигательным дефицитом (<1балл по шкале УШОБП). Анализ показал, что и в этой группе усталость превышала контрольные значения (табл. 2).

Таблица 2. Выраженность синдрома усталости у пациентов с БП с минимальными нарушениями неврологического статуса и обследуемых контрольной группы

Показатели (баллы) Проявления паркинсонизма

Ригидность Тремор покоя

Ригидность УШОБП<1ба лл (п=14) Контроль ная группа (п=18) Р Тремор покоя УШОБП<1 балл (п=26) Контро льная группа (п=18) Р

МР1-20, общая астения 12,5(10-13) 6(6-7) 0,000 13(12-15) 6(6-7) 0,000

МР1-20, физическая астения 12,5(10-14) 7(6-7) 0,000 13(10-14) 7(6-7) 0,000

МР1-20, пониженная активность 12(9-15) 7(5-7) 0,000 13(12-15) 7(5-7) 0,000

МР1-20, снижение мотивации 10(9-12) 7(5-8) 0,001 10(9-12) 7(5-8) 0,000

МРГ-20, психическая астения 8,5(6-12) 6,5(6-8) 0,062 12(7-12) 6,5(6-8) 0,003

МР1-20, общий балл 57(44-63) 36(33-48) 0,000 62(54-66) 36(33-48) 0,000

Из полученных результатов следует, что синдром усталости у пациентов с БП хотя и связан с двигательными нарушениями, но не полностью ими обусловлен.

Известно, что субъективное ощущение усталости может быть обусловлено дезадаптацией, являющейся следствием вегетативных расстройств. В исследованной группе больных такие нарушения были. Анализ вегетативных расстройств выявил существенное (р=0,018) повышение среднего значения показателя опросника А.М.Вейна у больных паркинсонизмом, которое составило 17(14-25) балла при контрольном значении 15,5(11-18) баллов. Однако сопряженность вегетативных нарушений и синдрома усталости отсутствовала (R=0,24, р=0,110).

Нарушения сна также могут быть причиной чувства усталости в дневное время. Медиана показателя дневной сонливости по шкале ESS у обследованных больных составила 6(4-8) баллов, при норме до 10 баллов. Таким образом, группе в целом не были свойственны диссомнические расстройства и ощущение усталости не могло быть обусловлено ими. Патологическая сонливость была выявлена у 10 больных. У этих больных была больше выражена психосоциальная усталость (5; 4-6 баллов), чем у остальных пациентов (3;2-4балла, р=0,013). Следовательно, дневная сонливость при ее наличии может усиливать психосоциальную усталость у больных БП.

Проведена оценка эмоциональных нарушений у больных БП. Уровень депрессии и тревоги в основной (7; 6-9 и 7; 5-9 баллов) и контрольной (7; 6-9 и 7; 6-8 баллов) группах не различался (р=0,890 и р=0,760 соответственно). Таким образом, обследованным пациентам в целом не были свойственны эмоциональные нарушения. Однако корреляционный анализ показал, что зависимость депрессии и тревоги с усталостью имелась. Выявлена прямая корреляционная связь между депрессией и общей астенией (11=0,44, р=0,002), пониженной активностью (11=0,49, р=0,000) и общим баллом по шкале МП-20 (11=0,42, р=0,003), а также показателем тревоги и общей астенией (11=0,46, р=0,001), физической астенией (11=0,32, р=0,031), пониженной активностью ((1=0,35, р=0,017), снижением мотивации (11=0,34, р=0,021), общим баллом по шкале №1-20 (Я=0,44, р=0,001). Для того чтобы ответить на вопрос, не является ли усталость следствием эмоциональных расстройств, мы провели анализ выраженности синдрома усталости у пациентов контрольной группы и пациентов с БП без эмоциональных расстройств (табл.3).

