Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Синдром хронической усталости при болезни Паркинсона

На правах рукописи

Датиева Вероника Казбековна

Синдром хронической усталости при болезни Паркинсона

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 Нервные болезни

9 ОКТ 2014

Москва 2014

005553135

Работа выполнена в ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Левин Олег Семенович

Официальные оппоненты:

Голубев Валерий Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра нервных болезней Факультета последипломного профессионального образования врачей, заведующий.

Кадыков Альберт Серафимович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, 3-е неврологическое отделение, руководитель.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Защита состоится «27 ноября» 2014г. в 10ч. на заседании Совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19 и на сайте РМАПО: Ьир//\у\у\у.гтаро.пд

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Мазанкова Людмила Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) - это нейродегенеративное заболевание головного мозга. Классическая клиническая картина болезни определяется сочетанием двигательных симптомов: гипокинезией, ригидностью, тремором покоя, постуральными нарушениями (Левин О.С., Федорова Н.В., 2011). Патоморфологически БП характеризуется утратой пигментных нейронов в черной субстанции и образованием в оставшихся клетках внутриклеточных включений (телец Леви). У большинства пациентов с БП наряду с классическими двигательными симптомами развивается широкий спектр немоторных проявлений, включающий в себя синдром хронической усталости (Левин О.С. 2010).

Механизмы развития немоторных симптомов при БП могут быть связаны непосредственно с нейродегенеративным процессом, влиянием двигательных и других немоторных нарушений, психологической реакцией пациента на нарастающее ограничение повседневной активности, побочным действием лекарственных средств (Chaudhuri К., 2012).

Синдром хронической усталости (СХУ) при болезни Паркинсона выявляется по разным данным у 37- 73% пациентов (Herlofson К, 2012, Mendonca D., 2007). Он представляет собой состояние крайнего утомления, слабости, упадка сил, физических и/или психических, наступающее в результате выполнения привычной для больного нагрузки и ограничивающее его функциональную активность (Friedman J., 2012).

Синдром хронической усталости является одним из основных факторов, влияющих на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона, особенно на ранних стадиях (Rahman S., 2008). Вместе с тем механизмы развития синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона, его динамика на протяжении заболевания, взаимосвязь с другими проявлениями болезни и возможные подходы к терапии остаются плохо изученными. Все это делает актуальным комплексный клинический анализ синдрома хронической усталости у больных БП, его взаимосвязь с другими симптомами заболевания, а также его реакцию на противопаркинсоническую терапию.

Цель псследованпя

Оптимизировать подходы к диагностике и коррекции синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона.

з

Задачи исследования

1. Оценить взаимосвязь синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона с другими клиническими симптомами заболевания.

2. Разработать критерии связи синдрома хронической усталости с другими клиническими параметрами болезни Паркинсона.

3. Изучить влияние синдрома хронической усталости на качество жизни и повседневную активность больных болезнью Паркинсона.

4. Определить частоту и клинические особенности синдрома хронической усталости у пациентов с болезнью Паркинсона.

5. Оценить влияние противопаркинсонической терапии на синдром хронической усталости у пациентов с болезнью Паркинсона.

Научная новизна По результатам работы установлено, что синдром хронической усталости — гетерогенный феномен, который выявляется одинаково часто у мужчин и женщин. Это соответствует данным зарубежных работ: Antonini А. с соавт.(2012), Friedman J. с соавт. (2011), Grace J. с соавт. (2007), Olsson М. с соавт. (2013). Полученные данные позволили расширить существующую классификацию синдрома, с выделением в его структуре преднагрузочной и постнагрузочной составляющих. Выявлено, что в 69% случаев СХУ носил вторичный характер, был вызван сопутствующими расстройствами (вегетативными, аффективными, диссомническими). В 31% - первичный характер, очевидной причины его формирования не отмечалось. По данным многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее важным значением в развитии СХУ при БП обладают ортостатиче-ская гипотензия, депрессия, в меньшей степени тревожность, при этом связи с выраженностью неврологической симптоматики обнаружено не было. СХУ может проявиться на любой стадии заболевания. Критериями связи СХУ с БП может служить: его появление относительно дебюта заболевания; изменение его интенсивности относительно других немоторных симптомов; его реакция на проводимую противопаркинсоническую терапию. СХУ оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, снижает повседневную активность пациентов с БП в среднем на 10%. СХУ уменьшается после оптимизации противопаркинсонической терапии в 81,2% случаев. Для коррекции вторичного варианта СХУ целесообразно проведение терапии сопутствующих расстройств (вегетативных, аффективных, диссомнических), при первичном варианте - проведение мероприятий, направленных на коррекцию циркадного ритма. Впервые

4

проведена оценка эффективности препарата мелатонина в отношении коррекции синдрома хронической усталости при БП. Впервые для оценки клинического состояния пациентов использована валиди-зированная Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (МБ8 ШЧЖЗ).

