Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Воспалительно-метаболический профиль, эластические свойства сосудов у больных с хронической сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса. Эффекты карведилола и аторвастатина

На правах рукописи

003454525

Озова Елена Меджидовна

ВОСПАЛИТЕЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ, ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ II НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА. ЭФФЕКТЫ КАРВЕДИЛОЛА IIАТОРВАСТАТИНА

14.00 06 - кардиология 14 00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 5 Д-^

Москва-2008

003454525

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики

внутренних болезней РУДН Кобалава Жанна Давидовна

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой

факультетской терапии РУДН Моисеев Валентин Сергеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Московского факультета РГМУ

доктор медицинских наук, профессор кафедры общей и клинической фармакологии РУДН

Арутюнов Григорий Павлович

Чельцов Виктор Владимирович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Московский государственный медико-стоматологический университет

1 —

Защита диссертации состоится •¿■т ноября 2008 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61. Городская клиническая больница №64.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан «_» октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

П.П.Огурцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается огромной проблемой, смертность от которой продолжает нарастать, несмотря на значительные достижения в лечении (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2003г). По данным Фрамингемского исследования (1993), 5-летняя смертность в популяции больных с ХСН остается очень высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Поэтому совершенствование терапевтических подходов к ведению этой категории пациентов является приоритетной задачей современного здравоохранения.

В аспекте патогенеза ХСН представляет интерес феномен «обратной эпидемиологии», суть которого сводится к обратной зависимости между традиционными факторами риска и смертностью при ХСН. Так, Vredevoe D. (1998) впервые отметил, что низкие уровни общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридоз (ТГ) являлись предикторами повышенной смертности у больных застойной ХСН, что нашло подтверждение и в ряде последующих исследований. Проведенный мета-анализ исследований по ХСН, включивший 28 209 больных, показал, что избыточная масса тела и ожирение ассоциировались с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности (Oreopoulos А., 2008) В качестве одной из причин такой взаимосвязи обсуждается «эндотоксин-липопротеиновая теория», согласно которой липиды крови, уровень которых, как правило, повышен при избыточной массе тела, могут связывать и нейтрализовать липополисахариды (ЛПС), являющихся мощными индукторами воспаления (Rauchhaus M., 2000) - важного звена в патогенезе ХСН (Rauchhaus M.,2000, Anker S, 2004). Доказано, что гиперпродукция провоспалительных цитокинов при ХСН оказывает неблагоприятное влияние на клинико-гемодинамические показатели и прогноз жизни, что может служить обоснованием применения у этих больных статинов, являющихся не только наиболее эффективными гиполипидемическими средствами, но и обладающих рядом плейотропных свойств, важным из которых является выраженное противовоспалительное действие (Arnaud С, 2005). Положительное влияние статинов при ХСН было продемонстрировано результатами ретроспективного анализа ряда исследований (в том числе GREACE, ELITE II, 4 S, CARE). В тоже время основным препятствием для назначения статинов при ХСН служили опасения, связанные с вероятностью ухудшения течения ХСН на фоне снижения уровня ХС («эндотоксин-липопротеиновая теория») и естественного антиоксиданта убихинона (Katta M, 2000). Однако, завершившиеся недавно исследования CORONA (2008) и GISSI-HF (2008) сняли эти опасения, хотя и не оправдали надежд, связанных с ожиданием улучшения прогноза жизни больных ХСН на фоне лечения розувастатином, несмотря на достоверное снижение уровня СРБ - интегративного показателя воспаления. Вместе с тем с пониманием того, что диагноз ХСН не может быть единственным показанием для назначения статинов, есть основания полагать, что индивидуализированный подход, основанный на учете метаболических факторов, цитокинового профиля, позволит повысить эффективность этих препаратов у определенных категорий пациентов. Кроме того, как считает Masoudi F. (2007), экстраполировать результаты изучения эффективности розувастатина на другие статины с иными фармакологическими свойствами было бы преждевременным.

В этой связи интерес представляет и другая потенциальная цель статинов -эластические свойства артерий. Известно, что высокий уровень ХС ассоциируется с повышением жесткости артерий, имеющей самостоятельное прогностически неблагоприятное значение, которую может снижать гиполипидемическая терапия (Athanasios G., 2003). Однако состояние сосудистой стенки при ХСН и влияние на нее терапии статинами остается плохо изученным. Теоретически, характер такого влияния таюке может зависеть от фармакологических свойств основных средств лечения ХСН, в

т.ч. бета-адреноблокаторов (ББ), отличающихся между собой, прежде всего, особенностями воздействия на тонус сосудов

Цель исследования: изучить характер воспалительно-метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии, их влияние на эластические свойства крупных сосудов и течение заболевания, а также эффекты карведилола и аторвастатина на функционально-гемодинамические показатели, маркеры воспаления, эластические свойства сосудистой стенки. Задачи исследования.

1. Оценить частоту и характер метаболических расстройств (дислипидемия, ожирение, нарушения углеводного обмена, гиперурикемия) у больных ХСН ишемической этиологии и их ассоциацию с уровнем маркеров воспаления, состоянием эластических свойств сосудистой стенки.

2. Оценить характер течения ХСН, частоту госпитализаций и смертность в зависимости от метаболического профиля

3. Изучить динамику показателей липидного и воспалительного спектра, эластических свойств сосудистой стенки, функционально-гемодинамических параметров, М-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида и качество жизни у больных ХСН 2-4 ФК на фоне терапии карведилолом и аторвастатином в течение 3 мес.

4. Изучить зависимость динамики функционально-гемодинамических показателей и состояния эластических свойств сосудистой стенки от выраженности гиполипидемического и противовоспалительного действия аторвастатина у больных ХСН 2-4 ФК.

Научная новизна.

1. Впервые проведен анализ частоты и характера метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии различного ФК и дана сравнительная оценка влияния различных метаболических показателей на характер течения ХСН, эластические свойства сосудов и воспалительный профиль. Установлено, что с увеличением тяжести ХСН на фоне тенденции к снижению массы тела и уровня ТГ уменьшается содержание ОХС преимущественно за счет ЛПВП, увеличивается уровень мочевой кислоты. Показано, что у больных ХСН без кахексии с увеличением индекса массы тела снижается частота госпитализаций и смертность.

Доказано, что изменения содержания ЛПНП и ЛПВП имеют различную связь с динамикой показателей воспаления и характером течения ХСН. Так, содержание ЛПНП не влияет на уровень цитокинов (ЦК), частоту госпитализаций и смертность, тогда как со снижением ЛПВП статистически значимо возрастают концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-1Р, ФНО-а, ИЛ-4, частота госпитализаций и смертность, в т.ч. связанных с декомпенсацией ХСН. В тоже время увеличение ЛПНП ассоциируется с повышением риска госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и развития внезапной сердечной смерти.

2. Впервые изучена зависимость эластических свойств сосудов от характера метаболических расстройств, выраженности СН и воспалительной активности у больных ХСН ишемической этиологии. Установлено, что ухудшение эластических свойств сосудов прямо связано с выраженностью воспалительной активности, наличием сахарного диабета и снижением содержания ЛПВП, но не зависит от индекса массы тела и уровня других показателей липидного профиля.

3. Впервые показано, что сердечно-лодыжечный сосудистый индекс может служить независимым от уровня артериального давления показателем жесткости сосудов при ХСН ишемической этиологии.

4. Показано, что лечение аторвастатином больных с ХСН ишемической этиологии безопасно и оказывает положительное влияние на функционально-гемодинамические

параметры, воспалительный профиль и эластические свойства сосудов, не связанное с выраженностью гиполипидемического действия препарата.

5. Доказана возможность усиления илейогроиных свойств аторвастатина при совместном применении с карведилолом, что подтверждалось более выраженной положительной динамикой показателей эластических свойств сосудов, воспалительного профиля, функционально-гсмодинамических параметров и уровня МНУП.

Практическая значимость. Снижение индекса массы тела, уменьшение уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза наряду с ФК ХСН. При этом наиболее сильным независимым предиктором в отношении общей смертности является ИМТ, что необходимо учитывать при риск-стратификации и разработке критериев целевых значений ИМТ у больных ХСН. Прием аторвастатина не ухудшает течение заболевания у больных ХСН ишемической этиологии, более того, совместное назначение с карведилолом приводит к усилению положительных эффектов этих препаратов на эластические свойства сосудов, воспалительный профиль и функционально-гемодинамические параметры, что свидетельствует об их вероятном потенцирующем эффекте и подтверждает безопасность применения статинов у данной категории больных. Оценка маркеров воспаления и эластических свойств сосудов являются важными элементами в комплексной оценке и эффективности лечения больных ХСН. Установлено, что улучшение эластических свойств сосудов коррелирует с уменьшением воспалительной активности и улучшением сократительной функции ЛЖ, что особенно важно при систолической ХСН.

Внедрение в практику. Данные работы внедрены в план обследования больных ХСН, в научно-исследовательскую деятельность ГЬСБ №64 г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН. Положения, выносимые на защиту:

1. У больных ХСН ишемической этиологии без кахексии нарушения лшщдного профиля имеют место в 86,1%, углеводного обмена - в 47%, избыточная масса тела и ожирение - в 39,8 и 28,8% случаев. С увеличением ФК частота этих нарушений уменьшается При этом низкие значения ИМТ, ОХС, ЛПВП ассоциируются с более высокой воспалительной активностью и увеличением частоты госпитализаций, в том числе и по поводу декомпенсации ХСН, тогда как высокий уровень ЛПНП сопряжен с увеличением частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

2. Снижение ИМТ, уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза в отношении общей смертности, в том числе в связи с декомпенсацией ХСН наряду с ФК ХСН. Кроме того, высокий уровень ЛПНП и ОХС прямо связан с увеличением частоты внезапной сердечной смерти (11=0,17; р=0,03 и 11=0,197; р=0,006 соответственно). При этом наиболее сильным и независимым предиктором в отношешш общей летальности у больных ХСН является ИМТ, а в отношении летальности в связи с декомпенсацией ХСН - ФК ХСН.

3. Эластические свойства крупных сосудов ухудшаются пропорционально выраженности ХСН, воспалительной активности, степени снижения ЛПВП и в связи с наличием СД, но не зависят от ИМТ и уровня других показателей лшщдного профиля.

4. У больных с систолической ХСН карведилол улучшает функционалыю-гемодинамические параметры, показатели качества жизни, снижает уровень МНУП и в отличие от метопролола С Л, кроме того, приводит к уменьшению жесткости сосудов и воспалительной активности. Положительное влияние карведилола на свойства сосудов и уровень воспалительной активности наиболее выражено при комбинировнном назначении с аторвастатином и не зависит от степени гиполипидемического действия последнего.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедр факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН с участием сотрудников ГКБ №64 г Москвы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», II конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2007», V конференции молодых ученых России с международным участием (2008). Публикации но теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 работ. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена наА 5"€>стр аницах текста и содержиттаблиц и рисунков.

СОДЕРЖАНИЕРАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включен 201 человек (158 мужчин) с систолической ХСН ишемичсской этиологии 2-4 ФК в возрасте от 40 до 82 лет (средний - 64,1±9,3). Из них ретроспективный анализ зависимости течения ХСН от метаболического профиля проведен у 127 пациентов, в проспективную часть исследования включено 74 пациента, госпитализированные в ГКБ № 64 с декомпенсацией ХСН. Не включались больные с нестабильной стенокардией (НС) или инфарктом миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до включения, принимавшие липидснижающие препараты в течение 6 месяцев до включения (для проспективной части), с мышечными заболеваниями, патологией печени, креатинином выше 240 мкмоль/л, клапанными пороками, онкологическими, острыми воспалительными заболеваниями или хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения и сердечной кахексией (ИМТ<18кг/м2). Общая клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 1

Показатели Значения

Мужчины, п(%) 158(78,6)

Возраст, годы 64,1±9,3

Постинфарктный кардиосклероз, п(%) 186(92,5)

Стенокардия напряжения, п(%) 189(94,0)

АГ,п(%) 174(86,6)

ФП, п(%) постоянная/ пароксизмальная 44(21,9)/10(5,0)

СД,п(%) 48(23,9)

Курение, п(%) 75 (37,3)

ОНМК, п(%) 17(8,5)

ФК ХСН, п(%) 2/ 3/ 4 83(41,3)/ 104(51,7)/ 14(7,0)

ФВ,% 32,8±5,5

САД/ДАД, мм рт ст 127,0±13,5/ 77,7±8,8

ЧСС, уд/мин 73,0±11,1

ИМТ, кг/м2 27,7±4,4

Длительность ХСН, годы 2,0[0,5,4,2]

Длительность ИБС, годы 9,0Г6,12,0]

Длительность АГ, годы 12,0110,0,20,01

иАПФ/АРАН, п(%) 188(93,5)/11(5,5)

Бета-блокаторы, п(%) 191 (95,0)

Диуретики тиазидные/ петлевые, п(%) 136(67,7)/ 135(67,2)

Антагонисты альдостерона, п(%) 130(64,7)

Нитраты, п(%) 140(69,7)

Антиагреганты, п(%) 186(92,5)

Сердченые гликозиды, п(%) 50(24,9)

Статины, п(%) 83(41,3)

Диагноз ДЛП устанавливался при ОХС>4,5, ЛПНП >2,6, ТГ >1,77, ЛПВП для мужчин <1,0, для женщин <1,2 ммоль/л в соответствии с рекомендациями ВНОК (2005). Диагноз СД и нарушенная гликемия натощак ставились в соответствии с критериями ВОЗ (1999). При ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 диагностировалась избыточная масса тела, от 30 до 34,9 -

ожирение 1сг, от 35 до 39,9 - 2 ст, от 40 до 44,5 - 3 ст. ИМТ определялся после компенсации явлений СН и устранения признаков задержки жидкости. Дизайн и протокол проспективного исследования. Открытое проспективное рандомизированное исследование в параллельных группах. Все больные к моменту рандомизации получали стандартную терапию ХСН. Бета-блокаторы (метопролол СИ) назначались на 2-3 сутки после стабилизации гемодинамических показателей. К концу первого периода титрования дозы (7-14 сутки) больные были рандомизированы на 2 группы по 37 человек: в I группе назначался карведилол, во II - был продолжен прием метопролола СЯ. Затем, каждая была разделена еще на 2 группы: в группе карведилола 18 пациентам был назначен аторвастатин (АС) в суточной дозе 10 мг (группа 1А), остальные 19 человек статин не получали (группа 1Б), в группе метопролола АС получали 17 человек (группа НА), не получали - 20 человек (группа ПБ) Начальные дозы карведилола и метопролола составили 3,125 мг и 12,5 мг 2 раза в день; каждые 2 недели дозы увеличивались вдвое при переносимости препарата Достигнутые дозы ББ считались оптимальными при достижении ЧСС 60 уд/мин. Комплексное обследование больных проводили при рандомизации и через 3 месяца терапии. Каждые 2 недели проводились контрольные визиты для титрации доз препаратов, оценки общего состояния

Всем больным проводились стандартное клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физическое обследование), общин и биохимический анализы крови, в том числе с оценкой липидного профиля. С помощью двумерной ЭхоКГ определяли конечные диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры ЛЖ, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Для оценки ФК ХСН и толерантности к физической нагрузке применялся 6-минутнын тест (111МТ) Кроме того, оценивалась динамика по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации Мареева В.Ю. Определение качества жизни до и после лечения проводилось с помощью Миинесотского опросника (МО) дяя больных ХСН. Для оценки воспалительного профиля определялись уровни провоспалительных (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) интерлейкинов в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (в пг/мл). Уровень высокочувствительного СРБ определялся с помощью иммупометрического теста на анализаторе 1ММШЛТЕ. Уровень МНУП определялся в обработанной гепарином плазме крови с помощью иммуноферментного анализа («сэндвич») на анализаторе ШМиЫТЕ 1000 (в пг/мл). Для оценки эластических свойств сосудов применялся аппарат Уа5ега-1000 (Рикис1а Всг^Ы, Япония), который с помощью объемной сфигмографии определял плече-лодыжечную скорость пульсовой волны (СПВпл), каротидно-феморальную СПВ (СПВкф), СПВ в сонной артерии (СПВса) и ссрдсчно-лодыжечкый сосудистый индекс (СЛСИ).

Для оценки прогноза у этих больных через 6 месяцев после окончания исследования также проводился телефонный опрос. О причинах госпитализаций и смерти судили по результатам анализа официальных заключений лечебных учреждений и учреждений записи актов гражданского состояния. Под внезапной сердечной смертью (ВСС) понимали естественную смерть, вызванную сердечными причинами, которой предшествовала острая потеря сознания в пределах 1 часа от начала острых симптомов. Длительность наблюдения: медиана длительности наблюдения (для ретроспективного и проспективного исследований) составила 12[9,0;24,0] месяцев.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ (^аШ^са 6.0». Нормальность распределения признака определялась с учетом критерия Колмогорова-Смирнова. При неправильном распределении для описания использовалась медиана и 25% и 75% процентили, при нормальном - среднее значение и стандартное отклонение (М±5В). Достоверность различий оценивали по 1-критерию Стыодента для зависимых и независимых групп, при неравномерности распределения - по

непараметрическим критериям Вижоксона и Манн-Уитни. О различиях по качественным признакам судили по критерию у_2, а при малом числе наблюдений - по критерию Фишера. При сравнении трех и более независимых групп между собой по количественным параметрическим признакам использовался анализ АЫОУА, по непараметрическим -ранговый анализ по Краскелу-Уоллису. Различия считались достоверными при р<0,05. Для выявления многомерных зависимостей между признаками использовался многофакторный пошаговый регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота и характер метаболических расстройств

Ожирение. Избыточная масса тела и ожирение наблюдались в 39,8 и 28,8%. Из них 44(21,9%) человека имели ожирение 1 ст, 12(6,0%) -2 ст и лишь 2(1,0%) человека имели ожирение 3 ст. Средний ИМТ составил 27,7±4,4 кг/м2.

Дислипидемия. Нарушения липидного спектра выявлены у 86,1% больных. При этом ГХС отмечалась у 69,7%, увеличение ЛПНП - у 79,1%, ГТГ - у 31,3%, а ДЛП, связанная со снижением ЛПВП - у 46,3% пациентов. Средние уровни ОХС, ЛПНП, ЛПВП и ТГ составили 5,3±1,3, 3,4±1,0, 1,1±0,3 и 1,6±0,9 ммоль/л соответственно. Нарушения углеводного обмена. Сахарный диабет выявлен у 49 (24%) больных. Среди лиц без анамнеза СД нарушенная гликемия натощак (глюкоза плазмы крови натощак >6,1 ммоль/л) наблюдалась у 46 больных (30%). Средний уровень глюкозы составил 6,3±1,8 ммоль/л.

Гиперурикемия. Значения МК колебались от 172,0 до 768,0 мкмоль/л. Средиий уровень МК составил 426,8± 122,7 мкмоль/л, при этом клинически выраженная гиперурикемия была только у 2 пациентов, страдавших подагрой (вне обострения). Для оценки изучаемых показателей в зависимости от уровня МК больные были поделены на 3 тертиля: 1 - МК<370,0 мкмоль/л (п=65), 2 - МК от 371,0 до 467,0 мкмоль/л (п=68), 3 - МК от 468,0 мкмоль/л и выше (п=68).

С целью анализа частоты и характера метаболических расстройств в зависимости от ФК ХСН больные были разделены на две группы: первую группу составили больные 2 ФК (п=83), вторую - с 3 и 4 ФК (п=118). Группы не отличались по частоте ожирения, избыточной массы тела и значениям ИМТ, однако у больных 3 и 4 ФК отмечалась тенденция к уменьшению веса - 78,9±13,4 против 82,7±15,9 кг в первой группе (р=0,08) В группе с наиболее тяжелой ХСН больные с ожирением 3 ст. отсутствовали. Значения ОХС между группами достоверно не различались, однако при сравнении непосредственно 2 и 4 ФК разница была значимой - 5,3±1,0 против 4,6±1,4 ммоль/л (р<0,05). Число больных с ГХС было выше в группе с менее выраженной ХСН - 65(78,3%) против 75(63,6%) во второй группе (р<0,05). По значениям ЛПНП, ЛПВП и частоте ДЛП, связанной с этими показателями, значимых различий не было. Однако, разница в уровне ЛПВП между 2 и 4 ФК была достоверной: 1,1±0,3 и 0,88±0,1 ммоль/л соответственно (р<0,05). В группе 2 ФК отмечалась тенденция к росту уровня ТГ - 1,8±1,0 ммоль/л и частоты ГТГ - 38,6% против 1,5±0,8 ммоль/л и 26,0% в группе 3 и 4 ФК; (р=0,1 и р=0,09 соответственно). Больных с СД было несколько больше во второй группе - 27,1% против 20,5% в первой, однако различие не было достоверным (р=0,28). По уровню глюкозы больные не различались. Средние значения МК были достоверно выше при более выраженной ХСН - 445,8±123,1 против 397,1±115,8 мкмоль/л (р<0,05). Это различие не было связано с частотой приема тиазидных диуретиков, которая составила 66,3% в группе 2 ФК против 68,6% в группе 3 и 4 ФК (р=0,7).

Анализ частоты и характера метаболических расстройств в группах с нормальной, избыточной массой тела и ожирением показал, что эти группы различались по частоте ГХС (54,0, 72,4 и 80,0 %; р<0,05), ГТГ (19,2, 28,2 и 46,3%; р<0,05), значениям ТГ (1,2±0,8, 1,4±0,8, и 1,9±1,2 ммоль/л; р<0,005) и глюкозы (5,5±0,7, 6,4±1,7, 6,9±2,5 ммоль/л; р<0,005 соответственно) с нарастанием от первой группы к третьей Кроме того, при увеличении

ИМТ отмечалась тенденция к увеличению частоты СД (15,9, 25,0, 32,8% н группах с нормальной, избыточной массой тела и ожирением соответственно; р=0,095).

Таким образом, избыточная масса тела и ожирение наблюдаются в 39,8 и 28,8%, нарушения липидпого спектра - в 86,1%, СД - в 24% случаев. Нарушение гликемии натощак имеют 30% больных ХСН без анамнеза СД. При этом больные 3 и 4 ФК по сравнению со 2 ФК характеризуются более низкой частотой ГХС, более высоким уровнем МК и тенденцией к снижению массы тела и частоты ГТГ, а больные 4 ФК имеют наиболее низкие значения ОХС и ЛППП. Повышение ИМТ ассоциируется с увеличением частоты ITXC, ГТГ, значений ТГ и глюкозы.

Влияние метаболических расстройств на характер течения XCII Причины и частота госпитализаций у больных ХСН. За период наблюдения - 12 [9,0;24,0] месяцев - госпитализации по разным причинам были у 45 человек (22,4%). Эти больные были достоверно старше, чем пациенты, не нуждавшиеся в госпитализации 67.2 -8.2 против 63,3±9,4 года (р=0,01). Из них 80% госпитализировались однократно, 11,1, 4,4 и 4,4% - по 2, 3 и 4 раза соответственно. Общее число (N) случаев госпитализации составило 60. Наиболее частой причиной госпитализации была декомпенсация ХСН - 33 случая (55%), среди других причин - НС - 10 случаев (16,7%), ИМ - 7(11,7%), пневмония - 3(5,0%), новообразования - 3(5,0%). Другими редкими причинами были острый панкреатит, синдром слабости синусового узла и имплантация ЭКС, острое нарушение мозгового кровообращения и аортокоронарное шунтирование -все по 1 случаю, их общая доля составила 6,7%.

