Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние эндотелия и ремоделирование миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом при длительной терапии бета-адреноблокаторами
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние эндотелия и ремоделирование миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом при длительной терапии бета-адреноблокаторами
003455902
На правах рукописи
Рассказова Оксана Валерьевна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕПИРОВАНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ.
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
О 5 ДЕК 2008
Челябинск - 2008
003455902
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию ».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Закирова Аляра Нурмухаметовна
Официальные оппоненты.
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Шапошник Игорь Иосифович Бабушкина Галина Владимировна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию » г. Самара
Защита состоится « _ » декабря 2008 г. в _ часов на заседании
диссертационного совета К. 208.019.01 при ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021 г. Челябинск, пр. Победы ,287.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию » по адресу: 454021 г. Челябинск пр. Победы ,287.
Автореферат разослан «_» ноября 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
А.И.Кузин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ... Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - тяжелое, прогрессирующее и прогностически неблагоприятное осложнение заболеваний сердечно - сосудистой системы, причина высокой смертности и инвалидизации населения (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2005 ).
Внимание врачей привлекает проблема метаболического синдрома (МС), его актуальность обусловлена широкой распространенностью и высоким риском развития сердечно -сосудистых заболеваний ( Чазова И.Е., Мычка Б.В., 2006) . МС представлен сочетанием компонентов, основными из которых являются абдоминальное ожирение, дислипидемия и АГ,инсулинорезистентность, гиперинсулинемия. Все проявления МС служат факторами риска быстрого прогрессирования ХСН и высокой смертности от сердечно - сосудистой патологии (Reaven G.M.2003., Galiff R.M.,et.al., 2005) . В развитии ХСН важная роль принадлежит гиперактивности РААС и САС. Адренергическая стимуляция вместе с хронической активацией РААС вызывает коронарную и периферическую вазоконстрикцию, усиливает задержку почками натрия и воды, ведет к прогрессирующему ремоделированию миокарда (Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.; 2004 Ferrari R.,Ceconi C.,et al.,1998; Colucci W.S.1998). В последние годы в дополнение к гемодинамической и нейрогуморалыгой концепциям прогрессирования ХСН широкое развитие получили теории цитокиновой активации и иммунного воспаления (Насонов E.JL, БеленковЮ.Н., 2000; ВасюкЮ.А., ДударенкоО.П., 2006), эндотелиальной дисфункции (CannonR.0.,2000 ;AndersonT.J.,Elstein Е., HabertH.; 2006), характеризующейся дисбалансом вазодилати-рующих, вазоконстрикторных и адгезивных субстанций. Важными аспектами проблемы ХСН являются поиск и разработка новых подходов к лечению с использованием средств, влияющих на процессы ремоделирования миокарда, иммунновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия. Многочисленные эффекты БАБ стали основанием для широкого использования при ХСН. В проспективном рандомизированном исследовании
COPERNICUS доказана способность карведилола, осуществляющего а-,р-1ир-2 адреноблокаду , уменьшать смертность у больных с тяжелой ХСН ( Packer М.,Coats A.S., Fowler М.В., 2004 ). В литературе имеются данные , указывающие на благоприятное влияние карведилола на гемодинамические показатели и ремоделирование миокарда (Терещенко С.Н.Демидова И.В.,Борисов Н.Е.,2004) . Выполнены отдельные исследования по оценке воздействия карведилола на иммуновоспалительные реакции , экспрессию провоспалительных цитокинов и интенсификацию перекисного окисления липидов у больных ХСН ( Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Габидуллин P.P., 2006). В то же время недостаточно раскрыты механизмы благоприятного действия карведилола, не определены эндотелийпротективные и клинико-гемодинамические эффекты препарата у больных ХСН с МС. В связи с этим представляется актуальным исследование функционального состояния эндотелия и миокарда у больных ХСН с МС, а также обоснование методов их коррекции с использованием БАБ.
цель исследования. Оценить функциональное состояние эндотелия и выраженность процессов ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом при длительной терапии бета -адреноблокаторами.
задачи исследования.
1. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и выраженность процессов ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ХСН в зависимости от тяжести течения заболевания и наличия МС.
2. Изучить функциональное состояние эндотелия с оценкой ЭЗВД сосудов, уровней эндотелина - 1, Е - селектина и СРБ у больных ХСН различной степени тяжести при наличии и отсутствии МС.
3.Определить взаимосвязи между показателями функционального состояния эндотелия и гемодинамическими параметрами у больных ХСНсМС.
4. Оценить влияние БАБ на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН с МС.
5. Проанализировать воздействие БАБ на функциональное состояние эндотелия у больных ХСН с МС.
научная новизна. Впервые у больных ХСН с МС установлены нарушения эндотелиальной функции, характеризующиеся дисбалансом вазоконстрикторных, вазодилатирующих и адгезивных факторов. Наиболее значимые изменения установлены у больных ХСН высоких ФК при наличии МС.
Определены особенности ремоделирования миокарда у больных ХСН при наличии и отсутствии МС. Выявлено, что процессы ремоделирования миокарда, характеризующиеся увеличением КДОДСО, ИММ ЛЖ и снижением ФВ и ОТС, наиболее выражены у больных ХСН с МС и ассоциируются с тяжестью течения заболевал™.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями эндотелиальной функции и гемодинамическими параметрами у больных ХСН с МС, свидетельствующие о роли дисфункции эндотелия в формировании клинического течения ХСН.
Впервые дана сравнительная оценка клинико-гемодинамических и эндотелийпротективных эффектов БАБ, установлено преимущество карведилола у больных ХСН с МС по влиянию на функциональное состояние миокарда и эндотелия .
практическая значимость.
Обоснована целесообразность комплексного исследования параметров внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования миокарда с оценкой объемных показателей, индекса массы миокарда, фракции выброса, относительной толщины стенки и степени сферификации ЛЖ. Определение этих показателей способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения заболевания у больных ХСН с МС.
Параметры функционального состояния эндотелия, такие как ЭЗВД сосудов, уровень ЭТ - 1, Е - селектина и СРБ, могут быть использованы в качестве дополнительных информативных диагностических тестов для оценки тяжести течения заболевания и определения эффективности проводимой терапии. Результаты работы обосновывают возможность включения в схему лечения у больных ХСН с МС карведилола как препарата,
оказывающего существенные клинико-гемодинамические и эндотелийпротективные эффекты.
положения, выносимые на защиту.
1. Развитие процессов ремоделирования миокарда с нарушением систолической функции ЛЖ ассоциируется с тяжестью течения ХСН, и наиболее существенно у больных с высоким ФК ХСН при наличии МС.
2. Течение ХСН с МС сопряжено с выраженными нарушениями эндотелиалыюй функции, характеризующейся снижением ЭЗВД сосудов, повышением уровней ЭТ - 1 и Е - селектина.
3. Между структурно-геометрическими параметрами ЛЖ и показателями эндотелиальной функции у больных ХСН с МС имеются тесные взаимоотношения.
4. Длительное применение карведилола вызывает ослабление процессов ремоделирования миокарда, улучшает функциональное состояние эндотелия, повышает толерантность к физической нагрузке у больных ХСН с МС.
внедрение.
Результаты исследования применены в лечебной работе терапевтических отделений № 1,2 МУБ ГКБ№10 г.Уфы . Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики ИПО ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава ».
апробация диссертации.
Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава » (г. Уфа, 28 октября 2008 г.)
структура и обьем работы.
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 112 отечественных и 89 зарубежных источников. Работа изложена па 142 листах компьютерного набора, иллюстрирована 24 таблицами и 48 рисунками.
ПУБЛИКАЦИИ.
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 1 статья - в рецензируемом журнале ВАК
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.
Под наблюдением находились 178 пациентов с ХСН I - IV ФК по Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), среди которых было 97 мужчин (55%), и 81 женщина (45%). Средний возраст пациентов составил 58,8 ± 4,8 лет. Средняя длительность заболевания ХСН -6,8 ± 2,6 лет. Этиологическими факторами ХСН явились ИБС (71,5%) и АГ(28,5%). Больные ХСН в зависимости от наличия МС были разделены на 2 группы: ХСН с МС и ХСН без МС. Метаболический синдром (МС) устанавливали в соответствии с критериями экспертов Национального института здоровья ATP III (США 2001).
Под наблюдением находился 91 пациент ХСН с МС , из них: I ФК установлен у 18 человек; И ФК у 24; III ФК у 29; IV ФК у 20 пациентов. Группу сравнения составили 87 пациентов ХСН без МС, из них: I ФК состоял из 17 человек, II ФК - 24, III ФК - 23 и IV ФК 23 пациента. Контрольная группа включала 30 здоровых мужчин(53%) и женщин (47%) средний возраст 50,2 ±2,6 года.
ЛЕЧЕНИЕ.
Больные ХСН с МС были рандомизированы конвертным методом на 2 группы. Первую группу составили 45 пациентов, получавшие карведилол (Акридилол, ОАО«Акрихин» ), во вторую группу вошли 46 больных, принимавших метопролол - тартрат (Эгилок, «Эгис», Венгрия ). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и клинико - гемодинамическим характеристикам, базисной терапии. Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: период скрининга и рандомизации, период титрования дозы и поддерживающей терапии. Длительность двух последних периодов составила 24 недели. Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг. - 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу титровали до целевой 50 мг. в сутки . Метопролол применяли в начальной дозе 12,5 мг. - 2 раза в сутки , титровали до 100 мг. в сутки. Базисная терапия была
представлена ингибиторами АПФ, диуретиками, антагонистами альдостерона, дигоксином.
Критерии включения в исследование: пациенты ХСН I-IV ФК (NYHA); пациенты с МС; ХСН в течении не менее 3 месяцев ; фракция выброса JDK < 45% ; систолическое АД > 100 мм.рт.ст ; стабильное состояние больного >2 недель на фоне базисной терапии.
Критерии исключения: выраженная декомпенсация ХСН, атриовентрикулярная блокада II - III степени, синдром слабости синусового узла, сахарный диабет I типа, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, больные с тяжелыми заболеваниями печени, почек, крови, требующие коррекции .
методы исследования.
Для оценки клинического состояния пациентов использовали балльный подсчет по шкале ШОКС в модификации В.Ю. Мареева (2000). Толерантность к физической нагрузке определяли по тесту с 6 - минутной ходьбой.