Практическая значимость Показана высокая распространенность СХУ среди пациентов с БП (58%). Установлено негативное влияние синдрома хронической усталости на качество жизни пациентов, независимо от их возраста и стадии заболевания, тяжести неврологического дефекта. Критериями связи синдрома с БП может служить: временная связь с дебютом заболевания; изменение его интенсивности относительно других немоторных симптомов; его реакция на проводимую противопаркинсони-ческую терапию. Разработан дневник оценки СХУ, который пациент заполняет в течение недели после визита и за неделю до очередного посещения врача. Установлено, что у пациентов с СХУ чаще выявляются аффективные, диссомнические, вегетативные расстройства. В связи с этим, пациенты с жалобами на СХУ должны подвергаться комплексному клиническому обследованию, с непременным проведением ортостатической пробы. Показана важность своевременной диагностики и коррекции СХУ при БП, позволяющая повысить качество жизни пациентов при БП. Разработан алгоритм коррекции СХУ при БП, включающий оптимизацию противопаркинсонической терапии (первый шаг); выявление и коррекцию сопутствующих немоторных симптомов: аффективных, вегетативных, диссомнических, в т.ч. нарушений циркадного ритма (второй шаг); расширение двигательной активности, сопровождающейся положительным эмоциональным восприятием, соблюдение режима физической активности — отдыха (третий шаг). Полученные результаты могут быть использованы в практике врача невролога, паркинсонолога, а также в учебном процессе на кафедре неврологии.

Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и в практику трех неврологических отделений и консультативно -диагностического центра ГКБ им. С.П.Боткина.

Личное участие автора Автором разработана основная идея работы, выбраны наиболее корректные, соответствующие цели и задачам методы исследования,

5

обоснованы полученные результаты и научные рекомендации, вытекающие из выводов, лично проведен скрининговый опрос 138 пациентов с болезнью Паркинсона, среди которых выявлено 80 больных с синдромом хронической усталости, выполнено полное клинико-неврологическое обследование, количественно оценены двигательные, когнитивные, аффективные расстройства, вегетативные и дис-сомнические нарушения, а также качество жизни и повседневная активность пациентов. Автором проведена коррекция противопаркин-сонической терапии и катамнестический контроль эффективности медикаментозного лечения в течение двух месяцев наблюдения. Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов, подготовлены и сформулированы основные положения и выводы работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синдром хронической усталости выявляется более чем у половины пациентов с болезнью Паркинсона, причем в трети случаев он предшествует появлению классических моторных симптомов.

2. В структуре синдрома хронической усталости следует выделять первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) варианты.

3. Развитие синдрома хронической усталости у пациентов с БП снижает качество их жизни и повседневную активность уже на ранних стадиях, независимо от пола и возраста пациентов, тяжести двигательного дефекта.

4. Разработан алгоритм коррекции синдрома хронической усталости, основанный на выявлении факторов, влияющих на его развитие.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности В соответствии с формулой специальности 14.01.11 - "Нервные болезни (медицинские науки)", охватывающей проблемы изучения этиологии и патогенеза, разработки и применения методов диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы, в диссертационном исследовании доказана высокая частота встречаемости синдрома хронической усталости у больных болезнью Паркинсона. Выделены клинические варианты синдрома хронической усталости: первичный и вторичный. Разработан алгоритм коррекции синдрома хронической усталости, включающий проведение оптимизации противопаркинсонической терапии на первом этапе, на следующем при вторичном варианте - проведение мероприятий по коррекции сопутствующих расстройств, при первичном варианте — про-

ведение мероприятий, направленных на коррекцию циркадного ритма, что соответствует областям п. № 1 Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы и п. №20 Лечение неврологических больных и нейрореабилитация паспорта специальности 14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки).

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр неврологии, рефлексологии и мануальной терапии, ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского» и сотрудников трех неврологических отделений клинической больницы им. С.П. Боткина 18 июня 2014г. Диссертация выполнена на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований 13.05.2014г, протокол №4. Публикации и участие в научных конференциях, посвященных

теме диссертации По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 4 в научных журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования представлены в виде выступлений на X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), 23 Встрече Европейского неврологического общества (23rd Meeting of the European Neurological Society), (8-11 Июня, 2013, Барселона, Испания), 17 Международном конгрессе по болезни Паркинсона и другим расстройствам движений (17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders), (Июнь 16 - 20, 2013, Сидней, Австралия), 3 Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона (3rd World Parkinson Congress), (Октябрь 1 - 4, 2013, Монреаль, Канада), XX Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона и ассоциированных заболеваниях (The XX World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders), (Декабрь 8 -11, 2013, Женева, Швейцария), Объединенном конгрессе европейского неврологического общества (Joint Congress of European Neurology), (Май 31- Июнь 3, 2014, Стамбул, Турция,).

Структура н объем диссертации Диссертация изложена на 112 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, вы-

7

водов и практических рекомендаций. Содержит 3 рисунка, 31 таблицу. Библиографический указатель включает 200 источника (17 отечественных и 183 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В исследование было включено 138 пациентов с БП для выявления частоты СХУ при БП. В исследование не включались пациенты с другими нозологическими формами паркинсонизма, с онкологическими и другими тяжелыми соматическими заболеваниями, способными повлиять на эффективность и переносимость противопар-кинсонических средств. Критериями исключения являлись также наличие тяжелой депрессии и деменции. В дальнейшее проспективное исследование было включено 110 пациентов. Основную группу составили 80 пациентов с СХУ, из них 39 мужчин и 41 женщина, в возрасте от 41 до 79 лет, средний возраст 63,81 ± 7,73 лет, оценка по шкале Хен - Яра 2,67 ± 0,54 баллов, длительность заболевания 5,73 ± 3,58 года, оценка по MDS UPDRS 83,82 ± 26,44). Диагноз БП устанавливался в соответствии с клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb W.R.G., Lees A.J., 1988).

Группу сравнения составили 30 пациентов с БП без СХУ (18 мужчин и 12 женщин), в возрасте от 43 до 81 лет, средний возраст 62,9 ± 10,00 лет, оценка по шкале Хен - Яра 2,45 ±1,14 баллов, длительность заболевания 4,25 ± 2,97 года, оценка по MDS UPDRS 68,15 ± 35,41). В группу сравнения вошли пациенты, сопоставимые по возрасту, продолжительности заболевания, степени тяжести, с основной группой для сравнения клинических характеристик заболевания.

