Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность карведиола в лечении больных ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью

РГБ ОД

21 ЯНВ 2002

На правах рукописи

Джахан Афрнд

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КАРВЕДИЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2001

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государсвенном медицинском университете имени академика И.П. Павлова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Шляхто

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессо В.Н. Хирманов

доктор медицинских наук, профессор Э.В. Земцовский

Ведущее учреждение:

Российкая военно-медицинская академия

Защита состоится «.[.¿{.». ..... ...2О0^г. в «.....» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.090.01. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197089, улица Льва Толстого, дом 6/8, зал Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Автореферат разослан «.^Д:

,2001г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Т.В. Антонова

Список использованных сокращений:

АД - артериальное давление

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВЧ - высокочастотный компонент

ГБ - гипертоническая болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛЖ - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

НЧ - низкочастотный компонент

ИМ - инфаркт миокарда

ИАПФ - ингибитор антиотензин превращающего фермента

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СНС - симпатическая нервная система

СВИ - симпатовагальный индекс

СОД - супероксиддисмутаза

ТГ - триглицериды

Тзш - время замедления кровотока в фазу медленного диастолического наполнения левого желудочка ФК - функциональный класс ФВ - фракция выброса

ХСН ~ хроническая сердечная недостаточность

Актуальность проблемы. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в последние годы в области изучения хронической сердечной недос-таточности(ХСН), многие вопросы, касающиеся механизмов развития и лечения этого синдрома, требуют уточнения.

\ Значительное место в патогенезе ХСН отводится нейрогуморальным сдвигам, в частности, изменениям активности симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Кикнадзе М.П., 1991; Хайдарова Т.Х., 1992; Remrae W.J., 1995; Anker S.D., Rauchhaus М., 1999). Несмотря на то, что эти изменения первоначально носят компенсаторный характер, длительное повышение тонуса СНС ведет к увеличению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце, усилению апоптоза кардиомиоцитов, способствует развитию гипертрофии, ремоделированию миокарда и периферических сосудов. Это еще в большей степени усугубляет систолическую и диастолическую дисфункцию миокарда (Chiysant S.J., 1998; Cohn J. N., Johnson G., 1990). Одним из адекватных методов оценки состояния СНС является спектральный анализ сердечного ритма. Поэтому, большое внимание исследователей привлекает возможность использования у больных ХСН в качестве медикаментозной терапии препаратов, модулирующих активность СНС. К ним, в частности, относятся Р-адреноблокаторы (Мареев В.Ю., 1998; CIBIS Investigations and Committees, 1994; Packer M. et al„ 1996; Fowler M.B. et al., 1997). Эти препараты снижают частоту сердечных сокращений, улучшают диастолическую функцию миокарда, уменьшают секрецию ренина, а так же восстановли-вают чувствительность Р-адренорецепторов к регуляторным влияниям. Один из препаратов этой группы - карведилол - неселективный Р и аг адреноблокатор. Помимо Р-блокирующих эффектов, он обладает вазоди-латируюшим действием вследствие блокады оц-адренорецепторов периферических сосудов, снижает периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку на миокард и не вызывает рефлекторной тахикардии (Nichols A.J.etal., 1989). В ряде исследований было

продемонстрировано, что терапия карведилолом приводит к повышению ударного объема и фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) у больных ХСН (Kram Н. et al., 1995; Olsen S.L. et al., 1995).

Известно, что течение ХСН характеризуется состоянием "оксидативного стресса", изучению которого в последние годы уделяется все большее внимание (Dhalla А.К. et al., 1996; Molina H., Garcha M., 1997 ). Считается доказанным, что состояние

"оксидативного стресса" характеризуется снижением фауторов антиоксидантной зашиты и повышением уровня продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые оказывают повреждающее действие на кардиомиоциты и эндотелий. В последние годы появились экспериментальные данные о цитопротективном действии карведилола, одним из механизмов которого является непосредственное выведение свободных радикалов из клеток (Ruffolo R.R., Feuerstein G.Z., 1997).

В связи с этим представляет интерес изучение состояния вегетативной регуляции и структурно-функциональных характеристик сердца, состояния перекисного окисления липидов у больных ХСН и оценка влияния на эти параметры ß-адреноблокатора-карведилола.

Цель исследования. Оценить у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК, клиническую эффективность длительной терапии а и ß-блокатором - карведилолом, а так же изучить его влияние на состояние системы перекисного окисления липидов, структурно-функциональные параметры и вегетативную регуляцию сердца. Задачи исследования:

1. Исследовать клиническую эффективность препарата и изменение толерантности к физической нагрузке при длительной терапии карведилолом у больных хронической сердечной недостаточночтъю III-IV ФК.