Таблица 3. Выраженность усталости у пациентов контрольной группы и пациентов с БП без тревожно - депрессивных расстройств

Показатели (баллы) Депрессия Р Тревога Р

Шкала НА08<7 баллов (п=55) Контроль ная группа (п=18) Шкала НАЭ8<7 баллов (п=58) Контрольная группа (п=18)

МИ-20, общая астения 12(10-13) 6(6-7) 0,000 12(10-13) 6(6-7) 0,000

МП-20, физическая астения 12(10-14) 7(6-7) 0,000 12(10-14) 7(6-7) 0,000

МИ-20, пониженная активность 12(11-14) 7(5-7) 0,000 12(10-14) 7(5-7) 0,000

N№1-20, снижение мотивации 10(9-12) 7(5-8) 0,000 10(9-11) 7(5-8) 0,000

N01-20, психическая астения 10(6-12) 6,5(6-8) 0,008 10(6-12) 6,5(6-8) 0,018

МИ-20, общий балл 57(48-64) 36(33-48) 0,000 57(47-63) 36(33-48) 0,000

Из таблицы видно, что усталость и все ее компоненты присутствуют у пациентов с БП даже при отсутствии эмоциональных нарушений. В результате проведенного анализа связи тревожно-депрессивных расстройств и усталости можно сделать вывод, что

усталость не является проявлением депрессии и тревоги, хотя эмоциональные нарушения при их наличии, безусловно, усугубляют выраженность астенического синдрома при БП.

Известно, что по мере прогрессирования БП возникает стойкое ограничение всех аспектов нормальной жизни человека. Мы оценили влияние усталости на качество жизни пациентов с БП. Суммарный балл по шкале РОС>Ь составил 135(114-144) баллов, что было достоверно ниже (р=0,000), чем в группе контроля (168;163-171 баллов).

Медиана общего балла по шкале РО<2Ь у пациентов с наличием усталости (120; 97139) была достоверно ниже (р=0,000), чем у пациентов без нее (142; 127-150). Таким образом, усталость снижает качество жизни пациентов с БП. Анализ отдельных подпунктов данной шкалы также выявил достоверные различия по всем показателям (р=0,000) у пациентов с усталостью и без нее (табл.4).

Таблица 4. Различия показателей качества жизни у пациентов с болезнью Паркинсона с усталостью и без данного синдрома

Показатели качества жизни Синдром усталости Р

присутствует (п=45) отсутствует (п=51)

Симптомы паркинсонизма 43(35-50) 52(46-54) 0,000

Системные симптомы 21,5(18-24) 25(22-28) 0,000

Социальные функции 23(21-26) 27(24-30) 0,000

Эмоциональные функции 31(25,5-36) 36(32-39) 0,000

Чтобы ответить на вопрос, какие показатели усталости снижают КЖ, мы провели сравнительный анализ влияния различных составляющих усталости на показатели КЖ пациентов с БП (табл.5).

Таблица 5. Анализ влияния различных составляющих усталости на показатели качества жизни пациентов с БП.

Усталость Наличие усталости Опросник состояния качества жизни (п=96)

ОБ СБ СС СФ ЭФ

МИ—20, общая астения Есть (п=49) 125(101-144) 47(38-51) 23(18-26) 25(21-29) 32(28-36)

Нет (п=47) 138(115-144) 51(41-54) 24(21-28) 26(23-29) 36(31-38)

ШЧ—20, физическая астения Есть (п=49) 124(101-143) 45(38-50) * 23(18-25) * 23(21-28) * 32(28-36)

Нет (п=47) 139(123-134) * 52(46-54) # 25(22-28) * 26(24-30) * 35(31-38)

МР1-20, пониженная активность Есть (п=41) 120(99-138) * 43(34-47) * 22(18-25) * 23(21-27) * 31(28-36) *

Нет (п=55) 140(120-149) * 52(46-54) * 25(22-28) * 27(23-30) * 36(31-38) *

МП—20, снижение мотивации Есть (п=23) 116(96-143)* 41(31-51) * 20(17-25) 24(22-29) * 30(25-37) *

Нет (п=73) 137(115-144) * 50(41-53) * 24(21-28) 25(23-29) * 35(31-38) *

МР1—20, психическая астения Есть (п=16) 121(107-140) 43(38-49) 23(19-26) 25(23-29) 32(28-37)

Нет (п=80) 136(114-144) 50(39-53) 24(20-27) 25(22-29) 34(31-38)

Примечание. *р<0,05 Обозначения: ОБ-общий балл; СБ-симптомы болезни; СС-системные симптомы; СФ-социальные функции; ЭФ-эмоциональные функции

Из представленной таблицы видно, что существенное отрицательное влияние на качество жизни пациентов оказывают физическая астения, пониженная активность и снижение мотивации.