Методы исследования Оценка двигательных нарушений проводилась с помощью Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (MDS UPDRS) (Goetz С. и соавт.,2003). По III части шкалы MDS UPDRS отдельно вычислялся средний показатель для тремора (пункты 3.15 - 3.18), ригидности (пункты 3.3 - 3.3 е), гипокинезии (пункты 3.4 а - 3.8 Ь), нарушения позы (3.13) и постуральной неустойчивости (3.12).

Для оценки выраженности СХУ использовалась шкала СХУ при БП (Brown Р. и соавт., 2005). Для каждого вопроса предусмотрена оценка от «1» - «совершенно не согласен», до «5» - «совершенно согласен». Средний балл СХУ более 3,3 расценивается как патологиче-

з

ский. Дополнительно СХУ оценивался с помощью дневника пациента, а также с помощью визуально - аналоговой шкалы (ВАШ) СХУ, при этом обследуемым предлагалось оценить испытываемую ими усталость в баллах на отрезке от 0 до 10, где 0 - отсутствие усталости, а 10 - резко выраженная усталость, затрудняющая выполнение привычных действий. Интенсивность СХУ измерялась на момент осмотра.

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью шкалы депрессии Бека (Beck А., 1966), шкалы тревожности (Spielberger C.D., 1970). Исследование вегетативных нарушений проводилось по Шкале вегетативных нарушений при болезни Паркин-сона (О.С.Левин, 2003).

Когнитивный статус пациентов определялся с помощью шкалы MMSE (Folstein. et al., 1975), шкалы МоСА (Nasreddine Z 2003) и шкалы 3 — KT (Левин О.С., 2010), включающей: 1) тест на зрительную и вербальную память; 2) оценка семантической и фонетической речевой активности; 3) тест рисования часов (Manos, 1994).

Нарушения сна и бодрствования оценивались с помощью шкалы нарушений сна при болезни Паркинсона (Chaudhuri К. R. и соавт., 2002) и шкалы повышенной дневной сонливости Эпворта (Johns M.W. и соавт., 1991)

Повседневная активность пациентов с БП определялась с помощью шкалы Schwab and England (1967). Качество жизни больных БП изучалось с помощью опросника PDQ-39, (Peto V., 1995).

Фактор некроза опухоли - а (ФИО а) оценивался в образцах периферической крови из вены с использованием метода фермент-связанной иммунносорбентной оценки (ELISA) — Medgenix TNF-a-ELISA kit (Medgenix Diagnostics SA, B-6220 Fleurus, Belgium) с 8 балльной калибровочной кривой, с колебанием от 0 до 164 пг/мл. С - реактивный белок (СРБ) определялся методом ELISA с чувствительностью 0,08 мг/л.

В ходе исследования 30 пациентам с БП, у которых после оптимизации противопаркинсонической терапии схема терапии не менялась на протяжении месяца, сохранялся СХУ и было выявлено нарушение циркадного ритма, дополнительно назначался препарат мелатонин в дозе 3 мг перед сном. В качестве первичной конечной точки использовалось уменьшение оценки по шкале СХУ по сравнению с исходным уровнем, в качестве вторичных точек - динамика по шкалам на-

рушений сна, повышенной дневной сонливости, шкале депрессии, РЭ(2 - 39, шкале тревожности Спилбергера.

Статистический анализ и обработка материала проводились с использованием программного пакета (^айзйса 7.0» с применением описательной статистики. Для оценки значимых различий между двумя выборками использовался непараметрический критерий Манна - Уитни. Для анализа связи между различными численными признаками использовался метод рангового корреляционного анализа Спирмена. Статистически достоверными считались различия р<0,05. Для оценки прогнозирования выявленных факторов в возникновении исследуемого признака использовался метод регрессионного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

С учетом анамнестических данных пациентов об эволюции СХУ на протяжении заболевания, рассматриваемый феномен условно разделялся на первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический).У 25 пациентов (31%) развитие СХУ опережало появления моторных симптомов заболевания или развивалось на фоне легкого двигательного дефицита. Это позволяло расценивать подобный феномен как первичный вариант СХУ - идиопатическое нарушение. У 55 пациентов (69%) возникновение или нарастание выраженности СХУ происходило по мере дальнейшего прогрессирова-ния заболевания. При выявлении причинно-следственных связей на основании течения и результатов лечения между СХУ и сопутствующими расстройствами, такими как вегетативные, аффективные, диссомнические нарушения, генез последнего расценивался как вторичный, симптоматический.

В ходе исследования было обнаружено, что статистически достоверными различиями между пациентами с первичным и вторичным СХУ являются выраженность вегетативных, диссомнических нарушений. У пациентов с вторичным вариантом СХУ продолжительность заболевания, длительность приема противопаркинсониче-ских препаратов, доза препаратов леводопы оказалась достоверно выше в сравнении с пациентами с первичным вариантом СХУ.

Анализ дневниковых записей больных продемонстрировал, что часть пациентов, 33 больных (41,25%), лучше чувствует себя с утра, при этом СХУ у них нарастает после минимальных физических и психоэмоциональных нагрузок, у части пациентов (17 пациентов (21,25%)) СХУ присутствует до выполнения какой-либо активности,

«о

30 пациентов (37,5%) описывали нарушения, соответствующие обоим видам расстройств. Полученные данные позволяют предложить выделение в структуре СХУ преднагрузночной составляющей- неспособность развивать действие (физическое и умственное), связанное с волевым усилием, а также постнагрузочную составляющую -низкая переносимость минимальных нагрузок.