2. Оценить влияние терапии карведилолом на показатели вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточночтью III-IV ФК.

3. Изучить воздействие карведилола на структурно-функциональные параметры миокарда у больных хронической сердечной недоста-точночтъю Ш-1У ФК.

4. Оценить состояние системы перекисного окисления липидов у больных с ИБС в зависимости от тяжести проявлений хронической сердечной недостаточности, а так же влияние карведилола на активность этой системы у больных хронической сердечной недос-таточночтью Ш~1У ФК.

Основные положения, выносимые на защиту:

6. У больных ХСН Ш-1У ФК терапия карведилолом приводит к выраженному клиническому улучшению состояния при низкой частоте побочных эффектов.

7. Карведилол оказывает модулирующее влияния на состояние вегетативной регуляции сердечного ритма, приводя к снижению симпато-вагального индекса за счет увеличения высокочастотного компонента спектра.

8. На фоне терапии карведилолом улучшается систолическая функция левого желудочка: увеличиваются фракции выброса и укорочения, а также отмечается тенденция к улучшению показателей диастолической функции.

9. У больных ХСН отмечается снижение уровня антиоксидантной защиты и повышение активности ПОЛ. У пациентов ХСН Ш-1У ФК активность супероксиддисмутазы (СОД) плазмы крови выше, чем у больных ХСН 1-П ФК, а уровень малонового диальдегида (МДА) не отличается.

10. Длительный прием карведилола способствует уменьшению содержания МДА, триглицеридов сыворотки крови и не оказывает влияния на содержание холестерина и СОД.

Научная новизна:

В результате проведенного комплексного исследования больных получены

новые данные о клшшческой эффективности карведилола у пациентов

с ИБС и хронической сердечной недостаточностью Ш-1У ФК. В исследовании корреляционного анализа была выявлена взаймосвязь показателей ВСР и структурно-функциональных параметров миокарда у больных ХСН ПНУ ФК до терапии карведилолом.

Установлено, что у больных хронической сердечной недостаточностью ПНУ ФК активность СОД плазмы крови выше, чем у больных с ХСН 1-Й ФК, а уровень МДА не отличается. На фоне терапии карведилолом наблюдается уменьшение содержания МДА и отсутствуют изменения активности СОД плазмы крови.

Практическая значимость работы. Комплексная оценка состояния перекисного окисления липидов в сочетании с изменением активности симпатической нервной системы и структурно-функциональных параметров миокарда помогает выявлять тяжесть состояния больных с хронической сердечной недостаточностью.

У больных ишемической болезнью сердца с признаками сердечной недостаточности - Ш-1У ФК обосновано назначение р-блокатора III поколения - карведилола, так как применение данного препарата сопровождается положительными клиническими и гемодинамическими эффектами.

Апробация работы: Методы оценки активности ПОЛ, а также тест с 6-минутной ходьбой, показатели спектрального анализа вариабельности сердечного ритма используются при обследовании больных в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. академика И.ПЛавлова. Результаты выполненных исследований были доложены на конференции посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии (Санкт-Петербург, октябрь, 2000г); на первой ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 14-15 декабря, 2000г); на научно-практической конфереции "Новые медицинские технологии в кардиологии" (Санкт-Петербург, 30 мая-1 июня 2001 г). По теме диссертации опубликованы 2 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 1 главы собственных данных, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 11 рисунками. Список литературы содержит 28 отечественных и 207 иностранных источников.

Материалы и методы исследования С целью изучения состояния ПОЛ обследовано 77 больных ИБС: 40 больных мужчин с ХСНI-II фК и 37 больных (33 мужчины и 4 женшины) с ХСН III и IV ФК. Так как при математической обработке данных по МДА и СОД не было получено достоверных отличий между группами больных ХСН I и II ФК, а так же III и IV ФК, больных разделили на две группы: ХСН 1-Й ФК и III-IV ФК.

