Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние антигипертензивных препаратов с вазодилатирующим действием на клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных артериальной гипертензией

005012552

ФЕДОРИШИНА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ С ВАЗОДИЛАТИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 мдр 2012

Иркутск-2012

005012552

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель - доктор медицинских наук, доцент

Протасов Константин Викторович Официальные оппоненты: Горбунов Владимир Владимирович

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней, заведующий кафедрой Орлова Галина Михайловна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии, заведующий кафедрой

Ведущая организация - ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «» марта 2012 года в{^часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 664049, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академии последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (664049, г. Иркутск, м-он Юбилейный, 100).

Автореферат разослан « Л/ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета р«^ Стародубцев Анатолий Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы в России и за рубежом, является ключевым фактором, ухудшающим прогноз жизни пациентов. По данным эпидемиологических исследований, 39,5 % населения Российской Федерации имеют повышенное артериальное давление (АД) (Оганов Р.Г., 2011). Несмотря на очевидные успехи в ее диагностике и лечении, АГ по-прежнему остается заболеванием, определяющим не только высокую смертность, но и инвалидизацию лиц трудоспособного возраста (Чазов Е.И., 2002). Целью лечения больных с АГ является не только снижение АД, но и защита повреждённых органов-мишеней и максимально возможное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности (Чазов Е.И., 2010). В литературе накоплен значительный объем данных об эффективности использования с этой целью бета-адреноблокаторов (БАБ), которые до недавнего времени считались препаратами первого ряда, но в последние годы развернулась широкая дискуссия о их роли и месте в терапии АГ. Это связано с появлением новых данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), где «старые, классические» БАБ, будучи идентичными по антигипертензивной активности, уступали по органопротекгивному эффекту другим современным препаратам, снижающим АД (Dahlof В., 2002,2005).

В последнее десятилетие в арсенале клиницистов появилось новое поколение БАБ с особыми вазодилатирующими свойствами - небиволол и карведи-лол. Карведилол - это комбинированный адреноблокатор со свойствами р^ р2 и щ адренергической блокады. Изучение эффективности и безопасности карве-дилола проводилось в крупных РКИ, в основном у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (COPERNICUS, 1999; CAPRICORN, 1999; COMET, 2002). Однако карведилол недостаточно изучен при других сердечнососудистых заболеваниях, в частности, АГ и ишемической болезни сердца, являющихся основной причиной хронической сердечной недостаточности. Особую актуальность эта проблема приобрела в свете новых (и весьма противоречивых) данных о меньшей эффективности и безопасности «традиционных» БАБ при лечении АГ в отдельных клинических ситуациях.

В литературе имеются немногочисленные и разноречивые данные об эффективности и безопасности карведилола у больных АГ, однако РКИ у данной группы больных с ним не проводились.

Небиволол является высокоселективным БАБ с NO-модулирующим действием. Антигипертензивная эффективность и безопасность небиволола была доказана в нескольких контролируемых исследованиях (van Nueten L., 1997; McNeely W., 1999; Moen M. D., 2006). На фоне лечения данным препаратом показано улучшение эндотелиальной функции по сравнению с атенололом, мето-прололом (Tzemos N., 2001) и бисопрололом (Глезер М. Г., 2004). Амлодипин -антагонист кальция дигидропиридинового ряда третьего поколения - является селективным блокатором медленных кальциевых каналов (L-типа), в связи с чем оказывает прямое расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру сосудов. Его эффективность и безопасность была продемонстрирована во мно-

гих РКИ. Имеются прямые сравнительные исследования амлодипина с «традиционным» БАБ атенололом (ЭаМоТ В., 2005). Однако прямых сравнительных исследований эффективности вышеуказанных препаратов, общей чертой которых является вазодилатирующее действие, но с различными механизмами влияния на сосудистый тонус, ранее не проводилось.

Кроме того, целый ряд аспектов применения карведилола при АГ на сегодняшний день остается до конца неизученным. Прежде всего, это касается комплексной оценки влияния карведилола на процессы ремоделирования сердца и сосудов у больных АГ. Не исследовано качество жизни пациентов с АГ при приеме данного БАБ в сравнительном аспекте. Не определялась динамика выраженности тревожно-депрессивных расстройств на фоне лечения карведилолом. Практически не изучены аспекты безопасности широко используемых в России генерических аналогов карведилола, их влияние на клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных АГ в сравнительном аспекте.

Цель исследования: изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и качество жизни у больных АГ при приеме карведилола, небиволола и амлодипина.

Задачи исследования:

1. Изучить гипотензивный эффект карведилола в острой фармакологической пробе и при курсовом лечении, по сравнению с небивололом и амлоди-пином.

2. Изучить динамику суточного профиля АД и вариабельности ритма сердца в ходе острой фармакологической пробы и при курсовом лечении карведилолом, небивололом и амлодипином.

3. Сопоставить влияние карведилола, небиволола и амлодипина на мор-фофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы: массу и геометрию левого желудочка, его систолическую и диастолическую функции, толщину комплекса интима-медиа сонной артерии и функцию эндотелия по степени эн-дотелийзависимой и эндотепийнезависимой вазодилатации.

4. Оценить в исследуемых группах динамику показателей качества жизни, тревоги и депрессии.

5. Исследовать функцию внешнего дыхания, динамику АД в активной орто-статической пробе на фоне приема карведилола, небиволола и амлодипина.

Научная новизна. В работе впервые изучено влияние генерического аналога бета-адреноблокатора третьего поколения карведилола на морфо-функциональные параметры сердца и сосудов у больных АГ, по сравнению с небивололом и амлодипином.

Впервые продемонстрированы особенности влияния карведилола, по сравнению с небивололом и амлодипином, на суточный профиль АД в виде увеличения индекса времени гипотонии систолического и диастолического АД.

Проведена комплексная оценка влияния стартовой терапии препаратами с вазодилатирующим действием карведилолом, небивололом и амлодипином на параметры центральной гемодинамики, вариабельность ритма сердца и барорефлекторную функцию при острой фармакологической пробе.

Приоритетными являются выявленные возможности карведилола более эффективно улучшать диастолическую функцию левого желудочка, эн-дотелиальную функцию у пациентов с АГ молодого и среднего возраста, по сравнению с небивололом и амлодипином.

Получены новые данные о влиянии карведилола, небиволола и амло-дилина на качество жизни, тревогу и депрессию у больных АГ трудоспособного возраста.

Впервые выявлены предикторы и получена статистическая модель прогноза эффективности лечения карведилолом.