Из 80 больных у 59 пациентов (73,75%) выраженность СХУ колебалась в течение дня. При этом у 39 больных (48,75%) колебание интенсивности СХУ происходило в отсутствии изменений других немоторных и двигательных симптомов. Они составили 1 группу. У 20 пациентов (25%) отмечалось колебание СХУ наряду с другими недвигательными и моторными флукгуациями (2 группа). 21 пациент (26,25%) не отмечал изменения интенсивности СХУ в течение дня (3 группа).

Различия в длительности приема противопаркинсонических препаратов и препаратов леводопы между тремя группами носят статистически достоверный характер. Это указывает на то, что флуктуации СХУ по мере течения заболевания определяются проводимой дофаминергической терапией.

Различия в выраженности основных моторных симптомов заболевания: гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральных нарушений между тремя группами были статистически достоверными. При этом изменение общей оценки МБ Б иРОЯБ не носило характера статистически достоверного, что свидетельствует о существовании иных дополнительных факторов, определяющих изменение СХУ. Статистически значимыми оказались различия между выраженностью вегетативных нарушений в 1 и 3 группах, при этом различий между кардиоваскулярными нарушениями в группах обнаружено не было, а различия мочеполовых нарушений у пациентов Зх групп носили статистически достоверный характер. Это позволяет расценивать тяжесть подобных нарушений как один из возможных факторов, определяющих динамику СХУ на протяжении суток. В ходе исследования установлено, что по мере течения заболевания СХУ приобретает склонность к колебанию на протяжении суток. При этом с появлением флуктуации, выраженность СХУ изменяется вместе с другими немоторными симптомами.

Результаты сравнительной оценки двигательного статуса пациентов с БП с СХУ и без него представлены в таблице 1.

Таблица 1

Оценка выраженности двигательных симптомов у больных БП

Показатели, балл (М ± о) Больные БП с Больные БП без СХУ

СХУ(п=80) (п=30)

Стадия по шкале Хен-Яр 2,67 ±0,54 2,45 ±1,14

Оценка по МЭБ иРОЯв 83,82 ± 26,44* 68,15 ±35,41

Тремор 3,37 ± 1,79 3,1 ±1,58

Ригидность 3,98 ± 1,56* 3,1 ± 2,2

Гипокинезия 8,71 ±2,04* 5,4 ±3,4

Постуральпая неустойчивость 1,56 ± 0,97* 0,75 ±0,96

Нарушение позы 2,1 ±0,78* 1,25 ± 1,25

* р<0,05 -различия достоверны.

Показатели по шкале МББ ЦРОЫЗ, а также оценка ригидности, гипокинезии, постуральной неустойчивости были достоверно выше среди пациентов с СХУ. Установлена положительная корреляция между выраженностью СХУ и оценкой гипокинезии (1=0,27, р<0,05), постуральными нарушениями (г=0,23, р<0,05), общей оценкой МОБ ЦРОЯБ (г=0,22, р<0,05). При этом в группе пациентов с СХУ подобной корреляции не обнаруживается. Это может указывать, что пациенты с более тяжелым двигательным дефицитом чаще страдают от СХУ, однако, формирование синдрома не обусловлено лишь моторным расстройством.

Оценка синдрома по шкале СХУ и его выраженность по шкале ВАШ среди пациентов с БП в обеих группах представлена в таблице 2.

Таблица 2

Выраженность СХУ в исследуемой группе и группе сравнения

Шкала Пациенты с СХУ (п=80) Пациенты без СХУ (п=30)

Шкала СХУ при БП, баллы, (М±о) 3,78±0,39* 2,43±0,64

Выраженность СХУ, ВАШ, баллы, (М±а) 6,26±1,30* 3,65±1,03

* - различия между группами больных статистически достоверны (р<0,05). Выраженность СХУ у пациентов с БП на разных стадиях заболевания представлена в таблице 3.

Таблица 3

СХУ у пациентов с разными стадиями БП_

Шкала Пациенты с Пациенты с Пациенты с

БП на 2 стадии БП на 3 стадии БП на 4 стадии

заболевания заболевания заболевания

(п=29) (п=48) (п=3)

Шкала СХУ при БП, баллы, (М±а) 3,78±0,31 3,8±0,44 3,6±0,15

ВАШ СХУ, баллы,(М±ст) 6,1±1,34 6,29±1,28 7,33±1,15

Представленность СХУ у пациентов с БП в зависимости от пола отражена в таблице 4.

Таблица 4

СХУ у мужчин и женщин с зп

Шкала Пациенты с БП мужского пола (п=39) Пациенты с БП женского пола(п=41)

Шкала СХУ при БП, баллы, (М±ст) 3,78±0,34 3,82±0,44

Выраженность СХУ, ВАШ, баллы,(М±а) 6,35±1,15 6,№1,44

Вегетативные нарушения

Вегетативные нарушения (ВН) были выявлены у всех обследованных. В группе пациентов с СХУ средний балл по шкале ВН составил 7,73 ± 2,62. У больных БП без СХУ аналогичный показатель составил 4,45 ± 2,37*.

