Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассоциации и опыт лечения больных

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Алтайский медицинский университет

На правах рукописи

ДОРОХОВ Андрей Евгеньевич

ВОЛЧАНОЧНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: ИХ ВАРИАНТЫ, КЛИНИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ И ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 1994

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинск университете

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

член—корр. РАМН, д.м.н., профессор З.С. БАРКАГАН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор А.В.Федоров, кандидат медицинских наук В.А.Елыкомов

Ведущее учреждение: Гематологический научный центр РАМН

Защита состоится 28 декабря 1994 г. в_часов на заседании

Специализированного совета К. 084. 25. 01. при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: 656099, г.Барнаул, пр—т Ленина 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского

государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки: 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев 144.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

у/Л Е.И.Буевич

Актуальность проблемы. Среди политромботических синдромов особое место занимают так называемые "гипокоагуляционные тромбофилии", при которых наклонность к рецидивирующим тромбозам сочетается с понижением свертываемости крови в базисных и специально адаптированных тестах [З.С.Баркаган и др., 1980—1994; З.С.Алекберова, Л.З.Прудникова, 1985; Л.З.Прудникова, Т.В.Сай— ковская, 1988; Г.В.Сердюк, А.Е.Дорохов, 1991-1993; Boey et al., 1983; D.Blockmans, J.Vermilen, 1986; P.R.Ames et al., 1993]. Одной из наиболее частых и клинически важных форм этой группы заболеваний является иммунная тромбофилия, ассоциированная с появлением в крови антифосфолипидных антител или, по последним данным, антител к фосфолипидно—белковым комплексам, что обозначается в литературе, как "антифосфолипидный синдром" или "тромбофилия, обусловленная волчаночноподобными антителами" [З.С.Баркаган и др. 1980-1994; З.С.Алекберова и др., 1985-1991; Е.Л.Насонов и др., 1987-1993; Л.З.Прудникова и др., 1988, 1990; А.Е.Дорохов, Г.В.Сердюк, 1989; Г.В.Сердюк и др., 1989-1993; Л.А.Калашникова и др., 1990-1993; А.А.Баранов и др. 1991, 1992; N.Exneret al., 1980-1993; E.N.Harris et al., 1983-1993; G.R.V.Hughes et. al., 1985-1988; R.A.Asherson et al., 1987-1993; L.Amer et al., 1990; A.Ankri et al., 1993; J.Zahavi et al, 1993].

Основными проявлениями этого синдрома являются рецидивирующие тромбозы вен и артерий, ишемии и инфаркты органов, особенно нарушения мозгового кровообращения, упорная невина— шиваемость беременности (выкидыши, внутриугробная гибель плода), тромбоцитопения и другие нарушения, связанные с блока— " кровотока как в магистральных и органных сосудах, так и в зоне микроциркуляции.

Установлено, что этот синдром может "наслаиваться" на известные ранее аутоиммунные, лимфопролиферативные и вирусные заболевания, либо быть самостоятельным или дебютным иммунным процессом, что послужило основанием для выделения его первичных и вторичных форм.

Вместе с тем многие вопросы, связанные с выявлением, идентификацией различных видов указанной тромбофилии, определением природы и патогенности, в том числе и тромбогенности выявляемых при этом антител и антикоагулянтов, остаются в значительной степени не расшифрованными. Еще более неоднородны и противоречивы данные о лечении указанного синдрома и профилактики его осложнений.

К этому можно добавить значительное число других клинически важных, но почти совершенно не освещенных вопросов, связанных с указанной патологией. К ним относится выяснение целесообразности назначения при данной форме тромбофилии глюкокортикостероидов, особенно учитывая их собственную тром— богенность, каковой должна быть методика контроля за антико— агулянтной терапией у больных с наличием исходной гипоко— агуляции, целесообразно ли применять плазмаферез при данной патологии и какое влияние последний оказывает на сдвиги в системе гемостаза больных, как меняются коагуляционный профиль

п степень тромбогенной опасности в процессе применения других способов лечения и т.д. Изучению этих и некоторых других клинически важных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель исследования. На основе разработанных и уточненных в нашей клинике методов выявления и идентификации антикоагулянтов волчаночного типа (ВА) определить степень тром— богенности различных их видов, уточнить на достаточном числе наблюдений методологию контролируемого лечения больных с этой патологией, дать рекомендации по дифференциации различных ее форм.