Реже госпитализировались больные с избыточной массой тела - 15%, в группе с ожирением госпитализации имели 22,4% больных, а в группе с нормальной массой тела -31,7% (р=0,06). При оценке общего числа госпитализаций также выявлено, что меньше всего их было в группе с избыточной массой тела - 13 случаев на 80 больных, больше - в группе с нормальной массой тела - 32 на 63, в группе ожирения число случаев госпитализации составило 15 на 58 больных (р=0,04). Все 3 госпитализации по поводу новообразований произошли в группе с нормальной массой тела (р=0,04). По остальным причинам госпитализаций группы достоверно не различались. Корреляционный анализ показал, что нормальная масса тела ассоциировалась с увеличением N госпитализаций (R=-0,16; р=0,02), госпитализаций в связи с новообразованиями (R—0,18; р=0,0096), тогда как избыточная масса тела - с уменьшением N госпитализаций (R=-0,15; р=0,03).

Больные без ГХС имели больше госпитализаций по сравнению с больными с ГХС (р<0,0001). Также эти больные отличались более высокой частотой декомпенсации ХСН (р<0,0001). Других различий не выявлено (табл 2). При сравнении больных по уровню ЛПНП достоверная разница была получена только по частоте НС - она была выше в группе с ДЛП (р<0,001). Больные со снижением ЛПВП в целом госпитализировались чаще, чем больные с нормальным уровнем ЛПВП. Кроме того, в этой группе отмечалась тенденция к учащению госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (р=0,1).

Таблица 2. Частота госпитализаций в зависимости от уровня липидов

Показатели ОХС>4,5 ОХС<4,5 ЛШ1П>2,6 ЛПН11<2,6 Повышение Снижение

ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ЛПВП ЛПВП

(п=140) (П=61) (п=159) (п=42) (п-108) (п=93)

N госпитализаций 24 36*" 42 18 18 42*

-декомпенсация ХСН 8 25*** 22 11 12 21

-ИМ 4 3 5 2 3 4

-НС 6 4 8 2** 5 5

-пневмония 1 2 1 2 1 2

-опухоли 3 0 2 1 2 1

-другие причины 2 2 2 2 2 2

N больных (%)| 23(13,7) 22(36,1)* 19(11,9) 8(19,0) 11(10,2) 19(20,4)*

Примечания: f-больные, имевшие 1 и более госпитализаций, 'р<0,01;**р<0,001;***р<0,0001

Больные с СД 2 типа госпитализировались чаще (21 случай на 49 человек против 39 на 152 у больных без СД; р<0,05), в том числе и по поводу декомпенсации ХСН (16 случаев на 49 человек против 17 на 152 у больных без СД; р<0,0001). По остальным причинам достоверной разницы не выявлено.

Анализ частоты госпитализаций в зависимости от ФК ХСН показал, что больные 3 и 4 ФК имели более высокие значения общей частоты госпитализаций (51 случай на 152 больных против 9 на 83 в группе 2 ФК; р<0,0001), в том числе по поводу декомпенсации ХСН (32 случая на 118 больных против 1 на 83; р<0,001) и ИМ (7 случаев, тогда как у больных 2 ФК их не было; р<0,05 ). Зависимости частоты госпитализаций и их различных причин от уровня МК, а также приема статиюв не выявлено.

Таким образом, избыточная масса тела ассоциировалось с уменьшением, а нормальная масса с увеличением общего числа госпитализаций. Кроме того, больные с нормальной массой тела чаще госпитализировались по поводу декомпенсации XCII и новообразований. Снижение ЛПВП ассоциировалось с возрастанием общего числа госпитализаций и с тенденцией к увеличению в связи с декомпенсации ХСН. Повышение ЛТТНП ассоциировалось с учащением госпитализаций по поводу НС. Чаще госпитализировались больные с СД 2 типа и 3 и 4 ФК, в том числе и с декомпенсацией ХСН. Больные с более выраженной ХСН (3 и 4 ФК), кроме того, характеризовались увеличением частоты развития ИМ по сравнению с 2 ФК.

Причины н уровень смертности у больных ХСН. За период наблюдения, составивший 12 [9,0;24,0] месяцев, умерло 39 человек (19,4%). Основными причипами смерти были ВСС и декомпенсация ХСН - по 15 больных (38,5%), реже имели место ИМ - 7 (18%), пневмония - 1 (2,5%), новообразования - 1(2,5%).

Наиболее высокая смертность наблюдалась в группе с нормальной массой тела - 21 случай (33,3%), тогда как в группах с избыточной массой и ожирением она составила 12(15%) и 6(10,3%) случаев соответственно (р<0,005) (рис.1А). По частоте летальных исходов в связи с декомпенсацией ХСН группы достоверно не различались, однако наблюдалась тенденция к ее повышению при нормальной массе тела - 12,7% против 6,3 и 3,4% в группах с избыточной массой тела и ожирением (р=0,1). Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению случаев ВСС в группе с нормальной массой тела - 12,7% против 5,0 и 5,2% в группах с избыточной массой и ожирением.

Сравнение больных с низким и высоким уровнем ОХС выявило тенденции к увеличению общей смертности у больных с низким ХС - 26,2 против 16,4 % в группе с его высоким уровнем (р=0,07) (рис.1Б) и частоты ВСС в группе с высоким ХС - 9,3 против 3,3% у больных с низким ОХС (р=0,068). Также установлено, что больные с низким ХС чаще умирали от декомпенсации ХСН - 18,6%, тогда как в группе с повышенным ХС по этой причине умерло 2,9% (р<0,001). Средний уровень ОХС в группе умерших равнялся 4,9±1,4 против 5,3±1,2 ммоль/л в группе выживших (р=0,053). Уровень ХС в группе умерших от декомпенсации ХСН был значительно нижс-3,88±1,18 против 5,57 ммоль/л (р<0,0001) в группе умерших по остальным причинам.

100%

90%

ео%

70% 60% 50%

40%

Х?= 13,0; р<0,!)05

4_L—:.., "■■■:■■•

:им>зо,о

|.....ИЦГ;25_-29.9

ИМТ- 25

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 0,0 0,5 1,0 1,5

А Время,годы Б Время, годы

Рис. 1. Кривые обшей выживаемости Каплана-Мейера в зависимости от ИМТ (А) и ОХС (Б)

Больные с концентрацией ЛПНП>2,6 и <2,6ммоль/л по уровню общей смертности не отличались, однако у больных с ДЛГ1 отмечалась тенденция к уменьшению смертности от декомпенсации ХСН - 5,0 против 16,7% (р=0,08). Достоверной корреляции между уровнем ОХС, ЛПНП и общей смертностью не получено, однако, увеличение ЛПНП и ОХС ассоциировалось с повышением летальности вследствие ВСС (11=0,17; р=0,03 и 11=0,2; р=0,006 соответственно).

В |руппс со сниженным уровнем ЛПВП общая смертность составила 29,0 %, тогда как в группе больных с нормальными ЛПВП - достоверно меньше - 11,1 % (р<0,05) (табл.3, рис.2). Также в группе с нормальными значениями ЛПВП было меньше случаев смерти от декомпенсации ХСН (р<0,01). Таблица 3. Зависимость смертности от уровня ЛПВП

Показатели Повышение Снижение

ЛПВП ЛПВП

(п=108) (п=93)

N умерших (%) 12(11,1) 27(29,0)*

-декомпен. ХСН 3(2,8) 12(12,9)**

-ИМ 3(2,8) 4(4,3)

-ВСС 6(5,6) 9(9,7)

-пневмония 0(0,0) 1(0,0)

-опухоли 1(0,9) 0(0,0)

.Л Ш

НМ;р=0{004

Примечания: *р<0,05, **р<0,01

0,0 0,5 1,0 1,5 2.0 2,5 3,0 3,5

Время, годы Рис. 2. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в зависимости ог ЛПВП

Достоверной зависимости общей смертности и различных ее причин от уровня МК и наличия СД не выявлено.

Оценка общей смертности в зависимости от ФК ХСН выявила ее повышение в группе 3 и 4 ФК - 26,3 против 9,6% в группе 2 ФК (р<0,001) (рис.3,А). В группе с более выраженной ХСН больные также чаще умирали от декомпенсации ХСН-11,9 против 1,2% (р<0,005). По остальным причинам группы не различались.

Анализ выживаемости в группах больных, принимавших и не принимавших статины, выявил тенденцию к ее улучшению в группе статинов (р=0,06) (рис.3, Б), причем положительная динамика отмечалась только через год после наблюдения, тогда как до этого отмечалось даже недостоверное ухудшение в группе статинов (до «перекреста» кривых), свидетельствующее, вероятно, о том, что положительное влияние статинов на прогноз проявляется только после длительного приема. Однако, нужно учитывать и тот факт, что в группе статинов было несколько меньше больных 3 и 4 ФК - 51,8 против 63,6% в группе без статинов (р=0,095), что, вероятно, и обусловило более лучший прогноз. Кроме того, в группе без статинов выявлялась тенденция к увеличению летальности по причине ВСС - 10,2 против 3,6% в группе статинов (р=0,08).

36

з

£Е

и-з 0' р=С 008

""Ч71-

"Й ФК ХСН

3+4 ФК ХСН

л Время, годы ь Время, годы

Рис. 3. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в зависимости от ФК ХСН (А) и приема статинов (Б).

Таким образом, наиболее высокая частота общей смертности наблюдалась в группе с нормальной массой тела, кроме того, эти больные отличались тенденцией к увеличению летальности, связанной с декомпенсацией ХСН и ВСС. Ожирение ассоциировалось с лучшей выживаемостью, что могло быть также связано с более молодым возрастом пациентов в этой группе. Также установлено, что больные с низким ОХС чаще умирали от декомпенсации ХСН, тогда как увеличение ОХС и ЛПНП ассоциировалось с увеличением ВСС. Больные с низкими значениями ЛПВП отличались более высокой общей смертностью, в том числе в связи с декомпенсацией ХСН. Прием статинов ассоциировался с тенденцией к уменьшению общей смертности и смертности в связи с ВСС. Однако, при проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа с включением ИМТ, ХС, ФК ХСН, возраста и факта приема статинов наиболее значимое прогностическое влияние на общую летальность оказывал ИМТ (beta = 0,18; р=0,02) и в меньшей степени ФК (beta = -0,16; р=0,048). Наиболее сильным предиктором летальности по причине декомпенсации ХСН был ФК ХСН (beta = -0,23; р=0,001), но также отмечалась подобная тенденция и в отношении уровня ХС (beta = 0,123; р=0,08) Взаимосвязь метаболических расстройств и воспалительного профиля.

Воспалительный профиль оценивался только у больных сравнительного проспективного исследования, в которое было включено 74 человека.

Больные с нормальной, избыточной массой тела и ожирением отличались по уровню ФНО-а (71,9[23,8;111,1], 32,4[19,2;52,1], 39,7[10,0;135,2] соответственно; р=0,04) и ИЛ-IP (77,8[39,2;129,8], 51,4[21,4;178,9], 34,2[9,4;129,4] соответственно; р=0,04) с наиболее высокими их значениями в группе с нормальной массой тела. По уровню остальных ЦК, числу лейкоцитов и нейтрофилов достоверной разницы не выявлено.

