Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Возможности многовоксельной магнитно-резонансной морфометрии в оценке атрофии структур головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона

На правах рукописи

ХАЙМОВ Дмитрий Александрович

ВОЗМОЖНОСТИ МНОГОВОКСЕЛЬНОЙ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ МОРФОМЕТРИИ В ОЦЕНКЕ АТРОФИИ СТРУКТУР ГОЛОВНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

14.01.13 -лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Санкт-Петербург 2013

005543083

005543083

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук доцент Фокин Владимир Александрович Официальные оппоненты:

Трофимова Татьяна Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской Академии Наук, главный научный сотрудник научного отдела. Поздняков Александр Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», заведующий отделением лучевой диагностики.

Ведущая организация:

ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится 20 декабря 2013 года в часов на заседании диссертационного совета по защите Д 215.002.11 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат диссертации разослан « у> ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного ( доктор медицинских наук

Язенок Аркадий Витальевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Болезнь Паркинсона (БП) - это хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов, образующих чёрное вещество среднего мозга, а также дегенерацией других отделов центральной нервной системы (Артемьев Д.В. и соавт., 2001).

Распространенность болезни Паркинсона в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев на 100 тыс. населения (Артемьев Д.В. и соавт., 2001; Burton EJ. et al., 2005). Среди лиц старше 60 лет распространенность болезни Паркинсона достигает 2-4%. В РФ распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах, составляет от 40 до 140 на 100 тыс. населения. Чаще всего первые проявления болезни Паркинсона возникают после 60-70 лет, однако не менее чем в 10% случаев начало заболевания приходится на возраст до 45 лет (Нодель М.Р. и соавт., 2008).

До настоящего времени не достигнуто полного понимания причин и генеза болезни Паркинсона. Также актуальны вопросы дифференциальной диагностики, особенно на начальных стадиях развития заболевания. Сложность ранней диагностики болезни Паркинсона связана, в частности, с тем, что отсутствуют надежные объективные маркеры болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма, когда клинические проявления бывают похожими.

Степень разработанности темы.

В настоящее время достигнут определенный прогресс в изучении патогенеза и диагностики не только болезни Паркинсона, но и других нейродегенеративных заболеваний. Это обусловлено в первую очередь широким внедрением в клиническую практику новейших методов и методик нейровизуализации, которые позволили раскрыть и понять механизмы дегенеративных, дистрофических процессов, изучить структуру, особенности метаболизма мозга при различных патологических состояниях (Трофимова Т.Н., 1998; Банникова Е.А., 2004; Поздняков A.B., 2002; Окользин A.B., Фокин В.А., 2008; Станжевский A.A., 2009). Наибольший интерес среди исследователей в диагностике болезни Паркинсона вызывает магнитно-резонансная томография (Холин A.B., 2000; Одинак ММ., 2004; Литвиненко И.В., 2006; Поздняков A.B., 2006; Griffin С.М., 2001). Однако роль МРТ в диагностике паркинсонизма до недавнего времени рассматривалась в основном для исключения или подтверждения заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм - опухолей,

субдуральных гематом, гидроцефалий и др. (Литвиненко И.В. и соавт., 2006; Schräg А. et al., 2000). В настоящее время существует возможность проводить диагностику и дифференциальную диагностику различных нозологических форм паркинсонизма, используя методики высокопольной МРТ (Левин О.С. и соавт., 2003; Литвиненко И.В., 2004, 2006).

Рядом зарубежных авторов, для выявления атрофии, как одного из основных признаков гибели и дегенерации нейронов, и ее связи с заболеванием была рекомендована методика МР-морфометрии (VBM - Voxel Based Morphometry) головного мозга (Summerfield С. et al., 2005; Beyer M.K. et al., 2007).

Внедрение этой методики подтолкнуло отечественных и зарубежных исследователей к активному изучению её возможностей в оценке изменений серого вещества головного мозга.

Однако, опыт применения многовоксельной МР-морфометрии в диагностике нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона на большой группе пациентов в отечественной литературе практически отсутствует. Вместе с тем, авторы сходятся во мнении, что применение этой методики позволяет выявить атрофиче'ские изменения в головном мозге, не видимые на традиционных MP-томограммах и позволит дополнить объем и качество получаемой диагностической информации (Good C.D. et al., 2001; Summerfield С. et al., 2005). Вместе с тем, следует отметить, что среди зарубежных ученых нет единого мнения о возможностях многовоксельной МР-морфометрии в диагностике и прогнозе развития болезни Паркинсона.

В отечественной же литературе отсутствуют сведения об изучении атрофических процессов головного мозга при данной патологии и в норме.

Таким образом, изучение возможностей многовоксельной МР-морфометрии в оценке атрофии структур головного мозга при болезни Паркинсона представляют собой актуальную задачу.

Цель исследования. Улучшение диагностики атрофических изменений различных структур головного мозга у больных болезнью Паркинсона на основе применения многовоксельной МР-морфометрии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику и определить показания к проведению многовоксельной МР-морфометрии головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.

2. Определить возможности количественной и качественной оценки степени атрофии структур головного мозга на различных стадиях болезни Паркинсона.

3. Установить критерии позволяющие проводить дифференцировку различных стадий болезни Паркинсона, полученные с применением многовоксельной МР-морфометрии.

4. Оценить роль и место многовоксельной МР-морфометрии в комплексной диагностике болезни Паркинсона.

Научная новизна исследования. Разработана новая методика многовоксельной МР-морфометрии головного мозга с использованием программы SPM (Statistical Parametric Mapping), при помощи которой можно провести повоксельный анализ единичных или множественных сканов, межгрупповой или внутригрупповой анализ и получить точное представление о локализации и степени атрофии головного мозга у больных болезнью Паркинсона.

Установлена семиотика поражения головного мозга на различных стадиях заболевания.

Изучены возможности прогнозирования осложнений и течения заболевания головного мозга на ранних и поздних стадиях болезни Паркинсона.

Впервые предложено использовать результаты многовоксельной МР-морфометрии в качестве прогностического критерия поражения структур головного мозга у больных с болезнью Паркинсона: снижение объемов структур головного мозга, отвечающих за моторные или немоторные нарушения на ранних стадиях заболевания можно расценивать как предикторы к последующему прогрессированию заболевания и появлению соответствующих осложнений.