37 больных (33 мужчины и 4 женшины) ХСН III и IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA, 1964г) были обследованы с целью назначения карведилола. На момент обследования средний возраст больных составил 56,8+2,3 года. Причиной ХСН была ИБС, стенокардия напряжения II-IV ФК. Большинства больных (91,8%) перенесли инфаркт миокарда (ИМ), из них повторный ИМ был диагностирован у 73,5% пациентов. У 32,4% больных сопуствующей патологией была гипертоническая болезнь (ГБ) II и III стадии. Условием, необходимым для включения больных в терапию, было наличие фракции выброса (ФВ) левого желудочка менее 40% (по Simpson) и отсутствие применения ß-адреноблокаторов в течении предшествующих 2-х месяцев. В исследование не включались больные, перенесшие инфаркт миокарда в течение предыдущих б месяцев, имеющие нестабильное течение ИБС, некоррегируемую артериальную гипертензию, сахарный диабет и ревматические пороки сердца. Было проведено открытое исследование: все больные получали терапию

карведилолом по 12,5-50 мг в сутки на фоне стандартной терапии, которая не менялась, в течении 6-ти месяцев. Обследование больных проводилось до и после терапии.

Средний возраст пациентов ХСНI-II ФК составил 46,8+1,2 лет. Причиной ХСН была ИБС, стенокардия напряжения I и II фК, 90% из них перенесли ИМ, у 62,5% больных имелась ГБ II-III стадии. Фракция выброса левого желудочка в этой группе больных в среднем составила 47,5±0,01%. Они получали стандартную терапию ХСН (ИАПФ, мочегонные препараты, нитраты и при необходимости-сердечные гликозиды).

Специальные методы исследования

1. Определение показателей активности перекисного окисления липидов: уровней малонового диальдегида (МДА) и супероксиддисмутазной (СОД) активности плазмы крови проведены спектрофотометрическими методами (Костюк В.А., 1990)

2. Определение структурно-функциональных параметров миокарда по данным эхокардиографии на аппарате Vingmed CFM 800 (Норвегия), М-, В-, допплеровском режимах в стандартных позициях

3. Оценка вегетативной регуляции сердца при определении вариабельности сердечного ритма на аппарате Ритмон (Биосигнал, СПб) в покое, в стандартных условиях и при пассивном ортостозе.

4. Определение переносимости физических нагрузок с помощью теста с 6-ти минутной ходьбы по коридору

Полученные первичные данные подвергались математической обработке при помощи пакета программ статистической обработки "statistica" ver.5.5A и предтавлены в виде М±ш. Достоверность различий (р) оценивалась по критериям Вилкоксона - Манна - Уитни, Фишера.

Корреляционный анализ проведен методом Спирмена, представлен в виде коэффициента корреляции г.

Результаты собственных исследований

❖ Состояния перекисного окисления лшшдов у больных ИБС с

проявлениями ХСН Состояние системы ПОЛ оценивали у 69 больных, которые были подразделены на две подгруппы: с ХСН 1-И ФК (40 человек) и Ш-ГУ ФК (29 человек).

В группе больных ХСН 1-И ФК уровень активности СОД плазмы крови был достоверно ниже, чем в группе больных ИБС с ХСН Ш-ГУ ФК (0,22±0,01 УЕ на 1 мг белка и 0,30±0,02 УЕ на 1 мг белка, соответственно; р<0,05). Уровень МДА плазмы крови у больных ХСН 1-И ФК и ХСН Ш-1У ФК достоверно не отличался (16,4±0,65 мкмоль/л и 15,0±0,85 мкмоль/л, соответственно; р>0,05). При разделении больных в зависимости от функционального класса стенокардии отмечалось некоторое повышение активности СОД плазмы крови у пациентов с ИБС и стенокардией Ш-1У ФК, но достоверно эти показатели не отличались (0,27±0,01 УЕ на 1 мг белка и 0,24±0,01 УЕ на 1 мг белка, соответственно; р>0,05). Не было выявлено отличий между показателями уровня МДА в группах больных со стенокардией 1-П ФК и Ш-ГУ фК (26,60±1Д5 мкмоль/л и 15,54±0,59 мкмоль/л, соответственно; р>0,05). При разделении больных в зависимости от числа перенесенных ИМ, не выявлено достоверного различия в содержании МДА в подгруппах больных, перенесших единственный ИМ и имевших повторные ИМ (15,9±0,72 мкмоль/л и 15,8±0,93 мкмоль/л, соответственно; р>0,05), но наблюдалось некоторое увеличение активности СОД у больных с повторными ИМ по сравнению с больными, перенесшими 1 ИМ (0,28±0,03 УЕ на 1 мг белка и 0,24±0,02 УЕ на 1 мг белка, соответственно, р>0,05). При исследовании показателей МДА у курящих и некурящих больных различий не выявлено (15,9+0,60 мкмоль/л

и 15,4±1,08 мкмоль/л, соответственно). Отмечено некоторое увеличение активности СОД у курящих больных по сравнению с некурящими пациентами (0,27±0,01 УЕ на 1 мг белка и 0,24±0,01 УЕ на 1 мг белка, соответственно, р>0,05).