Больные с низким ХС отличались более высокими значениями СРВ (р<0,05) и тенденцией к увеличению ИЛ-lp (р=0,1), ФНО-а (р=0,07) по сравнению с больными с ГХС (табл.4). Наличие дислипидемии (ОХС>4,5 ммоль/л) имело отрицательную связь с уровнем СРБ (R=-0,25; р=0,03) и тенденцию к такой связи с ФНО-а (R=-0,19; р=0,1). При уменьшении значений ОХС наблюдалось увеличение уровня ФНО-а (R=-0,28; р=0,017) и тенденция к увеличению ИЛ-1 Р (R—0,17; р=0,14) и лейкоцитов (R—0,18; р=0,1). Больные с ЛПНП>2,6 и <2,6 ммоль/л достоверно по воспалительному профилю не отличались, тогда как при сравнении больных с нормальным и сниженным уровнем ЛПВП выявлено, что больные с низкими значениями ЛПВП имели более высокие показатели маркеров воспаления - СРЕ (р<0,05), ИЛ-6 (р<0,05), ИЛ-ip (р<0,01), ФНО-а (р<0,005) и противовоспалительного ИЛ-4 (р<0,01), что подтверждалось и данными корреляционного анализа: значения ЛПВП отрицательно коррелировали с концентрациями ИЛ-ip (R=-0,37; р=0,001) и ФНО-а (R=-0,41; р=0,0003) (рис.5).

Таблица 4. Показатели воспалительного профиля в зависимости от уровня ОХС и ЛПВП

Показатели ОХС>4,5 ммоль/л (п=52) ОХС <4,5 ммоль/л (п=22) Повышение ЛПВП (п=34) Снижение ЛПВП (п=40)

СРБ, мг/дл 1,ЦОД1,8] 1,9(0,9,2,41* 0,9(0,3,1,6] 1,4(0,92,1]*

ИЛ-6, пг/мл 105,8(37,9,193,21 91,2(30,6,163,9] 73,6(25,6,158,4] 155,6(76,9,185,21*

ИЛ-ip, пг/мл 51,3[13,5,133,6] 77,8(32,0,209,01 39,3(12,9,81,11 129,8(34,2,209,01"*

ФНО-а, пг/мл 36,9f21,2,76,ll 100,0(19,2,161,3] 32,8(18,0,61,0] 93,5(23,8,161,31***

ИЛ-4, пг/мл 42,5(21,0,67,91 33,8(15,7,75,61 34,0(16,7,46,51 62,4(20,1,112,91"

ИЛ-4/ИЛ-6 0,4Г0,3,1,01 0,5(0,3,0,91 0,5(0,2,1,11 0,5(0,3,1,0]

ЛейкоцитыДО'/л 7,4+1,6 7,0±1,8 7,411,7 7,Ш,6

Нейтрофилы,% 57,9±8,9 59,3±9,0 56,3±8,9 58,5±9,6

Примечания: *р<0,05, **р<0,01; ***р<0,005

Больные с СД 2 типа отличались более высокими значениями ИЛ-1Р (р<0,05) и тенденцией к увеличению ИЛ-4 (р=0,07), лейкоцитов (р=Ю,1) и нейтрофилов (р=0,09) (табл.5). Уровень глюкозы в крови положительно коррелировал с ИЛ-1Р (11=0,26;

р=0,029). У больных 3 и 4 ФК отмечалось повышение уровней СРБ, ИЛ-6, ФНО-а и нейтрофилов (для всех р<0,05) по сравнению с 2 ФК (табл.5).

Анализ воспалительного профиля в тертилях МК выявил повышение в верхнем тертиле ИЛ-10 (159,9[75,8;239,7] против 47,8[31,7;129,4] и 25,7[11,2;77,6] в нижнем и среднем тертилях; р=0,01), ИЛ-4 (62,0[38,1; 127,0] против 30,9[19,8;44,9] и 39,5[15,9;69,0] в нижнем и среднем тертилях; р=0,03) и тенденцию к повышению СРБ и ФНО-а. Значения МК ассоциировались с тенденцией к повышению СРБ (11=0,21; р=0,1).

к=-с ,37; р=0,001

•

--л : - '

л' V/'

о х в

260 240 220 200 160 160 140 120 100

К=-0.4|; р=О,О003

......

•

0.4 0.6 0,8

1.0 1,2 1,4 1,6

ЛПВП, ммоль/'л

0,4 0,6 0,8

1.0 1.2 1.4 1,6

ЛПВП,ммоль/л

Рисунок 4. Корреляционная взаимосвязь между ЛПВП и ИЛ-1р и ФНО-а

Показатели Больные без СД Больные с СД 2 ФК 3 и 4 ФК

(п=62) (п=12) (п=33) (4=41)

СРБ, мг/дл 1,3[0,6;2,0] 1,6[0,8;2,3] 0,9(0,4; 1,8] 1,5(0,8:2,3]*

ИЛ-6, пг/мл 91,2ГЗЗ,2;185,2] 160,9[112,7;180,0] 78,6[29,0; 120,4] 158,0[46,8;191,1]*

ИЛ-10, пг/мл 51.2[18,9;120,7] 158,4[80,0; 198,7]* 47,5[13,7;80,6] 103,2[31,9;209,0]

ФНО-а, пг/мл 41,2[19,1;100,0] 36,9[28,0;101,1] 30,2[17,9;71,9] 58,5 [23,9; 121,1]*

ИЛ-4, пг/мл 41,8[17,5;67,9] 66,2[20,9;112,9] 37,5[15,9;55,0] 45,6[17,9;76,8]

ИЛ-4/ИЛ-6 0,5Г0,2;0,91 0,3 8 [0,21; 1,0] 0.5[0,3;1,1] 0,4[0,3;0,1,0]

Лейкоциты, Ю'/л 7,2+1,6 7,б±1,9 7,2±1,5 6,8±1,5

Нейтрофилы,% 57,8±8,9 61,4±8,1 54,1±9,0 58,9±8,5*

Примечания: *р<0,05

Таким образом, больные с нормальной массой тела отличались более высокими показателями ФНО-а и ИЛ-1 р. тогда как избыточная масса тела и ожирение ассоциировались с уменьшением воспалительной активности. Отрицательная корреляционная связь между ОХС, ЛПВП и воспалительными маркерами может свидетельствовать об их протекторной роли и участии в инактивации воспалительных триггеров и торможении гиперпродукции ЦК, что согласуется с эндотоксин-липопротеиновой теорией. Больные СД 2 типа отличались более высокими концентрациями ИЛ-1 (3 и тенденцией к увеличению лейкоцитов, нейтрофилов и ИЛ-4, а увеличение ФК ХСН ассоциировалось с повышением воспалительной активности в виде увеличения СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а и тенденцией к усилению противовоспалительной активности в виде увеличения ИЛ-4. Более высокие уровни МК также ассоциируются с повышением ИЛ-10 и ИЛ-4.

Зависимость эластических свойств сосудов от метаболических факторов и ФК ХСН

При сравнении эластических свойств сосудов в зависимости от ИМТ достоверной разницы не выявлено, однако отмечена тенденция к увеличению СПВпл, которая составила 16,3±3,0 м/с в группе с нормальной массой тела против 14,5±2,9 и 14,5±3,7 м/с у больных с избыточной массой и ожирением (р=0,09).

Больные с разными уровнями ОХС, ЛПНП и ЛПВП достоверно по эластическим свойствам не отличались, однако при корреляционном анализе наблюдалась отрицательная взаимосвязь между значениями ЛПВП и СПВпл (Я=-0,24; р<0,05).

Больные с СД отличались достоверно более высокими показателями СПВса (р<0,01) и СПВкф (р<0,05) и тенденцией к повышению СЛСИ (р=0,1) и СПВпп (р=0,066)

(табл.6). При повышении значений глюкозы крови отмечалась тенденция к увеличению СПВкф (К=0,21; р=0,07). У больных с более выраженной ХСН показатели СПВса и СЛСИ были выше на 22 и 10% (р<0,01 и <0,05 соответственно), кроме того, у них отмечалась тенденция к увеличению СПВкф (р=0,08). (табл.6).

Таблица б. Показатели эластических свойств сосудов в зависимости от ФК ХСН и наличия

сд_

Показатели Больные без СД Больные с СД 2 ФК 3 и 4 ФК

(п=62) (п=12) (п=33) (п=41)

СЛСИ 8,8±2,1 9,8±1,6 8,4б±2,07 9,4±2,0*

СПВса, м/с 5,8±2,2 7,7±2,2" 5,3±1,9 6,8±2,4**

СПВпл, м/с 14,8.ь3,3 16,6±2,6 14,5±3,8 15,5±2,7

СПВкф, м/с 7,5±2,1 9,2±2,6* 7,2±2,26 8,2±2,2°

Примечания• *р<0,05, **р<0,01, °р -0,05-0,1

Зависимости эластических свойств от уровня МК не найдено, однако отмечалась тенденция к нарастанию СПВкф (до 8,9±2,8 м/с) и СПВса (до 7,2±2,3 м/с) в верхнем тертиле МК (р=0,1 и 0,07 соответственно).

Следует также отметить, что СЛСИ не зависел от уровня САД и ДАД, тогда как между СПВпл и САД выявлена положительная корреляционная связь (R=0,22; р=0,04).

Итак, достоверной взаимосвязи между показателями эластических свойств и значениями ИМТ не отмечено, однако, в группе с нормальной массой тела несколько выше были значения СПВпл. Линейной зависимости СПВпл, СПВса и СПВкф от липидного спектра также не выявлено за исключением отрицательной корреляции между ЛПВП и СПВпл. Больные с СД 2 типа характеризовались повышением жесткости сосудов эластического типа - аорты и сонной артерии. Повышение ФК XCII ассоциировалось с повышением СЛСИ, СПВса и тенденцией к увеличению СПВкф. Возможным объяснением таких различий может служить более выражешгая степень активации нейрогуморальных систем и воспаления при более тяжелой ХСН. Подтверждением этому могут быть данные, свидетельствующие о взаимосвязи СПВ с активностью симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [Lage S., 1994]. Зависимость эластических свойств сосудов от воспалительного профиля. Исходные значения СЛСИ положительно коррелировали с концентрациями ИЛ-Iß (R=0,33; р=0,005), ИЛ-6 (R=0,26; р=0,026), ИЛ-4 (R=0,36; р=0,003) и нейтрофилами (R=0,32; р=0,009), СПВса - с ИЛ-6 (R=0,38; р=0,001), ИЛ-4 (R=0,27; р=0,02), СПВпл - с СРВ (R=0,32; р=0,005), ИЛ-6 (R=0,4; р=0,0002), ИЛ-4 (R=0,31; р=0,01), СПВкф - с ИЛ-lß (R=0,29; р=0,016), ИЛ-6 (R=0,25; р=0,033), ИЛ-4 (R=0,33; р=0,03).

Для оценки зависимости эластических свойств сосудов от выраженности воспаления больные были разделены на 6 групп по следующему признаку: 1 группа: все 3 цитокина ниже медиан этих ЦК (п=13), 2 группа: 2 ЦК ниже медиан, коэффициент ИЛ-4/ИЛ-6 выше медианы этого коэффициента (п=9), 3 группа: 1 ЦК ниже медианы, коэффициент ИЛ-4/ИЛ-6 выше медианы (п=10), 4 группа: 1 ЦК выше медианы, коэффициент ИЛ-4/ИЛ-6 ниже медианы (п=14), 5 группа: 2 ЦК выше медиан, коэффициент ИЛ-4/ИЛ-6 ниже медианы (п=10), 6 группа: все 3 ЦК выше медиан (п=18). Таким образом, число больных с наименее выраженной воспалительной активностью составило 13 человек (1 группа), с наиболее выраженной активностью - 18 человек (6 группа). Сравнение показателей жесткости сосудов между 6 группами выявило достоверное различие по СЛСИ и СПВпл: р=0,04 и р=0,01 (табл.7).

При проведении многофакторного регрессионного анализа с включением воспалительных маркеров наиболее значимое влияние на СЛСИ и СПВкф оказывал ИЛ-lß (beta=0,3; р=0,04 и beta=0,29; р=0,043), на СПВса - СРБ (beta=0,27; р=0,04), на СПВпл -ИЛ-6 (beta=0,4; р=0,02). Таким образом, эластические свойства сосудов у больных с ХСН зависят от выраженности воспалительной активности.

Таблица 7. Показатели эластических свойств сосудов в зависимости от выраженности воспаления.