В группе пациентов с БП, имевших СХУ, была установлена положительная корреляционная связь между выраженностью СХУ, определяемого по шкале СХУ при БП, и общей оценкой по шкале ВН (г=0,22, р<0,05). Среди пациентов с СХУ нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы были выявлены у 77 (96,25%) больных. Общая оценка дисфункции сердечно-сосудистой системы по шкале ВН составила в группе пациентов с СХУ 2,82 ± 1,68. При этом у 37 пациентов (46,25%) выявлялась ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия после еды отмечалась у 21 пациента (26,25%), артериальная гипертензия в положении лежа формировалась у 7 пациентов (8,75%). У 21 пациента (56,75%) в группе с СХУ ортостатическая гипотензия протекала без других клинических проявлений. У 16 больных (43,25%) ее развитие сопровождалось жалобами на головокружение, боли в шее, нарушение зрения (потемнение в глазах, сужение полей зрения, снижения яркости восприятия), потерей сознания, падениями. В группе больных БП без СХУ ортостатическая гипотензия без клинических проявлений была отмечена лишь у 1 пациента (3,3%). В группе пациентов с СХУ между выраженностью

СХУ и выраженностью кардиоваскулярных нарушений по шкале ВЫ установлена корреляционная зависимость: г=0,42, р<0,05.

Когнитивные парушения Пациенты с умеренным когнитивным расстройством с СХУ хуже выполняли тест рисования часов, у них оказалась ниже фонетическая речевая активность и показатели отсроченного воспроизведения.

Таблица 5

Оценка когнитивных функций у пациентов с 5П с СХУ и без него

Шкалы Пациенты с СХУ (п = 80) Пациенты без СХУ in = 30)

MMSE, баллы (М±ст) 28,33±1,59 28,4±1,63

МоСА, баллы (М±о) 26,11±3,08 26,4±ЗД8

Тест «рисование часов» 7,81±1,42* 8,6±1,87

Тест речевой активности Семантическая (растения) Фонетическая (слова на "л") 18,86±3,71 13,3±3,4* 19,35±3,49 15,5±3,85

Тест на зрительную память Отсроченное воспроизведение Узнавание Ложные узнавания 5,11±1,54 6,33±1,64* 0,36±0,5 5,45±1,05 7,1±0,9 0,15±0,36

* - различия между группами больных статистически достоверны (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с СХУ нейропсихологический профиль характеризуется изменениями нейродинамического и дизрегуляторного характера.

Аффективные нарушения

Таблица 6

Выраженность депрессии и уровень тревожности у больных БП в за-

висимости от присутствия СХУ

Шкала Пациенты с СХУ (п=80) Пациенты без СХУ (п=30)

Шкала депрессии Бека, баллы, (М±а) 13,61±4,56* 7,25±4,56

Шкала реактивной тревожности Спилбергера баллы, (М±а) 50,15±7,105* 42,85 ± 9,02

Шкала личностной тревожности Спилбергера баллы, (М±а) 51,97±5,81* 44,1±8,15

* - различия между группами статистически достоверны (р<0,05).

Между выраженностью симптомов депрессии в группе с СХУ, оцениваемой по шкале депрессии Бека, и тяжестью СХУ, определяемого по шкале СХУ при БП, установлена положительная корреляционная связь (г=0,3б, р<0,05). Между выраженностью СХУ, определяемого по шкале СХУ при БП, и уровнем реактивной и личностной тревожности определялась положительная корреляционная связь (1=0,38, р<0,05 и г=0,47, р<0,05 соответственно).

Диссомнические нарушения Оценка нарушений сна по шкале РИББ у пациентов с СХУ составила 119,85 ±12,61. Среди больных без СХУ соответствующие значения аналогичного показателя составило 136,85±10,4. При этом различия выраженности нарушений сна между группами больных с СХУ и без СХУ оказались статистически достоверными (р<0,05). Показатели шкалы РОБ Б отрицательно коррелировали с тяжестью СХУ, оцениваемой по шкале СХУ при БП (г=-0,404, р<0,05), выраженностью повышенной дневной сонливости, определяемой с помощью шкалы Эпворта (г=-0,507, р<0,05).

Клиническая характеристика болевого синдрома среди пациентов с БП в зависимости от наличия СХУ

В группе пациентов с СХУ болевой синдром (БС) развивался достоверно чаще, его присутствие отмечали 64 больных (80%). При этому 15 пациентов (23,43%) боль локализовалась в области нижней конечности. БС в области верхней конечности выявлялся у 19 больных (29,68%). У 11 пациентов (17,18%) боль развивалась в поясничной и/или грудной области позвоночника. 19 больных (29,68%) отмечали присутствие БС одновременно в нескольких областях тела. Повседневная активность н качество жизни Результаты анализа повседневной активности и качества жизни пациентов с БП в зависимости от присутствия в их клинической картине заболевания СХУ представлены в таблице 7.

Таблица 7

Влияние СХУ на повседневную активность и качество жизни

пациентов с БП

Шкала Пациенты с СХУ Пациенты без СХУ

Schwab and England, баллы, (М±а) 76,87±8,94 82,5±18,02*

PDQ-39, баллы, (М±о) 49,71±П,34 38,58±15,16*

*- различия статистически достоверны (р<0,05)

При этом определялась отрицательная корреляционная связь между показателями шкалы Schwab and England и выраженностью СХУ (г= -0,28, р<0,05). Между показателями шкалы PDQ-39 и тяжестью СХУ определялась положительная корреляционная связь (г=0,28, р<0,05).