Теоретическая и практическая значимость. На основе проведенного исследования разработана методика многовоксельной МР-морфометрии головного мозга у больных с болезнью Паркинсона.

Разработаны и внедрены в клиническую практику методики обработки и получения информации о локализации и степени атрофии серого вещества головного мозга.

Определена семиотика поражения на ранних и поздних стадиях развития болезни Паркинсона.

Сформулированы практические рекомендации по применению этой методики МРТ с целью повышения эффективности ее диагностики. Использование предложенной методики у пациентов с данным заболеванием позволяет повысить достоверность диагностики, что может существенно влиять на лечебную тактику.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и

зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 165 источников, из них 41 - отечественных, 124 —зарубежных.

На втором этапе было проведено комплексное обследование 134 человек, из них 15 человек, которые составили группу контроля. Обследование включало в себя оценку неврологического и психического статуса, выполнение традиционных импульсных последовательностей МРТ с получением Т1- и Т2-ВИ, получение изображений с помощью импульсной последовательности градиентного эхо (Gradient Echo MPRage), выполнение многовоксельной МР-морфометрии с использованием программного пакета SPM (Statistical Parametric Mapping).

На третьем этапе диссертационного исследования был проведен сравнительный анализ лучевых методов исследования и статистическая обработка полученных результатов.

Клиническая характеристика пациентов. В основу работы положены результаты комплексного клинико-лучевого обследования 119 больных на различных стадиях болезни Паркинсона, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в клинике нервных болезней ФГБВОУ ВПО Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ.

Клиническая диагностика синдрома паркинсонизма основывалась на наличии брадикинезии и как минимум одного из следующих симптомов — тремора покоя, ригидности, постуральной неустойчивости. При постановке диагноза болезнь Паркинсона мы руководствовались общепризнанными международными критериями, разработанными Британским банком мозга (Hughes A.J., 1992).

У всех пациентов с болезнью Паркинсона на начальных стадиях развития доминирующими выступали моторные нарушения с односторонним началом, сохранением асимметрии симптоматики с преобладанием на первоначально вовлеченной стороне. Характерными симптомами являлись гипокинезия и ригидность верхней половины тела, тремор покоя, нарушения ходьбы в виде уменьшения длины шага, ослабления содружественных движений рук при ходьбе, затруднением начала (инициации) ходьбы, шарканьем.

У 42 больных с развернутой клинической картиной наблюдалось билатеральная симптоматика моторных нарушений, с более выраженными нарушениями ходьбы в виде дезавтоматизации ходьбы, частыми застываниями, с постурапьными нарушениями.

У 29 больных из этой же группы преобладали интеллектуальные нарушения: снижение памяти, уменьшение интеллектуальной продуктивности, обучаемости.

Важным признаком для всех групп пациентов являлось высокая эффективность препаратов леводопы.

Диагноз умеренного когнитивного дефицита основывался на общепринятых клинических критериях (Захаров В.В., 2012; Ritchie К. et al., 2001; Petersen R.C. et al., 2001; Golomb J., Kluger A., Garrard P. et al., 2003). При этом в группу пациентов с умеренным когнитивным дефицитом были включены больные, у которых снижение когнитивных функций не достигало уровня деменции.

Оценка неврологического дефицита производилась с использованием классического неврологического осмотра и соответствующих шкал и тестов (шкала Хен и Яра, УШОБП - унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона и MMSE - краткая шкала оценки психического статуса).

Лучевые исследования проводились на кафедре рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ в период с 2010 по 2013 год. Возраст пациентов был в диапазоне от 52 до 85 лет, средний возраст составил 66 ± 7 лет. Среди обследованных пациентов преобладали мужчины (65%). Основная возрастная группа пострадавших среди мужчин - 60-70 лет; среди женщин - 7079 лет. Наибольшее число составили больные на поздних стадиях заболевания в возрасте от 60 до 80 лет.

Исследования проводили на высокопольных (1,5 Тесла) МР-томографах Magnetom Symphony (Siemens) и Vantage Titan (Toshiba). МР-исследование проводили при условном подразделении его на три этапа. Первоначально выполнялись исследования с получением традиционных импульсных последовательностей (Т1-, Т2-ВИ, томограммы взвешенных по протонной плотности и TIRM (импульсная последовательность инверсия-восстановление), с помощью которых проводилась предварительная оценка состояния структур и вещества головного мозга. На втором этапе целенаправленно выполнялся протокол получения изображений с помощью импульсной последовательности градиентного эхо (Gradient Echo MPRage), данные которой затем использовались для проведения МР-морфометрии. Основной особенностью этой последовательности является ее высокая разрешающая способность, что позволяет выполнить постпроцессорную реконструкцию анатомических структур головного мозга в трехмерном режиме и получить детальную информацию о них, а также получить хороший контраст между цереброспинальной жидкостью, серым и белым веществом головного мозга. Третьим этапом было проведение многовоксельной МР-морфометрии, с использованием программного пакета SPM, на рабочей станции с операционной системой "Windows" в программной среде MATLAB 7.11.0 (R2010В).

Нами выполнен комплексный анализ межгруппового (визуального) и внутригруппового (с получением абсолютных значений объемных показателей

структур головного мозга у каждого пациента) сравнения на различных стадиях болезни Паркинсона.

Отметим, что данный метод основан на оценке локальной структуры мозгового вещества после нивелирования макроскопических различий формы путем повоксельного сравнения изображений.

По нозологической форме заболевания все пациенты были распределены на группы (таблица 1):

I группа - пациенты на начальных стадиях болезни Паркинсона, не осложненной когнитивными нарушениями (48 человек);

II группа - пациенты на поздних стадиях болезни Паркинсона, осложненной умеренными когнитивными нарушениями (42 человек);

III группа - пациенты на поздних стадиях болезни Паркинсона, осложненной выраженными когнитивными нарушениями (29 человек);

IV группа - контрольная группа (15 человек).