Показатели 1 группа (п=13) 2 группа (п=9) 31 руина (п=10) 4 группа (п=14) 5 группа (п=10) 6 группа (п=18) Р

СЛСИ 8,1±1,9 Г 8,6±2,6 9,35±2,1 8,6±1,6 8,4±1,1 10,3±2,2 0,04

СПВса, м/с 5,7±2,4 5,7±1,7 5,742,6 6,6±2,4 5,6±1,2 6,7±2,6 0,6

СПВпл, м/с 13,2±2,8 15,0±3,1 13,6±2,6 14,1 ±2,6 15,9±3,2 17,2±3,3 0,01

СПВкф, м/с 7,8±2,2 | 6,4±2,8 7,8±1,8 7,2±1,9 7,7±2,7 8,8±2,0 0,2

Влияние карпсдилола и мстопролола на фуикционалыш-гемодинамические показатели, эластические свойства и воспалительный профиль больных ХСН

Средняя суточная доза карведилола (К) составила - 37,5±13,7мг, метопролола СЛ (М) -107,9±47,бмг. Исходно группы были сопоставимы по изучаемым показателям. Результаты оценки влияния изучаемых препаратов на функциональио-гемодинамическис показатели, качество жизни, уровень МНУП представлены в табл.9. Через 3 мес на фоне лечения в обеих группах наблюдапось увеличение ФВ (на 5,2% в группе К и на 3,3% в группе М), снижение САД и ДАД, более выраженное в группе К - на 6,5 и 3,2%. КДР и КСР достоверно сократились только в группе К - на 1,4 и 4,7% соответственно, в группе сравнения наблюдалась лишь тенденция В обеих группах отмечено снижение ЧСС (более выраженное в группе М - на 12,1 против 7,9% в группе К), значений МНУП. Карведилол, кроме того, достоверно улучшал результаты ШМТ, уменьшал сумму баллов МО. В группе М, несмотря на схожие гемодинамические эффекты, отмечалась лишь тенденция к улучшению результатов МО.

Таблица 9. Влияние терапии карведилолом и метопрошолом на функционально-гемодинамнческие показатели, качество жизни и МНУП_

Карведилол (п=37) Метопролол (п=37)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

САД, мм рт ст 128,9±8,7 120,3±12,6| 131,5±6,4 125,7±12,1*

ДЛД, мм рт ст 80,6±6,3 76,4±7,9** 80,1±8,4 74,5±9,9*

ЧСС, уд/мин 72,3±9,2 66,1±8,2+ 75,5±14,8 65,6±1

ФВ,% 34,6±4,4 36,3:Ь5,1** 35,9±3,8 37,0±5,0*

КДР, см 5,7±0,9 5,6±0,9* 5,6±0,9 5,54±0,9

КСР, см 4,64±1,10 4,38±0,90* 4,5±1,0 4,41 ±0,90°

ШОКС,баллы 4,45±0,8 4,2*0,9° 4,47±0,9 4,3±1,1

ШМТ, м 298,6±72,3 310,0±75,7* 302,0±62,5 306,2±65,2

МО.былы 44,2±7,6 41 5±8,6** 44,1±9,3 42,1±10,9 °

МНУП, пг/мл 880,9(488,3,1541,01 662,6|356,5,1153,7]** 816,1(240,9,1217,4] 500,8[267,0,992,81*

Пршшчания.*р<0,Ь5,**р<0,005,1'р<0,0005, Нр<0,0001, °р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения Воспалительный профиль (табл.10). В группе К наблюдалось снижение значений ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а и СРБ, тогда как М значимо на уровень ЦК не влиял. Кроме того, в группе К отмечена тенденция к увеличению отношения ИЛ-4/ИЛ-6 (р=0,1), что косвенно свидетельствует об уменьшении воспалительной активности.

Карведилол (п=37) Метопролол (п=37)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

СРБ, мг/дл 1,0(0,5,1,5] 0,72(0,44,1,15]* 1,26(0,65,1,99] 1,13(0,52;1,82]

ИЛ-6, пг/мл 89,5[41,0,178,41 65,9(27,9,109,2]* 126,8(33,6,186,0] 73,0(35,0,180,4]

ИЛ-13, пг/мл 51,3(31,7,135,31 25,717,7,48,3]** 55,7(18,9,162,0] 70,2(16,1,103,7]

ФНО-а, пг/мл 34,0(19,2,100,01 17,9(10,2,40,8]* 50,1(21,6,90,9] 25,5Ц7,0,98,4]

ИЛ-4, пг/мл 41,5(20,1,67,9] 34,2(18,7,48,1] 43,2[17,9;73,2] 39,3(22,1;62,2]

ШМ/ИЛ-6 0,49(0,26,0,971 0,54(0,30,0,90]0 0,47(0,27;0,941 0,62(0,23,1,10]

Лейкоциты, 10у/л 6,6±1,1 6,4±1,2 7,0±1,9 6,8±1,6

Нейтрофилы,% 57,049,3 58,6±7,6 58,0±8,4 60,4±7,4

Примечания: *р<0,05, **р<0,001, °р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения

Эластические свойства сосудов (табл. 11). Терапия К ассоциировалась с улучшением

эластических свойств артерий мышечно-эластического типа в виде уменьшения СПВпл

на 2,9% и СЛСИ на 4,7%, а также с тенденцией к улучшению артерий эластического типа: уменьшение СПВкф на 3,2% (р=0,09) и СПВса на 2,7% (р=0,08). Терапия М ассоциировалась лишь с тенденцией к уменьшению СЛСИ (р=0,1). Таблица 11. Влияние терапии карведилолом и метопрололом на эластические свойства сосудов___

Карведилол(п=37) Метопролал (п=37)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

СЛСИ 9,13±1,9 8,6±1,6** 8,7±2,1 8,1±2,3°

СПВса, м/с б,2±2,5 5,6*0,2 • б,0±1,9 5,8±1,9

СПВпл, м/с 15,2±2,9 14,5±2,1* 15,0±3,7 15,2±3,7

СПВкф, м/с 7,8±2,3 7,4±2,3° 7,73±2,0 7,72±2,0

Примечания: *р<0,05, **р<0,01, °р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения

Влияние карведилола и метопролола на функционально-гсмодипамичсские показатели, эластические свойства сосудов, липидпый и воспалительный профиль больных ХСН в зависимости от применении аторвастагина

Функционально-гемодннампческие показатели, качество жизни, уровень МНУП

(табл.12). Достоверное уменьшение САД и ДАД в группах К отмечено только при применении со статином (1А), в группе 1Б отмечалась лишь тенденция. В обеих группах М отмечалась сопоставимая тенденция к снижению САД и ДАД ЧСС снизилась во всех группах, но наиболее достоверно - во ПА (на 13%). Фракция выброса на фоне лечения достоверно увеличилась только в 1руппе 1А - на 6,1%, тогда как в 1Б и НА отмечалась тенденция к увеличению ФВ, во ИБ - недостоверное нарастание. В группе 1А также достоверно уменьшились КСР, сумма баллов по ШОКС и улучшились результаты ШМТ. Сумма баллов МО уменьшилась в обеих группах К и группе М с АС. Уровень МНУП наиболее достоверно снизился в группах К и М со статином.

Таблица 12. Динамика функционально-гемодинамических показателей, качества жизни и МНУП в зависимости от применения аторвастатина__

Показатели Группа I А(п=18) Группа 1Б(п=19) Группа II А(п=17) Группа II Б(п=20)

До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

САД 128,0±8,3 117,6±10,9| 129,5±9,3 123,2±13,9' 131,0±6,9 124,3±12,9" 132,0±6,1 126,9-111,5°

ДАД 80,1±5,0 74,5±7,9** 81,2±7,6 78,4±7,8° 80,1 ±9,1 75,7±9,8 80,1 ±7,9 73,5±10,2°

ЧСС 73,7±10,9 66,6+8,5** 70,9±6,9 65,6±8,1* 77,1±13,5 66,6±12,3t 74,0±16,3 64,5±11**

ФВ 34,2±4,7 36Д±5,4** 35,0±4,1 36,4±4,8° 35,8±4,4 37,1±5,5° 35,9±3,3 36,9±4,7

КДР 5,76±1,0 5,72±1,0 5,60±0,90 5,48±0,90° 5,55±0,90 5,47±0,90 5,68±1,01 5,62±1,10

КСР 4,6±1,0 4,42±1,04|| 4,72*1,30 4,34±0,80° 4,45±1,01 4,38±0,90 4,53±1,01 4,45±1,10

ШОКС 4,5±0,8 4,1±0,9* 4,4±0,9 4,4±1,1 4,3±1,1 4,1±1,Г 4,6±0,7 4,6±1,0

ШМТ 296,1±64,1 308,2±68,6* 301,1±81,8 311,8±84,7 306,2±35,2 313,2±43,0 297,8±82,7 299,1±83,1

МО 44,7±8,1 41,4±9,4* 43.6±7,1 41,5±7,9* 40,4±6,6 37,2±6,8* 47,5±10,3 46,7±12,1

МНУП 884 [429;21311 780 [401,1271]** 891 (488,1239] 616 [252,1100]° 800 [481,998] 403 [295,888]** 840 [187,1446] 735 [261,1043]

Примечания: *р<0,05,** р<0,01^р<0,001^р<0,0001,"р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения

Липидпый профиль (табл.13). В группах 1А и НА достоверно снизились уровни ОХС (на 21,4 и 20,5%) и ЛПНП (на 26,9 и 28%). В 1Б, напротив, отмечено нарастание ОХС и ЛПНП на 9,6 и 12,8% соответственно. Уровень ЛПВП достоверно увеличился в группе М и АС, в группе К и АС отмечалась только тенденция к его нарастанию. Уровень ТГ достоверно уменьшился только в группе НА — на 28,1%. Таким образом, наиболее выраженное влияние на липидный профиль отмечалось в группе М и АС. Достоверной динамики печеночных трансаминаз, КФК, ЛДГ на фоне лечения не отмечено. Воспалительный профиль (табл.14). Воспалительный профиль больных, получавших К без АС (1Б) достоверно не менялся (лишь тенденция к уменьшению уровней ИЛ-6 и ИЛ-1Р), тогда как при сочетании с АС (ТА) отмечено достоверное уменьшение СРБ, ИЛ-1Р и ФНО-а, увеличение ИЛ-4/ИЛ-6 и тенденция к снижению ИЛ-6. В группе, получавшей М

и А (ПА) также наблюдались уменьшение уровня ФНО-а и тенденция к снижению СРБ, тогда как в группе ИБ динамики не выявлено.