Содержание маркеров воспаления в периферической

крови

20 больным из группы пациентов с СХУ и 20 пациентам без СХУ определялись маркеры воспаления в периферической крови. В качестве маркеров использовались фактор некроза опухоли — а (ФНО а) и С - реактивный белок (СРБ). Полученные результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8

Уровень маркеров воспаления в периферической крови у пациентов

с БП

Показатель Пациенты с СХУ Пациенты без СХУ

ФНО а, пг/мл (М±с) 6,37±0,75 5,92±0,76

СРБ, мг/л, (Mia) 1,54±1,04 1,64±1,03

Полученные различия не достигали статистически значимого характера. Корреляции между выраженностью СХУ и уровнем маркеров воспаления в периферической крови обнаружено не было.

Противопаркннсоническая терапия Средняя эквивалентная доза препаратов леводопы у пациентов в группе с СХУ (659,75±279,84 мг) оказалась выше, в сравнении с больными из группы, без СХУ (512,55±231,45 мг). Данное различие носило статистически значимый характер. Более чем у половины исследованных больных отмечалась комбинация нескольких видов лекарственных препаратов. 8 пациентов (10%) из группы больных БП с СХУ находились на монотерапии, среди больных БП без СХУ 3 пациента (15%) получали лишь 1 препарат.

С одной стороны, полученные данные могут указывать на существование определенных межлекарственных взаимодействий, лежащих в основе возникновения СХУ, с другой - отражать большую тенденцию к быстрому прогрессированию в группе пациентов с СХУ (р<0,001).

Для коррекции основных симптомов заболевания в группе пациентов с СХУ проводились следующие мероприятия: увеличение кратности приема суточной дозы леводопы с сохранением первона-

чальной дозы у 28 больных (35%), добавление пролонгированных форм леводопы среди 11 пациентов (13,75%), увеличение суточной дозы леводопы у 29 пациентов (36,25%), добавление препаратов амантадина у 15 больных (18,75%), замена одного вида агониста дофаминовых рецепторов на другой у 9 пациентов (11,25%), увеличение дозы АДР у 11 пациентов (13,75%), добавление к терапии АДР у 2 больных (2,5%), добавление антидепрессанта у 12 больных (15%), добавление ингибитора МАО-B у 5 пациентов (6,25%). У 35 больных (43,75%) в группе с СХУ одновременно были использованы несколько опций, из них у 8 пациентов (10%) сразу 3 подхода коррекции противопаркинсонической терапии.

В среднем эквивалентная доза леводопы среди пациентов с СХУ была увеличена на 128,14±86,72 мг. В группе больных без СХУ аналогичный показатель составил 85,78±23,48 мг. Т.о., при наличии СХУ отмечалась более быстрая эскалация дозы дофаминергических средств.

На фоне проведенной коррекции терапии среди пациентов с СХУ 15 больных (18,75%) не отметили изменений в своем состоянии (1 подгруппа), т.н. «резистентные», 20 пациентов (25%) отметили, что тяжесть СХУ уменьшилась в сравнении с предыдущим визитом менее, чем на 50% (2 подгруппа), т.н. «слабо реагирующие», у 38 больных (47,5%) выраженность СХУ снизилась в пределах от 50 до 70% относительно уровня, предшествовавшего коррекции противо-паркинсоническими препаратами (3 подгруппа), т.н. «умеренно реагирующие», у 3 пациентов (8,75%) интенсивность СХУ снизилась более, чем на 70% (4 подгруппа), т.н. «хорошо реагирующие».

При сравнении подгруппы пациентов (12 больных (15%)), которым для коррекции СХУ назначался антидепрессант венлафаксин, с больньми, у которых оптимизация противопаркинсонической терапии включала назначение и/или увеличение дозы АДР (11 пациентов (13,75%)) было установлено, что при сопоставимом снижении показателей синдрома усталости по шкале СХУ, снижение выраженности вегетативных нарушений, оцениваемых по шкале ВН, болевого синдрома, оцениваемого по ВАШ боли, а также ВАШ СХУ происходили в группе, получающей венлафаксин.

При сравнении пациентов, которым при коррекции СХУ, назначался амантадин (15 больных (18,75%)) с пациентами, которые начали принимать препарат венлафаксин (12 больных (15%)), было установлено, что данные лекарственные средства обладают сопоста-

17

вимой эффективностью в снижении выраженности СХУ. При этом более выраженное снижение болевого синдрома и субъективно воспринимаемого СХУ, оцениваемого по шкале ВАШ, происходило у пациентов, получавших антидепрессант.

Коррекция СХУ у пациентов с БП препаратом мелатонина В исследовании 30 больным БП, у которых после оптимизации противопаркинсонической терапии на первом этапе схема терапии не менялась на протяжении месяца, у которых было обнаружено нарушение циркадных ритмов, в виде сохранения СХУ в первой половине дня, трудностей, связанных с ночным сном, дополнительно назначался препарат мелатонин в дозе 3 мг перед сном в течение 8 недель. Состояние пациентов дополнительно отражалось в специально разработанном дневнике, предусматривающем оценку состояния каждый час на протяжении недели до очередного визита.

Таблица 9

Динамика показателей после терапии мелатонином в течение двух

месяцев

Шкала, Показатель до лечения препаратом мелатонин, М±ст, баллы Показатель после приема препарата мелатонин в течение 8 недель, М±о, баллы

Шкала СХУ 3,97±0,34 3,1±0,21*

Шкала нарушений сна при БП 120,26±8,54 135,6±5,32*

Шкала Эпворта 11,36±1,37 10,13±1,80

Шкала тревожности Спилбергера Ситуационная Личностная 49,9±6,02 51,36±3,65 40,80±4,21* 49,9±2,97

РОС? - 39 66,8±17,18 54,03±13,41*

*- различия статистически достоверны (р<0,05)

После коррекции СХУ препаратом мелатонин отмечалось достоверное снижение выраженности синдрома усталости при БП на 21% (р<0,05). При этом происходило улучшение сна, регистрируемое по шкале нарушений сна при БП, снижение ситуационной тревожности по шкале Спилбергера, улучшение качества жизни по шкале РО<3 - 39.