Таблица 1

Распределение больных по нозологической форме заболевания

Число пациентов Средний возраст (±SD) Длитель ность Ста дия

Нозологическая форма Абс. % заболевания (годы) (±SD) по Хен и -Яру УШОБП (±SD) MMSE (±SD)

БП без КН, (ранние стадии) 48 40,3 61,7±11,7 2,1±1,3 1-2 24,7±12,3 26,9±3,3

БП с УКН, (поздние стадии) 42 35,3 67,4±10,4 7,4±2,9 3-4 41,3±18,7 24,9±2,3

БП с деменцией (поздние стадии) 29 24,4 68,8±7,77 8,3±3,4 3-4 42,9± 13,8 22,7±1,9

Итого 119 100 - - - - -

Примечания: БП без КН — болезнь Паркинсона, неосложненная когнитивными нарушениями, БП с УМН - болезнь Паркинсона, осложненная умеренными когнитивным нарушениями, БП с деменцией - болезнь Паркинсона, осложненная выраженными когнитивным нарушениями (деменцией), УШОБП — унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона, MMSE -краткая шкала оценки психического статуса, SD — стандартное отклонение.

Контрольную группу составили 15 человек: 7 мужчин и 8 женщин, в возрасте от 62 до 74 лет, без признаков неврологической патологии и показателями нейропсихологического тестирования, находящихся в пределах нормы. При выполнении нативной МРТ отмечалось отсутствие очаговых и диффузных изменений вещества мозга; отсутствие признаков новообразований и гидроцефалии головного мозга. Результаты комплексного МР-исследования,

выполненных лицам контрольной группы использовались для статистической обработки MP-данных пациентов с болезнью Паркинсона с помощью статистического параметрического картирования (SPM). Причем, зоны интереса для измерения у лиц группы контроля выбирались в соответствии с таковыми у фупп пациентов. Ввиду того, что имелись различия значений объема в разных возрастных категориях, при анализе каждой группы «по патологии», пациенты и лица группы контроля выбирались нами из одной возрастной категории.

В ходе исследования каждая группа пациентов подвергалась сравнительному комплексному обследованию, как между собой, так и с группой контроля.

Методика многовоксельной МР-морфометрии.

Нами была усовершенствована методика выполнения межгруппового и внутригруппового анализа. При межгрупповом сравнении для каждой группы был задан уровень статистической достоверности полученных результатов (р<0,05). При внутригрупповом сравнении для каждой группы было отдельно посчитано среднее значение и стандартное отклонение показателей объема по каждой зоне, определен доверительный интервал и уровень статистической достоверности полученных результатов. Проведен корреляционный анализ полученных результатов с клинической выраженностью заболевания.

На начальном этапе, полученные файлы Т1-импульсной последовательности градиентного эхо в формате DICOM были конвертированы в формат NIFTI. Конвертация файлов осуществлялась с помощью программы MRIconvert (Summerfield С. et а!., 2005). В дальнейшем, полученные данные были переданы на рабочую станцию персонального компьютера с операционной системой "Windows", с последующим выполнением комплексного анализа постпроцессинговой статистической обработки, включающий в себя межгрупповое сравнение, с помощью программного приложения XjView (Good C.D. et al, 2001; Brenneis C. et al., 2004), и получение абсолютных значений объемных показателей структур головного мозга у каждого пациента, с помощью программного приложения MRIcroN (Good C.D. et al., 2001; Brenneis C. et al., 2004).

Согласно требованиям программного обеспечения постпроцессинговая статистическая обработка состояла из нескольких этапов: серии изображений были преобразованы в стандартное анатомическое пространство - коррекция изображений в единую систему координат, проведены серии операций по нормализации, сглаживанию и сегментации.

На первом этапе переориентацию изображений осуществляли путем сопоставления соответствующих вокселей сканов для того, чтобы нивелировать артефакты движения головы. Кроме этого, известно что, головной мозг взрослых

людей в норме имеет приблизительно одинаковые размеры и форму. Однако всегда наблюдаются определенные индивидуальные особенности в виде топографического расположения извилин и борозд в кортикальных отделах или, например, различия формы мозолистого тела.

В основе проведения операции пространственной нормализации МР-данных в стереотаксическом пространстве лежит моделирование массива сырых данных к усредненному шаблону. Моделирование осуществляется путем создания стандартного образа (шаблона) с использованием аффинной жесткой и нелинейной трансформации (деформации или искривления изображений для трехмерной обработки). Жесткая аффинная трансформация применяется для выравнивания изображений путем стандартизации их размера и положения. Аффинная трансформация проводится по 12 параметрам (3 смещения изображения, 3 перемещения в пространстве, 3 вращения по осям X, Y, Z и 3 изменения размера изображения). Преобразованные изображения были затем сегментированы на серое, белое вещество и цереброспинальную жидкость с использованием автоматической классификации тканей «Алгоритм», который оценивает относительное количество серого и белого вещества, цереброспинальной жидкости и фона. Проведение операции пространственного сглаживания MP-данных основано на приведении низкочастотных и высокочастотных пикселей к единому суммированному (среднему) значению. Изменения в каждом вокселе оценивались в соответствии с генеральной линейной моделью. Нужно отметить, что выполнение каждой операции позволяет избежать артефактов в процессе исследования.

Результатом предобработки межгруппового анализа является построение статистических параметрических карт визуальных различий между исследуемыми группами с помощью приложения XjView. Полученные карты достаточно информативны: визуализация по срезам, трехмерные изображения, наиболее различающиеся зоны представлены в статистической таблице с оценкой статистической достоверности полученных результатов (р) (Good C.D. et al., 2001; Brenneis С. et al., 2004).

В основе проведения внутригруппового анализа лежит статистическая обработка в программном приложении MRIcron, результатом которой является получение количественных значений объема той или иной структуры головного мозга у каждого пациента путем создания маски-шаблона на основе атласа данных Монреальского неврологического института. При наложении шаблона-маски на интересующую зону высчитывается процент векселей, перекрывающих исследуемую структуру, с последующим подсчетом количественного значения объема.

Положения, выносимые на защиту:

1. Многовоксельная МР-морфометрия является эффективной методикой в определении изменений вещества головного мозга, которые не диагностируются на традиционных МР-томограммах.

2. Методика позволяет провести визуальную и количественную оценку патологической атрофии интересующих зон и областей и подтвердить вовлечение в патологический процесс серого вещества головного мозга.

3. Многовоксельная МР-морфометрия - дополнительная методика лучевой диагностики для определения прогрессирования заболевания у пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Методика обработки данных МР-морфометрии позволяет количественно и качественно оценивать атрофические изменения в головном мозге, что является значимым критерием в определении степени вовлечения его структур в патологический процесс и возможном прогнозировании дальнейшего течения заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (п=134), применением современных методов исследования, использующих возможности программного нейровизуализационного анализа (МР-морфометрия), а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

В результатах комплексного МР-обследования приводятся качественные и убедительные иллюстрации выявленных патологических изменений, а также абсолютные значения объемных показателей структур головного мозга.

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе клиники нервных болезней, отделений лучевой диагностики кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и внедрены в учебный процесс на соответствующих кафедрах.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на: XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (СПб, 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (СПб, 2011); научно-практической конференции «Лучевая диагностика социально-значимых заболеваний» (СПб, 2011); VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012» (М., 2012); VII Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и

терапевтов «Радиология-2013» (М., 2013); Невском радиологическом форуме (СПб, 2013).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики, нервных болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ(протокол № 7 от 23.10.2013 г.).

Личный вклад. Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем на основе многолетних целенаправленных исследований.

Автор самостоятельно обосновал актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования. Разработана формализованная карта и на ее основе создана электронная база данных.

Диссертант лично провел МР-исследования 119 больным на различных стадиях развития болезни Паркинсона и 15 человек, которые составили группу контроля; принимал участие в большинстве (80%) обследований в оценке неврологического и психического статуса.

Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ, статистическую обработку клинических материалов и написание диссертации -100%.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 16 работ, из них 4 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Внедрены 3 рационализаторских предложения (№ 12826/6 от 10.11.2011 г.; № 12874/7 от 21.11.2011 г.; № 12889/7 от 22.11.2011 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Работа содержит 33 рисунка, 18 таблиц, 3 диаграммы. Список литературы включает 165 источников (41 отечественных и 124 зарубежных). Текст диссертации изложен на 148 листах машинописного текста.

Методы статистической обработки результатов исследования.

Данные о больных, результаты клинических и лучевых исследований заносились в специально разработанную базу данных.

В ходе исследования применяли следующие процедуры и методы статистического анализа:

- определение числовых характеристик переменных;

- оценка значимости различий относительных величин частоты по I-критерию Стьюдента с использованием преобразования Фишера;

- оценка значимости различия количественных показателей в группах при помощи непараметрического U-критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney) и теста Крускапа-Уоллиса (Kruskal-Wallis);

- корреляционный анализ.

При этом использовали стандартные методики, широко освещенные в литературе (Боровиков В.И., 2001; Реброва О.Ю., 2003; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Результаты комплексного обследования пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях заболевания.

Всего было обследовано 48 больных с болезнью Паркинсона на ранних стадиях заболевания, в возрасте 61,7±11,7 лет.

Основными изменениями выявленные с использованием стандартных импульсных последовательностей МРТ в группе пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях заболевания явились изменения в проекции компактной части черной субстанции в виде нечеткости и истончения контуров, плюс повышение интенсивности MP-сигнала от среднего мозга, а также расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина, зоны незначительной конвекситальной атрофии и субкортикального глиоза. Однако было перекрытие данных изменений с группой контроля, что говорит о ненадежности данных диагностических критериев.

С помощью программного пакета SPM в результате межгруппового анализа были получены статистически достоверные изменения в среднем мозге, мосту, прецентральной и надкраевой извилинах (р<0,05). Полученные результаты выраженных отличий в объеме серого вещества визуализируемых выше в зонах, находятся в прямой корреляционной зависимости от клинической выраженности заболевания у пациентов в этой группе, где доминировали акинетико-ригидный синдром, тремор покоя. Поскольку моторные проявления всегда первичны в клинической картине болезни Паркинсона, уменьшение объемов в прецентральной и надкраевой извилинах подтверждает вовлечение в дегенеративный процесс структур премоторной и дополнительной моторной коры большого мозга уже на ранних стадиях заболевания, участия в патогенезе их развития и, вероятнее всего, указывает на роль этих структур как центров праксиса и построения кинетической модели движений.

В результате внутригруппового анализа для получения количественных показателей было проведено измерение значений объема морфологических

структур головного мозга у каждого пациента и лиц группы контроля (норма). Особое внимание было уделено расширению патологического процесса в области коры больших полушарий.

Результаты внутригруппового анализа согласовывались с результатами межгруппового анализа, однако в ходе исследования были выявлена тенденция к снижению объемов в структурах головного мозга, не визуализируемых при межгрупповом анализе. При сравнительном анализе с контрольной группой наблюдалось наиболее выраженное снижение объема серого вещества (р<0,05) в средней лобной извилине, передней поясной, средней поясной и прямой извилинах, что говорит о вовлечении в дегенеративный процесс структур в меньшей степени зависящих от дофаминергической системы и отвечающие за развитие определенных нейропсихических нарушений, без выраженных интеллектуальных расстройств.

В таблице 2 представлены результаты сравнительного анализа значений объема в области коры большого мозга.

Таблица 2

Значения объемов в области коры большого мозга у пациентов на ранних стадиях заболевания и контрольной группой

Морфологическая структура головного мозга Пациенты с болезнью Паркинсона, Ме [<325; <275] (мм3) Пациенты контрольной группы, Ме [025; 075] (мм3)

справа слева справа слева

средняя лобная извилина 23,42 [21,8; 24,10]* 26,84 [25,4; 27,27]* 26,45 [25,65; 27,18] 28,2 [27,98; 28,91]

передняя поясная извилина 7,21 [6,91; 7,37] 6,26 [6,03; 6,32]* 7,48 [7,18; 7,57] 6,52 [6,46; 6,57]

средняя поясная извилина 11,64 [11,36; 11,90]* 9,24 [9,08; 9,41]* 12,08 [11,93; 12,52] 9,81 [9,71; 9,92]

прямая извилина 3,90 [3,87; 3,99]* 4,42 [4,37; 4,51]* 4,05 [3,98; 4,19] 4,72 [4,62; 4,79]

*- р<0,05 достоверность различий по и-критерию Манна-Уитни

С учетом всех особенностей полученных результатов, имеющегося многообразия клинических неврологических симптомов, длительности заболевания, возраста, полученные данные не позволяют однозначно судить об особенностях и характере повреждения вещества головного мозга на ранних стадиях заболевания. Однако выявленные атрофические изменения в мозжечково-таламокортикальной зоне согласуются с результатами исследований других авторов (В^ш^ег О.Н. е1 а!., 2009; Вог§Ьашшег Р. й а1., 2010). Данный факт доказывает, что патологический процесс первично развивается на уровне

экстрапирамидной системы. Прежде всего, страдают структуры ствола головного мозга. А вовлечение в дегенеративный процесс структур коры больших полушарий, уже на ранних стадиях развития, заболевания говорит о гетерогенности болезни Паркинсона.

Поскольку дофаминергическая система, поражение которой вызывает болезнь Паркинсона, принимает активное участие в регуляции не только двигательных, но также и нейропсихологических функций, а разрушение дофаминовых нейронов лобных долей коры приводит к развитию интеллектуальных нарушений: снижению памяти, снижению интеллектуальной продуктивности, обучаемости и в конечном счёте к картине органического слабоумия (деменции), выявленное снижение объемов в зонах лобной коры и поясных извилин свидетельствует о прогрессировании заболевания, и о роли данных структур в развитии нарушений взаимодействия различных нейротрансмиттерных систем, прежде всего дофаминергических, связанных с центральным повреждением и последующими адаптивными изменениями всех структур, участвующих в немоторных проявлениях заболевания.

Данный факт, позволяет судить о намечающемся ухудшении прогноза заболевания и развитии нейропсихических нарушений, тем самым дает возможность сделать вывод о переходе его на следующую стадию.

Результаты комплексного обследования пациентов с болезнью Паркинсона на поздних стадиях заболевания, осложненных деменцией.

Всего было обследовано 29 больных с болезнью Паркинсона на поздних стадиях заболевания, имеющих выраженные когнитивные нарушения. Средний возраст составил 68,8±7,8 лет.

Особенностью изменений вещества головного мозга с использованием стандартных импульсных последовательностей МРТ явились: выраженная конвекситальная атрофия, заместительная гидроцефалия, зоны перивентрикулярного лейкоареоза у передних и задних рогов боковых желудочков, а также в 2 случаях отмечены лакунарные инфаркты с распространением на зону базальных ядер. Как и в группе на ранних стадиях данные признаки не специфичны, поскольку было перекрытие данных особенностей и в группе контроля.

По результатам межгруппового анализа МР-морфометрии мы наблюдали статистически значимые различия (р<0,05) в орбито-фронтальной, средней височной извилинах, островковой зоне, гиппокампах, средней поясной извилине, скорлупе, таламусах и миндалевидном теле.

Результаты внутригруппового анализа также согласовывались с результатами межгруппового анализа. Однако также была выявлена тенденция к снижению объемов в зонах, не представленных на картах межгруппового анализа. Наиболее значимым было снижение в средней лобной извилине, затылочных долях, прецентральной, постцентральной, надкраевой, поясных извилин (р<0,05). Данные изменения имели сильную корреляционную связь с результатами нейропсихологического тестирования (г=0,053). Чем ниже были показатели объемов в данных структурах, тем ниже была сумма балов по результатам MMSE (рисунок 1).

Рисунок 1. Пример корреляционной связи между уровнем снижения объемов в правой средней лобной извилине (а), правой средней височной извилине (б) и оценками по шкале ММБЕ. По оси X - показатели объемов (синим). По оси У - степень неврологического дефицита, выраженная в оценке по шкале ММ8Е (красным). Прослеживается прямопропорциональная зависимость между снижением объемов и снижением суммы баллов по шкале ММБЕ.

По результатам внутригруппового анализа была отмечена особенность атрофии в зоне неостриатума (рисунок 2).

Рисунок 2. Сопоставление величин объемов в хвостатых ядрах, скорлупе и таламусах (р<0,05), (a) R NC - правое хвостатое ядро, (б) L NC - левое хвостатое ядро (в) L PUT - правая скорлупа, (г) L TAL - левый таламус; контроль - группа

контроля; ранняя — болезнь Паркинсона на ранних стадиях; поздняя с УКН -болезнь Паркинсона на поздних стадиях с умеренными когнитивными нарушениями; поздняя с дем. - болезнь Паркинсона на поздних стадиях, осложненных деменцией.

Как видно из данных диаграмм, можно говорить о снижении объемных показателей в таламусах в группе пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. В скорлупе и хвостатых ядрах значения объемов находились в одном количественном диапазоне не только на поздних стадиях заболевания, а также и на ранних. Данный факт говорит о продолжительной интактности к атрофическим процессам базальных ядер головного мозга.

Также отмечена особенность расширения патологического процесса в коре больших полушарий головного мозга в данной группе обследования. Атрофический процесс имел субтотальный характер. Наиболее выраженное снижение объемов мы наблюдали в правой средней височной извилине, орбито-фронтальной извилине, средней лобной извилине, средней поясной извилине, преимущественно справа, и затылочной доли (рисунок 3 и 4).

Рисунок 3. Сопоставление величин объемов в правой орбито-фронтальной извилине, правой средней лобной извилине, правой средней височной извилине, правой средней поясной извилине; (а) Я ОРв - правая орбито-фронтальная извилина (р<0,05); (б) Рг_М1<1_К- правая средняя лобная извилина (р<0,05); (в) Я

МТС - правая средняя височная извилина (р<0,05), (г) Ст_М1с1_11 — правая средняя поясная извилина.

Рисунок 4. Сопоставление величин объемов в затылочной доле (р<0,05), ОЬ - затылочная доля; контроль - группа контроля; ранняя - болезнь Паркинсона на ранних стадиях; поздняя с УКН - болезнь Паркинсона на поздних стадиях с умеренными когнитивными нарушениями; поздняя с деменцией - болезнь Паркинсона на поздних стадиях, осложненных деменцией.

Как видно из рисунков, расширение зон вовлеченных в патологический процесс характерно как для группы пациентов, осложненных деменцией, так и без выраженных когнитивных нарушений. Степень патологической атрофии б группах пациентов на поздних стадиях находилась в одном числовом диапазоне и была незначительна. Обращает внимание, что у больных с деменцией и больных с умеренными когнитивными нарушениями в дегенеративный процесс параллельно вовлекаются структуры головного мозга, в меньшей степени зависящих от дофаминергической системы, отвечающие за аксиальные двигательные нарушения, постуральную неустойчивость, выраженные нарушения ходьбы и когнитивный дефицит.

Таким образом, данные изменения дают возможность судить о прогрессировании заболевания, прогнозе развития и морфологическом субстрате развития таких осложнений как деменция.

Результаты комплексного обследования пациентов с болезнью Паркинсона на поздних стадиях заболевания, не осложненных деменцией.

Всего было обследовано 42 больных с болезнью Паркинсона на поздних стадиях заболевания, без выраженных когнитивных нарушений. Средний возраст составил 67,4±10,4 лет.

По результатам межгруппового анализа в данной группе основными изменениями явились атрофия в прецентральной и надкраевой извилинах. В клинической картине у пациентов данной группы наблюдались доминирующая моторная симптоматика в виде выраженных нарушений ходьбы, в виде частых застываний, падений, постуральных нарушений. По результатам нейропсихологического тестирования сумма баллов по шкале УШОБП составила 41,3±18,7; по шкале ММ8Е - 24,9±2,3. Снижение объемов в зоне первичной моторной коры и дополнительной моторной согласуется с клиническими результатами обследованных в данной группе. Прослеживается сильная корреляционная связь между снижением объемов в прецентральной (г=0,042, р<0,05) и надкраевой извилинах (г=0,051, р<0,05) и выраженности нарушений ходьбы.

Результаты внутригруппового анализа также согласовывались с результатами межгруппового анализа. Было выявлено, что значения объемов в прецентральной извилине, надкраевой извилинах максимально снижены в группах больных на поздних стадиях и находятся в одном количественном диапазоне (рисунок 5).

Рисунок 5. Сопоставление величин объемов в левой прецентральной извилине и левой надкраевой извилине (р<0,05); (a) L Pre G - левая прецентральная извилина; (б) R SML - правая надкраевая извилина; контроль -группа контроля; ранняя - болезнь Паркинсона на ранних стадиях; поздняя с УКН - болезнь Паркинсона на поздних стадиях с умеренными когнитивными нарушениями; поздняя с дем. - болезнь Паркинсона на поздних стадиях, осложненных деменцией.

Такая же тенденция наблюдалась в средней лобной извилине и орбито-фронтальной извилине. Данный факт опять же говорит о прогрессировании заболевания и важной роли данных структур в патогенезе развития нарушений ходьбы высшего уровня.

Таким образом, прогрессирование, как моторных, так и когнитивных нарушений идет параллельно, но независимо друг от друга, что говорит о полиморфном и полисистемном характере формирования этих нарушений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона на различных стадиях развития имеет в настоящее время большое медицинское и социальное значение, потому как, несмотря на развитие высокотехнологичных методов нейровизуализации, по прежнему является непростой задачей. Она зависит от возможности выделения в ходе диагностики пациента различных критериев, позволяющих на основе полученной информации соотнести выявляемые изменения с той или иной стадией развития заболевания.

Своевременная диагностика болезни Паркинсона и ранняя терапия заболевания позволяют существенно затормозить его развитие, предотвратить быстрое наступление нетрудоспособности. В последние годы точность диагностики болезни Паркинсона повысилась, но даже в специализированных центрах, занимающихся проблемой паркинсонизма, ошибочным оказывается каждый десятый диагноз. Сложность ранней диагностики болезни Паркинсона связана, в частности, с тем, что отсутствуют надежные объективные маркеры болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма, особенно на ранних стадиях заболеваний, когда клинические проявления бывают похожими (Oikawa Н., et al., 2002; Hutchinson М. et al., 2003; Geng D.Y. et al., 2006; Minati L. et al., 2007; Peran P. et al., 2010). В мире общепринятой считается оценка клинического статуса с помощью критериев Британского банка мозга, которая позволяют поставить диагноз и стадию развития болезни Паркинсона на основании клинических критериев. С помощью дополнительных нейропсихологических тестов, в частности шкал УШОБП, MMSE, оценивают тяжесть двигательных и когнитивных нарушений соответственно. Тем не менее, по данным многих авторов, во многих случаях диагноз ставится поздно, и это препятствует своевременному началу терапии. Рутинные методы лучевой диагностики, такие как KT и МРТ, позволяют в основном исключить или подтвердить наличие заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм.

По результатам данных исследований была проанализирована динамика снижения объемов структур головного мозга на различных стадиях болезни Паркинсона. Обобщена MP-семиотика, которая при сопоставлении с данными анамнеза, клиническими проявлениями, данными нейропсихологического тестирования давала оценку тяжести заболевания.

При анализе изменений на ранних стадиях развития болезни Паркинсона, при применении стандартных импульсных последовательностей МРТ специфических признаков выявлено не было. При измерении объемов структур головного мозга установлено статистически значимое снижение (р<0,05) в мозжечково-таламокортикапьной зоне и моторных зонах неокортекса, что совпадает с аналогичными наблюдениями других авторов (Beyer М.К., Janvin С.С., Larses J.P., 2005), которые указывают на неразрывное и системное участие экстрапирамидной системы и двигательных зон коры в патогенезе моторных проявлений болезни Паркинсона. Однако в работах Bitnninger D.H. (2009) и Borghammer Р. (2010), помимо изменений в морфологических структурах моторной коры и структурах таламо-кортикального круга наблюдалось снижение объема в области лобной коры и поясных извилин. В проведенных исследованиях также было выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение объема в данных структурах.

При проведении корреляционного анализа между снижением объема и MMSE, установлено, что с максимальным снижением в средней лобной извилине, передней поясной извилине, средней поясной извилине, прямой извилине соответствовало более тяжелому состоянию по данным тестирования MMSE и УШОБП. Данный факт, возможно, говорит о намечающемся ухудшении прогноза заболевания и развитии нейропсихических нарушений, тем самым дает возможность сделать вывод о переходе заболевания на следующую стадию. То есть, можно предположить, что неврологическая картина усугубляется за счет нарушений взаимодействия различных нейротрансмиттерных систем уже на ранних стадиях болезни Паркинсона.

При анализе изменений на развернутых стадиях развития болезни Паркинсона, с применением стандартных импульсных последовательностей МРТ выявлены выраженные признаки конвекситальной атрофии, изменения дисциркуляторного характера, в виде перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, лакунарные инфаркты, которые чаще выявлялись в базальных ганглиях. Поскольку патогенетической основой болезни Паркин сона считается дегенерация нервных клеток и нарушение функции базальных ганглиев, можно предположить, что наблюдаемые изменения согласуются с результатами других авторов (Голубев В.Л. с соавт., 2000; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2002; Шток В.Н., Федорова Н.В., 2002; Brooks D.J., 2000; Jankovic J., 2000). Подтверждение этого могут служить и работы (Beyer M.K. et al., 2006, Maeda Т., 2007, Rektor I. et al., 2008), в которых описано, что наличие очагов (видимых на Т1- и Т2-ВИ) увеличивается по мере прогрессирования болезни Паркинсона.

С учетом имеющихся осложнений на поздних стадиях заболевания, анамнеза заболевания, возраста, результатов нейропсихологического тестирования была отмечена особенность расширения зон патологической атрофии на поздних стадиях болезни Паркинсона, осложненных деменцией. В патологический процесс вовлечены практически все зоны коры большого мозга, в отличии от группы пациентов на поздних стадиях с умеренным когнитивным дефицитом. Однако в группе пациентов на поздних стадиях заболевания, не осложненной деменцией, определена особенность расширения зоны атрофии. Кроме теменной доли в патологический процесс вовлечена лобная доля, что подтверждает роль данных структур в патогенезе нарушений ходьбы высшего уровня и согласуется с аналогичными исследованиями с использованием позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой (Левин О.С. и соавт., 2003; Литвиненко И.В. и соавт., 2004; Beyer M.K. et al., 2007).

По результатам исследований ряда отечественных и зарубежных авторов установлено, что развитие когнитивных нарушений при болезни Паркинсона связано с лобной дисфункцией, а на развернутых стадиях заболевания - также с заинтересованностью структур гиппокампапьного круга и правого полушария. Предполагается, что формирование лобной дисфункции при болезни Паркинсона связано с деафферентацией лобных долей головного мозга в результате нарушения фронтостриарных связей. Также установлено, что наряду с дофаминергической, страдают ацетилхолинергическая, норадренергическая и серотонинергическая системы. Относительно небольшой эффект дофаминергической терапии в отношении когнитивных функций позволяет предположить, что недофаминергические нейротрансмиттерные системы играют более важную роль в развитии нарушений этих функций. При этом выраженность когнитивных нарушений нарастает одновременно с выраженностью основных двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Клинически выраженные когнитивные расстройства развиваются у подавляющего числа больных с болезнью Паркинсона, особенно у пациентов пожилого возраста с длительным сроком болезни. По эпидемиологическим данным, значимым фактором риска возникновения выраженных когнитивных расстройств и деменции является возраст пациента. Это говорит о том, что, помимо нейродегенеративного процесса, свойственного болезни Паркинсона, большой вклад в развитие когнитивной дисфункции у пожилых и старых пациентов вносят естественные возрастные изменения ткани и сосудов головного мозга. Нельзя исключить и влияния сопутствующих хронических заболеваний.

Таким образом, полученные результаты исследования коррелируют с современными представлениями о болезни Паркинсона. Установленные атрофические изменения в кортико-лимбических и стриопаллидарных отделах головного мозга у пациентов, имеющих когнитивные нарушения, еще раз доказывает полисистемный и полиморфный характер формирования этих нарушений.

Наблюдаемое уменьшение объема в прецентральной, надкраевой, средней лобной и орбито-фронтальной извилинах доминантного полушария у пациентов, с доминирующим акинетико-ригидным синдромом, не имеющих выраженных когнитивных нарушений, подтверждает положение о вовлечении в патологический процесс проекционных сенсомоторных отделов головного мозга и ассоциативных двигательных корковых полей.

Проведенный корреляционный анализ двигательных и когнитивных функций подтверждает дисфункцию не только дофаминергической системы, но и других нейромедиаторных систем головного мозга. Становится очевидным, что многовоксельная МР-морфометрия может дать уникальную информацию для лрогнозирования, таких осложнений болезни Паркинсона, как деменция. Включение в диагностический алгоритм МР-морфометрии позволит существенно повысить возможность для более ранней нозологической диагностики и, возможно, предсказать развитие моторных или психотических осложнений, тем самым повлиять в целом на прогноз заболевания и контроль проводимого лечения. Можно с уверенностью предположить, что применение МР-морфометрии, в совокупности с традиционной МРТ, позволит расширить диагностические критерии и перейти на качественно новый уровень диагностики не только болезни Паркинсона, но и других заболеваний, сопровождающимися синдромом паркинсонизма.

Это исследование лишь начальный этап в возможностях МР-морфометрии. Необходимо провести ряд дополнительных углубленных исследований, в том числе, на предмет стандартизации полученных показателей (как для здорового головного мозга, так и для различных патологий), чтобы стало возможным их широкое применение в лечебно-диагностической деятельности.

Выводы

1. Методика многовоксельной МР-морфометрии является эффективной в визуальном определении атрофии серого вещества головного мозга у больных с болезнью Паркинсона. МР-морфометрия позволяет провести количественную оценку значений объема зон интереса и подтвердить атрофию серого вещества головного мозга.

Проведение постпроцессинговой обработки количественных данных многовоксельной МР-морфометрии дает возможность оценить снижение объема структур головного мозга на различных стадиях развития болезни Паркинсона, тем самым судить об этапах прогрессирования заболевания.

2. Используемый статистический подход в сопоставлении параметрических данных в визуализации фокусных различий, при межгрупповом анализе позволяет четко и статистически достоверно визуализировать снижение объема морфологических структур головного мозга на различных стадиях развития болезни Паркинсона.

3. На поздних стадиях болезни Паркинсона характерна выраженная конвекситальная атрофия, снижение толщины коры больших полушарий головного мозга, однако данный признак не специфичен для определения прогноза развития осложнений.

4. Выявленное с помощью МР-морфометрии снижение объемов в орбито-фронтальной, средней лобной, средней височной извилинах и затылочной доли (р<0,05) в группе пациентов с деменцией дает возможность судить о морфологическом субстрате развития таких осложнений как деменция.

5. У больных на поздних стадиях болезни Паркинсона без выраженных когнитивных нарушений зафиксированное снижение объемов в средней лобной, прецентральной и надкраевой извилинах (р<0,05) является морфологической основой развития нарушений ходьбы высшего уровня.

6. Уровень атрофических изменений в лобных, височных, затылочных долях головного мозга, а также в структурах кортико-лимбической системы у пациентов на поздних стадиях болезни Паркинсона коррелирует с результатами нейропсихологического тестирования по шкапам MMSE и УШОБП.

7. Методика многовоксельной МР-морфометрии позволяет расширить диагностические критерии в определении прогрессирования заболевания, с возможностью развития как моторных, так и когнитивных осложнений, тем самым повлиять на тактику выбора лечения.

Практические рекомендации

1. При анализе МРТ изображений у пациентов с болезнью Паркинсона целесообразно применять статистическое параметрическое картирование с использованием программного пакета SPM для определения пороговых значений снижения- объемов серого вещества головного мозга, не ограничиваясь визуальным анализом изображений и ручным расчетом площадей интересующих зон и областей головного мозга.