Параметры внутрисердечной гемодинамики изучали по данным эхокардиографии на аппарате « Acusón - 128 ХР 10» (США). Конечный диастолический обьем ЛЖ ( КДО, мл), конечный систолический обьем ЛЖ ( КСО,мл) определяли используя формулу L.Teichholz (1976). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux (1986): ММЛЖ = 1,04 х [ ( ТЗС + ТМЖП + +КДР)3 - КДР3] - 13,6 .
Индекс ММ ( ИММ ЛЖ г/м2) анализировали по формуле : ММЛЖ/ (площадь поверхности тела) 2. Оценивали показатель ОТ С = (МЖПд+ЗСд) / КДР. Индекс сферичности (ИС) определяли по формуле :ИС = КДР/L.
Вазорегулирующую функцию эндотелия изучали методом вазодилатации просвета плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения линейным датчиком 7 Мгц на ультразвуковом аппарате «Acusón 128 ХР» ( США) по методике D.Celemajer( 1992).
Больным ХСН с МС вычисляли индекс Кетле : ИМТ = масса тела ( кг.) /рост(м2). Производили измерение обьема талии, находили отношение окружности талии / окружности бедер.
Исследовали иммуноферментным методом показатели ЭТ — 1, Е — селектина. Уровень ЭТ - 1 определяли с использованием тест-систем фирмы «Biomedica - Gruppe » (Австрия) . Уровень Е -селектина анализировали на тест - системе «Human Е - seleclin BMS 205, Austria А - 1030». Оценка С - реактивного белка проводилась на наборе реактивов «Riamak Byr Mallinchrodt» (Германия). Уровень глюкозы плазмы крови определяли глюкозооксидантным методом, натощак и через 2 часа стандартного перорального глюкозотолерантного теста с 75г. глюкозы. Липидный спектр рассчитывали энзиматическим методом на системе FP - 900 фирмы «Labsystem » (Финляндия). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Microsoft Excel, рассчитывали средние величины (М), средней квадратичной ошибки (m) . Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t). Результаты считали достоверными при р <0,05. Для определения взаимосвязи явлений применялся корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
СОСТОЯНИЕ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ХСН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФК И НАЛИЧИЯ МС.
Нами проведена сравнительная оценка параметров внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН при наличии и отсутствии МС [Табл. 1,2] . Уже на ранних стадиях заболевания у больных ХСН I ФК с МС, имелось существенное увеличение объемных показателей в сравнении с контролем (р<0,05). При оценке КДО у больных ХСН 11,111 ФК отмечалось значимое увеличение по сравнению с контролем (55,3%, 78%., р<0,05), КСО возросло также значимо (63%,98%.,р<0,05). Пациенты ХСН II,III с МС имели более высокие значения КДО, КСО в сравнении с больными ХСН II,III ФК без МС различие было значимым (15,6%, 17,7%.,р<0,05).
Таблица 1 . Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН без МС в зависимости от ФК ( М ±т )._
Параметры Контроль ФК 1 ФКП ФКШ ФК IV
п = 20 п= 17 п= 24 п = 23 п~23
КДО, мл 93,2 ±5,0 107,1 ±5,6 125,2±6,4аЬ 141,l±5,8ab с 163,4±7,2abcd
КСО, мл 48,2±3,3 55,3±4,2 64,2±4,lab 82,6±5,3abc 101,8±5,6abcd
ММИ, 83,2±5,3 115,4±6,2а 148,2±5,8аЬ 176,8±6,ЗаЬ 200,4±8,6abcd
г/м2 С
ИС 0,59±0,02 0,61±0,04 0,67±0,03а 0,70±0,03а 0,74±0,04ab
ОТС 0,39±0,05 0,43±0,06 0,38±0,04 0,30±0,01ab с 0,28±0,01abc
ФВ, % 62,7± 1,17 58,6±2,82 46,1±2,ЗаЬ 42,7±l,5ab 37,l±2,6abcd
Примечание: а- значимость различий с контролем, Ь- с ФК I , с - с ФКН , d - с ФК III (р < 0,05)
Объемные параметры больных ХСН 1УФК при наличии и отсутствии МС существенно превышали как показатели группы контроля (р<0,05) , так и показатели предыдущих групп ХСН ИДИ ФК (р<0,05). При сравнительной оценке объемных параметров ЛЖ у больных ХСН IV ФК с МС с показателями ХСН IV ФК без МС имелось значимое различие (14%, 21% ; р<0,05). ИММ ЛЖ в нашем исследовании, был выше у больных ХСН с МС, значимое увеличение отмечено уже у пациентов ХСН I ФК с МС по сравнению с контролем (54% ; р<0,05) . У больных ХСН ПДНФК этот показатель прогрессивно возрастал по сравнению с контролем (78%, 112%.,р<0,05). ИММ ЛЖ был значимо выше у больных ХСН с МС различие с больными ХСН ИДИ ФК без МС было существенным (17,4%, 13%, р<0,05) . Следует отметить , что величина ИММЛЖ у больных ХСН IV ФК с МС существенно превышала параметры ИММ ЛЖ ХСН ГУФК без МС (14,5% , р<0,05) [ Табл. 1,2] . Значимое снижение ОТС было отмечено у больных ХСН II, III, IV ФК с МС в сравнении с контролем ( 16% , 23%,34%; р<0,05) . У больных ХСН с МС имелась тенденция к более низким значениям ОТС в сравнении с больными ХСН без МС.
Таблица 2 . Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН с МС в зависимости от ФК (М ±ш).__
Параметры Контроль п=30 ФК I п= 18 ФКН п =24 ФК III п = 29 ФК IV п = 20
КДО,мл. 93,2±5,0 118,2±4,6а 144,8±5,ЗаЬ 166,2±4,2аЬс 184,5±6,6abcd
КСО,мл. 48,8±3,3 59,5±4,1а 79,0±3,4аЬ 9б,4±5,2аЬс 122,3±5,4abcd
ММИ,г/м2 83,2±5,3 128,4±5,6а 174,1 ±6, lab 198,8±4,4аЬс 228,2±5,labcd
ФВ, % 62,7± 1,17 56,4±2,3 42,2±3,56аЬ 36,6±2,68ab 24,2±3,02abcd
ИС 0,59±0,02 0,64±0,08 0,71±0,03а 0,74±0,06ab 0,78±0,05abc
ОТС 0,39±0,05 0,36±0,08 0,32±0,06а 0,30±0,08аЬ 0,26±0,06abc
Примечание: а- значимость различий с контролем , Ь- с ФК I, с- с ФК II , d- с ФК III (р<0,05) .
Важно отметить, что начиная со II ФК ХСН при наличии МС зарегистрировано существенное снижение ФВ JDK по сравнению с контролем (32,6% , р< 0,05) . Наиболее низкие значения ФВ были установлены у больных ХСН высоких ФК. При сравнительной оценке ФВ ЛЖ у больных ХСН при наличии и отсутствии МС, более низкие значения установлены у больных ХСН с МС. Наиболее существенные различия достигнуты у больных ХСН III,IV ФК с МС по сравнению с больными ХСН III,IV ФК без МС (14,4%, 34,7 % ; р<0,05).
Нами установлено, что по мере прогрессирования ХСН и усиления признаков ремоделирования ЛЖ уменьшается его нормальная эллиптификация. Так, показатель ИС у больных ХСН II ФК увеличился по сравнению с контролем (20%; р<0,05) . Наиболее высокие величины ИС установлены у больных ХСН с МС . Данные литературы свидетельствуют, что утрата нормальной эллипсоидной формы ЛЖ является ранним признаком повреждения сердца, который предшествует развитию ХСН (Флоря В.Г., 1997 ; Hubert Н.В., FeinleibM., etal., 2004 ).
У больных ХСН по мере возрастания ФК ХСН отмечалось ухудшение клинического состояния, что характеризовалось увеличением баллов по ЩОКС. Наиболее высокий показатель был установлен у больных ХСН с МС (р<0,05). Изменения показателей толерантности к физической нагрузке претерпевали аналогичные изменения. Выявлено существенное снижение дистанции в тесте с 6 мин. ходьбой у больных ХСН по мере утяжеления заболевания, наиболее низкая толерантность к физической нагрузке установлена у больных ХСН при наличии МС. Так, больные ХСН ШДУФК с
МС могли преодолеть за 6 - мин. расстояние существенно меньше как по сравнению с контролем (59%, 76%;р<0,05) [558,6±20,5 м. 130,8±6,8 м. ; 558,6± 20,5 м. 228,7±12,7м. ] , так и с данными больных ХСН III ,1У ФК без МС (р<0,05).
Таким образом, нами установлено, что прогрессирование ХСН сопровождается ухудшением клинического состояния больных, снижением толерантности к физической нагрузке . Происходит значимое увеличением объемов и массы миокарда ЛЖ , снижение ФВ и ОТС. Тяжесть клинических проявлений и гемодинамических сдвигов у больных ХСН ассоциировалась с ФК и наличием МС. Наиболее значимые изменения установлены у больных ХСН высокого ФК при наличии МС.
□ контроль ■ ХСН без МС ОХСН и МС
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХСН с МС.
Проявления эндотелиальной дисфункции зарегистрированы исходно у всех больных ХСН, наиболее выраженные нарушения эндотелиальной функции установлены у больных ХСН с МС.
ФК1 ФК II ФК III ФК IV
Рис. 1. ЭЗВД ПА у больных ХСН при наличии и отсутствии МС. а — значимость различий с контролем , Ь - с больными ХСН без МС(р<0,05)
Выявлено, что у больных ХСН по мере возрастания ФК, наблюдалось снижение показателя ЭЗВД сосудов, наиболее низкие значения установлены у больных ХСН с МС (Рис.1). При ХСН 1,11,III,IV ФК с МС отмечалось значимое уменьшение ЭЗВД по сравнению с контролем (р<0,05). Существенное снижение показателя ЭЗВД установлено у больных ХСН с МС по сравнению с данными больных ХСН ФК без МС. При сравнительной оценке
данных у больных ХСН II,III,IV ФК с МС отмечено дальнейшее снижение ЭЗВД, эти величины были существенно меньше показателей больных ХСН ИДИ,IV ФК без МС (28%,34%,32%;р<0,05).
фмоль/мл
ФК II
ФКШ
ФК1У
Рис.2. Уровень ЭТ - 1 у больных ХСН при наличии и отсутствии МС. а - значимость различий с контролем , Ь — с больными ХСН без МС(р<0,05).