При проведении корреляционного анализа, уровень МДА плазмы крови коррелировал с длительностью сопуствующей артериальной гипертензии (г=-0,39; р<0,01). Кроме того, более высокий уровень МДА отмечался у пациентов с более высоким содержанием холестерина (г=0,27; р>0,05). Активность СОД плазмы крови была связано с возрастом пациентов (г=-0,27; р<0,05), ФК сердечной недостаточности (г=0,25; р<0,05), фВ левого желудочка (г=-0,27; р<0,05). Следует отмечить, что уровень СОД коррелировал с уровнем ТГ плазмы крови (г=-0,27; р<0,05) до терапии.

❖ Влияние длительной терапии карведилолом на юшнико-

инструменталыше показатели больных ИЫУ фК ХСН Длительная терапия карведилолом привела к улучшению клинического состояния больных. После 6-ти месячной терапии карведилолом количество госпитализаций за 6 месяцев достоверно снизилась (с 1,36+0,24 до 0,33±0,10, соответственно, р<0,01). У пациентов уменьшились симптомы ХСН. Клиническая картина после терапии карведилолом больных ХСН III-IV ФК стала соответствовать И-Ш, при этом средний фК уменьшился с 3,33+0,09 ФК до 2,33±0,10 ФК, (р<0,01). Увеличилась переносимость физических нагрузок с уменьшением одышки при их выполнении у 54,5% (р<0,001) больных. Преходящие отеки голеней, влажные хрипы в легких прошли у 100% (р<0,001) пациентов. Снизилось чувство утомляемости у 43,4% (р<0,001) и ощущение перебоев в работе сердца у 34,1% (р<0,001) пациентов. Размеры печени уменьшались у 69,7% (р<0,001) больных. Частота сердечных сокращений у пациентов после терапии карведилолом достоверно снизилась, но при этом не отмечалась брадикардия (83,7±1,8 уд. В 1 мин. и 67,3±1,5 уд. В 1 мин., соответственно, р<0,001). По данным

рентгенографии грудной клетки у 100% больных отмечалось достоверное уменьшение признаков застойных явлений в легких (р<0,01). Через полгода от начала лечения наблюдалось достоверное увеличение расстояния, проходимого больными за 6 минут (342,9±22,5 м и 411,6+15,0 м, соответственно; р<0,001).

Уровень обшего холестерина плазмы крови у больных ХСН Ш-1У ФК после терапии карведилодом не изменился по сравнению с исходным данным (5,51±0,17 ммоль/л и 5,56+0,15 ммоль/л, соответственно, р>0,05). Уровень триглицеридов (ТГ) у обследованных пациентов достоверно снизился с 2,03±0,19 ммоль/л до 1,59±0,15 ммоль/л (р<0,05). У всех больных ХСН Ш-ГУ ФК по ЭХО-кардиографическим критериям была диагностирована гипертрофия левого желудочка. Индекс массы миокарда ЛЖ до терапии составил в среднем 214,0± 11,1 г/м2. После терапии карведилолом имелась тенденция к уменьшению этого показателя на 12,1% (214,0+11,1 г/м2 и 188,1±Ю,8, соответственно, р<0,05). У обследованных больных после терапии препаратом отмечалось достоверное увеличение фракция выброса (ФВ) ЛЖ на 10% (с 30,0±1,5% до 33,0±0,1%; р<0,01) и увеличение фракции укорочения ЛЖ на 22,2% (с 17,25±1,14 до 21,09±1,25; р<0,01). Наблюдалось достоверное уменьшение систолического размера ЛЖ на 5,1% (с 5,66±0,19 см до 5,37±0,19 см; р<0,05). После терапии карведилолом у больных ХСН Ш-1У ФК показатели диастолической функции ЛЖ достоверно не изменились. При анализе вариабельности сердечного ритма (ВСР) после терапии карведилолом наблюдалось достоверное увеличение показателей высокочастотной составляющей спектра (ВЧ) на 290, 6 % (с 110,4+36,0 мс2 до 431,3± 168,0 мс2; Р<0>05), при этом мощность низкочастотного компонента (НЧ) практически не изменилась (169,1±52,2 мс2 и 191,3±72,3 мс2, соответственно, р>0,05)- Симпатовагальный индекс (СВИ) снизился на 50% (с 1,8±0,5 до 0,9+0,2; р<0,05), что обусловлено увеличением ВЧ компонента. При исследовании СВИ в ортостазе данный показатель достоверно снизился на 30,5% по сравнению с исходным данным (с 3,6+1,1

до 2,5±0,8; р<0,05). Достоверных изменений со стороны ВЧ и НЧ компонентов в ортостазе получено не было. Однако, имелось тенденция к снижению НЧ и увеличению ВЧ компонента.