У 65 пациентов с БП и 18 здоровых человек (группа контроля), сопоставимых по полу и возрасту с основной группой, была определена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови. Среднее значение концентрации цитокина у больных основной группы равнялась 0,6; 0,2-1,2 пг\мл с колебаниями индивидуальных значений от 0 до 5 пг\мл и достоверно

(р=0,035) превышала аналогичный показатель контрольной группы (0,3; 0,0-0,8пг\мл) (рис.2).

ВохркЯ Ьу Бгоир \/аКаЫв: ил-в

Рис.2. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов основной и контрольной группы.

Концентрация ИЛ-6 не зависела от длительности заболевания (11=0,08; р=0,514), преимущественной латерализации акинетико-ригидного синдрома (при правосторонней локализации медиана показателя была равна 0,6;0,2-2,2 пг\мл, при левосторонней - 0,6;0,3-1,1 пг\мл, р=0,451). Форма болезни также не влияла на концентрацию провоспалительного цитокина в сыворотке крови: при акинетико-ригидной форме заболевания медиана показателя составила 0,6(0,3-0,9) пг\мл, при смешанной - 0,6(0,2-1,6) пг\мл, р=0,629.

Выявлены достоверные различия уровня провоспалительного цитокина у пациентов с легкими и развернутыми проявлениями паркинсонизма (табл. 6).

Таблица 6. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов основной группы в зависимости от тяжести неврологического дефицита (п=65)

Клинические характеристики заболевания п Концентрация ИЛ-6 (пг\мл) Р

УШОБП <1балл УШОБП >1балл УШОБП <1балл УШОБП >1балл

Тремор покоя 18 47 1,1(0,5-1,9) 0,5(0,1-0,9) 0,023

Ригидность 12 53 0,5(0,4-2,2) 0,6(0,2-1,1) 0,515

Гипокинезия 7 58 1,6(0,5-1,9) 0,6(0,2-1,1) 0,124

Постуральная неустойчивость 13 22 0,5(0,2-1,1) 0,8(0,3-1,6) 0,321

Речь 8 57 0,5(0,2-0,9) 2,2(1,8-2,9) 0,000

Письмо 33 32 0,5(0,0-0,9) 0,9(0,5-2,0) 0,028

Повороты в постели 46 18 0,5(0,1-1,1) 1,0(0,0-2,1) 0,036

Падения 55 10 0,5(0,1-1,0) 1,3(0,9-2,2) 0,002

Ходьба 18 47 0,5(0,2-1,3) 0,8(0,2-1,2) 0,649

Общая брадикинезия 10 55 1,0(0,2-3,0) 0,6(0,2-1,1) 0,291

Полученные результаты показывают, что повышенный уровень ИЛ-6 сопряжен с выраженными проявлениями ригидности и гипокинезии. При такой форме заболевания тремор обычно выражен минимально, таким образом, данные, полученные в отношении тремора, полностью соответствуют результатам сопряженности ИЛ-6 с акинезией. Далее мы разделили пациентов на 2 группы в зависимости от стадии болезни и проанализировали связь уровня провоспалигельного цитокина и выраженности неврологического дефицита. На стадии выраженных клинических проявлений выявлена положительная корреляционная связь концентрации ИЛ-6 в сыворотке и следующих пунктов повседневной активности: нарушение глотания (11=0,32, р=0,032), почерка (11=0,47, р=0,001), нарезания продуктов (11=0,35, р=0,021), трудности при одевании (11=0,32, р=0,038), принятии ванны (11=0,28, р=0,071), частые застывания (11=0,34, р=0,023). Обращает на себя внимание связь ИЛ-6 с постуральными расстройствами (11=0,36, р=0,017), ходьбой (11=0,30, р=0,046), позой (11=0,32, р=0,038), общим баллом двигательных расстройств (11=0,32, р=0,034), показателем общей брадикинезии (11=0,45, р=0,001), общим баллом по шкале УШОБП (11=0,44, р=0,003).

Таким образом, пациенты с БП имеют значительно более высокие концентрации ИЛ -6 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, что в сочетании с установленной закономерностью увеличения сывороточной концентрации ИЛ-6 с нарастанием тяжести симптомов болезни подтверждает участие воспаления в механизмах развития БП.

Проанализирована связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных БП и синдрома усталости. Медиана концентрации исследуемого цитокина была достоверно (р=0,012) выше у пациентов с наличием данного синдрома (1,0; 0,5-1,9пг\мл), чем без него (0,35; 0,0-0,9 пг\мл) (рис.3).