Таблица 13. Динамнка показателей липцдов в зависимости от применения аторвастатина

Группа I А(п=18) Группа I Б(п=19) Группа II А(п=17) Группа II Б(п=20)

Липиды До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

ОХС 5,3±1,2 4,1 ±0,811 5,0±1Д 5,5±1,3* 5,7±1,27 4,5±1,0Т1- 5,4±1,1 5,6±1,0

ЛПНП 3,45±1,10 2,35+0,56| 3,28±1,10 3,7+1,1* | 3,9±0,9 2,70±0,85Ц 3,4±0,8 3,70±0,85°

ЛПВП 1,12±0,30 1,19+0,30° 1,06±1,24 1,14+0,30 1,09±0,30 1,27±0,30* 1,15±0,28 1,20±0,28

тг 1,73±1,29 1,45±0,80 1,37±0,50 1,33±0,60 1,53±0,50 1,1±0,ЗТ 2,04±1,50 1,7±0,7

Примечания. *р<0,05, fp<0,00l,ftp<0,0001,°p -0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения Эластические свойства сосудов (табл.15). Улучшение эластических свойств наблюдалось только при комбинированной терапии К и АС: уменьшение СЛСИ на 5,0%, СПВкф - на 3,8% и тенденция к снижению СПВпл. В группе НА отмечалась тенденция к уменьшению СЛСИ, во НБ показатели жесткости недостоверно повышались. Таблица 14. Динамика воспалительного профиля в в зависимости от применения аторвастатина __

Группа IА (п=18) Группа IБ (п=19)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

СРБ, мг/дл 1,15[0,34,1,53) 0,60(0,27,0,851* 0,8(0,5,1,3] 0,87(0,60; 1,341

ИЛ-6, пг/мл 59,6(28,9,130,81 45,9(27,1,99,8]° 94,9(76,9,191,1] 74,5(35,9,168,2]°

ИЛ-1(3, пг/мл 63,6(34,6,147,21 22,2(9,0,33,4] 41,0(12,3,145,01 27,4(5,7,75,3] °

ФНО-а, пг/мл 33,1 [21,3,54,61 11,3(6,8,17,6] 32,4(19,2,121,1] 31,4(18,9,66,1]

ИЛ-4, пг/мл 39,8[21,6,52,0] 31,1(19,9,51,91 36,9(17,7,55,0] 35,2(17,9,48,1]

ИЛ4/ИЛ6 0,60(0,40,0,97] 0,8(0,5,1,01 0,35(0,26,0,80] 0,46(0,27,0,60]

Лейкоциты, 107л 6,5±0,9 6,4±1,1 6,7^1,2 6,4±1,4

Нейтрофилы,% 60,5±7,6 62,0±6,3 54,1 ±9,9 57,6±8,2

Группа IIА (п=17) Группа IIБ (п=20)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

СРБ, мг/дл 1,22(0,58,2,3] ' 1,1(0,3,1,8]° 0,95 [0,36,1,89] 1,15(0,90,1,821

ИЛ-6, пг/мл 112,7(57,9,174,9] 74,8(46,2,153,1] 78,6(14,6,186,8] 67,'4[30,3,239,0]

ИЛ-1Р, пг/мл 98,9(18,9,168,9] 78,3(8,7,142,11° 53,6(18,7,135,4] 60,7[20,9,83,0]

ФНО-а, пг/мл 57,8(26,5,87,6] 28,4(17,1;100,31* 47,9(16,7,96,0] 40,3(17,0,76,51

ИЛ-4, пг/мл 43,9(17,9,67,9] 45,9(13,2,86,7] 30,9(15,7;42,41 33,2(22,2,43,8]

ИЛ4/ИЛ6 0,33(0,19,0,59] 0,56(0,24,1,19] 0,65(0,33,0,96] 0,76(0,20,0,94]

Лейкоциты, 10у/л 7,1±1,9 6,5±1,4° 7,0±2,1 7,0±1,7°

Нейтрофилы,% 58,2±7,9 59,5±7,9 56,2±9,0 57,0±7,3

Примечания *р<0,05,°р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения

Таблица 15. Динамика эластических показателей в зависимости от применения аторвастатина____

Группа I А(п=18) Группа 1К(п=19) Группа II А(п=17) Группа II Б(п=20)

Показатели До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес До лечения Через 3 мес

СЛСИ 8,9±2,0 8,4±1,8* 9,3±2,0 8,7±1,4° 8,9±2,4 7,9±2,4* 8,42±1,9 8,34±2,3

СПВса 5,7±0,2 5,1±0,2 6,7±0,28 6,1±0^ 6,0±0,18 5,7±0,17 6,1±0,2 6,4±0,2

СПВпл 15,6±2,9 14,6±2,0° 14,8±3,0 14,3±2,2 14,9±4,1 14,7±4,1 15,2±3,3 15,6±3,3

СПВкф 8,1 ¿2,5 7,7±2,3* 7,6±2Д 7,1 ±2,4 7,9±2,2 7,7±2,0 7,5±1,9 7,7±2,2

Примечания *р<0,05, °р =0,05-0,1 по сравнению с данными до лечения

Таким образом, у больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ терапия К и М ассоциируется с улучшением гемодинамических параметров, уменьшением уровня МНУП, карведилол, кроме того, достоверно улучшает качество жизни больных ХСН, результаты ШМТ, оказывает положительное влияние на воспалительный профиль и эластические свойства сосудов, что более выражено при комбинированном назначении с АС и свидетельствует о вероятном потенцирующем эффекте этих препаратов Вместе с тем, комбинированное лечение М и АС приводило к более значимому повышению уровня

ЛПВП и снижению содержания ТГ, вероятно связанных с большей Ргселективностыо метопролола.

Зависимость изменений фуикционалыю-гемодинамических параметров, эластических свойств сосудов от выраженности гинолипидемкческого н противовоспалительного действия аторвастатина.

Для анализа динамики эластических, функциоиалыю-гемодинамических показателей и маркеров воспаления в зависимости от гиполипидемического действия АС больные были разделены на 2 группы: первую составили пациенты, у которых через 3 месяца лечения уровень ЛПНП был снижен до оптимальных значений (менее 2,6 ммоль/л) (п=19), вторую - больные с уровнем ЛПНП, не достигшим этих значений (п=16). Первая группа отличалась более выраженной динамикой оцениваемых показателей, однако эта разница не была достоверной за исключением динамики ФВ и ШМТ (+9,4 и +6,9% против +1,1 и 0,0%; р<0,01 и р<0,05 соответственно), что свидетельствует об отсутствии зависимости между снижением воспалительной активности и улучшением эластических свойств, функционально-гемодинамических параметров (кроме ФВ и ШМТ), качества жизни на фоне терапии от гиполипидемического действия АС и, вероятно, связано с плейотропными эффектами препарата.

Корреляционный анализ зависимости динамики эластических и функционально-гемодинамических показателей от динамики воспаления и липидного профиля на фоне лечения у больных, принимавших АС, выявил прямую связь снижения СЛСИ с уменьшением СРВ (11=0,44; р=0,009), СПВса и СПВпл со снижением ИЛ-10 (11=0,38; р=0,03 и 11=0,4; р=0,029 соответственно). Снижение ФНО-а и нейтрофилов ассоциировалось с уменьшением ДАД (11=0,37; р=0,04 и 11=0,71; р=0,0006 соответственно), улучшение ФВ - с уменьшением СРБ (Ы=-0,43 р=0,01) и тенденцией к снижению МНУП (Л=-0,33; р=0,057). Уменьшение числа баллов по ШОКС коррелировало со снижением ИЛ-1 р (Д=0,35; р=0,047), уменьшение МНУП - с тенденцией к снижению СРБ (11=0,34; р=0,052).

Таким образом, уменьшение воспалительной активности коррелировало с повышением эластических свойств сосудов и улучшением некоторых функционально-гемодинамических показателей, в том числе сократительной функции ЛЖ

Кроме того, оценка зависимости динамики функционально-гемодинамических параметров и эластических показателей сосудов показала, что уменьшение СЛСИ сопровождалось увеличением ФВ (Д=-0,4; р-0,001), уменьшением КСР (К=0,4; р=0,001) и МНУП (11=0,3; р=0,01). Также, увеличение ФВ и уменьшение КСР наблюдалось при уменьшении СПВса (11=0,27; р=0,047). Уменьшение СПВкф характеризовалось снижением МНУП (11=0,27; р=0,03), КСР (11=0,29; р=0,03) и тенденцией к увеличением ШМТ (Я=-0,20; р=0,1) и ФВ (11—0,19; р=0Д). Уменьшение САД и ДАД ассоциировалось с тенденцией к снижению СПВпл (11=0,22; р=0,077 и 11=0,22; р=0,2; р=0,1).

Таким образом, уменьшение жесткости сосудов на фоне лечения АС ассоциируется со снижением воспалительной активности, МНУП и улучшением сократительной функции ЛЖ. Последнее, вероятно связано со снижением конечно-систолического давления и постнагрузки на ЛЖ при уменьшении СПВ и повышении буферирующей способности артерий. Следует отметить, что снижение ОХС на фоне лечения АС было безопасным и не сопровождалось повышением печеночных ферментов и/или ухудшением течения ХСН.

ВЫВОДЫ:

1. Среди больных ХСН ишемической этиологии 2-4 ФК без кахексии избыточная масса тела и ожирение паблюдаются в 39,8 и 28,8%, нарушения липидного спектра - в 86,1% (ГХС - у 69,7%, увеличение ЛПНП - у 79,1%, снижение ЛПВП - у 46,3%, ГТГ - у 31,3% больных), СД - в 24% случаев. Нарушение гликемии натощак имеют 30% больных без анамнеза СД. При этом больные 3 и 4 ФК по сравнению со 2 ФК характеризуются более

низкими значениями ОХС и ЛПВП, частоты ГХС, более высоким уровнем МК и имеют тенденцию к снижению массы тела и частоты ГТГ.

2. Уровень неспецифического воспаления возрастает с увеличением тяжести ХСН, снижением массы тела, уменьшением содержания ОХС и ЛПВП, а также у больных с СД. При этом имеются различия в зависимости между показателями воспаления и фракциями ХС - содержание ЛПНП не влияет на уровень цитокинов, тогда как со снижением ЛПВП статистически значимо возрастают концентрации СРБ, ИЛ-6, ИЛ-1 р, ФНО-а и ИЛ-4.

3. Повышение ФК ХСН ассоциируется с ухудшением эластических свойств крупных сосудов в виде увеличения СЛСИ, СПВса и тенденции к увеличению СПВкф, которые прямо связаны с выраженностью воспалительной активности, наличием СД (повышение СПВкф, СПВса) и концентрацией ЛПВП (отрицательная связь с СПВпл), но не зависит от ИМТ и других липидных показателей. Сократительная функция ЛЖ имеет обратно пропорциональную зависимость от степени жесткости сосудов. Показатель СЛСИ в отличие от других параметров жесткости сосудов не зависит от уровня ЛД при ХСН ишемической этиологии.

4. Частота госпитализаций прямо зависит от выраженности ХСН, снижения ИМТ, уровня ОХС, уменьшения ЛПВП, наличия СД. Больные с более выраженной ХСН достоверно чаще госпитализируются в связи с декомпенсацией ХСН и развитием ИМ. Наиболее высокая частота госпитализаций, в том числе по поводу декомпенсации ХСН и новообразований, имеет место у больных с нормальной массой тела. Снижение ЛПВП ассоциируется с увеличением общего числа госпитализаций, тогда как уровень ЛПНП связан только с частотой госпитализаций по поводу НС, которая была выше у больных с повышенным ЛПНП (р<0,01). Больные с СД чаще госпитализируются с декомпенсацией ХСН.

5. Смертность больных ХСН прямо связана с уровнем функционального класса и имеет обратную зависимость от ИМТ. Пациенты с низким уровнем ОХС и ЛПВП чаще умирают от декомпенсации ХСН, тогда как высокий уровень ЛПНП и ОХС прямо связан с увеличением частоты ВСС (11=0,17; р=0,03 и 11=0,2; р=0,006 соответственно). Наиболее сильным предиктором общей смертности является ИМТ (Ье1л=0,18, р=0,02), а смертности в связи с декомпенсацией ХСН - ФК (Ье(а=0,23; р=0,001).

6. У больных ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ терапия карведилолом или метопрололом С11 в одинаковой степени ассоциируется с улучшением гемодинамических параметров и снижением уровня МНУП. Карведилол, кроме того, приводит к улучшению качества жизни, уменьшению жесткости сосудов (снижение СПВпл, СЛСИ) и воспалительной активности (снижение СРБ, ИЛ-6, ИЛ-1Р, ФНО-а), что наиболее выражено при комбинировашюм назначении с аторвастатином и свидетельствует о вероятном потенцирующем эффекте этих препаратов. Комбинированная терапия метопрололом СЯ и аторвастатином отличается более выраженным положительным влиянием на липидный профиль.

7. Улучшение эластических свойств крупных сосудов и снижение воспалительной активности на фоне терапии аторвастатином взаимосвязаны (снижение СРБ и показателей СЛСИ, снижение ИЛ-ф и показателей СПВса и СПВпл) и не зависят от выраженности его гиполипидемического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ХСН ишемической этиологии помимо общепринятых показателей предикторами летальности могут служить сниженные ИМТ, уровни ОХС, ЛПВП и высокий ФК ХСН, при этом предпочтение следует отдавать ИМТ, так как он является наиболее сильным и независимым прогностическим маркером.