Практическая значимость работы. В работе показано, что карведилол, небиволол и амлодипин обладают сопоставимым гипотензивным эффектом при курсовом лечении как по офисному АД, так и по показателям суточного мо-ниторирования АД. Полученные данные позволяют рекомендовать применение карведилола для уменьшения выраженности диастолической дисфункции левого желудочка и коррекции дисфункции эндотелия у больных АГ 1 и 2 степени молодого и среднего возраста. Результаты исследования указывают на возможность использования карведилола и небиволола у пациентов с АГ и дисбалансом показателей вариабельности ритма сердца в виде низкой мощности высокочастотного компонента спектра и высокого коэффициента симпато-вапального баланса. В работе установлено, что на фоне длительного лечения карведилолом достоверно снижается уровень тревоги и повышается качество жизни пациентов. Полученные данные обосновывают использование активной ортостатической пробы при стартовой терапии карведилолом для исключения возможной ортостатической гипотензии. Результаты исследования показали высокую безопасность карведилола и небиволола при курсовом приеме: не было зарегистрировано ни одного случая клинически значимой нежелательной побочной реакции, потребовавшей отмены препарата, не отмечалось ухудшения функции внешнего дыхания. Материалы исследования позволяют рассчитать вероятность эффективного снижения АД при лечении карведилолом.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии и функциональной диагностики, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактических учреждений Иркутска (стационар и поликлиника № 1 НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-Пассажирский ОАО «РЖД») и Ангарска (МУЗ Городская больница № 1, МУЗ БСМП, МАНО Лечебно-диагностический центр). Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кардиологии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Карведилол обладает сопоставимыми с небивололом и амлодипином выраженностью гипотензивного действия и показателем эффективности лечения АГ у пациентов молодого и среднего возраста.

2. Терапия карведилолом и небивололом приводит к уменьшению выраженности диастолической дисфункции сердца в виде прироста отношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка. Под влиянием карведилола уменьшается доля больных с замедленной релаксацией левого желудочка и чаще, по сравнению с небивололом и амлодипином, достигается нормализация функции эндотелия.

3. Тревожно-депрессивные расстройства встречаются у половины больных АГ молодого и среднего возраста. Бета-адреноблокаторы с вазоди-латирующим действием при курсовом лечении не ухудшают у них показатели качества жизни, тревоги и депрессии.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на международных конференциях Artery 7 (Прага, 2007) и Artery 10 (Верона, 2010), 18-й и 19-й конференциях Европейского общества по артериальной ги-пертензии (Берлин, 2008; Милан, 2009), 21-й конференции Европейского общества по гипертензии и сердечно-сосудистой профилактике (Милан, 2011), 9-м Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и ее осложнения» (Волгоград, 2009), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2006), (V и V Байкальских межрегиональных конференциях «Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике» (Иркутск, 2008, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов и заключения. Работа проиллюстрирована 3 рисунками и 27 таблицами. Указатель литературы содержит 81 работу отечественных и 114 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

По своей структуре это проспективное исследование по плану параллельных групп. Всего обследовано 159 больных АГ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 30 до 60 лет, 1 или 2 степень и I или II стадия АГ, диагностированные в соответствии с Рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (РМОАГ/ВНОК, 2010). В исследование не включали больных с повышенной чувствительностью или противопоказаниями к исследуемым препаратам, симптоматической АГ, сахарным диабе-

том, гемодинамически значимыми пороками сердца, ассоциированными с АГ сердечно-сосудистыми заболеваниями, любыми нарушениями сердечного ритма, требующими медикаментозной терапии, ХСН !П-)\/ функционального класса (ФК) по ЫУНА, нарушением функции почек (креатинин сыворотки>133 мкмоль/л для мужчин и > 124 мкмоль/л для женщин).

Пациентам, регулярно принимающим антигипертензивные препараты, на 3-10 дней (но не менее пяти периодов полувыведения) отменяли предшествующую антигипертензивную терапию, рекомендуя прием короткодействующих ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при значительном повышении АД, и назначали второй визит. Через 3-10 дней «чистого фона», а для пациентов, не принимающих гипотензивную терапию на первом визите, проводили полное обследование, после чего больных рандомизиро-вали методом конвертов в группы лечения и проводили острую фармакологическую пробу (ОФП): прием амлодипина 10 мг за 12 часов до повторного обследования, карведилола 12,5 мгза 1,5-3 часа, небиволола 5 мгза 1 час, с повторным комплексом обследования на следующий день. По окончанию ОФП, при согласии пациента на продолжение курсового лечения, больные продолжали прием препаратов в дозе: амлодипин 5 мг/сут, карведилол 25 мг/сут, небиволол 5 мг/сут. Таким образом, на этапе курсового лечения в группу карведилола вошли 62 пациента, небиволола - 25 и амлодипина - 36. Через 2 недели от начала терапии у больных, не достигших целевого уровня АД, дозы препаратов увеличивали вдвое, а через 4 недели при уровне АД более 140/90 мм рт. ст. к терапии добавляли индапамид в дозе 1,5 мг/сут. Пациенты всех групп продолжали данную терапию до 8 недель, с последующим повторным обследованием. В группе карведилола лечение препаратом продолжали до 6 месяцев, после чего вновь проводили комплекс исследований, который включал в себя: сбор анамнеза, объективный осмотр, оценку гемодинамики (измерение офисного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), суточное мониторирование АД (СМАД) и активную ортостатическую пробу (АОП)), оценку морфофункционального состояния сердца (эхокардио-графия (ЭхоКГ), анализ вариабельности ритма сердца (ВРС)) и сосудов (ка-ротидная допплер-эхосонография, лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), тест с манжеточной окклюзией и пероральным приемом нитроглицерина), оценку безопасности исследуемых препаратов (определение функции внешнего дыхания, изучение тревоги и депрессии по шкале НАОЭ и качества жизни (КЖ) по опроснику БР-36). Общая схема исследования представлена на рисунке 1.

При выявлении факторов риска неблагоприятного прогноза АГ рассчитывали долю активных курильщиков (%). Учитывали уровень общего холестерина сыворотки при анализе медицинской документации. Абдоминальное ожирение диагностировали при объеме талии у мужчин 2:102 и у женщин й 88 см. Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) как отношение веса (кг) к росту (м2).

Уровень офисного АД измеряли методом Короткова при каждом визите с помощью автоматического тонометра «Отгоп М4 I» («Отгоп», Япония). Одновременно определяли ЧСС. Измерения проводили трехкратно с интервалом 5 минут, после чего рассчитывали средние значения систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и ЧСС.

Методы исследования

1. Сбор анамнеза, объективный осмотр, офисное АД - все обследованные

2. ЭКГ покоя- 319 записей

3. СМАД - 478 суточных записей

4. ВРС-478 суточных данных

5. ЭхоКГ-319 исследований

6. ДопплерУЗИ сонной артерии-319 исследований

7. Лодыжечно-плечевой индекс - 319 исследований

8. Тест с манжеточной окклюзией (ЭЗВД)-478 проб

9. Тест с пероральным приемом нитроглицерина (ЭНЗВД)- 478 проб

10. Активная ортостатическая проба -478 проб

11. Функция внешнего дыхания - 319 исследований

12. Шкала НА05-319 анкет

13. Опросник БР-Зб-319 анкет__

Д_____

Объекты исследования

1. ОФП -159 чел.: группа карведилола - 68 чел., группа небиеолола —48 чел., группа амлодипина - 43 чел.

2. Исходно перед началом курсового лечения -123 чел.: группа карведилола -62чел., группанебиволола-25чел., группа амлодипина-36 чел.

3. Контроль 2 месяца -116 чел.: группа карведилола - 59 чел., группа небиво-лола - 23 чел., группа амлодипина - 34 чел.

4. Контроль 6 месяцев-44 чел.: группа карведилола-44чел.

Рис. 1. Общая схема исследования

СМАД проводили по общепринятой методике с использованием бифункциональных мониторов «CardioTens-01» и «Card(X)plore» («Meditech», Венгрия) не ранее, чем через 3 суток после отмены плановой гипотензивной терапии. Изучали стандартные параметры СМАД. Осуществляли холтеров-ское мониторирование электрокардиограммы (ХМ ЭКГ) для анализа дневной, ночной и суточной ВРС. Рассчитывали степень изменения вышеуказанных показателей в ОФП и при курсовом лечении препаратами.

Лечебные группы оказались сопоставимыми по полу, возрасту, исходным параметрам гемодинамики, ИМТ(табл. 1).

Для исследования морфофункционапьного состояния сердца использовали метод ЭхоКГ («LogiqBook ХР», «General Electrics», США). По общеприня-

Анализируемые параметры

1. Динамика СМАД: средние значения АД, показатели суточного ритма АД, его вариабельности и нагрузки

2. Динамика офисного САД, ДАД, ПАД и ЧСС

3. Динамика ВРС

4. Факторы риска неблагоприятного прогноза АГ: длительность АГ, возраст, абдоминальное ожирение, курение, дислипидемия

5. Признаки поражения органов-мишеней АГ (сердце, сосуды) и их коррекция под влиянием гипотензивной терапии

6. ФЖЕЛ, ОФВ,, ОФВп/ФЖЕЛ

7. Уровень тревоги и депрессии

8. Качество жизни пациентов

тым методикам определяли следующие параметры: индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по Репп-а^е^юп, ударный объем сердца, фракцию выброса (ФВ), отношение пиковых скоростей раннего (Е) и позднего (А) наполнения левого желудочка (ЛЖ), на основании которого выделяли гемодина-мические типы наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скорости раннего наполнения (ОТ), время изоволюмического расслабления ЛЖ (1\Л^Т), размер левого предсердия. За ЭхоКГ критерии гипертрофии ЛЖ принимали значения ИММЛЖ > 125 г/м2 для мужчин и £ 110 г/м2 для женщин. Определяли типы ре-моделирования ЛЖ по А. вапаи (1992): концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование ЛЖ.

Таблица 1

Исходная характеристика групп

Показатели (Ме, ИИ) Карведилол (п=68) Небиволол (п=48) Амлодипин (п=43)

Пол (мужчин/женщин), п 27/41 20/28 17/26

Возраст, лет 46,0 (39-50) 45,0 (38-51) 47,0 (42-52)

САД офисное, мм рт. ст. 150,0 (140-160) 146,0 (140-160) 150,0 (140-162)

ДАД офисное, мм рт. ст. 100,0(90-102) 96,0 (90-100) 100,0 (90-104)

ЧСС офисное, уд/мин 80,0 (76-86) 80,0 (68-84) 78,0 (66-86)

САД-24, мм рт. ст. 132,5 (124-139) 132,7 (120-146) 134,9(124-140)

ДАД-24, мм рт. ст. 82,0 (76-88) 80,2 (75-89) 83,5 (76-91)

ЧСС-24, уд/мин 80,6 (77-86) 81,9(76-86) 78,7 (73-86)

ИМТ, кг/м2 29,8(26,7-33,1) 28,1 (26,0-34,1) 29,9(27,1-34,5)

Регулярно получали медикаментозную терапию, п (%) 18 (26,5) 7 (14,5) 10 (23,3)

Примечания: Me - медиана, ИИ - интерквартильный интервал; САД-24, ДАД-24 и ЧСС-24 - среднесуточные значения САД, ДАД и ЧСС; САД офисное, ДАД офисное, ЧСС офисное - значения САД, ДАД и ЧСС, измеренные на приеме врачом; все р для межгрупповых различий > 0,05.

При исследовании морфофункционального состояния сосудов ультразвуковым способом определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (линейный датчик 7,5-8,5 МГц, «LogiqBookXP», «General Electrics», США). Признаками атеросклеротического поражения считали толщину интима-медиа > 0,9 мм или наличие бляшки (ТИМ >1,3 мм).

Функцию эндотелия изучали с помощью вазодилатационной пробы с манжеточной окклюзией по D.S. Celermajer (1992). Также исследовали зндоте-лийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) по динамике просвета плечевой артерии до и через 5 минут после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина. Если прирост диаметра сосуда в пробах был < 10 % или наблюдалась вазо-констрикция, то диагностировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД).

ЛПИ определяли по общепринятой методике (Fowkes F., 2006). Значение ЛПИ < 0,9 расценивали как показатель бессимптомного атеросклероза сосудов нижних конечностей.

Активную ортостатическую пробу проводили по следующей методике: исходно в положении лежа, измеряли САД и ДАД на плечевой артерии с од-

новременным подсчетом ЧСС. Через 2 мин после самостоятельного перехода в ортостаз измерения повторяли (Аронов Д.М., 2002). Вычисляли сдвиги параметров гемодинамики и оценивали частоту развития ортостатической гипотонии на фоне приема препаратов, критерием которой считали снижение САД S 20 мм рт. ст. и/или ДАД > 10 мм рт. ст., возникающее в течение 3 мин после перехода из клиностаза в ортостаз (Treger I., 2005).

Исследование функции внешнего дыхания проводили с помощью спирографа («MicroLab», Великобритания) по общепринятой методике. Оценивали и сравнивали в динамике следующие параметры: форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕП), объём форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха (ОФВ^, индекс Тиффно (отношение ОФВ,/ФЖЕЛ).

Для анализа КЖ использовали опросник КЖ MOS 36-ltem Shot-Form Health Survey (SF-36). Для скринингового выявления тревоги и депрессии у пациентов использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Данные анкеты заполнялись до и после курсового лечения исследуемыми препаратами.

Методы статистической обработки. Так как распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде Me (ИИ), где Me -медиана, ИИ - интерквартильный интервал. Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну-Уитни и Краскелу-Уоллесу (для трех и более групп), зависимых - по Вилкоксону. Сравнение групп по качественному признаку осуществляли по критерию х2- При обработке результатов применяли корреляционный анализ по Спирмену. Посредством пошаговой логистической регрессии выявляли наиболее информативные прогностические признаки, ассоциированные с эффективностью снижения АД (падение САД-24 более чем на 10 % по СМАД) при курсовом лечении карве-дилолом. Применяли пакеты прикладных программ «Statistica 7.0» («Statsoft», США) и SPSS 19.0 («SPSS Inc.», США).

2. Результаты работы и их обсуждение

2,1. Сравнительный анализ гипотензивного эффекта и динамики параметров вариабельности ритма сердца при лечении карведилолом, небивололом и амлодипином

В группе карведилола ОФП проведена у 68 больных, 8-недельный курс лечения полностью закончили 59 пациентов из 62 (95,2 %), 24-недельный - 44. Средняя курсовая доза карведилола при 2-месячной терапии составила 31,6 ± 15,1 мг/сут, 6-месячной — 31,3 ± 16,3 мг/сут. ОФП с небивололом проведена у 48 больных, 8-недельный курс лечения полностью закончили 23 человека из 25 (92,0 %), средняя курсовая доза препарата составила 5,3 ± 2,0 мг/сут. ОФП с амлодипином проведена у 43 больных, 8-недельный курс лечения закончили 34 человека из 36 (94,4 %). Средняя курсовая доза составила 6,4 ± 2,6 мг/сут. Пациенты исключались из исследования в связи с неявкой на контрольное обследование.

Прием первой дозы препаратов приводил к снижению САД и ДАД в группе карведилола (-5,2/-4,1 мм рт. ст.), небиволола (-6.7/-4.0 мм рт. ст.) и амлодипина (-4,1/-2,6 мм рт. ст.). Произошло достоверное урежение ЧСС в группе карведилола на 4,5 уд/мин, небиволола на 7,4 уд/мин. Амлодипин на данный показатель не влиял. Степень снижения АД во всех группах, а уреже-ния ЧСС в группах БАБ была одинакова. В группе карведилола на фоне стартовой терапии достоверно увеличивался индекс времени гипотонии (ИВГ) САД до 0,38 %(р< 0,001).

На фоне 2-месячной терапии карведилолом, небивололом и амлодипином во всех группах отмечено сопоставимое снижение САД и ДАД, как при офисном измерении, так и при СМАД. В группах небиволола и карведилола снизилась частота пульса, в большей степени при приеме небиволола (-10,5 и -7,0 уд/мин, соответственно; р < 0,01). Вместе с тем, все изучаемые препараты увеличивали ИВГ ДАД. Ни один из исследуемых препаратов достоверно не изменял структуру суточного профиля АД при исходно сопоставимых суточных индексах (СИ) САД и ДАД. Доли пациентов, достигших целевого уровня по офисному АД и порогового уровня по СМАД, были сопоставимы во всех группах (табл. 2).

Карведилол в ОФП, в отличие от небиволола, снижал общую ВРС (с 137,5 мс до 130,5 мс; р = 0,003), не влиял на мощность низкочастотного компонента спектра, в то время как небиволол достоверно увеличивал этот показатель (с 607 мс2 до 875 мс2; р = 0,03). Карведилол и небиволол при длительном приеме достоверно повышали мощность высокочастотного компонента спектра ВРС (с 214,5 мс2 до 297,5 мс2 и с 242 мс2 до 374 мс2, соответственно; р = 0,003 и р = 0,006) снижали коэффициент симпато-вагального баланса (с 2,8 до 2,3 и с 2,4 до 2,0, соответственно; р < 0,001 и р = 0,004). Анализ влияния карведилола и небиволола в условиях ОФП и при курсовом лечении на показатели ВРС позволил еще раз продемонстрировать отчетливый симпатолитиче-ский эффект исследуемых БАБ. Амлодипин не изменял параметры ВРС при приеме первой дозы и при курсовом приеме.

Для оценки прогноза эффективности гипотензивной терапии карведилолом нами проведен множественный пошаговый логистический регрессионный анализ. По итогам предварительного корреляционного анализа достоверно были связаны с исходом терапии (снижение САД-24 более чем на 10 %) данные СМАД первых суток (среднесуточное и среднедневное ДАД, среднесуточная и средненочная ЧСС), данные СМАД вторых суток (среднедневное и средненоч-ное ДАД), степени изменения показателей первых и вторых суток (средненоч-ные SDNN, LF и TP). Они и были включены в регрессионный анализ в качестве независимых переменных.

Получено следующее уравнение регрессии:

У = -30,2 + ЧСС ночь, * 0,18 +ДАД-242 * 0,2+А TP ночь,

где Y - логит-преобразование зависимого признака, ЧСС ночь, - средненочная ЧСС первых суток СМАД, ДАД - 242 - среднесуточное ДАД вторых суток СМАД, Д TP ночь - степень изменения общей мощности спектра ВРС в ночное время за вторые сутки мониторирования.

Таблица 2

Параметры центральной гемодинамики и эффективность лечения при приеме карведилола, небиволола и амлодипина

Показатели (Ме, ИИ) Карведилол Небиволол Амлодипин Р

Исходно 8 нед. 24 нед. Исходно 8 нед. Исходно 8 нед.

i 2 3 4 в 6 7

САД офисное, мм рт. ст. 150,0 (140-160) 120,0 (116-132) 122,0 (118-130) 146,0 (140-160) 120,0 (110-136) 150,0 (140-162) 130,0 (120-134) Рм, Рм. Рм. Ps.,<0.001

ДАД офисное, мм рт. ст. 100,0 (90-102) 80,0 (80-86) 80,0 (74-84) 96,0 (90-100) 80,0 (78-85) 100,0 (90-104) 85,0 (80-90) Рм, Рм, Рм, Ps.7e0,001

ЧСС офисное, уд/мин 80,0 (76-86) 67,0 (60-72) 70,0 (64-72) 80,0 (68-84) 64,0 (60-68) 78,0 (66-86) 76,0 (74-84) P,.j<0,001; Р,. з <0,001 Р,. s=0,003

САД-24, мм рт. ст. 132,5 (124-139) 122,5 (115-129) 122,3 (114-127) 132,3 (121-146) 124,8 (116-127) 135,0 (125-140) 122,3 (116-127) Рм. Рм, Р«.», Рб-т<0,001

ДАД-24, мм рт. ст. 82,4 (76-88) 75,4 (72-79) 74,4 (70-79) 80,0 (75-87) 73,1 (67-78) 83,7 (77-91) 77,2 (73-80) Рм, Рм. Рм. Р,.,<0,001

ПАД-24, мм рт. ст. 48,6 (44- 54) 46,7 (42-52) 45,3 (43-52) 50,4 (45-55) 47,9 (43-55) 49,3 (45-56) 45,3 (42-51) Pl-2, Рм, Р4-З. Рв.7<0,01

ЧСС-24, уд/мин 80,6 (77-66) 75,0 (69-78) 74,6 (71-78) 81,8 (77-84) 70,2 (66-76) 78,1 (73-85) 75,0 (72-82) Pl-s. Рм, Р«<0,001

СИ САД-24, % 15,7(11-18) 13,0 (10-17) 14,0 (11-18) 14,3 10-17) 11,8 (10-16) 12,2 (9-15) 14,4 (10-20) Рм=0,002

СИ ДАД-24, % 20,0 (16-25) 19,0 (14-24) 22,0 (18-24) 19,1 (14-23) 18,0 (14-21) 17,6 (14-22) 19,2 (15-24) Р, .2=0,03

ИВГ САД-24, % 0,0±0,0* 0,62±1,6* 0,56±1.5* 0,33±1,1* 0,38±1,6* 0,0±0,0* 0,2±0,7* Р, .2=0,003 Рм=0,01

ИВГ ДАД-24, % 7,1 (4-17) 18,8(11-28) 19,7(10-31) 8,3 (1,-19) 23,1 (11-43) 3,8 (0-14) 12,6 (8-23) Рм, Рм, P«. Рв.т<0,001

Достигли целевого уровня по офисному АД, п (%) - 42(71,2) 32 (72,7) - 16 (69,6) - 22 (64,7) все р>0,05*

Достигли целевого уровня по СМАД л, (%) - 33 (55,9) 27(61,0) - 12(52,2) - 18(52,9)

Примечания: ПАД - 24, СИ САД-24, СИ ДАД-24, ИВГ САД-24, ИВГ ДАД-24 - среднесуточные значения пульсового АД, СИ САД, СИ ДАД, ИВГ САД и ИВГ ДАД. * Для наглядности приведены среднеарифметические значения (М+сг). так как все медианы равны нулю.

Точность модели - 87,2 %, коэффициент множественной детерминации (З2 = +0,64, значимость р для критерия ЧСС ночь, - 0,03, р для ДАД - 242 -0,025, р для Д ТР ночь - 0,029.

Вероятность развития события Р рассчитывается по формуле:

Р = еу/(1 + еУЛ

где Р - вероятность развития в интервале от 0 (нулевая вероятность) до 1 (100 % вероятность), е - константа, равная 2,72, У - зависимая переменная, рассчитанная по вышеприведенному уравнению.

Таким образом, наиболее информативными предикторами эффективного лечения карведилолом (снижение САД-24 более чем на 10 %) явились средненочная ЧСС первых суток, среднесуточное ДАД на фоне ОФП и степень изменения показателей первых и вторых суток общей мощности спектра вариабельности ритма сердца.

2.2. Сравнительный анализ влияния карведилола, небиволола и амлодипина на морфофункциональное состояние сердца и сосудов

Гипертрофия ЛЖ, по данным ЭхоКГ, выявлена у 11,3 % (п = 18) пациентов, диастолическая дисфункция - в 23,9 % случаев (п = 38). Концентрическая гипертрофия ЛЖ отмечена у 7,6 % больных (п = 12), эксцентрическая гипертрофия - у 3,8 % (п = 6) и концентрическое ремоделирование - у 38,4 % (п = 61).

Исходные показатели ЭхоКГ в группах лечения не отличались. Размеры, масса ЛЖ и ФВ при курсовом приеме препаратов не изменялись (табл. 3). Тем не менее, при лечении карведилолом наблюдалась тенденция к повышению ФВ ЛЖ и уменьшению ИММЛЖ, наиболее выраженная через 6 мес.

Длительная терапия карведилолом и небивололом приводила к статистически значимой коррекции диастолической функции сердца в виде прироста отношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ. Амлодипин не влиял на данный показатель. Анализ гемодинамических типов наполнения ЛЖ показал, что в группе карведилола доля больных АГ с замедленной релаксацией ЛЖ при 24-недельном приеме препарата достоверно уменьшилась с 22,7 % (п = 10) до 6,8 % (п = 3). Однако при 8-недельном приеме ни один из исследуемых препаратов достоверно не изменял структуру типов наполнения ЛЖ.

Эндотелиальная дисфункция по степени эндотелийзависимой вазодила-тации (ЭЗВД) на 90 с выявлена у 143 (89,9 %) обследованных. Атеросклероти-ческая бляшка на сонной артерии обнаружена у 26 пациентов (16,4 %), утолщение комплекса интима-медиа - у 89 (56,0 %). Бессимптомный атеросклероз сосудов нижних конечностей, соответствующий ЛПИ < 0,9, диагностирован у 2 из 159 пациентов (1,3 %). Восьминедельный прием всех изученных нами препаратов приводил к значимому улучшению функции эндотелия по ЭЗВД. На фоне терапии препаратами не происходило достоверного изменения ТИМ сонных артерий, ЛПИ и ЭНЗВД (табл. 4).

Таблица 3

Параметры ремоделирования сердца при приеме харведилола, небиволола и амлодипина

Показатели (Ме, ИИ) Карведилол Небиволол Амлодипин Р

Исходно 8 нед. 24 нед. Исходно 8 нед. Исходно 8 нед.

1 2 3 4 5 в 7 Все р>0,05

КДР, см 4,4 (4,2-4,7) 4,4 (4,3-4,6) 4,4 (4,2-4,6) 4,5 (4,2-4,9) 4,6 (4,448) 4,5 (4,3-4,8) 4,6 (4,3-4,8)

КСР, см 2,6 (2,4-3,0) 2,6 (2,4-2,8) 2,6 (2,4-2,8) 2,7 (2,5-3,1) 2,7 (2,5-3,0) 2,8 (2,5-3,2) 2,8 (2,5-3,2)

ИММЛЖ, г/м2 80,5 (72-98) 79,6 (71-93) 79,2 (70-84) 79,1 (71-92) 78,8 (74-89) 88,5 (75-102) 88,5 (75-104)

ФВ, % 70,1 (66-74) 72,1 (69-75) 72,5 (54-72) 69,9' (66-73) 69,4 (65-72) 69,3 (64-75) 69,5 (64-75)

Пик Е, см/с 69,0 (60-81) 71,0 (61-84) 73,0 (65-87) 69,5 (60-82) 79,0 (66-87) 74,0 (65-82) 72,5 (61-83)

Пик А, см/с 54,0 (45-70) 46,5 (42-56) 49,0 (44-56) 52,0 (43-63) 48,0 (39-59) 51,0 (42-63) 49,0 (44-57) Pi-2 =0,003 Р1.3 =0,04

E/A 1,3 (0,94-1,6) 1.5 (1,2-1,9) 1,5 (1,3-1,8) 1,4 (1,0-1,6) 1,6 (1,2-1,9) 1,4 (1,1-1,8) 1,4 (1,3-1,9) Р1-2 =0,008 Р1.3 =0,008 Р4.5 =0,02

Нормальное наполнение ЛЖ, п (%) 44 (74,6) 52(88,1) 41 (93,2)" 20 (86,9) 21 (91,3) 27 (79,5) 28 (82,4) Р1-3 =0,01*

Замедленная релаксация ЛЖ, п (%) 14 (23,7) 7(11,9) 3 (6,8) * 3(13,1) 2(8,7) 6(17,6) 5 (14,7) Риз =0,03*

Псевдонормальное наполнение ЛЖ, п (%) 1 (1,7) 0 0 0 0 1 (2,9) 1 (2,9) Все р>0,05*

Примечания. КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ, КСР - конечно-систолический размер ЛЖ, * р по х2 (# сравнение с исходными данными при 24-недельном приеме (п=44)), рестриктивный тип наполнения ЛЖ у пациентов не выявлен.

Таблица 4

Параметры ремоделирования сосудов при приеме карведилола, небиволола и амлодипина

Показатели (Ме, ИИ) Карведилол Небиволол Амлодипин Р

Исходно п=62 8 нед. п=59 24 нед. п=44 Исходно п=25 8 нед. п=23 Исходно п=36 8 нед. п=34

1 2 3 4 5 6 7

ЭЗВД на 90 с, % 1,5 (-1,7-6,0) 6,8 (2,9-11,0) 6,8 (3,1-11,1) 1,8 (-1,7-6,3) 5,3 (3,5-9,6) 1,3 (-1,5-4,4) 4,2 (2,0-8,6) Р1.2 <0,001 Р,.з <0,001 Р«=0,005 Р6.7=0,003

ЭД по ЭЗВД, (п, %) 58/94 43/73 30/68 22/88 19/83 33/92 30/86 ^.2=0,001 Р^з <0,001 Р4.5>0,05 Ре-7 >0,05

ЭНЗВД, % 17,3 (13,6-20,4) 17,5 (11,9-22,1) 18,4 (14,8-25,8) 16,5 (10,3-21,6) 21,2 (14,7-25,8) 12,8 (8,1-16,2) 12,9 (9,3-16,1) Все р>0,05

ТИМ, мм 0,09 (0,08-1,1) 0,09 (0,08-1,1) 0,09 (0,08-1,1) 0,09 (0,07-1,1) 0,09 (0,08-1,2) 0,10 (0,08-1,2) 0,10 (0,08-1,2) Все р>0,05

лпи 1,16 (1,1-1,3) 1,18 (1,1-1,3) 1,18 (1,1-1,3) 1,16 (1,1-1,3) 1,21 (1,1-1.3) 1,19 (1,1-1,3) 1,16 (1,1-1,3)

Карведилол (п=59)

\у/2=<)ХЮ1

8 недель

Исходно

Небиволол (п=23)

Исходно

8 недель

Амлодипин (п=35)

8 недель

Исходно

Карведилол (п=44)

Исходно

24 недели

Щ ЭЗВД > 10 % Ш ЭЗВД < 10 %

Рис. 2. Доли пациентов в изучаемых группах с нормальной функцией эндотелия до и после курсового лечения препаратами

Доля больных с полным восстановлением функции эндотелия (ЭЗВД >10 %) достоверно увеличилась лишь в группе карведилола, в отличие от небиволола и амлодипина. Эта тенденция сохранялась и при 24-недельном приеме препарата (рис. 2).

2.3. Сравнительный анализ безопасности карведилола, небиволола и амлодипина в ОФП и при курсовом лечении

Прием первой дозы карведилола в АОП, в отличие от небиволола и амлодипина, сопровождался достоверным снижением САД (Д САД от +1,0 до -2,0 мм рт. ст.; р = 0,04) и появлением ортостатических реакций у 8,8 % обследованных (п = 6). Однако на фоне длительного приема карведилола час-

тота ортостатической гипотонии уменьшалась (за 8 недель приема - до 4,6 %, за 24 недели - до 2,3 %).

Исходно группы были сопоставимы по следующим показателям спирометрии: ФЖЕЛ, ОФВ1г отношение ОФВ,/ФЖЕЛ, которые как до, так и после курса лечения были в пределах нормальных значений. При приеме карведи-лола отмечена тенденция к повышению ОФВ1 (со 104 до 105 %; р > 0,05) и в большей степени ФЖЕЛ (со 105 до 107 %; р > 0,05), в результате чего достоверно снижалось их отношение (с 82,1 % до 80,5 %; р=0,046). Небиволол не влиял на показатели спирометрии.

Изначально группы лечения были сопоставимы по всем шкалам КЖ опросника SF-36. Все препараты при 2-месячном приеме достоверно улучшали лишь отдельные показатели КЖ: карведилол по шкалам боль (с 72 до 74 баллов; р = 0,02), общее здоровье (с 62 до 68 баллов; р = 0,02), жизнеспособность (с 60 до 65 баллов; р < 0,001), социальное функционирование (с 75 до 76 баллов; р < 0,01), психическое здоровье (с 60 до 64 баллов; р = 0,002), и, соответственно, суммарное физическое здоровье (с 49 до 51 балла; р = 0,007) и суммарное психическое здоровье (с 44 до 48 баллов; р = 0,001); небиволол - по шкалам жизнеспособность (с 60 до 65 баллов; р = 0,02), психическое здоровье (с 66 до 72 баллов; р = 0,02) и суммарное психическое здоровье (с 48 до 52 баллов; р = 0,004); амлодипин - жизнеспособность (с 60 до 70 баллов; р = 0,008), социальное функционирование (с 75 до 87 баллов; р = 0,04) и суммарное физическое здоровье (с 49 до 55 баллов; р = 0,03). К 24-й неделе приема карведилола произошло достоверное улучшение всех показателей КЖ, за исключением шкапы боли.

Тревожно-депрессивные расстройства в общей группе больных АГ были выявлены у 75 пациентов (47,2 %). Субклинически выраженная тревога была диагностирована в 30 случаях (18,9 %), клинически выраженная - в 12 (7,5 %), субклинически выраженная депрессия - в 11 случаях (6,9 %), клинически выраженная - в 1 (0,6 %), сочетание тревоги и депрессии - в 21 случае (13,2 %). Группы лечения карведилолом, небивололом и амлодипином исходно не различались по среднему уровню шкал тревоги и депрессии. К 8-й неделе лечения средние показатели как тревоги, так и депрессии достоверно снизились только в фуппе карведилола (с 7,2 до 6,1 баллов и с 5,1 до 4,4 баллов, соответственно; р = 0,001 и р = 0,04), к 24-й неделе приема карведилола сохранялось достоверное снижение уровня шкалы тревоги. В группе небиволола снизился средний уровень депрессии (с 3,9 до 2,7 баллов; р = 0,01), а в группе амлодипина - только тревоги (с 6,7 до 5,5 баллов; р = 0,04). У пациентов с исходно выявленным тревожным синдромом его выраженность достоверно уменьшилась при курсовом приеме карведилола (с 10,9 до 7,9 баллов; р < 0,001) и амлодипина (с 10,5 до 7,3 баллов; р = 0,008). Таким образом, все исследуемые препараты не повышали уровень депрессии, а прием карведилола и амлодипина приводил к снижению тяжести тревожного синдрома.

Прием карведилола сопровождался артериальной гипотензией < 90/70 мм рт. ст. у 12 пациентов и брадикардией < 50 уд/мин у 2, небиволола - у 2 и 1 пациентов, соответственно. Гипотензия в группе амлодипина выявлена у 3 больных. Все указанные выше нежелательные побочные реакции

были клинически незначимыми и не приводили к отмене препарата и/или исключению пациентов из исследования. В группе амлодипина, помимо гипо-тензии, зарегистрировано 6 (17,6 %) случаев нежелательных реакций в виде отеков нижних конечностей, в связи с чем доза препарата была уменьшена (4 случая), либо препарат отменен (2 случая).

ВЫВОДЫ

1. По результатам острой фармакологической пробы с карведилолом в первые сутки от момента приема выявлен эффект первой дозы препарата в виде увеличения индексов времени гипотонии систолического и диастоличе-ского АД при суточном мониторировании и появления эпизодов ортостатиче-ской гипотензии в активной ортостатической пробе у 8,8 % обследуемых.

2. Терапия карведилолом в течение 8 недель приводила к достижению целевого уровня АД у 71,2 %, в течение 24 недель - у 72,7 % пациентов с АГ. Сопоставимый контроль АГ был достигнут в группе небиволола (69,6 %) и амлодипина (64,7 %). Степень снижения офисного систолического, диастоли-ческого и пульсового АД на фоне приема карведилола, небиволола и амлодипина не различалась.

3. Доля пациентов, у которых удалось достигнуть среднесуточного АД по данным СМ АД ниже порогового уровня (125/80 мм рт. ст.), при 8 - недельном курсовом приеме карведилола составила 55,9 %, а к 24-й неделе печения -61,0 %. Эффективность лечения в группе небиволола была 52,2 %, амлодипина - 52,9 % и не отличалась от группы карведилола. Небиволол в большей степени, чем карведилол, урежал среднесуточную ЧСС. Суточный профиль АД под влиянием изучаемых препаратов достоверно не изменялся. Под влиянием карведилола и небиволола в условиях острой фармакологической пробы и при курсовом лечении достоверно повышалась мощность высокочастотного компонента спектра, снижался коэффициент симпато-вагального баланса.

4. Терапия карведилолом и небивололом приводила к статистически значимой коррекции диастолической функции сердца в виде увеличения отношения пиковой скорости раннего и позднего наполнения левого желудочка. В группе карведилола доля больных АГ с замедленной релаксацией ЛЖ достоверно уменьшилась при 24-недельном приеме препарата.

5. Восьминедельный прием всех изученных препаратов приводил к значимому улучшению функции эндотелия по степени эндотелийзависимой вазодилатации. Доля больных с полным восстановлением функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодилатация >10 %) достоверно увеличилась лишь в группе карведилола (до 27,1 % к 8-й неделе лечения и 32 % - к 24-й), в отличие от небиволола (17,4 %) и амлодипина (14,3 %).

6. Прием карведилола и амлодипина сопровождался достоверным снижением как средних уровней тревоги в целом по группам, так и уровней тревоги у пациентов с исходно выявленным тревожным синдромом. Эффект уменьшения тревоги сохранялся к 24-й неделе приема карведилола. Все изучаемые препараты не увеличивали уровень депрессии. Терапия карведило-

лом в течение 24-х недель приводила к улучшению всех показателей качества жизни, за исключением шкалы боли.

7. Продемонстрирована высокая безопасность карведилола, небиво-лола и амлодипина при курсовом приеме: не было зарегистрировано ни одного случая гипотонии или брадикардии, потребовавших отмены препаратов, не отмечалось ухудшения функции внешнего дыхания и нарастания ортоста-тической гипотензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании антигипертензивной терапии больным АГ молодого и среднего возраста необходимо учитывать, что карведилол в монотерапии обладает сопоставимым с небиволсшом и амлодипином гипотензивным эффектом. Эффективность лечения при шестимесячном приеме достигает 72,7 %. Препарат хорошо переносится больными без бронхообструктивных заболеваний и не вызывает ухудшения функции внешнего дыхания.

2. Для диагностики возможной ортостатической гипотензии у больных АГ при стартовой терапии карведилолом в дозе 25 мг целесообразно проводить активную ортостатическую пробу в течение первых суток от начала приема препарата.

3. Для улучшения диастолической функции сердца следует использовать карведилол у пациентов с АГ и диастолической дисфункцией левого желудочка в виде снижения соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка (E/A) менее 1,0 (с замедленной релаксацией ЛЖ).

4. С целью, коррекции эндотелиальной дисфункции у больных АГ молодого и среднего возраста рекомендуется назначать карведилол.

5. Следует учитывать, что у пациентов с АГ использование карведилола позволяет, наряду с гипотензивным эффектом, уменьшить выраженность тревоги и улучшить показатели качества жизни.

6. При планировании антигипертензивной терапии карведилолом больным АГ молодого и среднего возраста предлагается использовать статистическую модель прогноза эффективности лечения по данным двухсуточного мониторирования АД и ЭКГ на фоне приема стартовой дозы препарата. Для этого следует определить средненочную ЧСС за первые сутки, среднее ДАД за вторые сутки и разницу показателей общей мощности спектра ВРС в ночное время за первые и вторые сутки и рассчитать вероятность развития события.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Федоришина, О.В. Реактивность сердечно-сосудистой системы в острой фармакологической пробе с карведилолом / О.В. Федоришина, Д.А. Син-кевич, К.В. Протасов II Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых. -Иркутск: РИО ИГИУВа, 2006. - С. 50-51.

2. Динамика пульсового давления в острой фармакологической пробе с карведилолом, небивололом и амлодипином у больных артериальной гипертонией / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов, О.В. Федоришина [и др.] II Кардиология без границ: материалы Рос. национ. конгр. кардиологов. Кардиова-скулярная терапия и профилактика. Прил. 1. - 2007. - Т.7, №5. - С. 86.

3. Федоришина, О.В. Вазоактивные свойства карведилола в острой фармакологической пробе у больных с артериальной гипертонией / О.В. Федоришина, К.В. Протасов, A.A. Дзизинский // Кардиология 2007: материалы 9-го Всерос. науч.-образоват. форума. - М.: МЕДИ Экспо, 2007. - С.289-290.

4. Orthostatic pulse pressure elevation as a cardiovascular risk marker in patients with arterial hypertension / A. Dzizinsky, K. Protasov, O. Fedorishina [et al.] //Abstract book of the 18 European Meeting on Hypertension. - Berlin, 2008. -P. 447.

5. Влияние карведилола, небиволола и амлодипина в острой фармакологической пробе на динамику пульсового давления у больных артериальной гипертонией I О.В. Федоришина [и др.] II Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XIII итог, науч.-практ. конф. Иркутского ГИУВа. -Иркутск: РИО ИГИУВа, 2008. - С. 58-59.

6. Влияние карведилола на динамику пульсового давления в острой фармакологической пробе и при курсовом лечении у больных артериальной гипертонией / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов, О.В. Федоришина [и др.] // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: сб. тез. докл. Рос. науч.-практ. конф., 25-26 марта 2008 г. - М.: Минздравсоцразвития, 2008. - С. 64-65.

7. Показатели пульсового давления в острой фармакологической пробе и при курсовом лечении карведилолом у больных артериальной гипертонией /A.A. Дзизинский, К.В. Протасов, О.В. Федоришина [и др.] // Повышение качества и доступности кардиологической помощи: материалы Рос. национ. конгр. кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Прил. 1. -2008.-Т.6, №7.-С. 117.

8. Дзизинский, A.A. Динамика пульсового давления на фоне лечения амлодипином и карведилолом у больных артериальной гипертонией / A.A. Дзизинский, К.В. Протасов, О.В. Федоришина //Лечащий врач. - 2008. - № 6. - С. 108-110.

9. Protasov, K.V. The influence of different classes of antihypertensive drugs on ambulatory pulse pressure levels / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, O. Fedorishina//Abstract book of the 19 European Meeting on Hypertension, June 12-16, 2009. - Milan, Italy, 2009. - P. 133.

10. Федоришина, O.B. Психосоматические ассоциации у молодых пациентов с артериальной гипертонией в острой фармакологической пробе с карве-дилолом / О.В. Федоришина, A.C. Федорова, С. Г. Куклин // Психосоматические и соматические расстройства в клинической практике: материалы V Байкальской межрегион, конф. - Иркутск: ИГМУ, 2009. - С. 13-15.

11. Федоришина, О.В. Влияние карведилола на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в острой фармакологической пробе и при курсовом лечении / О.В. Федоришина [и др.] // Кардиология: реалии и перспективы: материалы Рос. конгр. кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Прил.1. - 2009. - Т.6, №8. - С. 370.

12. Федоришина, О.В. Эффективность и безопасность вазоактивных бе-та-адреноблокаторов в условиях острой фармакологической пробы у больных артериальной гипертонией разного возраста / О.В. Федоришина [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - № 5. - С. 41-45.

13. Fedorishina, О. The brachial artery endothelial function under the influence of vasoactive antihypertensive treatment / O. Fedorishina, K. Protasov, A. Dzizinsky II Abstracts of Artery 10. - Verona, Italy, 2010. - P. 77-78.

14. Федоришина, О.В. Динамика функции эндотелия при гипотензивной терапии карведилопом / О.В. Федоришина, A.A. Дзизинский, К.В. Протасов // Рос. национ. конгр. кардиологов: материалы конгр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Прил.1. -2010. - Т.6, №9.-С. 336.

15. Федоришина, О.В. Влияние карведилола, небиволола и амлодипина на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией / О.В. Федоришина [и др.] // Сердце. - 2010. - Т. 9, № 6 (56). - С. 350-353.

16. Effectivity and safety of vasoactive beta-adrenoblockers under the conditions of acute pharmacological test in arterial hypertension patients of different ages/ A. Dzizinsky, K. Protasov, O. Fedorishina [et al.] // Abstract book of the 21 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention - Milan, Italy, -2011.-P. 283.

17. Fedorishina, O. Endothelial function dynamics under the influence of different vasoactive antihypertensive agents / O. Fedorishina [et al.] II Abstract book of the 21 European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention. — Milan, Italy, 2011. - P. 194-195.

Список сокращений, принятых в работе

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

АОП — активная ортостатическая проба.

БАБ - бета-адреноблокатор.

ВРС - вариабельность ритма сердца.

ДАД - диастолическое АД.

ИВГ - индекс времени гипотонии.

ИММЛЖ ■ - индекс массы миокарда ЛЖ.

ИМТ - индекс массы тела.

КДР - конечно-диастолический размер ЛЖ.

кж - качество жизни.

КСР - конечно-систолический размер ЛЖ.

лж - левый желудочек сердца.

лпи - лодыжечно-плечевой индекс.

ОФВ, - объем форсированного выдоха за первую секунду.

ОФП - острая фармакологическая проба.

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования.

САД - систолическое АД.

СИ - суточный индекс.

СМАД - суточное мониторирование АД.

ТИМ — толщина комплекса интима-медиа.

ТР - общая мощность спектра ВРС.

ФВ - фракция выброса.

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование электрокардиограммы.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

ЭД - эндотелиальная дисфункция.

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация.

ЭНЗВД - зндотелийнезависимая вазодилатация.

ЭхоКГ - эхокардиография.

ФЕДОРИШИНА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ С ВАЗОДИЛАТИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16. Гарнитура Arial. Бумага SvetoCopi. Усл. п. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,1. Тираж 100. Заказ 1/23.

Отпечатано в РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО. 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, к. 302. Тел. (3952)46-69-26. E-mail: igiuvpress@yandex.ai