Вохрк>1 Ьу Бтоир УапаЫа: ил б

Налтиа усталости

Рис.3. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов с БП с наличием синдрома усталости и без него.

Проведен анализ концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови в зависимости от наличия синдрома усталости по каждому из подпунктов шкалы \Ш-20. Выявлены достоверные различия концентрации ИЛ-6 у пациентов с синдромом усталости и без него (табл.7).

Таблица 7. Зависимость концентрации ИЛ-6 у пациентов основной группы от наличия | синдрома усталости

Показатели усталости п Концентрация ИЛ-6 (пг\мл) у пациентов с БП

Без усталости С усталостью Без усталости С усталостью Р

ШТ-20, общая астения 35 30 0,3(0,0-0,6) 1,1(0,8-1,9) 0,000

МР1-20, физическая астения 35 30 0,3(0,0-0,6) 1,1(0,7-1,9) 0,000

\iFI-20, пониженная активность 41 24 0,3(0,0-0,9) 1,1(0,6-2,2) 0,000

МР1-20, снижение мотивации 50 15 0,6(0,2-1,0) 1,6(0,0-2,2) 0,180

МР1-20, психическая астения 56 9 0,6(0,2-1,6) 0,9(0,3-1,1) 0,085

Из таблицы видно, что у пациентов с синдромом усталости, идентифицируемом по подшкалам общая, физическая астения и пониженная активность, уровень ИЛ-6 был достоверно выше.

Проанализирована взаимосвязь содержания провоспалительного цитокина в сыворотке крови у пациентов основной группы и выраженности синдрома усталости (табл. 8).

Таблица 8. Зависимость концентрации ИЛ-6 у пациентов основной группы от выраженности синдрома усталости

Показатели Я Р

ИЛ-6 & МИ-20, общая астения 0,52 0,000

ИЛ-6 & МР1-20, физическая астения 0,42 0,000

ИЛ-6 & МИ—20, пониженная активность 0,46 0,000

ИЛ-6 & МИ-20, снижение мотивации 0,24 0,051

ИЛ-6 & МР1-20, психическая астения 0,09 0,440

ИЛ-6 & МР1-20, общий балл 0,42 0,000

Из представленных данных видно, что усталость и отдельные ее компоненты ассоциируются с увеличением провоспалительного цитокина в сыворотке крови у больных БП.

Проведен сравнительный анализ связи провоспалительного цитокина и тревожно-депрессивных расстройств. Уровень ИЛ-6 достоверно не различался (р=0,060) у пациентов с депрессией (0,9; 0,3-2,2 гаЛмл) и без нее (0,5; 0,0-0,9 пг\мл). Не зависел (р=0,308) он также от наличия тревожных расстройств: концентрация ИЛ-6 у пациентов с тревогой составила 0,9(0,3-1,9) пг\мл, без нее - 0,5(0,0-0,9) пг\мл.

Сравнительный анализ уровня ИЛ-6 у пациентов с наличием дневной сонливости и без нее не выявил различий по этому показателю между группами (соответственно 0,3; 0,1-0,8 пг\мл и 0,6;0,2-1,6 пг\мл, р= 0,159).

Уровень провоспалительного цитокина также не различался (р=0,306) у пациентов с вегетативными нарушениями (0,6; 0,2-1,9 пг\мл) и с нормальным вегетативным статусом (0,6; 0,0-1,0 пг\мл).

Проведен корреляционный анализ взаимосвязи концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови с выраженностью немоторных симптомов (табл. 9). Из представленных данных видно, что балльная оценка выраженности депрессии ассоциируется с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови.

Таблица 9. Зависимость концентрации ИЛ-6 у пациентов основной группы от выраженности немоторных симптомов

Показатели Я Р

ИЛ-6 & НАББ депрессия 0,36 0,002

ИЛ-6 & НАИБ тревога 0,16 0,197

ИЛ-6 & ВН 0,12 0,327

ИЛ-6 & дневная сонливость 0,19 0,124

Таким образом, повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови коррелирует с моторными и некоторыми немоторными синдромами болезни Паркинсона, в частности, с усталостью и депрессией, что позволяет утверждать, что воспалительные механизмы участвуют в патогенезе и симптомообразовании этого заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Частота и выраженность синдрома усталости у пациентов с болезнью Паркинсона значительна. В структуре усталости в большей степени представлены такие составляющие синдрома, как физическая усталость, снижение мотивации и пониженная активность. Выявление усталости улучшается при психометрическом тестировании с использованием шкал МР1Э и МР1-20. Усталость у пациентов с болезнью Паркинсона является самостоятельным синдромом, в формировании которого участвуют не только дофаминергические, но и холинергические механизмы. Проявления усталости усиливаются по мере прогрессирования заболевания и усугубляются эмоциональными расстройствами и дневной сонливостью.