2. Для более полной оценки тяжести состояния больных ХСН ишемической этиологии и эффектов лечебных вмешательств целесообразно использование показателей воспалительного профиля и эластических свойств сосудов.

3. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс может служить независимым от уровня АД показателем жесткости сосудов при ХСН ишемической этиологии.

4. При решении вопроса о назначении аторвасташна больным ХСН ишемической этиологии следует иметь в виду, что 3-х месячное лечение препаратом не ухудшает течения заболевания, а в комбинации с карведилолом приводит к усилению положительных эффектов этих препаратов на эластические свойства сосудов, воспалительный профиль и клинико-гемодинамические параметры.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Левчук ILH., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Влияние карведилола и метопролола CR на эластические свойства сосудистой стенки, воспалительный профиль у больных с хронической сердечной недостаточностью при раздельном и сочетанном применении с аторвастатином //Вестник Российского университета дружбы народов. - 2008.- № 6.-С.59-66

2. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Роль статинов //Кардиология.-2007.-№1.-с.52-64

3. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Статины и хроническая сердечная недостаточность: результаты исследования CORONA //Клиническая фармакология и терапия.-2008.-№ 3.-C.25-31

4. Кобалава Ж.Д., Озова Е.М. Профилактика прогрсссировання атеросклероза' результаты исследования METEOR //Клиническая фармакология и терапия.-2007.-№ 3.-С.22-25

5. Озова Е.М, Киякбаев Г.К., Александрия Л Г., Кобалава Ж. Д., Моисеев B.C.. Эластические свойства сосудистой стенки у больных с хронической систолической сердечной недостаточностью: эффекты карведилола и метопролола CR //Клиническая фармакология и терапия.-2008.-№ 5.-C.6-10

6. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д, Моисеев B.C. Влияние карведилола и метопролола SR на эластические свойства сосудистой стенки и клинико-гемодинамические показатели у больных с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса. Тезисы П конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»,с.75-76

7. Озова Е.М., Котовская Ю.В., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Влияние терапии аторвастатином на воспалительно-липидный профиль, состояние эластических свойств сосудистой стенки и клинико-гемодинамические показатели у больных с хронической сердечной недостаточностью. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» 2007 //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2007.- № 6 (5).-с.226-227

8. Озова Е.М., Котовская Ю.В., Киякбаев Г.К, Кобалава Ж.Д. Влияшге уровня холестерина и других факторов риска на состояние свойств сосудистой стенки у больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005», с.37-38

9. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Влияние карведилола и метопролола на эластические свойства сосудистой стенки у больных с хронической сердечной недостаточностью при раздельном и сочетанном применении с аторвастатином. Сборник материалов (тезисы докладов) XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-2008.-c.249

10. Озова Е.М, Киякбаев Г.К., Левчук H.H., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Влияние аторвастатина на эластические свойства сосудов, гемодинамические параметры, маркеры воспаления и уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности

кардиологической помощи» 2008. //Приложение №1 к ж-лу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».-2008,- № 7 (6).-с.268

11. ZD Kobalava, YV Kotovskaya, EM Ozova, VS Moiseev. Assessment of conduit and central arteries status in patients with heart failure //American Journal of Hypertension.-2005.-Vol.8.-№5.-part2.-p.l9

12. ZD Kobalava, VS Moiseev, YV Kotovskaya, GK Kiyakbaev, EM Ozova. Arterial wall properties in patients with chronic heart failure //European Journal of Heart Failure Supplements.-Vol.5.-Suppl. 1 .-June 2006.-p.l 1-12

13. EM Ozova, GK Kiyakbaev, ZD Kobalava, VS Moiseev. Effects of atorvastatin therapy on serum markers of inflammation, arterial wall properties and hemodynamic parameters in patients with ischemic heart failure //European Journal of Heart Failure Supplements.-Vol.6.-Suppl. 1 .-June 2007,-p. 123-124

14. EM Ozova, GK Kiyakbaev, ZD Kobalava, VS Moiseev. Effects of different beta-blockers on arterial wall properties in patients with systolic ischemic heart failure used alone or in combination with atorvastatin //European Journal of Heart Failure Supplements.-Vol.7.-Suppl.l.-June 2008,-p 103-104

Список сокращении

AT - артериальная гипертония AJ1T -аланиналшнотрансфераза ACT -аспартатаминотрансфераза АС - аторвастатин ББ - бета-адреноблокаторы ВСС - внезапная сердечная смерть ДЛП -дислипидемия СД - сахарный диабет ГТГ - гипертриглицеридемия СПВ - скорость пульсовой волны ГХС - гиперхолестеринемия ГХС - гиперхолестеринемия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ - интерлейкин ИМ - инфаркт миокарда ИМТ -индекс массы тела К - карведилол КФК - креатинфосфокиназа ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛПВП-липопротеиды высокой плотности ЛПНП- липопротеиды низкой плотности ЛПС - липополисахариды М - метопролол МК - мочевая кислота

МНУП мозговой натрийуретический пептид

МО - Миннесотский опросник НС - нестабильная стенокардия НУО - нарушения углеводного обмена ИМ - острый инфаркт миокарда ОХС - общий холестерин пл - плече-лодыжечная, са- сонная артерия САД и ДАД- систолическое и диастолическое артериальное давление СРБ - С-рективный белок

СЛСИ - сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

ТГ - триглицериды

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦК -цитокины

ЧСС - частота сердечных сокращений

ШМТ - шестиминугный тест

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭКС - элекгрокардиоспимулятор

ЭЛТ- эндотоксин-липопротеиновая теория

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ЭхоКГ - эхокардиография

CR controlled release

Озова Елена Меджидовна (Россия) «Воспалительно-метаболический профиль, эластические свойства сосудов у больных с хронической сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса. Эффекты карведилола и аторвастатина»

Целью исследования было изучение характера воспалительно-метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии, их влияние на эластические свойства крупных сосудов и течение заболевания, а также эффекты карведилола и аторвастатина на функционально-гемодинамические показатели, маркеры воспаления, эластические свойства сосудистой стенки. Выявлено, что низкие значения индекса массы

тела, ХС, ЛПВП ассоциируются с худшим прогнозом. Показано, что повышение ФК ХСН сопровождается ухудшением эластических свойств крупных сосудов, что прямо связано с выраженностью воспалительной активности, наличием СД, снижением ЛПВП, но не зависит от ИМТ и уровня других показателей липидного профиля. У больных с ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ терапия карведилолом или метопрололом CR ассоциируется с улучшением гемодинамических параметров, снижением уровня МНУП. Лечение карведилолом, кроме того, приводит к улучшению качества жизни, уменьшению жесткости сосудов и воспалительной активности, что наиболее выражено при комбинированном назначении с аторвастатином и свидетельствует о вероятном потенцирующем эффекте этих препаратов.

Ozova Elena Medzhidovna (Russia) Inflammatory and metabolic profile, elastic arterial wall properties in patients with chronic heart failure and low ejection fraction. Effects of carvedilol and atorvastatin The purpose of research was to study characteristics of metabolic and inflammatory abnormalities and their influence on elastic wall properties of arteries and prognosis in patients with chronic ischemic heart failure and to assess effects of carvedilol and atorvastatin on functional and hemodynamic parameters, markers of inflammation and elastic wall properties of arteries. It is showed that decreased levels of total cholesterol, body mass index and high density lipoproteins axe associated with worse prognosis. Increasing of heart failure seventy is accompanied by deterioration of elastic wall properties of major arteries, which is directly interrelated with inflammation intensity, diabetes mellitus, and low level of high density lipoproteins and doesn't depend on body mass index and other lipids. Therapy with carvedilol and metoprolol is associated with improving of hemodynamic parameters and reducing of BNP level In addition therapy with carvedilol results in positive effect on quality of life, elastic wall properties and inflammation intensity which is more expressed in combination with atorvastatin and, probably, indicates the potentiating effects of these drugs.

Подписано в печать 25.10 2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 1274 Тираж- 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 www autoreferat ш

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время остается огромной социально значимой проблемой во многих странах мира, в том числе в России, США и экономически развитых странах Запада [6]. Несмотря на значительные достижения в лечении распространенность и смертность от ХСН продолжают нарастать [93]. По данным Фрамингемского исследования (1993), средняя 5-летняя смертность в популяции больных с ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается очень высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Среди больных с тяжелыми стадиями ХСН этот показатель еще выше и колеблется от 35 до 50% в течение первого года, от 50 до 70% в течение второго и превышает 70% в течение третьего года с момента постановки диагноза. Поэтому совершенствование терапевтических подходов к ведению этой тяжелой категории пациентов является приоритетной задачей современного здравоохранения.

Повышение эффективности вмешательств при ХСН невозможно без углубления представлений о патогенезе заболевания. В этом аспекте представляют интерес данные, связанные с феноменом «обратной эпидемиологии», суть которого сводится к обратной зависимости между традиционными факторами риска и смертностью при ХСН. Так, Vredevoe D. с соавт. [314] впервые отметили, что низкие уровни общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), в отличие от общей популяции, являлись предикторами повышенной смертности у больных с застойной ХСН, что нашло подтверждение и в ряде последующих исследований. Проведенный недавно мета-анализ исследований по ХСН, включивший 28 209 больных, показал, что избыточная масса тела и ожирение ассоциировались с уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности [231]. Обсуждается несколько причин такой взаимосвязи. Одной из них является «эндотоксин-липопротеиновая теория» [248], согласно которой липиды крови, уровень которых, как правило, повышен при избыточной массе тела, могут связывать и нейтрализовать липополисахариды (ЛПС), являющихся мощными индукторами воспаления.

Иммунное воспаление является важным звеном в патогенезе ХСН [251,41]. Доказано, что имеющаяся при ХСН гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ЦК) оказывает неблагоприятное влияние на клинико-гемодинамические показатели и прогноз жизни больных. Однако попытка повысить эффективность лечения больных с ХСН включением в комплекс основных средств ингибиторов активности фактора некроза опухоли -а (ФНО-а) оказалась безуспешной (исследования RENEWAL и ATTACH). Обоснованной в этом аспекте выглядела идея применения при ХСН статинов, являющихся не только наиболее эффективными гиполипидемическими средствами, но и обладающих рядом плейотропных свойств, важным из которых является выраженное противовоспалительное действие [47,64]. В пользу назначения статинов больным с ХСН свидетельствовали и результаты ретроспективного анализа ряда «липидных» и «нелипидных» исследований, (в том числе ELITE II, CARE, GREACE, 4S). В тоже время основным препятствием для назначения статинов при ХСН служили опасения, связанные с вероятностью ухудшения течения ХСН на фоне снижения уровня ОХС («эндотоксин-липопротеиновая теория») и естественного антиоксиданта убихинона [165, 218]. Однако, завершившиеся недавно исследования CORONA (2008) и GISSI-HF (2008) сняли эти опасения, хотя и не оправдали надежд, связанных с ожиданием улучшения прогноза жизни больных ХСН на фоне лечения розувастатином, несмотря на достоверное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) - интегративного показателя воспаления. Вместе с тем с пониманием того, что диагноз ХСН не может быть единственным показанием для назначения статинов, есть основания полагать, что индивидуализированный подход, основанный на учете метаболических факторов, профиля цитокинов и гемодинамических показателей, позволит повысить эффективность препаратов этой группы у определенных категорий пациентов. Кроме того, как считают Masoudi F. [206], экстаполировать результаты изучения эффективности розувастатина на другие статины с иными фармакологическими свойствами было бы преждевременным.