Достоверных различий по шкалам MDS UPDRS и MDS UPDRS (III), шкале депрессии Бека, шкале вегетативных нарушений по сравнению с исходным уровнем обнаружено не было.

Оценка влияния двигательных симптомов и немоторных расстройств у пациентов с БП на формирование СХУ

Значимость двигательных и немоторных расстройств у больных БП в формировании СХУ устанавливалась с использованием метода многофакторного линейного регрессионного анализа. Количество пациентов, включенных в исследование, составило 80 больных, в клинической картине которых присутствовал СХУ. В качестве зависимой переменной использовалась выраженность СХУ по шкале СХУ у больных БП, в качестве независимых - 36 параметров заболевания, характеризующих клинические особенности болезни у каждого пациента.

Анализ проводился для определения значимости моторных и немоторных симптомов при БП, определенных по шкалам MDS UPDRS, MDS UPDRS (III), отдельным подшкалам MDS UPDRS (гипокинезия, ригидность, тремор, постуральные нарушения, поза), клинических параметров заболевания (возраст пациентов, стадия, длительность болезни, эквивалентная доза противопаркинсониче-ских препаратов, длительность их использования), шкалы вегетативных нарушений, а также отдельных ее подшкал (кардиоваскулярные, мочеполовые, гастроинтестинальные нарушения), шкалы нарушения сна при БП, дневной сонливости Эпворта, шкалы депрессии Бека, шкалы ситуационной и личностной тревожности, Шкалы краткого исследования нейропсихологических функций, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций, оценки речевой активности, теста рисования часов, шкалы на зрительную память, визуально-аналоговым шкалам боли и качества сна в развитии СХУ у пациентов с БП.

Проведенный анализ показал, что развитие СХУ при БП в наибольшей степени определяется показателями кардиоваскулярных вегетативных нарушений (0,34), выраженностью депрессии по шкале депрессии Бека (0,51), семантической активностью (0,24), уровнем личностной тревожности по шкале тревожности Спилбергера (0,224), числом ложных узнаваний в тесте на зрительную память (0,30), показателем качества жизни, определенным по шкале PDQ-39 (-0,34), нарушением повседневной активности по шкале Schwab and England (-0,41). В скобках приведены значения коэффициентов бета

в полученной регрессионной модели зависимости СХУ от других моторных и немоторных показателей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования было установлено, что синдром хронической усталости при БП определяется комплексом факторов. Наиболее важную роль в его развитии играют аффективные расстройства в виде депрессии и в меньшей степени тревожности, кар-диоваскулярные вегетативные нарушения, определенный профиль когнитивных нарушений, сопровождающийся снижением семантической речевой активности, а также нарушением зрительной памяти в виде повышенного числа ложных узнаваний.

На основании исследования были выделены критерии, определяющие связь синдрома хронической усталости с БП - время появления синдрома хронической усталости относительно моторных симптомов заболевания (развитие синдрома до дебюта моторных, одновременно вместе с двигательными симптомами, по мере дальнейшего прогрессирования заболевания), реакция на проводимую противопаркинсоническую терапию, колебание синдрома хронической усталости одновременно с моторными флуктуациям. Анамнестические данные, сведения, касающиеся эволюции синдрома по мере развития клинической картины заболевания позволяют выделять в структуре синдрома хронической усталости первичный (идиопатиче-ский), вторичный (симптоматический) варианты.

Синдром хронической усталости может проявиться на любой стадии заболевания, оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, снижает повседневную активность пациентов с БП.

Первым шагом в коррекции синдрома хронической усталости при БП является оптимизация противопаркинсонической терапии.На основании полученных данных может быть предложен следующий алгоритм коррекции синдрома хронической усталости при БП.

Алгоритм коррекции СХУ при БП

Выводы

1. Установлено, что синдром хронической усталости — гетерогенный феномен, который выявляется у 58% пациентов с болезнью Паркин-сона, одинаково часто у мужчин и женщин.

2. Выявлено, что в 69% случаев синдром хронической усталости носил вторичный характер, был вызван сопутствующими расстройствами (вегетативными, когнитивными, аффективными, диссомниче-скими) (р<0,05). В 31% - первичный характер, очевидной причины его формирования не отмечалось. В его структуре возможно выделение преднагрузночной составляющей - неспособность развивать действие (физическое и умственное), связанное с волевым усилием, а также постнагрузочной составляющей - низкая переносимость минимальных нагрузок.

3. По данным многофакторного регрессионного анализа установлено, что наиболее важным значением в развитии синдрома хронической усталости при БП обладают такие немоторные симптомы как ортостатическая гипотензия, депрессия, в меньшей степени тревож-

ность, но не степень выраженности двигательных нарушений (р<0,05).

4. Выявлено, что синдром хронической усталости может проявиться на любой стадии заболевания. Критериями связи синдрома с БП может служить: временная связь с дебютом заболевания; изменение его интенсивности относительно других немоторных симптомов; его реакция на проводимую противопаркинсоническую терапию.

5. Установлено, что синдром хронической усталости наряду с другими немоторными и двигательными симптомами заболевания оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, снижает повседневную активность пациентов с БП на 10% (р<0,05).