2. Усталость, особенно физическая, снижение мотивации и пониженная активность негативно влияют на все показатели качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона: эмоциональные функции, системные симптомы, симптомы болезни и социальное функционирование.

3. У пациентов с болезнью Паркинсона повышена концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови (0,6; 0,2-1,2 пг\мл).

4. Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов с болезнью Паркинсона коррелирует с более выраженным неврологическим дефицитом и основными моторными симптомами заболевания: акинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью.

5. Повышенная концентрация ИЛ-6 ассоциируется с выраженностью и наличием синдрома усталости у пациентов с БП и отдельными его компонентами, такими как общая усталость, физическая усталость, пониженная активность, а также с уровнем депрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При оценке состояния пациентов с болезнью Паркинсона помимо квалификации моторных симптомов следует обращать внимание на клинические проявления синдрома усталости, который существенно снижает качество жизни.

2. Для выявления и количественной оценки синдрома усталости у пациентов с болезнью Паркинсона рекомендуется проводить тестирование с применением шкал МРГЭ и МР1-20, имеющих сопоставимое диагностическое значение.

3. Повышенное содержание интерлейкина-6 может служить лабораторным маркером неблагоприятного течения заболевания и выраженности неврологического дефицита, наличия синдрома усталости и депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Торган Т.И. Концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В. Байдина// Мед.альманах. - 2013. - №1. -С. 132 - 134 (из перечня ВАК).

2. Торган Т.И. Синдром утомляемости и другие немоторные симптомы болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни Я.И.Торган// Пермский медицинский журнал. - 2012. - Т.29. - №6. - С. 11-17 (из перечня ВАК).

3. Т.И. Торган Синдром утомляемости при болезни Паркинсона и его влияние на качество жизни /Т.И.Торган// Здоровье семьи -21 век: электронное периодическое издание. - 2013. - № 1. - URL: http://www.fh-21 .penn.ru/download/2013-l-21.pdf (из перечня ВАК).

4. Торган Т.И. Воспалительные механизмы синдрома усталости при болезни Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В.Байдина// Врач-аспирант. - 2013.JV» 1.3 (56) - С. 407411 (из перечня ВАК).

5. Торган Т.И. Немоторные симптомы болезни Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В.Байдина// Саратовский научно-медицинский журнал. Приложение. - 2012. -Т.8. - №2. - С. 535-538.

6. Торган Т.И. Утомляемость при болезни Паркинсона /Т.И. Торган//Молодые ученые здравоохранению Урала: материалы межрегиональной научной сессии молодых ученых 2011. - Пермь 2011. - С. 128-131.

7. Торган Т.И. Синдром утомляемости и аффективные расстройства при болезни Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В.Байдина// Материалы межрегиональной конференции неврологов, детских неврологов и нейрохирургов «Развитие диагностики и лечения заболеваний нервной системы» - Киров 2012. - С 58-62.

8. Торган Т.И. Диагностика утомляемости при болезни Паркинсона /Т.И. Торган//Современные возможности диагностики заболеваний нервной системы: материалы конференции молодых ученых (18 ноября 2010 года). - Пермь 2010. - С. 100-103.

9. Торган Т.И.Синдром утомляемости при болезни Паркинсона /Т.И.Торган, Н.Д.ДемчукII Материалы II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.-Москва, 2011. - С.326

10. Торган Т.И. Недвигательные проявления болезни Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В.Байдина//Материалы Поволжской научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии». - Казань 2012. - С. 77-80.

П.Торган Т.И. Влияние утомляемости на качество жизни при болезни Паркинсона /Т.И. Торган, Т.В.Байдина// Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием - Нижний Новгород 2012. - С.348-349. 12. T.Torgan Fatigue in Parkinson's disease /T.Torgan// EFNS European Journal of Neurology 19 (Suppl. 1), 2012. - P.326.

Подписано в печать 22.11.13. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1654/2013.

Отпечатано в типографии «Пресстайм». Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.