❖ Влияние длительной терапии карведилолом на состояние перекисного окисления липидов.

После 6-ти месячной терапии карведилолом у больных ХСН Ш-1У ФК наблюдалось достоверное снижение содержание МДА плазмы крови по сравнению с исходным данным (с 12,93±1,11 мкмоль/л до 14,94+0,84 мкмоль/л; р<0,05). У больных ХСН Ш-1У ФК после терапии препаратом по сравнению с исходным данным отмечалась тенденция к снижению уровня активности СОД плазмы крови (0,32±0,03 УЕ на 1 мг белка и 0,29±0,02 УЕ на 1 мг белка, соответственно; р>0,05).

❖ Взаймосвязь параметров отражающих клиническую эффективность, вегетативную регуляцию сердца и структурно-функциональные параметры миокарда до и после терапии карведилолом

Корреляционный анализ выявил зависимость показателей ВСР и структурно-функциональных параметров миокарда у больных ХСН Ш-1У ФК до терапии. У больных при большей массе миокарда ЛЖ наблюдался более низкий уровень НЧ компонента спектра (г=-0,55; р<0,05), и более низкий уровень общей мощности спектра. Имелась взаймосвязь между показателем диастолической функции (ВИВР) ЛЖ с составляющими вегетативной регуляции сердца. ВИВР коррелировало с СВЙ (г=-0,47; р<0,05). Между другими параметрами диастолической функции ЛЖ и показателями вегетативной регуляции сердца достоверные связи не выявлены.

Выявлена зависимость между уровнем триглицеридов плазмы крови и количеством перенесенных ИМ (г=0,54; р<0,01), а так же фВ левого желудочка (г=-0,50; р<0,01).

После терапии карведилолом в группе больных ХСН П1-1У ФК выявлена достоверная корреляционнаясвязь между фВ левого желудочка

и вагальным компонентом спектра (г=0,43, р<0,05), что свидетелтствует о регуляторном влиянии вегетативной нервной системы на функциональное состояние сердца.

Выводы

1. Длительная комплексная терапия карведилолом привела к улучшению клинических симптомов у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-1У ФК, что сопровождалось повышением толерантности к физической нагруке по данным теста с 6-минутной ходьбой.

2. На фоне длительной комплексной терапии карведилолом у больных с хронической сердечной недостаточностью Ш-1У ФК: увеличивались фракции выброса и укорочения. Отмечалось тенденция к улучшению показателей диастолической функции левого желудочка.

3. Применение карведилола у больных хронической сердечной недостаточностью Ш-ГУ ФК снижало уровень триглицеридов сыворотки крови и не влияло на содержание холестерина.

4. На фоне терапии карведилолом у больных хронической сердечной недостаточностью наблюдалось уменьшение содержания малонового диальдегида и отсутствовали изменения активности супероксиддисмутазы плазмы крови.

5. Карведилол оказывал модулирующее влияние на показатели вариабельности сердечного ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью Ш-ГУ ФК: снижал симпатовагальный индекс и увеличивал высокочастотный компонент спектра.

Практнческне рекомендации

Для лечения болных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью Ш-1У ФК в качестве дополнения к комплексной терапии, включающей сердечные гликозиды, мочегонные и ИАПФ, можно рекомендовать прием карведилола в связи с его высокой клинической эффективностью и безопасностью.

Карведилол может применяться для терапии больных тяжелой хронической сердечной не достаточностью (П1-1У ФК) с низкой фракцией выброса ЛЖ, а так же таким сопуствующим фактором риска, как дислипидемия.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Карведилол при тяжелой сердечной недостаточности: коррекция функция эндотелия и состояния системы перекисного окисления липидовУ/Сборных научных трудов, посвященный 100 летшо кафедры факультетской терапии. СПб: издательство СПбГМУ.-2000г. - с. 220 - 224 (в соавт. с Большаковой О.О., Ситниковой М.Ю., Бродской И.С., Вахрамеевой Н.В., Жлоба A.A., Кузьмичевой П.И., Хмельницкой К.А., Пановым A.B.).

2. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты.//Сердечная недостаточность.-2001г.-№2.-с.68-70. (в соавт. с Алмазовым В.А., Ситниковой М.Ю., Большаковой О.О., Ивановым С.Г., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Хмельницкой К.А., Пановым A.B.).