Одновременно нами установлено значимое возрастание уровня ЭТ- 1 по сравнению с контролем уже на ранних стадиях развития ХСН (Рис.1). Обращает внимание, что показатель ЭТ - 1 у больных ХСН с МС был существенно выше, чем у больных ХСН без МС. У больных ХСН ИДИ ФК с МС выявлено значимое увеличение уровня ЭТ - 1 по сравнению с данными больных ХСН ПДНФК без МС ( 25%,26%; р <0,05) . Наиболее значимых различий показатель ЭТ - 1 достигал у больных ХСН IV при наличии и отсутствии МС , как по сравнению с контролем (р<0,05), так и в сравнении с больными ХСН 1,11,III ФК ( р <0,05) .
□ контроль В ХСН без МС ОХСНиМС
Рис. 3 Уровень Е - селектина у больных ХСН при наличии и отсутствии МС. а - значимость различий с контролем , Ь - с больными ХСН без МС(р<0,05).
Кроме того у всех больных ХСН выявлены нарушения адгезивной функции эндотелия, характеризующейся повышением уровня Е -селектина, причем его показатель возрастал по мере прогрессирования заболевания. Уровень Е - селектина у больных
ХСН 1,11,III,IV ФК был существенно выше контроля (р<0,05). Наиболее высокие значения Е - селектина отмечались у больных ХСН с МС и были существенно выше данных больных ХСН без МС (р<0,05) . В группе больных ХСН III,IV ФК с МС уровень Е -селектина достигал максимальных значений превышая данные больных ХСН III,IV ФК без МС(31,7%, 37%;р<0,05).
□ контроль
а ХСН без МС
□ ХСН с МС
ФК! ФК II ФКШ ФК IV
Рис.4 Уровень СРБ у больных ХСН при наличии и отсутствии МС . а - значимость различий с контролем , Ь - с больными ХСН без МС(р<0,05).
Уровень СРБ у больных ХСН был значимо выше контроля уже при I ФК ХСН (р<0,05) а по мере прогрессирования заболевания у больных ХСН ПДПФК с МС установлены значимые различия с параметрами пациентов ХСН 11,111 ФК без МС( 33%,42%; р<0,05). Наиболее существенные изменения СРБ установлены у больных ХСН IV ФК с МС по сравнению с показателями больных ХСН Г/ФК без МС (40%; р<0,05).
При корреляционном анализе, проведенном у больных ХСН с МС, установлена взаимосвязь между ФК ХСН и значениями ЭТ - 1 и Е - селектина ( г = 0,42 , г = 0,36; р < 0,05). Определены взаимоотношения между уровнем ЭТ - 1 и ИММ ЛЖ, КДО , КСО (г= 0,44 ; г = 0,32 ; г = 0,36 р< 0,05) ; выявлены взаимоотношения между показателем Е - селектина и параметрами ИММ ЛЖ, КДО и КСО (г = 0,34; г = 0,28 ; г = 0,31 ; р < 0,05). Отрицательные взаимосвязи установлены между ЭЗВД ПА и ИММ ЛЖ , КДО и КСО ( г = - 0,32; г = - 0,26 ; г = - 0,31 ; р < 0,05). Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями эндотелиальной функции и гемодинамическими параметрами у больных ХСН с МС, свидетельствующие о роли дисфункции эндотелия в формировании клинического течения заболевания ХСН и МС. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ХСН имелись существенные нарушения
функционального состояния эндотелия, которые проявлялись снижением ЭЗВД сосудов и увеличением уровней ЭТ - 1 , Е -селектина и СРВ. Эндотелиальная дисфункция у больных ХСН ассоциировалась с тяжестью течения заболевания и наличием МС. Возможно, что нарушенная вазореактивность артерий, наблюдающаяся при МС обусловлена повышенным образованием эндотелиальных констрикторных факторов, снижением синтеза оксида азота и увеличением оксидативного стресса под воздействием гиперлипидемии, гипергликемии (Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И.,2004; Аметов А.С., Демидова Г.Ю., 2004; Баааг N.. Рейе Ш. й а!., 2005).
ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ БАБ на СОСТОЯНИЕ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ХСН с МС.
Длительное использование БАБ в течение 24 недель у больных ХСН с МС способствовало улучшению клинического состояния больных и увеличению толерантности к физической нагрузке, как в группе приема карведилола, так и у пациентов, получавших метопролол - тартрат. Установлено, что БАБ при длительном применении у больных ХСН с МС значимо повышали толерантность к физической нагрузке. Так, дистанция в тесте с 6 -минутной ходьбой у больных ХСН III ФК с МС на фоне приема карведилола увеличилась на 40% (228,7 ± 16,5 м. 328,6± 9,2 м., р <0,05) , а при использовании метопролола только на 13% (226,3± 8,9 м. 256,2±7,7м., р <0,05) . Дистанция 6 - минутной ходьбы у больных ХСН 1УФК с МС при длительном применении карведилола увеличилась на 57% (130,8± 8,2; 206,6 ± 6,4 м., р <0,05), а при использовании метопролола на 21% (132,6 ±6,2 ; 160,5 ± 7,6 м.,р<0,05) . Согласно ШОКС , количество баллов у больных ХСН ШФК с МС , получавших карведилол снизилось через 24 недели лечения на 48% (11,8 ±1,9 ; 6,2±1,5., р<0,05) , а на фоне метопролола на 13% (11,4±1,6 ; 9,9±1,8 ., р <0,05). У больных ХСН IV ФК с МС получавших карведилол количество баллов по ШОКС значимо снизилось 63% (17,4±2,2., 6,4±2,1., р <0,05), а на фоне приема метопролола на 15% ( 17,2±1,8 ., 14,6 ± 2,01.,р <0,05) . Наиболее значимые клинические эффекты достигнуты на фоне приема карведилола.
Таблица 3. Влияние БАБ на показатели внутрисердечной гемодинамики у пациентов ХСН III ФК с МС(М±т).
Параметры Контроль карведилол исходно карведилол 6 месяцев метопролол исходно метопролол 6 месяцев
1 2 3 4
КДО, мл. 93,2±5,0 166,8±4,2 128,8±3,4аЬ 166,2±3,4 154,6±3,2
КСО, мл. 48,2±3,3 96,4±3,8 66,8±4,02ab 96,4±3,8 79,4±3,2а
ФВ, % 62,7± 1,17 36,6±2,3 46,7±2,6ab 36,1±0,9 38,6±1,1
ММИ,г/м 83,2±5,3 198,4±3,3 154,2±3,8ab 198,1±3,1 182,8±4,02
ОТС 0,39±0,05 0,30±0,01 0,33±0,02 0,30±0,01 0,30±0,02
Примечание : а - значимость различий между 1 и 2 , 3 и 4 группами ( р<0,05); Ь- значимость различий между 2 и 4 группой (р<0,05).
При сравнительной оценке влияния БАБ на обьемные показатели ЛЖ установлено , что при лечении карведилолом у больных ХСН III ФК с МС КДО , КСО существенно снизились по сравнению с исходными данными (23%,30%; р< 0,05), чем при использовании метопролола (6,9%, 17,6%) и различие между этими группами было значимым (20% ,17% (р<0,05). Одновременно у больных, получавших карведилол отмечено существенное снижение ИММЛЖ по сравнению с исходными данными (22,2% ;р< 0,05), что было на 18% больше результатов лечения метопрололом (р<0,05). При длительном приеме карведилола улучшилась сократительная функция миокарда, значимо возросла ФВ ЛЖ по сравнению с исходными данными (27% ; р<0,05). Значение ФВ ЛЖ при лечении карведилолом было на 17% выше, чем у больных, получавших метопролол ( р <0,05). На фоне приема карведилола у больных ХСН III ФК с МС наметилась тенденция к увеличению ОТС.
У больных IV ФК ХСН с МС через 24 недели лечения карведилол улучшал ряд важнейших гемодинамических показателей. Значимо уменьшились КДО и КСО по сравнению с исходными данными (16,3% , 26,6% ;р<0,05), а по сравнению с больными, получавшими метопролол, различие было также значимым (16%,25%;р< 0,05).
Таблица 4. Влияние БАБ на показатели внутрисердечной
Параметры Карведилол Карведилол Метопролол Метопролол
исходно б месяцев исходно 6 месяцев
1 2 3 4
КДО,мл 184,4±3,6 154,3±4,1аЬ 184,6±4,2 178,2±4,4
КСО,мл 122,2±3,8 89,6±4,2аЬ 121,5±3,4 112,4±3,б
ФВ% 24,6±1,63 31,4±l,4ab 24,8±1,6 26,2±1,7
ММИ,г/м2 228,8±5,2 186,6±5,8ab 226,2±6,1 21б,4±5,8
ОТС 0,26±0,06 0,30±0,08 0,26±0,06 0,28±0,02
Примечание : а - значимость различий между 1 и 2 , 3 и 4 группами; b - значимость различий между 2 и 4 группами (р<0,05) .
На фоне приема карведилола существенно снизился ИММЛЖ в сравнении с исходными данными (18,5%;р<0,05), что было на 16% больше данных больных, получавших метопролол (р<0,05). Одновременно увеличилась сократительная способность миокарда. ФВ ЛЖ увеличилась значимо при лечении карведилолом (27,6%;р<0,05), что было на 16,5% больше чем у больных, получавших метопролол. У пациентов, получавших метопролол, зарегистрирована лишь тенденция к изменению показателей внутрисердечной гемодинамики.
На фоне длительной терапии карведилолом происходило значимое уменьшение КДО, КСО, ИММ ЛЖ при существенном возрастании ФВ и увеличении ОТС. Полученные результаты согласуется с данными литературы (Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. et. al., 2004). В исследовании CÀRMEN установлено, что у пациентов с ХСН, получавших карведилол как в комбинации с эналаприлом, так и в виде монотерапии, происходило обратное развитие ремоделирование ЛЖ (Coletta А.Р., Louis A.A.,et al., 2006). Через 24 недели применения карведилол оказывал существенное влияние на функциональное состояние эндотелия. У больных ХСН III ФК с MC установлено, что ЭЗВД возросла значимо в сравнении с исходными данными (р<0,05), достигая существенного различия с данными больных получавших метопролол ( 43,5% ; р<0,05). При лечении карведилолом больных ХСН IV ФК с MC, увеличение ЭЗВД ПА было значимым (3,2±0,76 - 5,5±0,78; 71%; р<0,05) , что было достоверно больше по сравнению с больными , получавшими метопролол (38,1% ;р<0,05) .
У больных ХСН III ФК с МС, уровень ЭТ - 1 на фоне приема карведилола уменьшился существенно в сравнении с исходными данными (29%; р<0,05) , что было на 31% ниже данных больных получавших метопролол (р<0,05).
В группе больных ХСН IV ФК с МС, получавших карведилол, получены также убедительные данные по снижению значений ЭТ - 1 по сравнению с исходными данными (33,8%; р<0,05), и на 44,6% снижение показателя ЭТ - 1 больше по сравнению с данными больных получавших метопролол (р<0,05). На фоне приема метопролола зарегистрирована лишь тенденция к изменению данных показателей . Установлено, что карведилол более значимо, чем метопролол влиял на функциональное состояние эндотелия больных ХСН с МС , способствуя повышению ЭЗВД сосудов и снижению уровня ЭТ - 1.
Таблица 5. Динамика показателей функции эндотелия у больных
ХСН IIIФ < с МС через 6 мес лечения БАБ (М±т).
Параметры Карведилол исходно Карведилол через 6 мес Метопролол Исходно Метопролол Черезб мес
группа 1 2 3 4
ЭЗВД,% 4,1±0,76 7,8±0,78аЬ 4,1±0,82 4,4±0,88
ЭТ-1, фмоль/мл 1,12±0,06 0,79±0,06аЬ 1,09±0,08 1,04±0,06
Еселектин нг/мл. 82,4±5,6 68,6±2,2ab 82,8±3,1 80,4±2,88
СРБ, мг/л. 5,б±0,98 4,5 ±0,76ab 5,6±0,66 5,4±0,76
Примечание: а - значимость различий между 1 и 2 ,3 и 4 группой (р <0,05);
Ь- значимость различий между 2 и 4 группой ( р<0,05).
Карведилол при длительном приеме оказывал существенное воздействие и на адгезивную функцию эндотелия, что характеризовалось уменьшением уровня Е - селектина у больных ХСН III ФК с МС (16,7%;р<0,05) ; что было на 17% больше по сравнению с данными больных получавших метопролол (р<0,05). Динамика значения уровня Е - селектина у больных ХСН IV ФК с МС претерпевала те же закономерности. При длительной терапии карведилолом произошло значимое снижение Е - селектина по сравнению с исходными данными (20%;р<0,05) . Показатель Е -селектина снизился на 22% больше на фоне лечения
карведилолом, по сравнению с данными больных получавших метопролол (р<0,05).
Кроме того нами установлено, что при лечении карведилолом у больных ХСН с МС происходило снижение показателя СРБ. Уровень СРБ больных ХСН ШФК с МС на фоне длительного приема карведилола уменьшился существенно 19% , что было на 20% больше по сравнению с данными больных получавших метопролол ( р<0,05) . Так , у больных ХСН IV ФК с МС СРБ уменьшился значимо по сравнению с контролем (25%; р<0,05), что было на 26% больше по сравнению с данными больных получавших метопролол (р<0,05).
Таким образом, в нашем исследовании длительное применение БАБ у больных ХСН с МС на фоне базисной терапии, способствовало улучшению клинического состояния , физической работоспособности и сопровождалось снижением ФК пациентов ХСН с МС . Наиболее существенные эффекты достигнуты при длительном применении карведилола . Карведилол более значимо , чем метопролол - тартрат влиял на процессы ремоделирования миокарда и существенно улучшал функциональное состояние эндотелия значимо повышая ЭЗВД и снижал уровни ЭТ - 1 , Е -селектина и СРБ.
Полученные результаты, по - видимому , связаны с уникальными свойствами карведилола, осуществляющего всестороннюю альфа -1 бета - 1 , бета - 2 адреноблокаду . Его преимущество объясняется и тем , что карведилол обладает дополнительными свойствами -антиоксидантной,эндотелийпротективной и иммуномодулирующей активностью (Тепляков А.Т.,Дибиров М.М.,Болотская Л.А.; 2006, Бапаопа Р.,Каше Ь^ОЬапнп Н., е!а1. 2000).
ВЫВОДЫ.
1. При прогрессировали! ХСН происходят выраженные процессы ремоделирования миокарда с увеличением объемов и массы миокарда ЛЖ с дилатацией его полостей при снижении показателей относительной толщины стенки ЛЖ и фракции выброса. Наиболее значимые гемодинамические сдвиги установлены у больных ХСН высоких ФК при наличии МС.
2. У больных ХСН по мере повышения ФК установлены существенные нарушения функционального состояния эндотелия , проявляющиеся снижением эндотелийзависимой вазодилатацией сосудов и повышением в крови уровней эндотелина - 1 , Б -селектина и С - реактивного белка.
Эндотелиальная дисфункция, выявленная у больных ХСН, ассоциируется с тяжестью течения заболевания и наличием МС.
3. Определены корреляционные взаимосвязи между параметрами, характеризующими функциональное состояние эндотелия и клинико - гемодинамическими показателями, указывающие на важную роль дисфункции эндотелия в формировании клинического течения заболевания у больных ХСН с МС.
4. Длительное применение бета - адреноблокаторов вызывает обратное развитие процессов ремоделирования миокарда у больных ХСН с МС, с уменьшением объемов, индекса массы миокарда ЛЖ, возрастанием фракции выброса ЛЖ .
Наиболее значимые гемодинамические сдвиги установлены при использовании карведилола.
5. При длительном применении карведилола у больных ХСН с МС установлено улучшение эндотелиальной функции, характеризующейся повышением ЭЗВД сосудов и снижением уровней эндотелина - 1 , Е - селектина и С - реактивного белка . Метопролол - тартрат не оказывал влияние на функциональное состояние эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
¡.Комплексная оценка структурно - геометрических параметров ЛЖ с определением КДО, КСО , ИММЛЖ , ФВ , ОТС может быть рекомендована для установления выраженности процессов ремоделирования миокарда у больных ХСН с МС. 2. Определение показателей функционального состояния эндотелия с определением ЭЗВД ПА, уровня ЭТ - 1 , Е - селектина
и СРБ может быть рекомендовано в качестве дополнительных диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания у больных ХСН с МС.
3. Применение карведилола может быть рекомендовано для длительного лечения больных ХСН с МС, как препарат существенно замедляющий процессы ремоделирования ЛЖ и значимо улучшающий функциональное состояние эндотелия.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Влияние бета- блокаторов на ремоделирование миокарда , иммуновослалительные реакции и дисфункцию эндотелия у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью.// Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии». М, 2007 №4. (Соавт. Закирова Н.Э.,Карамова И.М., Хафизов Н.Х.)- С. 19-24.
2. Влияние карведилола на ремоделирование ЛЖ и функцию эндотелия у больных ХСН с метаболическим синдромом.// Материалы I конгресса ОССН «Сердечная недостаточность 2006», М.,2006. (Соавт. Закирова А.Н.Даликов Ф.С.) - С. 142.
3. Клинико - гемодинамические и эндотелийпротективные эффекты карведилола у больных ХСН с МС.// Материалы 9-го Всероссийского научно - образовательного форума «Кардиология 2007»М.,2007.(Соавт. Закирова А.Н., Халиков Ф.С.)- С . 240.
4. Функциональное состояние эндотелия у больных ХСН с метаболическим синдромом при ■ длительной терапии карведилолом.//Материалы VII Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии ». М.,2007. (Соавт. Закирова А.Н.) - С. 257.
5. Влияние карведилола на дисфункцию эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом.// Материалы Российской научно - практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней».М.,2007. (Соавт. Закирова А.Н.) - С. 137.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АГ - артериальная гипертензия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИС - индекс сферичности
КДО - конечный диастолический объем
КСО - конечный систолический объем
ЛЖ - левый желудочек
ММИ - массы миокарда индекс
МС - метаболический синдром
НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
ОТС - относительная толщина стенки
РААС - ренин - ангиотензин альдостероновая система
САС - симпато- адреналовая система
СД - сахарный диабет
СРБ - С реактивный белок
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЭЗВ Д - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭТ - 1 эндотелии - 1
Рассказова Оксана Валерьевна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И РЕМОДЕПИРОВАНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ.
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Челябинск - 2008
Подписано в печать 17.11.08 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 202. Гарнитура «ТипезКеууКотап». Отпечатано в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 0,9 п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123
Оглавление диссертации Рассказова, Оксана Валерьевна :: 2008 :: Челябинск
Список сокращений
Введение
Глава I. Обзор литературы ^
1.1 Состояние внутрисердечной гемодинамикии и ремоделирование ЛЖ при ХСН
1.2 Функциональное состояние эндотелия при ХСН
1.3 Бета - адреноблокаторы при лечении ХСН
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Методы исследования
Глава III. Состояние внутрисердечной гемодинамики толерантность к физической нагрузке , качество жизни больных ХСНиМС
3.1 Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН в зависимости от ФК
3 .2 Оценка клинического состояния пациента и качество жизни больных ХСН
3.3 Функциональное состояние эндотелия у больных ХСН
Глава IV. Влияние бета - адреноблокаторов на состояние внутрисердечной гемодинамики , качество жизни , толерантность к физической нагрузке , функциональное состояние эндотелия у больных ХСН и МС
4.1 Влияние бета - адреноблокаторов на состояние внутрисердечной гемодинамики больных ХСН
4.2 Влияние бета - адреноблокаторов на клиническое состояние, качество жизни, толерантность к физической нагрузке больных ХСН
4.3 Функциональное состояние эндотелия у больных ХСН и МС на фоне лечения бета — адреноблокаторами
Глава V . Обсуждение полученных результатов
Выводы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Рассказова, Оксана Валерьевна, автореферат
Актуальность проблемы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) до сих пор остается прогрессирующим и прогностически неблагоприятным осложнением заболеваний сердечно - сосудистой системы. Знаменитое Фремингемское исследование показывает, что в США в популяции лиц старше 45 лет число больных с клинически выраженной ХСН составляет примерно 2,5% или 5 млн. человек в абсолютных цифрах. В первой главе последних Рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН указывается на то, что распространенность ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4% до 2% [1,2] . В России по данным исследований ЭПОХА -ХСН и ЭПОХА - О - ХСН распространенность ХСН составляет 5,5% . Число больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка не менее чем в 4 раза превышает число пациентов с клинически выраженной ХСН. Наиболее частой причиной развития ХСН, согласно результатам многоцентрового исследования . 80ЬУЕ), а также российского исследования ЭПОХА - ХСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС), доля которой составляет 60 - 68% [1,3,200,201], оценка влияния нозологии на формирование ХСН показывает, что главными являются ИБС, АГ, СД, ДКМП [4] . Прогноз больных с ХСН остается одним из самых неблагоприятных. По данным Фремингемского исследования, средняя 5 - летняя смертность во всей популяции больных ХСН составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. По тяжести прогноза ХСН III - IV ФК не уступает раку легкого III стадии [24] . Хотя в последнее десятилетие отмечается тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных ХСН.
В последние годы внимание врачей кардиологов, эндокринологов и терапевтов привлекает проблема метаболического синдрома. Актуальность изучения метаболического ' синдрома обусловлена его высокой распространенностью, и риском развития сердечно - сосудистых заболеваний. МС представлен сочетанием компонентов являющихся факторами риска развития ССЗ, основными из которых являются абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемия, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия.
Распространенность MC в общей популяции довольно высока и колеблется от 5 до 20% [37] . Мета - анализ проспективных исследований показывает, что риск развития сердечно - сосудистых осложнений у больных с MC в 2 - 3 раза выше по сравнению с простым сочетанием факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний. В частности, в исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factors Study (2002г.) было выявлено, что среди больных с MC развитие ИБС встречается в 2,9 - 4,2 раза чаще, а смертность от ССЗ в 2,6 — 3,0 раза выше, чем у лиц без признаков метаболического синдрома [7,22] .
SHAISTA MALIK (Калифорнийский университет) проанализировал 6255 участников исследования NHANES II, метаболический синдром имелся у 26% обследованных . По сравнению с лицами без MC среди участников риск смерти от ИБС составил 2,02; для смерти от всех сердечно — сосудистых заболеваний 1,82; общей смертности 1,40 . Наличие СД II явилось предиктором всех видов смертности [33,7] . В испытании San Antonio Heart Study (2004) был выявлен прямолинейный характер связи между гликемией и сердечно - сосудистой смертностью. Многочисленные многоцентровые исследования показали, что смертность больных ХСН прямо коррелирует с уровнем постпрандиальной гликемии [52,74]. Доказано, что наличие MC у больных ХСН утяжеляет течение последней, приводит к быстрой инвалидизации, увеличивает смертность пациентов [17].
В прогрессировании ХСН ведущую роль играет хроническая гиперактивация нейрогуморальных систем [119,176] . Адренергическая стимуляция вместе с хронической активацией РААС вызывает коронарную и периферическую вазоконстрикцию, усиливает задержку почками натрия и воды , ведет к прогрессирующему ремоделированию миокарда. В последние годы в дополнение к гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН, широкое развитие получили теории цитокиновой активации, иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции характеризующейся дисбалансом вазодилатирующих, вазоконстрикторных и адгезивных факторов [87,100,120]. Эндотелиальная дисфункция и активация провоспалительных цитокинов при ХСН тесно связаны. Большая часть больных ХСН представлена пациентами страдающими ИБС и АГ [7,37,52,137] , поэтому вклад в развитие эндотелиальной дисфункции вносят атеросклероз, дислипидемия, гипергликемия. В последние годы во многих независимых исследованиях установлено повышение провоспалительных цитокинов при метаболическом синдроме.
Важными аспектами проблемы ХСН являются поиск и разработка новых подходов к лечению с использованием средств, влияющих на процессы ремоделирование миокарда, иммунновоспалительные реакции и функциональное состояние эндотелия. В последнее десятилетие БАБ включены в стандартную схему лечения ХСН. Положительное влияние на выживаемость больных ХСН было доказано только для трех БАБ: метопролола сукцината (MERIT - HF), бисопролола (CIBIS - И), карведилола (COPERNICUS). Несмотря на наличие большой доказательной базы, свидетельствующей о благоприятном влиянии БАБ на прогноз и сердечно — сосудистые осложнения при ХСН, частота их назначения остается достаточно низкой. По данным исследования " ЭПОХА - ХСН " назначение БАБ больным ХСН II - IV ФК составляет 14% , в 85% случаев назначается атенолол и метопролол короткого действия, эффективность которых при ХСН не доказана. Карведилол, в отличие от метопролола - сукцината и бисопролола блокирует, не только 0-1, но и (3-2 и а-1 адренорецепторы. Кроме этого карведилол обладает сосудорасширяющим [32,42,50,100,151]> антипролиферативным, иммуномодулирующим эффектом, не ухудшает липидного состава крови, повышает чувствительность тканей к инсулину , таким образом , может быть предпочтительным среди других БАБ для лечения ХСН у больных с МС [42,50,52,87,100,140]. В литературе имеются данные, указывающие на благоприятное влияние карведилола на гемодинамические показатели и ремоделирование миокарда [107]. Выполнены отдельные исследования по оценке воздействия карведилола на иммунновоспалительные реакции, экспрессию провоспалительных цитокинов и интенсификацию перекисного окисления липидов у больных ХСН [87,100]. В тоже время недостаточно раскрыты механизмы благоприятного действия карведилола, не определены эндотелийпротективные и клиникогемодинамические эффекты препарата у больных ХСН с МС, а также обоснование методов их коррекции с использованием БАБ.
Цель исследования
Оценить функциональное состояние эндотелия и выраженность процессов ремоделирования миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом при длительной терапии бета -адреноблокаторами.
Задачи исследования:
1 .Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и выраженность процессов ремоделирования .миокарда ЛЖ у больных ХСН в зависимости от тяжести течения заболевания и наличия МС.
2. Изучить функциональное состояние эндотелия с оценкой ЭЗВД сосудов, уровней ЭТ - 1 , Е - селектина и СРБ у больных ХСН различной степени тяжести при наличии и отсутствии МС.
3. Определить взаимосвязи между показателями функционального состояния эндотелия и гемодинамическими параметрами у больных ХСН при наличии МС .
4. Оценить влияние БАБ на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных ХСН с МС.
5. Проанализировать воздействие БАБ на функциональное состояние эндотелия у больных ХСН с МС.
Научная Новизна
Впервые у больных ХСН с МС установлены нарушения эндотелиальной функции, характеризующиеся дисбалансом вазоконстрикторных, вазодилатирующих и адгезивных факторов. Наиболее значимые изменения установлены "у больных ХСН высоких ФК при наличии МС.
Определены особенности ремоделирования миокарда у больных ХСН при наличии и отсутствии МС. Выявлено, что процессы ремоделирования миокарда, характеризующиеся увеличением КДО, КСО, ИММ ЛЖ и снижением ФВ и ОТС, наиболее выражены у больных ХСН с МС и ассоциируются с тяжестью течения заболевания.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями эндотелиальной функции и гемодинамическими параметрами у больных ХСН с МС, свидетельствующие о роли дисфункции эндотелия в формировании клинического течения ХСН.
Впервые дана сравнительная оценка клинико-гемодинамических и эндотелийпротективных эффектов БАБ. Установлено преимущество карведилола у больных ХСН с МС по влиянию на функциональное состояние эндотелия и миокарда.
Положения, выносимые на защиту:
1.Развитие процессов ремоделирования миокарда с нарушением систолической функции ЛЖ ассоциируется с тяжестью течения ХСН, и наиболее существенны у больных с высоким ФК при наличии МС.
2. Течение ХСН с МС сопровождается выраженными нарушениями эндотелиальной функции, характеризующиеся снижением ЭЗВД сосудов и повышением уровней ЭТ - 1 и Е - селектина и СРБ.
3. Между структурно - геометрическими параметрами ЛЖ и показателями эндотелиальной функции у больных ХСН с МС имеются тесные взаимоотношения.
4. Длительное применение карведилола вызывает ослабление процессов ремоделирования миокарда, улучшает функциональное состояние эндотелия , повышает толерантность к физической нагрузке у больных ХСН с МС .
Практическая значимость
Обоснована целесообразность комплексного исследования параметров внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования миокарда с оценкой объемных показателей, индекса массы миокарда, фракции выброса, относительной толщины стенки и степени сферификации ЛЖ. Определение этих показателей способствует адекватной оценке функционального состояния миокарда при установлении тяжести течения заболевания у больных ХСН с МС
Параметры функционального состояния эндотелия, такие как ЭЗВД сосудов, уровень ЭТ — 1, Е - селектина и СРБ, могут быть использованы в качестве дополнительных информативных диагностических тестов для оценки тяжести течения заболевания и определения эффективности проводимой терапии у больных ХСН с МС.
Результаты работы обосновывают, возможность включения в схему лечения у больных ХСН с МС карведилола как препарата, оказывающего существенные клинико-гемодинамические и эндотелийпротективные эффекты.
Внедрение результатов
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений №1 и № 2 МУЗ ГКБ №10 . Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГОУ ВПО « Башкирский государственный медицинский университет Росздрава ».
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние эндотелия и ремоделирование миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с метаболическим синдромом при длительной терапии бета-адреноблокаторами"
выводы
1. При прогрессировании ХСН происходят выраженные процессы ремоделирования миокарда с увеличением объемов и массы миокарда ЛЖ с дилатацией его полостей при снижении показателей относительной толщины стенки и фракции выброса. Наиболее значимые гемодинамические сдвиги установлены у больных ХСН высоких ФК при наличии МС.
2. У больных ХСН по мере повышения ФК установлены существенные нарушения функционального состояния эндотелия, проявляющиеся снижением эндотелийзависимой вазодилатацией сосудов и повышением в крови уровней эндотелина - 1 , Е — селектина и С - реактивного белка.
Эндотелиальная дисфункция, выявленная к больных ХСН, ассоциируется с тяжестью течения заболевания и наличием МС.
3. Определены корреляционные взаимосвязи между параметрами, характеризующими функциональное состояние эндотелия и клинико — гемодинамическими показателями, указывающие на важную роль дисфункции эндотелия в формировании клинического течения заболевания у больных ХСН
• с МС, и дальнейшего её прогрессирования.
4. Длительное применение БАБ вызывает обратное развитие процессов ремоделирования ЛЖ у пациентов ХСН с МС, с уменьшением объемов, индекса массы миокарда, возрастанием фракции выброса ЛЖ. Наиболее значимые гемодинамические сдвиги установлены при использовании карведилола.
5. При длительном применении карведилола у больных ХСН с МС установлено улучшение эндотелиальной функции, характеризующейся повышением ЭЗВД сосудов и снижением уровней эндотелина - 1 , Е -селектина, СРБ. Метопролол - тартрат не оказывал влияния на функциональное состояние эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИТЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Комплексная оценка структурно - геометрических параметров ЛЖ с определением КДО, КСО, ИММ ЛЖ, ФВ, ОТС может быть рекомендована для установления"выраженности процессов ремоделирования миокарда и у больных ХСН с МС.
Определение показателей функционального состояния эндотелия с вычислением ЭЗВД сосудов, уровня эндотелина-1, Е - селектина и СРБ может быть рекомендовано в качестве дополнительных диагностических тестов для оценки тяжести течения заболевания у больных ХСН с МС. Применение карведилола может быть рекомендовано для длительного лечения больных ХСН с МС, как препарат, значимо замедляющий процессы ремоделирования ЛЖ и существенно улучшающий функциональное состояние эндотелия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Рассказова, Оксана Валерьевна
1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, «качество жизни» и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. Автореф. Дисс. Докт., Москва, 1997.
2. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Первые результаты национального эпидемиологического исследования ЭПОХА О - ХСН // Сердечная Недостаточность.- 2006.- т.З- №4.- С. 116-120.
3. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.: «Знакомтесь, диастолическая сердечная недостаточность». Сердечная недостаточность.- 2000.- т1.- 3 — 7.
4. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность.-2003.- 13-16.
5. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.; «Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков». Сердечная недостаточность.- 2000.- т 1; 43-44.
6. Агеев Ф.Т., Скворцов A.A. «Сердечная недостаточность на фоне ИБС, некоторые вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения». Русский медицинский журнал.- 2000.- 62 68.
7. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. «Роль различных клинических, гемодинамических, нейрогуморальных факторов в определении тяжести ХСН». Кардиология.- 1995.- 4 12.
8. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., , Мареев В.Ю.: «Парадоксы сердечной недостаточности , взгляд на проблему на рубеже веков». Журнал сердечная недостаточность.- т.1.- №1.- 2000;.- 35-61.
9. Агеев Ф.Т.: «Коррекция эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно — сосудистых заболеваний». Журнал сердечная недостаточность.- т.4 .- №1.- 2003.- 22 24.
10. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Мареев В.Ю. и соавт .: «Российские национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН».-21-30.
11. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., В.Ю., Мареев В.Ю. Хроническая сердечная недостаточность: Избранные лекции по кардиологии. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006.- 132 с.
12. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.: «Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с ХСН ».- М. Инсайт .- 41-44.
13. Агеев Ф.Т.: «Коррекция эндотелиальной дисфункции — ключ к успеху лечения сердечно-сосудистых заболеваний». Журнал сердечная недостаточность . т.4.- №1.- 2003.- 54-60.
14. Александров A.A.: «Миокардиальные проблемы ожирения». Передовая статья.- 87-94.
15. АлександровТ.В., Анциферова М.А.: «Изучение ранозаживляющего действия рекомбинантного JL-lß человека на модели с осложненным течением». 2002.- Т.1.- №2.- 102-112.
16. Алмазов В.А., Беркович O.A.: «Эндотелиальная дисфункция у больных ХСН». Кардиология, 2004.- №5.-26-29.
17. Аметов A.C., Демидова Т.Ю.: «Ожирение и сердечно сосудистые заболевания» . Терапевтический архив.- 2001.- №8.- 69 - 72 .
18. Аметов A.C., Демидова Т.Ю. «Эндотелий, как мишень терапевтического воздействия гипотензивной терапии у больных сахарным диабетом II типа ». Кардиология 2004.- №11,- 54 59.
19. Атрощенко Е.С., Микулич Е.К.: "«Гемодинамическая и клиническая эффективность монотерапии бета блокатором карведилолом у больных ИБС". Журнал сердечная недостаточность . томЗ .- №4 .- 2002,- С 172.
20. Атрощенко Е.С., Микулич Е.К. « Гемодинамическая и клиническая эффективность монотерапии карведилолом у больных ИБС». Сердечная недостаточность.- 2002.-т 3.- 54-63.
21. Ахатова Е.В., Романовская Г.А.: «Перспективы медикаментозного лечения ХСН ». Фарматека.- №16.- 2007.- 89-111.
22. Балахонова Т.В., Иванова O.A.: «Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, как метод оценки состояния ЭЗВД с помощью ультразвука высокого напряжения». Кардиология.- 1998.-126-132.
23. Беленков Ю.Н.: «ИБС, как основная причина сердечной недостаточности »; Журнал Сердечная недостаточность.- 2004,- 77 78.
24. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.: «Эпидемиологическое исследование ХСН ; состояние вопроса ». Сердечная недостаточность .- 2002,- тЗ , 2.- 57 59.
25. Беленков Ю.Н.: « Сердечно сосудистый континуум ». Сердечная недостаточность.-2002.- 8 — 11.
26. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю.: «Магнитно — резонансная томография в оценке ремоделирования ЛЖ у больных ХСН». Кардиология.- 1996.- 41-50 .
27. Беленков Ю.Н.: « Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход». Журнал сердечная недостаточность ,томЗ.-№4.- 2002.- 49-51.
28. Беленков Ю.Н. , Мареев В.Ю., Скворцов A.A.: « Клинико — гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью», Кардиология.- 2003.- 11 22.
29. Березин Е.А., Визир В.А. «Роль иммунной и воспалительной активации в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности». Украинский медицинский журнал.- 1996.- 67-68.
30. Бирюкова Е.В., Макртумян A.M.: «Болезни сердца и сосудов ».-2007 №2.-31-37.
31. Бокерия Л.А.: «Современное общество и сосудистая хирургия», Тезисы доклада V Всероссийского съезда сердечно сосудистых хирургов, 1996.36.
32. Бойцов С.А.: «Центральные и периферические механизмы патогенеза сердечной недостаточности». Журнал сердечная недостаточность т.6 №2.- 2005.56-58/
33. Владимиров Ю.А.:«Перекисное окисление в биологических мембранах». М. Наука.- 1972.- 34 39.
34. Волков В.И., Серин С.А.: «Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии при ИБС». Кардиология.- 2002 (9).-12-16 .
35. Волков В.И., Серин С.А.: «Провоспалительные цитокины и молекулы адгезии при ИБС ». Кардиология .- 2002.- 12- 16.
36. Гаврилова С.А. , Гусева A.A.: «Влияние дозы и способы введения эндотелина 1 на среднее артериальное давление и чсс у бодрствующих крыс. Бюллетень экспериментальной биологии ». 1997.- 124.- 491 - 499.
37. Гиляревский С.Р., Столярова Н.И.: «Эффективность и безопасность применения карведилола при лечении ХСН».- Сердечная недостаточность.- Т5.-№6.-45-49.
38. Голухова Е.З., Еремеева М.В.: «Использование предщественников натрийуретических пептидов диагностике сердечной недостаточности». Сердечная недостаточность.- 2004.- Т5.- №8.- 272.
39. Гомазков O.A.: «Эндотелий эндокринное дерево»,- Природа.- 2006.-60.-211-214.
40. Гомазков O.A.: «Эндотелии в кардиологии, молекулярные физиологические аспекты». Кардиология.- 2001,- №2.- 50 58 .
41. Демидова И.В.: «Нарушенная толерантность к глюкозе старт к развитию сахарного диабета». Журнал сердечная недостаточность.- №1.- 2003,27-29.
42. Демидова И.В., Терещенко С.Н.: « Клинико гемодинамические эффекты карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью». Кардиология.- 1998.- 2.- 43-46.
43. Елисеева М.Р., Курбанов Р.Д.: «Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии». Кардиология.- 2005.- 61 66.
44. Журавлева М.В., Желябовская C.B.: «Клинические аспекты применения карведилола, бета блокатора с вазодилатирующими свойствами ». Фарматека .-2003.- 12.- 89-92.
45. Журавлева М.В.: «Карведилол эффективное средство терапии сердечной недостаточности ». Фарматека .- 2002 27.
46. Заикин С.Ю., и соавт.: «Длительное применение неселективного бета -блокатора карведилола у больных ХСН». Кардиология.- 2004.-4.- 33-36.
47. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Габидуллин P.P.: «Клинико -гемодинамические эффекты карведилола, влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ИБС и ХСН». Сердечная недостаточность.- 2006 т.- 7 № 1(35).- 46-48.
48. Закирова А.Н., Закирова Н.Э., Мухамедрахимова А.Р.: «Ремоделирование левого желудочка и уровень провоспалительных цитокинов при остром инфаркте ». Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.- 170173.
49. Закирова Н.Э.: «Клинико функциональные и биохимические детерминанты острого коронарного синдрома». Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004.- 53-8
50. Затейщиков Д.А.: «Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса , метод исследования и клиническое значение».Кардиология, 1998 , №9; 68 76.
51. Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А.: «Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза». Клинический вестник.- 1999.- 2; 2 19.
52. Затейщиков Д.А., Кудряшова О.В.: «Эндотелиальный гомеостаз : система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза». Кардиология.-2000 40 .- 8 ; 65 70.
53. Затейщиков Д.А., Микушкина JI.O.: «Функциональное состояние эндотелия у больных АГ и ХСН» . Кардиология.- 2000, №6; 14 17.
54. Зотова В.И., Затейщиков Д.А.: «Синтез оксида азота и развитие атеросклероза». Кардиология.- 1999.- 4.- 58 — 67.
55. Иванова О.В., Рогоза А.Н.: «Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии , как метод оценки эндотелийзависимой вазодилатации ». Кардиология.- 1998.- №3; 37 — 41.
56. Иванова О.В., Соболева Г.Н.: «Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов». Терапевтический архив.- 1997.- в .-15.
57. Илюхин О.В., Калганова E.JL: «Скорость распространения пульсовой волны в оценке эндотелиальной дисфункции у больных ХСН». Журнал сердечная недостаточность.- т.6 .- №1 .- 2005.- 16- 19.
58. Карпов Ю.А.: «Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании ХСН». Сердечная недостаточность.- 2002.-3, 23 -24.
59. Кобалава Ж.Д., КинякбаевГ.К.: «Роль РААС и оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия и сердечно сосудистых заболеваний», 2006.-Москва.- 13-18.
60. Кобалава Ж.Д.: «Современные проблемы артериальной гипертонии»;34.37 .
61. Кобалава Ж.Д.: «Современные подходы к артериальной гипертонии», 2002; 47-49.
62. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И.: « Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью ». Кардиология.- 2004.- 39 42.
63. Курята A.B., ЛысунецТ.К., Фролова Е.А.: «Роль метатропной терапии в комплексном лечении ХСН ».-2000.- 76-79.
64. Кузнецов Г.Е.: «Оценка функции левого желудочка с позиции изменения его геометрии у больных ХСН ». Сердечная недостаточность.- 2004.-Т7.-№3.- 68-71.
65. Лазебник Л.Б., Постникова С. Л.: «Хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого возраста». Журнал сердечная недостаточность т.2 .- №3.- 2000.- 54-60.
66. Лопатин Ю.М.,: «Переносимость бета блокаторов в лечении ХСН ». Сердечная недостаточность.- т 1.- 2003.- 55-58.
67. Лопатин Ю.М.: « Переносимость бета — блокаторов в лечении ХСН ; лучшее время для начала терапии ». Журнал Сердечная недостаточность .- 2003.- т 4.- 1; 90-92.
68. Мазаев В.П.: «Ожирение , как фактор риска развития сердечно -сосудистых катастроф» .Русский медицинский журнал .- №6.- т. 11 .- 2003.- 331 — 335.
69. Мазаев В.П., Шевченко O.A.: «Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС ». Лаборатория.- 2004.- 4; 3 5 .
70. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г.: «Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома» . Кардиология .- 2004 .- 9.- 76-78.
71. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Хадипаш Л.А.: «Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа». Проблемы эндокринологии .- 2005 .- 4; 30 34 .
72. Мамедов М.Н., Перова Н.В.: «Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией». Кардиология.- 1997.-12; 4-11.
73. Оганов Р.Г.: «Факторы риска и профилактика сердечно сосудистых заболеваний». М. Медицина.- 2003.- 10 -24 .
74. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н.: «Перспективы в лечении ХСН». Сердечная недостаточность.- 2002 .- т 3.- 109 116.
75. Мареев В.Ю.: «Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003г (часть 1)». Журнал сердечная недостаточность .- 2004.- 25-31.
76. Мареев В.Ю., Мухарлямов Н.М.: «Лечение хронической сердечной недостаточности ». М.Медицина.- 1985,- 207.
77. Мареев В.Ю.: «Фармакотерапия сердечной недостаточности при сахарном диабете». Журнал сердечная недостаточность т.4.- 2004 .-50-51.
78. Марков K.M.: «О биорегуляторной системе L аргинин, оксид азота». Пат. Физиология.- 1996.- 34 - 39.
79. Мухарлямов Н.М., Наумов В.Г., Орлова А.И.: «Сочетанное применение бета — блокаторов в комбинации с сердечными гликозидами для лечения больных с дилатационными кардиомиопатиями и сердечной недостаточностью ». Бюлл. ВКНЦ .- 1978.- 78 82 .
80. Нагорнев В.А., Рабинович B.C.: «Роль иммунного воспаления в атеросклерозе». Вопросы медицинской химии.- 1997.- 339 347 .
81. Назаров П.Г., Полевщиков А.В.: «Регуляция функции нейтрофилов крови». Физиологический журнал им. И.М. Сеченова .- 2005 т.84.- №8; 67 72 .
82. Оганов Р.Г.: «Факторы риска и профилактика сердечно сосудистых заболеваний». М. Медицина.- 2003.- 10 - 24.
83. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б.: «Патогенез и современная фармакотерапия ХСН». Сердечная недостаточность.- 2002.- т 3; 87-91.
84. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б.: «Роль системы цитокинов в патогенезе ХСН ». Терапевтичекий архив .- 2001.- 82 84 .
85. Першуков И.В.: «Состояние ЭЗВД и ЭНЗВД измененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке». Кардиология.- 2000.- 13 19.
86. Праскурничий Е.А., Шевченко О.П.: «Ожирение и дисфункция эндотелия », Москва .- 2006 .- 65 70.
87. Ребров А.П., Толстов С.Н.: «Клинико диагностическое значение активации цитокинов и изменение морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН». Кардиологи.-2007.- 14-18.
88. Ребров А.П., Сапина В.Ю.: «Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов у больных ХСН». Российский кардиологический журнал 2005.- 102-105.
89. Сапожкин К.В. Насонов В.Л.: «Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии » Терапевтический архив 89-93.
90. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В.: « Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями ». Кардиология.- 1999.- т 39.- 25 30 .
91. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В.: « Карведилол и другие бета -блокаторы в лечении ХСН ». Кардиология .- 98-100.
92. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.: « Бета блокаторы » . М. 1996; 78-82.
93. Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В.: « Эндотелиальная протекция у больных с выраженной сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии карведилолом » . Клиническая медицина.- 2003 .- 7; 76-78.
94. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К. А.: « Влияние терапии метопрололом СК / ХЬ на состояние эндотелия, некоторые показатели гемостаза у пациентов ХСН ишемической этиологии ». Сердечная недостаточность .- 2002 3.- 4; 65-70.
95. Ситникова М.Ю., Нестерова И.В.: « Применение карведилола и метопролола у больных ХСН ишемической этиологии ». НИИ Кардиологии МЗ РФ им. Алмазова Санкт — Петербург.
96. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А.: «Состояние эндотелия и маркеры хронического воспаления у больных ХСН». Сердечная недостаточность .- 2002 .- т 3 .- 2; 54-56.
97. Ситникова М.Ю.: « Влияние терапии беталок ЗОК на показатели атеросклероза и состояние эндотелия у пациентов ХСН ишемической этиологии». Сердечная недостаточность .- 2000 .- тЗ , 4 , 116-118.
98. Ситникова М.Ю., МаксимоваТ.А.: "Состояние эндотелия и маркеры хронического воспаления у больных ИБС осложненной сердечной недостаточностью". Журнал сердечная недостаточность.- т.З .- №2 .- 2002; 80-83.
99. Соколов Е.А., Писаревская A.JL: «Висцеральное ожирение , как патогенетический фактор ИБС » . Кардиология.- 2007 .- 1,11 — 15.
100. Соколов Е.И.: " Висцеральное ожирение , как патогенетический фактор ИБС " . Кардиология .- 2007 .-№1,11-15.
101. СуворовА.В. , В.В.Горева В.В.: " Изменение липидного профиля , пироксидазных свойств крови и уровня эндотелина 1 у больных ИБС " Нижегородский медицинский журнал .- 2002.- 4; 65-70.
102. Суслова Т.Е., Ковалев И.А.: "Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью". Кардиология.-2004.- 1; 39-42.
103. Татарченко И. П. , Позднякова Н.В.: " Комплексная оценка эпизодов ишемии и вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа" . Кардиология .- 2007 .- №4; 75-78.
104. Упницкий Ф.Ф.: «Исследование MERIT HF ; новые доказательства и руководства к действию ». Сердечная недостаточность.- 2003 .- т 4 .-1; 109-111.
105. Флоря В.Г., Попович М.И.: « Ремоделирование периферических сосудов у больных ХСН » . Кардиология .- 1998 .-4.- 110-113.
106. Флоря В.Г.: «Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе ХСН » . Кардиология 1997 .- 59-63.
107. Чазова И.Е.: "Лечение нарушенной толерантности к глюкозе -эффективная профилактика сердечно сосудистых осложнений". Журнал сердечная недостаточность т.4 .- №1 .- 26 -27 .
108. Чазова И.Е., Мычка В.Б., " Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа " . Сердце .- №3 .- 102- 105.
109. Чиликина Г.В., Шевченко О.П.: « СРБ в современной лабораторной практике » Лаборатория .- 1999 .- 4 8 10.
110. Шевченко О.П.: « Белки острой фазы воспаления ». Лаборатория .1996 : 1 ,3-6.
111. Abe J. El Marsy B. Kimball K. " Soluble cell adhesion molecules in hypertriglyceridemia and potencial significance on monocyte adhesion " Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006; 18-34.
112. Abe J.J .Berk B.C ."Reactive oxygene species of signal transduction in cardiovascular disease " Trend . Cardyovascular// 1998; 8 , 56 — 61.
113. ACE Position statement of the insulin resistense syndtome ; 2003 : 9 , 240-252 .
114. A.C Hashimoto M. Miyamoto L. " Methods to evaluate endothelial function in humans " J. Phormacol Sci. 2003 ; 94 : 204 208.
115. Adams K.F.E. , Dunlap S.H., Sueta C.A. et.al " Relation betwin gender aetiology and survival in patiens with symptomatic heart vailure " . J Am Coll Cardiol 1996/28 ; 1781 1788.
116. Adams M.K. Jessup W. " L argentine reduces monocyte adgesion to vascular endothelium and endothelial expression of cell adhesion molecules " Circulation ; 1997 : 95 ; 662 - 668.
117. Andersson T.J. " Assesment and treatment of endothelial dysfunction in human " . J. Am. Coll. Cardiol. 2004 ; 34: 631 638
118. Arends M. J., Morris M.J. Apoptosis : the role of the endonuclease . Am J Pathol 1990 ; 136 : 593 -608 .
119. Awang S.Z. Ballantyne C.M. et. al " Circulating adhesion molecules E -selectine in carotid aterosclerosis and incident coronary heart disease " . Circulation; 2000: 96; 4219-4225.
120. Barnes K. Brown C. " Endotelin converting enzyme : Ultrastructurial localization and its recycling from the cell surface " Hypertension ; 1998:31; 560-601.
121. Barsheshet A. Garty M. Crosman E. " Admission blood glucose level and mortality among hospitalized nondiabetic patients with heart failure " Arch . Jntern . Med. 2006 ; 166 .
122. Barsheshet A., Garty M. " Admission blood glucose level and mortality among hospitalized mondiabetic patients with heart failure " Arch Jntent Med 2006 ; 166 , 1613-1619.
123. Bell D.M. JohusT.E. " Endotelial dysfunction : implications for therapy of cardiovascular disiese " . Ann Pharmacother 1998; 32 : 345 — 370 .
124. Briston M. Gibert T. Abharam W. " Carvedilol produces dose related improvement in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure " . Circulation ; 1996 : 94.
125. Bristou M. " Mechanism of action of beta — blocking agents in heart failure " . Am J. Cardiol; 1997: 80 , 264 287.
126. Butler J. Rodondi N . "Metabolic syndrome and the risk of the cardiovascular disease in older adults " 2006; 47 ( 8) : 1595 602 .
127. Cai H. Harrison D.G ." Endotelial dysfunction in cardiovascular disease ". Circular Res 2000 ; 87 : 840 -844 .
128. Carlson W. Oberg K. " Clinical pharmacology of carvedilol ". J. Cardiovasc / Pharmacol. Ther ; 2004 : 25 .
129. CIBIS II , investigators and committees ; The cardiac Insufficiency bisoprolol Study II " Zancet; 1999: 353 .
130. Cice G. Ferrara L. " Dilated cardiomyopathy in dialysis patients -benefical effects of carvedilol : a double blind , placebo controlled trial " . I Am. Coll Cardiol; 2005 : 37,407-11.
131. Ciriello A. Motz E. " Diabet Comp "; 1997 : 11, 250 -255.
132. Cleland S.J. Petrie J.R. Weda S. " Insulin and vascular hormone: implication for the pathophysiology of cardiovascular disease " Clin Exp Pharmacol Phisiol; 2005 : 34(8).
133. Colleta A. P., Jowis A. A. et. al. Clinical trials up date from the European Society of cardiology : Eu J Heart Fall 2002 ; 4(5) .
134. Colucci W.S. Apoptosis : in the heart . N Eng J Med 1996 ; 16 : 12241226 .
135. Creager M.A. Cooke J.P. " Jmpraired vasodilation of forearm resistense vessels in hypercholesterolemic humans " J. Clin. Jnvest. 1990; 86: 228 234.
136. Cuumings M.H. Watts G.F. " Acute hyperinsulinemia decreases the hepatic secretion of very low density lipoprotein ". Diabetes ; 2005 : 44 , 1059 1065 .
137. Grundy S.M. " Obesity metabolic syndrome and coronary atherosclerosis " Circulation ; 2002 : 105 , 2696 2698 .
138. Dzau V. , Bernstein K., Celermajer D. " The relevance of tissue angiotesin converting enzyme " Am J. Cardiol, 2001 ; 88: 1 - 20.
139. Dzau V.J ." Tissue rennin-angiotenzin system in myocardial hypertrophy and failure " . Arch. Jntern. Med ; 1993 : 153 , 937 942 .
140. Fagan T. C. Deedwania P.C. " The cardiovascular dysmetabolic syndrome " Am J. Med.; 1998 : 105 , 77 82 .
141. Ford E. S. " The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all causes : findings from the National Health and Nytrition Examination Survey II " , Mortality Study 2004 ; 173 : 309 -14 .
142. Forte T.M. " The role of apolipoprotein A I containing lipoprotein in aterosclerosis " Curr. Opin. Lipidol. 2005 ; 5: 54-64
143. Frishman W.H. " Carvedilol " N. Engl .J Med . 1998 ; 339: 1759 65 .
144. Fukuhora M. , Geary R.L. " Angiotenzin converting enzyme expression in human carotid artery aterosclerosis " Hypertenzion 2002 ; 35(1), 353 - 359 .
145. Gabay G. Kushneur J. " Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation " N Engl J Med ; 1999:340.
146. Gearing A. J. Newman W. " Circulating adgesion molecules in disease. Immunol Today ; 2005 : 14 , 508 512 .
147. Gibbos R.J. Chatteerje K. " ACC/ AHA/ ACP ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina " . J. Am Coll Cardiol; 2003:26 .
148. Haleox J. P., Nour K. R., Zalos G ." Coronary vasodilatetion and Improvement in Endotelial disfunction " Circ Res: 2001 ; 89,969 976 .
149. Harrison D.G. " Endotelial function and oxidant stress" . Clin Cardiol . 2002;20:471 -477.
150. Hoffmeister H.M. Buttcher E. " Soluble adhesion molecules , fibrinoge, leukocytes and activicy of coronary heart disease " Eur. Heart. J. 1998; 19: 137 140.
151. Hubert H. B., Feinleib M. " Obesity as an inpedent risk factor for cardiovascular disease 26 year follow - up participants of the Framingham Study " Circulation ; 67 : 968 - 977.
152. James R.W. " The distribution profiles of very low density lipoproteins in poorly controlled male , type — 2 diabetic patients". Diabetologia ; 2002: 34, 246 252 .
153. Jamus R. W. " The distribution profiles of very low density and low -density lipoproteins in poorly controlled " Diabetologia 1997 ; 34 : 246 252 .
154. Janagisawa M. , Kurihara H. et. Al. " A novel porent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells" Nature ( London ) ; 1998 : 332 , 441 — 472 .
155. Janagizava M. Jnou A. et. Al. " A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells " Nature ; 1998:332,411-415.
156. Jang J. Zimcoff A.M. Plow E.E. " Cell adhesion molecules in coronary artery disease ". J. Am. Coll. Cardiol 1994 ; 24: 1591-01.
157. J.C.Scolet, Kleschyol A. Muller B ." New insighers into the role of nitric oxide in cardiovascular protection " Exp Clin Cardiol; 1997 : 2(2), 93-97.
158. Keating G.M. Jawis B. " Carvedilol of its use in chronic heart failure " . Drugs ; 2003 : 63 , 1698-40.
159. Konda T. Nacamura E. " Arterial pulse wave velocity and risk factors for peripheral vascular disease " Eur. Physiol 2000 ; 82 : 1-7.
160. La M. Keid J. " Endotelin -1 and regulation of vascular tone" Clin. Exp. Pharmacol Physiol; 1995 : 22 , 315 323 .
161. Lahiri A. Neurohumoral mechanism in congestive heart failure and the role of drags with mulriple actions : a reveiwof carvedilol . Am J Therapeutics 2000 ; 3 : 237-247 .
162. Lerman A. Holmes D. R. " Endotelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humens " Circulations ; 1995 : 92 , 2426 -2431 .
163. Lewis G.F. Szebo L.W. " Effects of acute hyperinsulinemia on triglyceride and VLDL apo B production in normal weight and obese individuals " . Diabetes ; 1993 : 42 , 833 842.
164. Lind L. Grandsaw S. " Endotelium — dependent vasodilatation in hypertension a review " Blood Pressure ; 2006:9
165. Mabik J. S. Hascard D. O. " Soluble adhesion in ischemic heart disease " Eur. Heart. J. 2004 ; 20 : 990 994 .
166. MERIT HF Study group : Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure ; metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure .
167. Metra M. Giubbini R. Nodari S. " Differencial effect of beta blocers in patients with heart failure " Circulation ; 2006 : 102 , 546 - 551 .
168. Monge J. C ." Neurohormonal mortars of clinical out come in cardiovascular disease " Cardiovascular Pharmacol; 1998:32,36-42.
169. Morgan T. " Clinical pharmocinetics and pharmacodinamics of carvedilol " . Clin Pharmacokinet; 1994 : 26 , 335 46 .
170. Narusse M. Tanabe A ." Jnsuline resistense and vascular function " Nippon Rinsho 2002; 58 : 34 47.
171. NobleS. , Sorcin E.M " A preliminary review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension " . Drugs 1999 ; 49 : 750 766.
172. Ockene J. S. Mathews C. D. " Rifai netal validity and classification accuracy of serial nigh sensitive C reactive protein measurement in healthy adults " Clin Chem ; 2005 : 47 .
173. Opie H. Lionel . Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors 1992; 266.
174. Packer M . How should physicians view heart failure ? The philosophical and physiological evolution of three conceptual models of the disease . Am J Cardiol ; 1993 : 71 ,3 11.
175. Packer M. Fowlen M. Rouleau J. " COPERNICUS " . Cardiovasc Drugs Ther . 1999; 13 : 24 .
176. Palazieoli A. Carrera A. " Effects of carvedilol therapy on restrictive dia -stolic filling pattern in chronic heart failure " . Am. Heart. 2004 ; 147 (1).
177. Pallazzedi A., Carrera A. et .al " Effect of carvedilol therapy on restrictive dia sfolic - filling pattern in chronic heart failure Am Heart; 2004 : 147(1).
178. Petersson J., Hanson G., Zindberg B. " Contracteve effect of big endothelin 1, and its conversion to endothelin - 1 in rabbit cerebral arteries " Pharmacology ; 1996 : 354, 656 - 661 .
179. Pyorala K. Zaacso M. " Diabetes and aterosclerosis; an epidemiological view " . Diabet Metab . Rew.; 1987 : 3, 463 473.
180. Rereires D.J. " Metabolic syndrome epidemic " . Calculation 2005; 108:1552-3
181. Reaven G .M. " The role of insulin in regulation of lipoprotein metabolism in diabetes " . 1988; 4: 639 652 .
182. Ribero А. В .Janella M. T . " Ожирение , как фактор риска развития сердечно сосудистых осложнений Международные направления в исследовании артериальной гипертензии . 2002 ; №9 ,7-9.
183. Rifai N .Trasy R. Ridcer P. " Clinical efficacy of an automated high seusitinity С reactive protein assay " Clin Chem; 2004 : 46 , 461 - 468 .
184. Roberts W. Sedric R. Moulton L. " Evallucatoin of four automated high sensitive С reactive protein methods ; implicación for clinical and epidemiological " Clin Chem ; 2005: 46 , 461 - 468 .
185. Sattar N. Petrie J. " The aterogenic lipoprotein phenotype and vascular endothelial disfunction " . Aterosclerosis . 1998 ; 138 : 229 235 .
186. Simon B.C. Cohen R.A. " Oxydized low density lipoproteins cause contraction and in inhibit endothelium dependent relaxation in the big coronary artery ".J. Clin Jnvest. 1998; 86
187. Smith C.W. " Endotelial adhesion molecules and inflammation : in vitro studes of the modulating effects " Sthatawer ; 1997 : 141 151 .
188. Stell D.M. Whitehead A.S. " The major acute phone reatants : C- reactive protein serum amyloid " A Immunology Today; 2001 : 15 , 1 10 .
189. Swedberg K. Renime W. " Task forse for the diagnosis and treatment of chronic heart failure European Society of cardiology " . Eur .Heart. J ; 2003 : 22 , 1527 -60.
190. T.Celik . A. Zyisoy " Comparative effect of nebivolol and metoprolol onoxidative stress , insulin resistense soluble E selectine in hypertensive patients " J. Hypertens 2006: 24 ; 59-96.
191. The Capricorn investigators " Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left disfunction the Capricorn randomized trial " . Zancet; 2005 : 357.
192. Torsu S., Tor D ." Metformin therapy improves coronary microvascular function in patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistense " . Clin Endocrinol 2006 ; 65 (1) 75- 80.
193. Vane J.R. Anggard E.E. " Bofting regulatory function of the vascular endothelium " . N.Engl. J. Med. 2000; 323 : 27 36 .
194. Woods A. Brail D.J. et. al " Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease the central rolle of interlleikine 6 " Eur Heart J ; 2000: 21, 1574 - 83 .
195. Witt B.J., Gami A.S., "Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death " J Am Coll Cardiol. 2007 ; 49(4), 403-414.
196. Yanagisawa M. Kurihara H. " A novel patient vasoconstrictor peptide producer by vascular endothelial cells " Nature ; 1998: 332 , 441 451 .
197. Zinahe B Toss H et al " Markers of miocardiol domage and inflammation in relationship to long term mortality " .
198. Zind Johansen P. J. Cardiovasc. Pharmacol 19, Suppl. 1 (1992);27-30