В этой связи интерес представляет и другая потенциальная терапевтическая цель статинов - воздействие на эластические свойства артерий. Известно, что у больных без ХСН высокий уровень ХС ассоциируется с повышенной жесткостью артериальной стенки, имеющей самостоятельное прогностически неблагоприятное значение, которую может снижать гиполипидемическая терапия [278]. Однако вопрос о состоянии сосудистой стенки в условиях ХСН и влиянии на нее терапии статинами остается плохо изученным. Теоретически, характер такого влияния также может зависеть от фармакологических свойств основных средств лечения ХСН, в т.ч. бета-адреноблокаторов (ББ), отличающихся между собой, прежде всего, особенностями воздействия на тонус сосудов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить характер воспалительно-метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии, их влияние на эластические свойства крупных сосудов и течение заболевания, а также эффекты карведилола и аторвастатина на функционально-гемодинамические показатели, маркеры воспаления, эластические свойства сосудистой стенки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить частоту и характер метаболических расстройств (дислипидемия, ожирение, нарушения углеводного обмена, гиперурикемия) у больных ХСН ишемической этиологии и их ассоциацию с уровнем маркеров воспаления, состоянием эластических свойств сосудистой стенки.

2. Оценить характер течения ХСН, частоту госпитализаций и смертность в зависимости от метаболического профиля

3. Изучить динамику показателей липидного и воспалительного спектра, эластических свойств сосудистой стенки, функционально-гемодинамических параметров, N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида и качество жизни у больных ХСН 2-4 ФК на фоне терапии карведилолом и аторвастатином в течение 3 мес.

4. Изучить зависимость динамики функционально-гемодинамических показателей и состояния эластических свойств сосудистой стенки от выраженности гиполипидемического и противовоспалительного действия аторвастатина у больных ХСН 2-4 ФК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые проведен анализ частоты и характера метаболических расстройств у больных ХСН ишемической этиологии различного ФК и дана сравнительная оценка влияния различных метаболических показателей на характер течения ХСН, эластические свойства сосудов и воспалительный профиль. Установлено, что с увеличением тяжести ХСН на фоне тенденции к снижению массы тела и уровня ТГ уменьшается содержание ОХС преимущественно за счет ЛПВП, увеличивается уровень мочевой кислоты. Показано, что у больных ХСН без кахексии с увеличением индекса массы тела (ИМТ) снижается частота госпитализаций и смертность.

Доказано, что изменения содержания ЛПНП и ЛПВП имеют различную связь с динамикой показателей воспаления и характером течения ХСН. Так, содержание ЛПНП не влияет на уровень цитокинов, частоту госпитализаций и смертность, тогда как со снижением ЛПВП статистически значимо возрастают концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-4, частота госпитализаций и смертность, в т.ч. связанных с декомпенсацией ХСН. В тоже время увеличение ЛПНП ассоциируется с повышением риска госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и развития внезапной сердечной смерти.

2. Впервые изучена зависимость эластических свойств сосудов от характера метаболических расстройств, выраженности СН и воспалительной активности у больных ХСН ишемической этиологии. Установлено, что ухудшение эластических свойств сосудов прямо связано с выраженностью воспалительной активности, наличием сахарного диабета и снижением содержания ЛПВП, но не зависит от индекса массы тела и уровня других показателей липидного профиля.

3. Впервые показано, что сердечно-лодыжечный сосудистый индекс может служить независимым от уровня артериального давления показателем жесткости сосудов при ХСН ишемической этиологии.

4. Показано, что лечение аторвастатином больных с ХСН ишемической этиологии безопасно и оказывает положительное влияние на функционалыю-гемодинамические параметры, воспалительный профиль и эластические свойства сосудов, не связанное с выраженностью гиполипидемического действия препарата.

5. Доказана возможность усиления плейотропных свойств аторвастатина при совместном применении с карведилолом, что подтверждалось более выраженной положительной динамикой показателей эластических свойств сосудов, воспалительного профиля, функционально-гемодинамических параметров и уровня МНУП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Снижение индекса массы тела, уменьшение уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза наряду с функциональным классом (ФК) ХСН. При этом наиболее сильным независимым предиктором в отношении общей смертности является ИМТ, что необходимо учитывать при риск-стратификации и разработке критериев целевых значений ИМТ у больных ХСН. Прием аторвастатина не ухудшает течение заболевания у больных ХСН ишемической этиологии, более того, совместное назначение с карведилолом приводит к усилению положительных эффектов этих препаратов на эластические свойства сосудов, воспалительный профиль и функционально-гемодинамические параметры, что свидетельствует об их вероятном потенцирующем эффекте и подтверждает безопасность применения статинов у данной категории больных. Оценка маркеров воспаления и эластических свойств сосудов являются важными элементами в комплексной оценке и эффективности лечения больных ХСН. Установлено, что улучшение эластических свойств сосудов коррелирует с уменьшением воспалительной активности и улучшением сократительной функции ЛЖ, что особенно важно при систолической ХСН.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных ХСН ишемической этиологии без кахексии нарушения липидного профиля имеют место в 86,1%, углеводного обмена — в 47,0%, избыточная масса тела и ожирение - в 39,8 и 28,8% случаев. С увеличением ФК частота этих нарушений уменьшается. При этом низкие значения ИМТ, ОХС, ЛПВП ассоциируются с более высокой воспалительной активностью и увеличением частоты госпитализаций, в том числе и по поводу декомпенсации ХСН, тогда как высокий уровень ЛПНП сопряжен с увеличением частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

2. Снижение ИМТ, уровней ОХС и ЛПВП являются предикторами неблагоприятного прогноза в отношении общей смертности, в том числе в связи с декомпенсацией ХСН наряду с ФК ХСН. Кроме того, высокий уровень ЛПНП и ОХС прямо связан с увеличением частоты внезапной сердечной смерти (R=0,17; р=0,03 и R=0,2; р=0,006 соответственно). При этом наиболее сильным и независимым предиктором в отношении общей летальности у больных ХСН является ИМТ, а в отношении летальности в связи с декомпенсацией ХСН - ФК ХСН.

3. Эластические свойства крупных сосудов ухудшаются пропорционально выраженности ХСН, воспалительной активности, степени снижения ЛПВП и в связи с наличием СД, но не зависят от ИМТ и уровня других показателей липидного профиля.

4. У больных с систолической ХСН карведилол улучшает функционально-гемодинамические параметры, показатели качества жизни, снижает уровень МНУП и в отличие от метопролола CR, кроме того, приводит к уменьшению жесткости сосудов и воспалительной активности. Положительное влияние карведилола на свойства сосудов и уровень воспалительной активности наиболее выражено при комбинировнном назначении с аторвастатином и не зависит от степени гиполипидемического действия последнего.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данные работы внедрены в план обследования больных ХСН, в научно-исследовательскую деятельность ГКБ №64 г. Москвы. Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Состоялась 24 июня 2008 года на расширенном заседании кафедр факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН с участием сотрудников ГКБ №64 г. Москвы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005», II конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2007», V конференции молодых ученых России с международным участием (2008). По теме диссертации опубликовано 14 работ.

ВЫВОДЫ:

1. Среди больных ХСН ишемической этиологии 2-4 ФК без кахексии избыточная масса тела и ожирение наблюдаются в 39,8 и 28,8%, нарушения липидного спектра - в 86,1% (ГХС - у 69,7%, увеличение ЛПНП - у 79,1%, снижение ЛПВП - у 46,3%, ГТГ - у 31,3% больных), СД - в 24% случаев. Нарушение гликемии натощак имеют 30% больных без анамнеза СД. При этом больные 3 и 4 ФК по сравнению со 2 ФК характеризуются более низкими значениями ОХС и ЛПВП, частоты ГХС, более высоким уровнем МК и имеют тенденцию к снижению массы тела и частоты ГТГ.

2. Уровень неспецифического воспаления возрастает с увеличением тяжести ХСН, снижением массы тела, уменьшением содержания ОХС и ЛПВП, а также у больных с СД. При этом имеются различия в зависимости между показателями воспаления и фракциями ХС - содержание ЛПНП не влияет на уровень цитокинов, тогда как со снижением ЛПВП статистически значимо возрастают концентрации СРБ, ИЛ-6, ИЛ-1 (3, ФНО-а и ИЛ-4.

3. Повышение ФК ХСН ассоциируется с ухудшением эластических свойств крупных сосудов в виде увеличения СЛСИ, СПВса и тенденции к увеличению СПВкф, которые прямо связаны с выраженностью воспалительной активности, наличием СД (повышение СПВкф, СПВса) и концентрацией ЛПВП (отрицательная связь с СПВпл), но не зависит от ИМТ и других липидных показателей. Сократительная функция ЛЖ имеет обратно пропорциональную зависимость от степени жесткости сосудов. Показатель СЛСИ в отличие от других параметров жесткости сосудов не зависит от уровня АД при ХСН ишемической этиологии.

4. Частота госпитализаций прямо зависит от выраженности ХСН, снижения ИМТ, уровня ОХС, уменьшения ЛПВП, наличия СД. Больные с более выраженной ХСН достоверно чаще госпитализируются в связи с декомпенсацией ХСН и развитием ИМ. Наиболее высокая частота госпитализаций, в том числе по поводу декомпенсации ХСН и новообразований, имеет место у больных с нормальной массой тела. Снижение ЛПВП ассоциируется с увеличением общего числа госпитализаций, тогда как уровень ЛПНП связан только с частотой госпитализаций по поводу НС, которая была выше у больных с повышенным ЛПНП (р<0,01). Больные с СД чаще госпитализируются с декомпенсацией ХСН.

5. Смертность больных ХСН прямо связана с уровнем функционального класса и имеет обратную зависимость от ИМТ. Пациенты с низким уровнем ОХС и ЛПВП чаще умирают от декомпенсации ХСН, тогда как высокий уровень ЛПНП и ОХС прямо связан с увеличением частоты ВСС (R=0,17; р=0,03 и R=0,2; р=0,006 соответственно). Наиболее сильным предиктором общей смертности является ИМТ (beta=0,18; р=0,02), а смертности в связи с декомпенсацией ХСН - ФК (beta=0,23; р=0,001).

6. У больных ХСН ишемической этиологии и низкой ФВ терапия карведилолом или метопрололом CR в одинаковой степени ассоциируется с улучшением гемодинамических параметров и снижением уровня МНУП. Карведилол, кроме того, приводит к улучшению качества жизни, уменьшению жесткости сосудов (снижение СПВпл, СЛСИ) и воспалительной активности (снижение СРБ, ИЛ-6, ИЛ-1(3, ФНО-а), что наиболее выражено при комбинированном назначении с аторвастатином и свидетельствует о вероятном потенцирующем эффекте этих препаратов. Комбинированная терапия метопрололом CR и аторвастатином отличается более выраженным положительным влиянием на липидный профиль.

7. Улучшение эластических свойств крупных сосудов и снижение воспалительной активности на фоне терапии аторвастатином взаимосвязаны (снижение СРБ и показателей СЛСИ, снижение ИЛ-1(3 и показателей СПВса и СПВпл) и не зависят от выраженности его гиполипидемического действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных ХСН ишемической этиологии помимо общепринятых показателей предикторами летальности могут служить сниженные ИМТ, уровни ОХС, ЛПВП и высокий ФК ХСН, при этом предпочтение следует отдавать ИМТ, так как он является наиболее сильным и независимым прогностическим маркером.

2. Для более полной оценки тяжести состояния больных ХСН ишемической этиологии и эффектов лечебных вмешательств целесообразно использование показателей воспалительного профиля и эластических свойств сосудов.

3. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс может служить независимым от уровня АД показателем жесткости сосудов при ХСН ишемической этиологии.

4. При решении вопроса о назначении аторвастатина больным ХСН ишемической этиологии следует иметь в виду, что 3-х месячное лечение препаратом не ухудшает течения заболевания, а в комбинации с карведилолом приводит к усилению положительных эффектов этих препаратов на эластические свойства сосудов, воспалительный профиль и клинико-гемодинамические параметры.