6. Обнаружено, что синдром хронической усталости уменьшается после оптимизации противопаркинсонической терапии в 81,2% случаев. Для терапии вторичного варианта СХУ целесообразно проведение коррекции сопутствующих расстройств (вегетативных, аффективных, диссомнических), при первичном варианте — проведение мероприятий, направленных на коррекцию циркадного ритма (р<0,05), в т.ч. назначение препарата мелатонина, уменьшающего выраженность синдрома хронической усталости, по полученным данным, на 21% (р<0,05).

7. Выявлено, что коррекция СХУ при назначении венлафаксина происходит не только за счет его влияние на аффективные нарушения, но и на вегетативные функции, а также выраженность болевого синдрома (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1.Обследование пациентов с болезнью Паркинсона должно включать в себя выявление синдрома хронической усталости и выяснение его природы. Для этих целей целесообразно использовать шкалу синдрома хронической усталости при БП.

2.Наличие хронической усталости у пациентов с БП может отражать недостаточную эффективность противопаркинсонической терапии, а также служить одним из ранних показателей формирования немоторных флуктуаций.

3. Пациентам с синдромом хронической усталости следует проводить пробу для выявления ортостатической гипотензии. Хроническая усталость может протекать в отсутствии других клинических симптомов, традиционно ассоциирующихся с ортостатической гипо-тензией.

4. При коррекции синдрома хронической усталости первоначальная тактика должна быть направлена на оптимизацию противопаркинсо-нической терапии.

5. В случаях, когда в формировании синдрома хронической усталости задействованы механизмы нарушения циркадных ритмов, положительным влиянием на синдром хронической усталости обладает препарат мелатонин.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Левин О.С., Датиева В.К., Макотрова Т.А. Оптимизация применения препаратов леводопы у пациентов с болезнью Пар-кинсона (по результатам исследования ОПТИМА)//Журпал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2012. Т.112, №10. -С. 13-20.

2. Левин О.С., Датиева В.К. Фармакотерапия болезни Паркин-сона// Фарматека, Психиатрия/Неврология. - 2012. Специальный выпуск. С. 23 - 31.

3.Datieva V.K. Acute decompensation of Parkinson's disease// Movement Disorders. - 2012. - №27, Suppl. 1: P. S505.

4. Левин O.C., Датиева В.К. Синдром хронической усталости при болезни Паркинсона//Материалы X всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. - С.329.

5. Левин О.С., Датиева В.К. Диагностика и лечение ранней стадии 6one3HHnapKHHCOHa//ConsiliumMedium.-2012.-№9.T14.C.47-54.

6. Датиева В.К. Синдром хронической усталости, аффективные и вегетативные нарушения при болезни Паркинсона// Материалы конференции молодых ученых РМАПО. III конференция молодых ученых, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В.В. Гав-рюшова. М., 2012. - С. 85-87.

7. Датиева В.К. Синдром хронической усталости, депрессия и тревога при болезни Паркинсона//Материалы одиннадцатой научной конференции молодых ученых «Молодые ученые - медицине». Владикавказ. 2012. - С.40-44.

8. Датиева В.К. Болевой синдром и синдром хронической усталости при болезни Паркинсона// Материалы II Всеукраинской научно-практической конференции с международным участием. Вейновские чтения в Украине. Киев. 2012. -С 11-12.

9. Датиева В.К. Влияние болевого синдрома и синдрома хронической усталости на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона// Материалы Всеукраинской научно-практической конференции с

23

международным участием «Болевые синдромы в клинической практике» Украинский журнал боли. №2. Том 1. 2012. С.51-52.

10. Левин О.С., Датиева В.К. Практические аспекты применения ропинирола с длительным высвобождением (Реквип моду-таб) в лечении болезни Паркинсопа//Неврология, психиатрия, психосоматика. - 2013. - №1. С. 46 - 49.

11. Левин О.С., Датиева В.К., Росипская А.В. Применение ме-латонина для коррекции синдрома хронической усталости и нарушений циркадного ритма при болезни Паркннсона// Журнал неврологии и психиатрии пм.С.С.Корсакова.-2013.-№7:С.77-81.

12. Датиева В.К. Подходы к терапии синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона//Материалы IV конференции молодых ученых РМАПО с мастер-классом «Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты». -М., 2013. -С.112-115.

13. Levin O.S., Datieva V.K., Influence of dopaminergic drugs on fatigue syndrome in patients with Parkinson's disease//Journal of Neurology -2013. -№260 (Suppl 1). — P. S144-S145.

14. Levin O.S., Datieva V.K. Comorbidity of pain and fatigue syndromes in patients with Parkinson's disease. 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders//Movement Disorders -2013.-№28, Suppl. l.-P. S305-S306.

15. Levin O.S., Datieva V.K. Does inflammation play role in the pathogenesis of fatigue syndrome in Parkinson's disease?//Abst. 20th World Congress on Parkinson's disease and Related Disorders. — Geneva, 2013. -P.18.

16. Levin O.S., Datieva V.K. Circadian aspects of fatigue syndrome in patients with Parkinson's disease. Joint Congress of European Neurology// European Journal of Neurology -2014.- №21 Suppl. 1.-P.440.

Перечень принятых сокращений

БП - болезнь Паркинсона

БС — болевой синдром

ВАШ - визуально - аналоговая шкала

ДО СХУ-БП - дневник оценки синдрома хронической усталости при болезни Паркинсона

MMSE - (Mini Mental State Examination) шкала краткого исследования психического статуса

MDS UPDRS - (Unified Parkinson's disease Rating Scale) унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона международного общества расстройств движений

Подписано в печать:

24.09.2014

Заказ № 10232 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1,4усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru