Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Коррекция сердечно-сосудистых нарушений аторвастатином у больных анкилозирующим спондилоартритом

На правах рукописи

ЯКОВЕНКО ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

КОРРЕКЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ АТОРВАСТАТИНОМ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

з окг т

Тюмень - 2013

005534211

005534211

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кляшев Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирское отделение Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр», заведующий научным отделом клинической кардиологии, заведующий отделением артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии, врач-кардиолог кардиологического отделения №2

доктор медицинских наук, профессор Нечаева Галина Ивановна

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней и семейной медицины

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2013г. в & " часов на заседании

диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д.54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан « » Сг*//?Ъ<и/и>. 2013г. Ученый секретарь диссертационного совета

Василькова Т. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) относится к хроническим воспалительным и непрерывно прогрессирующим заболеваниям, имеющим большое медико-социальное значение. Частота встречаемости заболевания в разных регионах мира варьирует от 0,1 до 1,8% (Стрижаков J1.A. и соавт., 2008), в России распространенность АС составляет 0,1 % (Фоломеева О.М. и соавт., 2006). Социальная значимость проблемы обусловлена тем, что основной контингент пациентов - это лица молодого возраста, а заболевание часто приводит к длительной потере трудоспособности, ранней инвалидности (Khan М.А., 2004; Salafil F. et al., 2009). Тяжесть состояния больных АС определяется не только нарушениями опорно-двигательного аппарата, но и поражением других органов и систем. Летальность у больных АС выше в 1,5-4 раза, а выживаемость пациентов после 40 лет течения АС на 12% меньше по сравнению с общей популяцией (Prati С. et al., 2011). Основными причинами смерти являются кардиоваскулярная патология и почечная недостаточность вследствие амилоидоза (Ward М.М., 2009; Mathieu S. et al., 2011).

В последние годы внимание клиницистов обращено на частое сочетание системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) и сердечно-сосудистой патологии. Коронарный атеросклероз и связанные с ним осложнения в значительной степени определяют клиническое течение и исходы целого ряда СЗСТ (Spoorenberg А., 1999; Avina-Zubieta J.A. et al., 2008; Zochling J., 2008). В литературе отмечено, что ассоциация ревматических заболеваний и патологии сердечно-сосудистой системы не случайна, так как в патогенезе этих заболеваний имеются общие иммуновоспалительные механизмы (Насонов В.Л, 2004; Gonzalez-Juanatey С. et al., 2003; Hashizume M. et al., 2009;). Более того, известно, что СЗСТ могут способствовать формированию атеросклеротического процесса, хотя механизмы ускоренного атерогенеза при СЗСТ остаются во многом неясными (Del Rincón I. et al., 2003; Esdaile J.M., 2001).

По данным ряда авторов отмечено, что поражение сердечно-сосудистой системы при СЗСТ происходит не за счет ревматического процесса, а за счет развития прогрессирующего атеросклероза (Del Rincón I. et al., 2003; Avina-Zubieta J.A. et al., 2008; Montecucco F., 2009). В течение последних лет значительно изменился взгляд на патогенез атеросклероза, что позволило рассматривать его как воспалительное заболевание человека (Насонов Е.Л., 2004). Воспаление вызывает отложение липидов в интиме сосудов, тем самым вызывая дестабилизацию атеросклеротической бляшки и развитие атеротромботических осложнений (Насонов Е.Л., 2003). В последние годы объектом интенсивных исследований является тот факт, что увеличение иммунологических маркеров воспаления, например С-реактивного белка (СРБ),

является предиктором риска кардиоваскулярных катастроф (Maradit-Kremers Н. et al., 2005, Малых И.А., 2007).

Системное воспаление играет важную роль и в развитии нарушений, связанных с системой транспорта холестерина крови (Del Rincón I. et al., 2003). Показано, что уже в дебюте ревматических заболеваний наблюдается повышение уровней общего холестерина крови (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Попкова Т.В. и соавт., 2009).

Вышеперечисленные данные указывают на необходимость своевременного назначения адекватной медикаментозной терапии, в частности липидснижающих препаратов, больным с СЗСТ, в том числе с АС.

Применение статинов у больных АС обусловлено наличием у данной группы препаратов гиполипидемического, противовоспалительного, антиаритмического эффектов [Аронов Д.М., 2008, Kumar Р. et al., 2008), что способствует уменьшению кардиоваскулярного риска, увеличению продолжительности жизни и ее качества у данной категории больных.

Цель исследования

Оценить эффективность аторвастатина в коррекции нарушений сердечнососудистой системы у больных АС по данным комплексного клинико-инструментального и лабораторного исследований.

Задачи

1. Изучить влияние аторвастатина на липидный спектр крови и сердечнососудистый риск у больных АС.

2. У больных АС исследовать влияние аторвастатина на уровень СРБ.

3. По данным дуплексного сканирования оценить влияние аторвастатина на толщину интима-медиа сонных артерий (ТИМ) у больных АС.

4. У больных АС изучить эффективность влияния аторвастатина на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии.

5. По данным допплерэхокардиографии оценить воздействие аторвастатина на диастолическую функцию ЛЖ у больных АС.

6. У больных АС изучить влияние аторвастатина на частоту и характер нарушений сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ.

Научная новизна

Впервые у больных АС изучено влияние аторвастатина на формирование атеросклеротического процесса, в том числе на липидный спектр плазмы крови и атеросклеротические изменения сонных артерий, а также на суммарный сердечно-сосудистый риск (сССР). Выявлены особенности воздействия аторвастатина на уровень СРБ, внутрисердечную гемодинамику, диастолическую функцию ЛЖ, а также частоту и характер нарушений ритма сердца.

Показано, что включение в комплексную терапию аторвастатина у больных АС не только улучшает показатели липидного спектра крови, но и оказывает противовоспалительное действие за счет снижения уровней скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и СРБ, способствует уменьшению ТИМ каротидных артерий. Выявлено положительное влияние аторвастатина на диастолическую функцию ЛЖ сердца. Включение аторвастатина в комплексную терапию способствует уменьшению количества и тяжести наджелудочковых и желудочковых аритмий у больных АС.

Практическое значение исследования

С целью ранней диагностики повышенного риска развития атеросклероза у больных АС предложено комплексное определение показателей липидного спектра крови и уровня сывороточного СРБ в качестве маркера кардиоваскулярного риска.

Больным АС рекомендовано проведение дуплексного сканирования сонных артерий с измерением ТИМ в трех точках с целью ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклерозом.

С целью диагностики скрытых нарушений сердечного ритма, а также оценки эффективности проводимого лечения аторвастатином больным АС предложено проведение суточного мониторирования ЭКГ в динамике.

У больных АС обосновано включение аторвастатина в комплексную терапию с целью эффективной коррекции дислипидемии, уменьшения кардиоваскулярного риска, улучшения диастолической функции ЛЖ сердца, уменьшения количества и тяжести аритмий.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Терапия аторвастатином у больных АС оказывает гиполипидемическое действие за счет снижения уровней ОХС, ТГ, ХСЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), а также снижает сССР. Включение аторвастатина в комплексную терапию больных АС уменьшает уровень СРБ.

2. По данным дуплексного исследования сосудов каротидной зоны у больных АС лечение аторвастатином способствует уменьшению ТИМ сонных артерий.

3. Включение аторвастатина в базисную терапию у больных АС по данным допплерэхокардиографии способствует улучшению диастолической функции ЛЖ.

4. Лечение аторвастатином у больных АС оказывает антиаритмический эффект, заключающийся в уменьшении количества и тяжести нарушений ритма сердца.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ревматологического отделения, отделения ультразвуковой и функциональной диагностики ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1», в учебный

процесс на кафедре терапии ФПК и ППС государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на I съезде терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2012), на VI съезде ревматологов России (Москва, 2013).

Публикации по теме диссертации: опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 5 рисунков и 17 таблиц. Список литературы включает 77 отечественных и 178 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных

Контингент обследуемых состоял из 143 больных мужского пола в возрасте от 20 до 55 лет, имеющих достоверный диагноз АС. Противопоказаниями для включения больных в исследование являлись: серопозитивные артропатии (наличие ревматоидного либо антинуклеарного факторов), наличие других артритов и артропатий, системных заболеваний соединительной ткани, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, наличие тяжелых системных проявлений основного заболевания, ишемической болезни сердца, поражений клапанов сердца, некоронарогенных заболеваний миокарда, постоянная форма фибрилляции предсердий, сопутствующие эндокринные заболевания, болезни печени, почек. При проведении исходного комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования был отобран 71 больной АС с наличием дислипидемии.

На следующем этапе исследования отобранные больные АС были рандомизированы случайным методом на две группы: в первую группу (37 человек) были включены больные, получающие только базисную терапию, которая на протяжении исследования не изменялась, второй группе больных (34 человека) помимо базисной терапии был назначен гиполипидемический препарат аторвастатин («аторис», производства фирмы «KRKA») в суточной дозе 10 мг. Терапия аторвастатином проводилась в течение шести месяцев с последующим контрольным обследованием (рис. 1).Оценка уровней трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы

б

(ACT), креатинфосфокиназы (КФК) проводилась через 1, 3, 6 месяцев исследования.

Рисунок 1. Протокол исследования.

Распределение пациентов в исследуемых группах по возрасту, длительности и степени тяжести заболеваний представлено в таблице 1. Установление диагноза АС проводилось в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями и классификационными критериями, предложенными Европейской группой по изучению спондилоартритов (Gran J.T., 1993; van Denderen J.С., 2006). Степень активности и тяжесть АС определяли при помощи индексов - BASDAI (Bath Ankilosing Spondilitis Disease Activity Index), BASFI (Bath Ankilosing Spondilitis Disease Functional Index), DFI (Dougados Functional Index) (Ruof J., 1999; Spoorenberg A.A. et al., 1999).

Таблица 1

Клиническая характеристика групп больных АС, сформированных для лечения

Признак 1 группа (АС) базисная терапия 2 группа (АС) базисная терапия

п=37 + аторвастатин п=34

Возраст, годы 38,2 ± 1,9 38,7 ± 1,9

20-36 лет 17(45,9%) 16(47,1 %)

37-55 лет 20 (54,1 %) 18(52,9%)

Наличие АС 37 (100,0 %) 34 (100,0%)

Длительность заболевания АС, годы 11,9 ±0,6 11,1 ±0,7

Степень активности АС I ст. 26 (70,3 %) 25 (73,5 %)

Степень активности АС II ст. 11 (29,7 %) 9 (26,5 %)

Прием НПВП 37 (100,0 %) 34 (100,0 %)

Прием сульфасалазина 10(27,0%) 8 (23,5 %)

Отягощенная наследственность

сердечно-сосудистых 14 (37,8 %) 8 (23,5 %)

заболеваний

Курение 19(51,4%) 18(52,9%)

Избыточная масса тела 10(27,0%) 11 (32,4 %)

Примечание. Различия недостоверны.

Все больные АС получали по основному заболеванию терапию базисными препаратами. При этом 53 (74,6%) пациента принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 18 (25,4%) больных получали

комбинированную терапию НПВП и сульфасалазином в дозе 1 грамм в сутки. У всех исследуемых больных не было смены препаратов, коррекции доз за 3 месяца до исследования и в течение шести месяцев наблюдения.

Методики исследования

Для решения поставленных задач использовались методы общеклинического обследования: сбор анамнеза, изучение данных объективного статуса, дополнительных клинических и биохимических методик, включая общий анализ крови, биохимическое и иммунологическое исследование крови (показатели коагулограммы, АСТ, AJIT, КФК, калий, кальций, протеинограмма, серомукоид, исследование креатинина, клиренса эндогенного креатинина, мочевины, определение ревматоидного и антинуклеарного факторов, HLA-типирование), общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого, исследование величины суточного диуреза, суточной протеинурии, рентгенография органов грудной клетки, исследование сосудов глазного дна, электрокардиограмма (ЭКГ), ультразвуковое исследование внутренних органов и рентгенография костей таза и тазобедренных суставов. Индекс массы тела рассчитывался как отношение массы тела к квадрату роста. Для исключения ишемической болезни сердца всем больным было проведено суточное мониторирование ЭКГ, тест чреспищеводной электрокардиостимуляции.

Определение показателей липидного обмена проводили ферментативным методом с помощью реактивов фирмы «HUMAN» (Германия) на биохимическом анализаторе Humalyzer-2000 (Германия).

Для перевода значения холестерина в систему СИ содержание холестерина в ммоль/л умножали на 38,7, при обратном действии делили на этот коэффициент. Для перевода в систему СИ значений триглицеридов использовали коэффициент - 88,5. Расчётным путем по формуле Friedewald получали значения ХСЛПНП в ммоль/л плазмы: ОХС - {ХСЛПВП+(ТГ/2,2)}, в мг/дл плазмы: ОХС - {ХСЛПВП+(ТГ/5)}. Учитывался индекс атерогенности -отношение (ОХС-ХСЛПВП)/ХСЛПВП.

При определении оптимальных уровней ХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПВП руководствовались рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2009) и рекомендациями Европейского общества кардиологов (2011).

Оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза проводилась согласно европейской модели, разработанной в рамках проекта SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), с учетом особенностей для российской популяции, в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (2009). Для вычисления величины сССР применяли электронную версию системы - калькулятор SCORE. При расчете оценивались следующие факторы: пол, возраст, курение, значения

систолического артериального давления (САД) и ОХС плазмы. Для лиц моложе 40 лет использовали шкалу относительного риска развития сердечнососудистых осложнений, при расчете оценивались: курение, значения САД и ОХС плазмы крови. Результат выражался в процентах. Критерием высокого риска развития фатальных сердечно-сосудистых заболеваний служила величина 5 % и выше.

Количественное определение содержания СРБ в плазме крови проводилось методом иммунотурбидиметрии. В работе использовали реактивы фирмы «DyaSys» (Германия). Содержание СРБ выражали в мг/л плазмы, порог чувствительности метода составлял 2 мг/л. Фотометрический замер проводили на спектрофотометре СФ-46 (Россия).

Эхокардиографическое исследование выполнялось на эхокардиографе "Phillips HD И" (США). Запись изображения производили на встроенный видеомагнитофон. Эхокардиографию в М- и В-режимах выполняли по традиционной методике (Митьков В.В, Сандриков В.А., 1998; Шиллер Н., Осипов М.А., 2005). Рассчитывались следующие показатели: конечно-систолический (КСР, см), конечно-диастолический (КДР, см) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗС, см) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП, см). Относительную толщину стенки ЛЖ (2H/D) рассчитывали по формуле: 2НЛЭ=(ТЗС+ТМЖП)/КДР. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) вычисляли по формуле: ММЛЖ=1,04х[(ТЗС+ТМЖП+КДР)3-(КДР)3]-13,6 (Devereux R.B. et al., 1986). Индекс ММЛЖ (ИНММ, г/м2) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/площадь поверхности тела. Определяли конечно-систолический (КСО, мл) и конечно-диастолический (КДО, мл) объемы ЛЖ, ударный объем ЛЖ (УО, мл), фракцию выброса (ФВ, %), степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ (%AS, %).

Для изучения диастолической функции ЛЖ с помощью допплерэхокардиографии в импульсном режиме исследовался трансмитральный и транстрикуспидальный кровоток. Рассчитывались следующие показатели (для ЛЖ): Е, м/с - максимальная скорость раннего диастолического наполнения; А, м/с - максимальная скорость предсердного диастолического наполнения; Е/А -отношение скоростей Е/А; DT, мс - время замедления потока в фазу раннего наполнения. Время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс) рассчитывали, установив контрольный объем в выносящем тракте ЛЖ, получив одновременно поток в приносящем и выносящем трактах.

Дуплексное ультразвуковое исследование каротидных артерий проводилось на ультразвуковом аппарате "Phillips HD 11" (США). Исследование выполнялось по методике, предложенной Никитиным Ю.М., (1995) в модификации Агаджановой Л.П., (2000). Перед исследованием не менее чем за 6 часов больной не получал вазоактивных препаратов и физиотерапевтических процедур. Всем исследуемым проводилось измерение ТИМ сонных артерий в

ю

трех стандартных точках справа и слева: общая сонная артерия (1 точка - 10 мм до луковицы), луковица (2 точка - 5-10 мм краниальнее от начала луковицы), внутренняя сонная артерия (3 точка - 10 мм после разветвления).

Суточное мониторирование ЭКГ осуществляли с помощью холтеровской кардиомониторной 3-х канальной системы "Astrocard" (Россия) с использованием трех двухполюсных отведений. При анализе желудочковых аритмий использовали модифицированную градацию B.Lown и M.Wolf (Lown В., Wolf М., 1971г.) Определяли общее количество наджелудочковых, желудочковых экстрасистол, максимальную для каждого больного градацию желудочковых аритмий. Для проведения сравнительного статистического анализа сложности желудочковых нарушений ритма мы перевели градации желудочковых экстрасистол в баллы: 0 - 0; I - 1; II - 2; III - 3; IVa - 4 балла, IV6 -5 баллов с последующим вычислением среднего значения максимальных градаций в различных группах.

Методы статистического анализа

Статистический анализ полученного цифрового материала проводился на персональном компьютере с использованием статистической программы "SPSS" for Windows (версия 15). Применялись методы вариационной статистики. Полученные данные представлены в виде М+m. Достоверность динамики показателей определяли с помощью парного критерия t Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона. Достоверность разности между выборочными долями определяли по точному критерию Фишера. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р<0,05. Для определения линейной связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции Пирсона, при нелинейной связи для качественных и порядковых признаков - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гланц С, 1999; Реброва О.Ю, 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние аторвастатина на липидный спектр, уровень С-реактивного белка, внутрисердечную гемодинамику, частоту и характер нарушений ритма сердца у больных анкилозирующим спондилоартритом

В результате терапии аторвастатином у больных АС отмечено уменьшение интенсивности болевого синдрома в позвоночнике, ощущений перебоев в работе сердца. При исследовании лабораторной активности АС выявлено достоверное снижение уровня СОЭ с 31,35+3,24 мм/час до 20,53+1,65 мм/час (р<0,001). За период наблюдения не было отмечено клинических признаков миопатии и рабдомиолиза. Повышения концентрации АЛТ, КФК выше нормативного уровня зарегистрировано не было, превышение нормативного уровня ACT в 2 раза наблюдалось у 2 (5,9%) больных АС и не требовало отмены препарата.

Исследование липидного спектра плазмы крови показало, что гиперхолестеринемия выявлена у 46 (64,8%) больных АС. У 18 (25,4%) больных АС диагностирована гипертриглицеридемия, повышение уровня ХСЛПНП выше 3 ммоль/л наблюдалось у 45 (63,4%) больных.

В результате проведенной терапии у больных АС, получавших только базисные препараты, при исследовании показателей липидного обмена, достоверно отмечено увеличение уровней ОХС (р<0,01) и ХСЛПНП (р<0,01), а также коэффициента атерогенности (р<0,01). Показатели ХСЛПВП и ТГ достоверно не изменились. У больных АС, получавших дополнительно к базисной терапии аторвастатин, отмечено достоверное снижение уровней ОХС (р<0,001), ТГ (р<0,001), ХСЛПНП (р<0,001) и ХСЛПОНП (р<0,001). Необходимо отметить значимое увеличение уровня ХСЛПВП (р<0,001) в данной группе больных и снижение индекса атерогенности (р<0,001) (таблица 2).

Таблица 2

Показатели липидного спектра плазмы крови у больных АС на фоне терапии

Показатель АС базисная терапия (п=37) АС базисная терапия + аторвастатин (п=34)

исходно после лечения исходно после лечения

ОХС, ммоль/л 5,22+0,28 5,50+0,27** 5,35+0,28 4,61+0,24***

ТГ, ммоль/л 1,21+0,12 1,20+0,10 1,31+0,12 1,20+0,11***

ХСЛПНП, ммоль/л 3,54+0,21 3,75+0,22** 3,73+0,23 2,83+0,17***

ХСЛПОНП, ммоль/л 1,34+0,11 1,15+0,13 1,48+0,14 0,80+0,09***

ХСЛПВП, ммоль/л 1,17+0,06 1,20+0,06 1,06±0,06 1,23+0,07***

(ОХС-ХСЛПВП)/ ХСЛПВП, у.е. 3,64+0,22 3,76+0,20** 3,46+0,15 2,90+0,16***

Примечание. Достоверность различий по отношению к исходным значениям: **-р<0,01, ***-р<0,001.

При определении сССР у больных АС было показано, что исходно он составил 5,3+1,2% и оценивался как высокий риск развития фатальных ССЗ.

На фоне проведенной базисной терапии у больных АС при определении сССР не отмечено достоверных изменений (рис. 2).

В группе больных АС, получавших дополнительно к базисной терапии аторвастатин, отмечено достоверное снижение сССР (с 5,4+1,2 % до 3,4+0,6 %) по сравнению с исходными данными (рис. 2).

сССР, % р <0,05

Базисная терапия Базисная терапия+аторвастатин

(п=37) (п=34)

до лечения после лечения

Рисунок 2. Влияние аторвастатина на сССР у больных АС.

Таким образом, по истечении шести месяцев наблюдения, в результате включения аторвастатина в комплексную терапию у больных АС наблюдалось улучшение показателей липидограммы и снижение суммарного сердечнососудистого риска.

В нашем исследовании исходно всем больным АС был определен уровень сывороточного СРБ, который составил 12,28+1,27 мг/л.

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически значимая положительная связь концентрации СРБ с такими показателями липидного профиля, как ОХ, ТГ, ХСЛПНП (таблица 3).

При динамическом наблюдении у больных АС, получавших только базисную терапию, через шесть месяцев (рис. 3) не было отмечено достоверных изменений уровня СРБ (12,2±1,3 мм/час) по сравнению с исходными значениями (11,7±1,4 мм/час).

В группе больных АС, получавших базисную терапию и аторвастатин в результате проведенного лечения наблюдалось значительное уменьшение уровня СРБ (с 12,3±1,3 мг/л до 10,2±1,06 мг/л; р<0,01) по сравнению с исходными значениями (рис. 3).

Таблица 3

Корреляционная взаимосвязь уровня СРБ с различными показателями обследования у больных АС

Показатель ОХС ТГ ХСЛПНП сССР

СРБ г=0,57 р<0,01 г=0,32 р<0,01 г=0,49 р<0,001 г=0,43 р<0,001

Примечание. Здесь и далее: г-коэффициент корреляции Пирсона. СРБ, мг/л р<0,01

Базисная терапия (п=37)

Базисная терапия+аторвастатин (п=34)

исходно после лечения

Рисунок 3. Влияние аторвастатина на уровень СРБ у больных АС.

Таким образом, в результате включения у больных АС в комплексную терапию аторвастатина наблюдалось снижение уровня С-реактивного белка.

При исходном проведении дуплексного исследования сосудов каротидной зоны с измерением ТИМ слева и справа в трех точках увеличение ТИМ сонных артерий более 0,8 мм наблюдалось у 52 (73,2%) больных АС.

Корреляционный анализ выявил статистически значимую взаимосвязь величины ТИМ с уровнями ОХС (г=0,26, р<0,05), ТГ (г=0,40, р<0,01) и СРБ (1-0,31, р<0,01) (таблица 4).

Таблица 4

Корреляционная взаимосвязь ТИМ сонных артерий с различными показателями обследования у больных АС

Показатель ОХС ТГ СРБ

ТИМ г=0,26 р<0,05 г=0,40 р<0,01 г=0,31 р<0,01

По данным ультразвуковой допплерографии сосудов каротидной зоны в группе больных АС, получавших только базисную терапию, не отмечено достоверных изменений ТИМ. В группе больных АС, получавших базисную терапию и аторвастатин в результате проведенного лечения наблюдалось достоверное уменьшение ТИМ в первой, второй и третьей точках справа (р<0,05; р<0,01) и во второй точке слева (р<0,01) (таблица 5).

Таблица 5

Динамика ТИМ у больных АС на фоне терапии

Показатель АС базисная терапия (п=37) АС базисная терапия + аторвастатин (п=34)

исходно после лечения исходно после лечения

ТИМ в 1 -ой точке слева, мм 0,73±0,02 0,72±0,02 0,73±0,02 0,72±0,02

ТИМ в 2-ой точке слева, мм 0,84±0,03 0,83±0,03 0,82±0,04 0,80±0,04**

ТИМ в 3-ей точке слева, мм 0,73±0,02 0,72±0,02 0,71 ±0,03 0,70±0,03

ТИМ в 1 -ой точке справа, мм 0,73±0,02 0,71±0,03 0,71 ±0,03 0,69±0,03*

ТИМ в 2-ой точке справа, мм 0,80±0,03 0,81±0,02 0,84±0,04 0,82±0,04**

ТИМ в 3-ей точке справа, мм 0,70±0,02 0,69±0,03 0,73±0,03 0,70±0,03**

Примечание. Достоверность различий по отношению к исходным значениям: *-р<0,05, **-р<0,01.

Таким образом, данные ультразвукового дуплексного сканирования каротидных сосудов показали, что у больных АС включение аторвастатина в базисную терапию способствовало уменьшению ТИМ.

В нашем исследовании всем больным АС с целью оценки состояния внутрисердечной гемодинамики была проведена эхокардиография. Гипертрофия миокарда ЛЖ выявлена у 27 (38,0%) больных АС. Анализ особенностей ремоделирования миокарда ЛЖ показал, что у 13 (18,3%) больных отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ (2Н/Т»0,42; ИНММ<125 г/м2), у 11 (15,5%) - концентрическая гипертрофия ЛЖ (2Н/Б>0,42; ИНММ>125 г/м2), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (2Н/0<0,42; ИНММ>125 г/м2) встречалась у 16 (22,5%).

Таблица 6

Динамика эхокардиографических показателей у больных АС на фоне терапии

Показатель АС базисная терапия (п=37) АС базисная терапия + аторвастатин (п=34)

исходно после лечения исходно после лечения

КДР, см 5,21 ±0,04 5,23±0,04 5,27±0,05 5,22±0,05

КСР, см 3,52±0,06 3,53±0,06 3,57±0,06 3,53±0,07

ТМЖП, см 1,08±0,03 1,07±0,02 1,07±0,03 1,05±0,03

ТЗС, см 1,04±0,02 1,03±0,02 1,01 ±0,02 1,00±0,01

2НЛЭ 0,41 ±0,01 0,40±0,01 0,40±0,01 0,39±0,01

ММЛЖ, г 207,2±5,7 206,5±5,6 208,6±4,7 207,2±4,2

ИНММ, г/м2 121,0±3,6 120,8±3,6 115,5±2,6 114,8±2,4

КДО, мл 130,6±2,2 131,3±2,2 133,8±2,7 131,2±2,6

КСО, мл 52,5±2,1 52,9±2,1 54,8±2,4 52,9±2,3

УО, мл 78,1±1,7 78,5±1,6 79,1±2,5 78,3±2,3

ФВ, % 60,1±1,3 60,0±1,2 59,3±1,5 60,1±1,4

%д8, % 32,5±0,9 32,5±0,9 32,7±1,1 32,9±1,0

МО, л/мин 5,53±0,18 5,58±0,19 5,73±0,25 5,72±0,25

УИ, мл/м2 43,4±1,2 43,6±1,1 43,4±1,5 42,9±1,4

СИ, л/мин/м2 3,08±0,11 3,10±0,11 3,14±0,14 3,12±0,14

Примечание: различия недостоверны.

По данным эхокардиографии в группе больных АС, получавших только базисную терапию, не отмечено достоверных изменений размеров и объемов ЛЖ, толщины стенок и массы миокарда ЛЖ, а также параметров сократимости ЛЖ. У больных АС, получавших базисную терапию и аторвастатин, также не выявлено достоверного изменения эхокардиографических показателей (таблица 6).

Исследование диастолической функции ЛЖ показало, что у 30 (42,3%) больных АС выявлено нарушение диастолической функции ЛЖ (рис.4). Нарушения диастолической функции ЛЖ у обследованных больных происходили по первому типу (типу замедленной релаксации).

Ш Нормальная диастолическая функция И Нарушение диастолической функции

Рисунок 4. Частота нарушений диастолической функции ЛЖ у больных АС

Нами был проведен корреляционный анализ отношения E/A с различными показателями обследования. Выявлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь E/A с уровнями ОХС (г= - 0,34, р<0,05), ТГ (г= - 0,38, р<0,05), ТМЖП (i= - 0,50, р<0,01), ТЗС (г= - 0,39, р<0,05) (таблица 7).

Таблица 7

Корреляционная взаимосвязь отношения E/A с различными показателями обследования

Показатель ОХС ТГ ТМЖП ТЗС

E/A г = -0,34 р<0,05 г = - 0,38 р<0,05 г = -0,50 р<0,01 г = -0,39 р<0,05

По данным допплероэхокардиографии в группе больных АС, получавших только базисную терапию, не отмечено достоверных изменений временных параметров диастолической функции ЛЖ, однако выявлено уменьшение отношения Е/А (р<0,05). В группе больных АСА, получавших базисную терапию и аторвастатин (таблица 8), наблюдалось улучшение скоростных и временных параметров диастолической функции ЛЖ. В данной группе больных

наблюдалось увеличение Е (р<0,05) и отношения Е/А (р<0,01), снижение А (р<0,05), уменьшение БТ (р<0,05) и 1У11Т (р<0,05).

Таблица 8

Динамика параметров диастолической функции левого желудочка у больных АС на фоне терапии

Показатель АС базисная терапия (п=37) АС базисная терапия + аторвастатин (п=34)

исходно после лечения исходно после лечения

Е, м/с 0,78±0,01 0,77±0,01 0,81±0,01 0,83±0,01*

А, м/с 0,69±0,01 0,71 ±0,01 0,71 ±0,01 0,69±0,01*

Е/А лж 1,12±0,02 1,09±0,01* 1,14±0,02 1,22±0,02**

ОТ, мс 203,7±3,8 204,4±3,7 201,7±3,2 198,8±2,8*

Г\ПТ, мс 94,8±2,8 95,1±2,7 92,9±2,4 91,1±2,1*

Примечание: * -р<0,05; **-р<0,01.

Таким образом, после шести месяцев наблюдения, в результате включения аторвастатина в комплексную терапию у больных АС не наблюдалось улучшения процессов ремоделирования миокарда ЛЖ. Необходимо отметить, что на фоне проведенной терапии выявлено улучшение скоростных и временных параметров диастолической функции ЛЖ.

Для исследования частоты и характера нарушений ритма всем больным АС проводилось суточное мониторирование ЭКГ, по данным которого наджелудочковые экстрасистолы зарегистрированы в 56,3 % случаев, эпизоды наджелудочковой тахикардии у 11 (15,5%) больных АС. При изучении желудочковых аритмий у 30 (42,3%) больных АС выявлены желудочковые экстрасистолы, желудочковые экстрасистолы высоких градаций встречались в 16,9% случаев. При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ нарушения проводимости наблюдались у 22 (30,9%) больных АС.

По данным суточного мониторирования ЭКГ в группе больных АС, получавших только базисную терапию, не отмечено достоверных изменений частоты регистрации наджелудочковых и желудочковых аритмий. У больных АС, получавших базисную терапию и аторвастатин, в результате проведенного лечения наблюдалось снижение частоты регистрации наджелудочковых экстрасистол (р<0,01), достоверное уменьшение количества наджелудочковых экстрасистол за сутки (р<0,001). После включения в комплексную терапию аторвастатина у больных АС наблюдалось уменьшение частоты регистрации желудочковых экстрасистол (р<0,05), количества желудочковых экстрасистол за

сутки и средних значений максимальных градаций желудочковых аритмий (р<0,05) по сравнению с исходными значениями (таблица 10).

Таблица 10

Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных АС на фоне терапии

Показатель АС базисная терапия (п=37) АС базисная терапия + аторвастатин (п=34)

исходно после лечения исходно после лечения

Средняя ЧСС, уд. в 1 мин. 72,9±2,0 72,7±2,0 75,4±1,4 74,3±1,5

Наджелудочковые экстрасистолы (абс,- %) 22 (59,5) 21 (56,8) 18 (52,9) * 10 (29,4)

Эпизоды наджелудочковой тахикардии (абс.- %) 5(13,5) 4(10,8) 6(17,6) 5 (14,7)

Суточное количество наджелудочковых экстрасистол 81,0±26,0 77,2±23,7 54,0±40,2 4,8±2,7

Желудочковые экстрасистолы (абс,- %) 14(37,8) 13(35,1) 16(47,1) * 10(29,4)

Желудочковые экстрасистолы высоких градаций (абс.- %) 6(16,2) 5 (13,5) 6(17,6) 3 (8,8)

Суточное количество желудочковых экстрасистол 58,4±20,1 34,8±10,3 41,6±26,8 * XV 12,9±7,6

Максимальные градации желудочковых экстрасистол, баллы 1,08±0,22 1,03±0,21 1,03±0,23 ** 0,71±0,17

Примечание. Примечание: *-р<0,05; **-р<0,01, ***-р<0,001 (IV - достоверность различий по критерию Вилкоксона).

Таким образом, данные суточного мониторирования ЭКГ показали, что у больных АС включение аторвастатина в комплексную терапию способствовало снижению количества наджелудочковых и желудочковых аритмий, уменьшению тяжести желудочковых нарушений ритма.

выводы

1. Включение в комплексную терапию аторвастатина у больных АС способствует улучшению показателей липидного спектра крови за счет снижения уровней ОХС, ТГ, ХСЛПНП и ХСЛПОНП.