2. При оценке прогноза течения заболевания и лечения пациентов с болезнью Паркинсона целесообразно осуществлять как визуальный анализ постпроцессинговой обработки, так и выполнять количественную оценку значений объема той или иной структуры головного мозга, что позволяет судить о возможности перехода заболевания на следующую стадию и развитии осложнений.

3. Многовоксельная МР-морфометрия может использоваться для определения диагностических критериев ряда других нейродегенеративных заболеваний головного мозга.

4. В качестве исходных данных для МР-морфометрии использовать Т1 взвешенные изображения с использованием импульсной последовательности градиентного эхо тонкими срезами с изотропным вокселем не менее 1x1x1,2 мм3, оптимальными для получения хорошего контраста между цереброспинальной жидкостью, серым и белым веществом головного мозга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хаймов, Д.А. Многовоксельная МР-морфометрия в исследовании степени и локализации атрофии при паркинсонизме / Д.А. Хаймов, А.Г. Труфанов, В.А. Фокин, А.Ю. Ефимцев // Материалы XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз». — СПб., 2011. - Т. 9, № 3-4.-С. 162.

2. Хаймов, Д.А. МРТ-морфометрия в исследовании степени и локализации атрофии при болезни Паркинсона / Д.А. Хаймов, А.Ю. Ефимцев // Материалы научно-практической конференции «Лучевая диагностика социально значимых заболеваний». — СПб., 2011. - С. 58.

3. Хаймов, Д.А. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ/КТ) в оценке повторной транскраниальной магнитной стимуляции (ПТМС) у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, Д.А. Хаймов, Л.В. Воронков, P.P. Халимов, И.В. Бойков // Материалы научно-праетической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины». — СПб., 2011.-С. 72.

4. Хаймов, Д.А. Многовоксельная МР-морфометрия в оценке атрофии структур головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / Д.А. Хаймов, В.А. Фокнн, А.Ю. Ефимцев и др. // Доктор.Ру. - 2012. № 5 (73). - С. 21-28.

5. Хаймов, Д.А. Возможности воксель-базированной морфометрии в диагностике неопухолевых заболевании головного мозга / Л.В. Воронков.

А.Г. Труфанов, Д.А. Хаймов и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2012. - № 1 (37). - С. 203-207.

6. Хаймов, Д.А. МР-трактография базальных ганглиев при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев и др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2012». -М„ 2012. -Т. 2, №2. -С. 141-142.

7. Хаймов, Д.А. Дифференциальная диагностика сосудистого паркинсонизма с помощью МРТ / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев и др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2012». - М., 2012. - Т. 2, № 2. - С. 595-596.

8. Хаймов, Д.А. Воксель-базированная морфометрия на развернутых стадиях болезни Паркинсона / Д.А. Хаймов, А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков и др. // Радиология - практика. - 2012. - № 5. — С. 48—57.

9. Хаймов, Д.А. Проблемы дифференциальной диагностики сосудистого паркинсонизма / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, В.А. Фокин и др. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2012. - № 2 (38). - С. 62-69.

10. Khaimov, D.A. Cortical atrophy in advanced stage of Parkinson disease / D. Khaimov, A. Trufanov, A. Efimtcev et al. // ESMRMB - 2012. / MAGMA. - 2012. -№488.-P. 373.

11. Хаймов, Д.А. MP-морфометрия головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона И Л.В. Воронков, А.Г. Труфанов, В.А. Фокин и др. // Материалы международного VI Невского радиологического форума НРФ-2013. — СПб., 2013.-С. 5.

12. Хаймов, Д.А. Кортикальная атрофия на развернутых стадиях болезни Паркинсона / Д.А. Хаймов, А.Г. Труфанов В.А., Л.В. Воронков и др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2013». - 2013. - Т. 2, № 2. - С. 626-628.

13. Хаймов, Д.А. Дифференциальная диагностика сосудистого паркинсонизма с помощью МРТ / А.Г. Труфанов, В.А. Фокин, И.В. Литвиненко и др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2013». - 2013. - Т. 2, № 2. - С. 595-596.

14. Хаймов, Д.А. Атрофия головного мозга на развернутых стадиях болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков Д.А. Хаймов и др. // «Вестник морского врача». — Севастополь - 2013. -№ 11. - С. 270-271.

15. Хаймов, Д.А. Изменения при МР-морфометрии головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, Д.А. Хаймов и

др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2013». - М., 2013. - Т. 3, № 2. - С. 400-401.

16. Хаймов, Д. А. Значение магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике и течении болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев и др. // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология-2013». - М., 2013. - Т. 3, № 2. - С. 423-424.

Список сокращений 18-ФДГ — 18-фтордезоксиглюкоза БП — болезнь Паркинсона КТ - компьютерная томография МРТ — магнитно-резонансная томография MP- - магнитно-резонансный (-ая; -ое; -ые) ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография Т1-ВИ - Т1-взвешенные изображения Т2-ВИ - Т2-взвешенные изображения

УШОБП - Унифицированная рейтинговая шкапа оценки болезни Паркинсона DICOM — Digital Imaging and Communications in Medicine - стандарт передачи и хранения медицинских изображений

Gradient Echo - Gradient Echo - градиентное эхо (импульсная последовательность) MMSE - Mini-Mental State Examination — краткая шкала оценки психического статуса

MPRage — Magnetization Prepared Rapid Acquired Gradient Echoes — градиентное эхо с подготовкой магнетизации и быстрым сбором (импульсная последовательность)

MRlconvert — программное приложение SPM, преобразователь файлов медицинских изображений

MRIcron - Magnetic Resonance Image Conversion, viewing and analysis — программное приложение SPM, графический интерфейс визуализации и статистического анализа данных магнитно-резонансной томографии SPM - Statistical Parametric Mapping - программный пакет статического параметрического картирования

T1RM - Tuned Inversion Recovery Method - метод настраиваемой инверсии-восстановления

XjView — кроссплатформенная программа для просмотра изображений, программное приложение SPM

VBM - Voxel Based Morphometry - многовоксельная морфометрия

Подписано в печать^ 18.11.13 Формат 60x84/1 б

Обьем 1. пл. Тираж 100 экз. Заказ № 769

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.