2. У больных АС применение аторвастатина снижает суммарный сердечнососудистый риск и уровень СРБ.

3. Применение аторвастатина у больных АС по результатам дуплексного ультразвукового исследования сосудов каротидной зоны способствует уменьшению ТИМ сонных артерий.

4. По данным эхокардиографического исследования включение в комплексную терапию аторвастатина у больных АС не оказывает влияния на ремоделирование миокарда ЛЖ.

5. Терапия аторвастатином у больных АС по результатам допплерэхокардиографии улучшает скоростные и временные параметры диастолической функции ЛЖ.

6. По данным суточного мониторирования ЭКГ в результате применения аторвастатина у больных АС отмечено уменьшение количества и тяжести наджелудочковых и желудочковых аритмий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным АС необходимо проведение исследования показателей липидного спектра крови и уровня СРБ в качестве маркеров кардиоваскулярного риска.

2. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклерозом, больным АС рекомендовано проведение дуплексного сканирования сонных артерий с измерением ТИМ в трех точках.

3. Для оценки состояния внутрисердечной гемодинамики больным АС необходимо проведение эхокардиографии в М- и В-режимах, допплерэхокардиографии с оценкой скоростных и временных параметров диастолической функции ЛЖ.

4. Для диагностики скрытых нарушений сердечного ритма, а также оценки проводимого лечения аторвастатином больным АС показано проведение суточного мониторирования ЭКГ в динамике.

5. Больным АС с целью эффективной коррекции дислипидемии, уменьшения кардиоваскулярного риска, улучшения диастолической функции ЛЖ, уменьшения количества и тяжести аритмий показано включение в комплексную терапию аторвастатина в дозе 10 мг в сутки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сердечно-сосудистые нарушения у больных анкилозирующим спондилоартритом /И.В. Яковенко, С.М. Кляшев, Ю.М. Кляшева, Л.Л. Пуртова, И.А. Малых // «Медицинская наука и образование Урала». - 2012. - № 3. - С. 54-56.

2. Кардиоваскулярные факторы риска у больных анкилозирующим спондилоартритом / И.В. Яковенко, Ю.М. Кляшева, И.А. Малых, Н.Д. Борисова // «Медицинская наука и образование Урала». - 2012. - № 4. - С. 50-52.

3. Влияние аторвастатина на липидный спектр крови и состояние каротидных сосудов у больных анкилозирующим спондилоартритом / И.В. Яковенко, С.М. Кляшев, Ю.М. Кляшева, И.А. Малых // «Фундаментальные исследования». -2013. - № 3, часть 2. - С.415-418.

4. Состояние сонных артерий у больных анкилозирующим спондилоартритом по данным ультразвукового дуплексного сканирования / Ю.М. Кляшева, И.В. Яковенко, И.А. Малых // Материалы I съезда терапевтов Уральского федерального округа. - Екатеринбург. - 2012. - С.51.

5. Взаимосвязь толщины интима-медиа каротидных сосудов с уровнем С-реактивного белка у больных анкилозирующим спондилоартритом / И.А. Малых, И.В. Яковенко, С.М. Кляшев // Материалы I съезда терапевтов Уральского федерального округа. - Екатеринбург. - 2012.- С.57.

6. Нарушение липидного обмена у больных анкилозирующим спондилоартритом / И.В. Яковенко, И.А. Малых, С.М. Кляшев // Материалы I съезда терапевтов Уральского федерального округа. - Екатеринбург. - 2012 -С.73.

7. Изменения показателей липидного профиля у больных анкилозирующим спондилоартритом на фоне терапии аторвастатином / И.В. Яковенко, И.А. Малых, С.М. Кляшев, Ю.М. Кляшева // Материалы I съезда терапевтов Уральского федерального округа. - Екатеринбург. - 2012. - С.73.

8. Изменение морфометрии и параметров диастолической функции левого желудочка у больных анкилозирующим спондилоартритом / И.В. Яковенко, И.А. Малых, С.М. Кляшев, Ю.М. Кляшева // Материалы VI съезда ревматологов России. - Москва. - 2013. - С. 179.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АС - анкилозирующий спондилоартрит ИНММ - индекс массы миокарда левого желудочка КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

21

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МО - минутный объем

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СИ - сердечный индекс

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

сССР - суммарный сердечно сосудистый риск

ТГ - триглицериды

ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ - толщина интима-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография

А - максимальная скорость предсердного диастолического наполнения DT - время замедления потока в фазу раннего наполнения Е - максимальная скорость раннего диастолического наполнения IVRT - время изоволюмического расслабления SCORE - systematic coronary risk evaluation

% AS - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка в систолу

2H/D - относительная толщина стенки левого желудочка

ЯКОВЕНКО ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА

КОРРЕКЦИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ АТОРВАСТАТИНОМ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 19.09.2013 г. Тираж 100 экз. Заказ № 300 Отпечатано в ОАО "НИИПлесдрев". г.Тюмень, ул. Одесская, 52А.