Для достижения этой цели ставились задачи:

1. Изучить распостранснность ВА при различных видах иммунной патологии.

2. Определить особенности клиники аутоиммунных заболеваний у больных с наличием и отсутствием в крови ВА.

3. Определить связь различных проявлений тромбофилии и невынашиваемости беременности с наличием в крови ВА.

4. Разграничить функциональные варианты ВА и уточнить, с какими из них в наибольшей степени связаны тромбоишсмичсские и геморрагические проявления, а также внутриутробная гибель плода.

5. Оценить эффективность лечения больных по ближайшим и отдаленным результатам при использовании различных фармакологических средств и дискретного плазмафереза.

6. Апробировать методы лабораторного контроля за достаточностью проведенной терапии и показаниями к повторным курсам лечения.

Научная новизна. Проведен анализ частоты вынв— ляемости ВА при ряде иммунных заболеваний, впервые (в 1989 г.) показана высокая частота выявляемости ВА при узелковом пери-артериите.

Обосновано выделение подгрупп иммунных тромбофилии и невынашиваемости беременности, обусловленных наличием в крови ВА.

Впервые установлено, что наибольшей тромбогенностью обладают ВА, при которых нарушаются показания не только каолинового времени свертывания (КВС) и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), но и протромбинового теста с разведенным тромбопластином и коагуляционных проб с ядами гюрзы (Vípera lebetina) и многочашуйчатой эфы (Echis multisquamatus).

Обоснована целесообразность разделения гетерогенной группы волчаночных антикоагулянтов на 4 функциональных типа, отличающихся друг от друга по степени патогенности и по клиническим эффектам, что предопределяет дифференцированный подход к терапии указанных больных.

Установлено, что в отличие от тромбофилии, упорная невына— шиваемость беременности возникает при всех 4-х типах ВА.

Геморрагический синдром у больных с ВА в наибольшей степени связан с дисфункцией тромбоцитов — замедлением их агрегации при стимуляции АДФ и гемолизатом эритроцитов.

Впервые показано, что тесты, выявляющие растворимые фибрин—мономерные комплексы (РФМК) в плазме у больных с ВА, часто бывают отрицательными и при выраженной тромбогенной опасности, тогда как в процессе успешной терапии может наблюдаться парадоксальный переход этих тестов из отрицательных в положительные, что не может рассматриваться как проявление недостаточной действенности лечения.

Разработан (в соавторстве с З.С.Баркаганом и Г.В.Сердюк) способ лечения невынашиваемости беременности, обусловленной действием ВА (положительное решение на изобретение N 4939978 от 29.01.92).

Практическая значимость работы.

Определены заболевания и состояния, при которых имеется высокая вероятность появления ВА в крови и развития иммунной гипокоагуляционной тромбофилии.

Уточнена информативность различных методов выявления ВА, апробированы некоторые новые диагностические тесты (в том числе и с гетерогенными коагулазами змеиных ядов).

Выделены различные типы ВА и определена степень их патогенности. Установлены особенности клинических и лабораторных проявлений тех или иных функциональных типов ВА.

Впервые в большой серии клинических наблюдений показана высокая эффективность при наличии ВА лечебного дискретного плазмафереза и установлено, что последний приводит к временной (от 2 до 6 месяцев и более) нормализации коагуляционных тестов, способствует устранению у больных ишемических и геморрагических явлений. Иммуносупрессоры существенно пролонгируют нормализацию гемостаза, достигнутую с помощью дискретного плазмафереза. Комплексное применение плазмафереза и иммунодепрес— сайтов цитостатического действия является высокоэффективным методом устранения клинических и лабораторных проявлений действия ВА.

Установлено, что лечение глюкокортикостероидами не устраняет клинических и лабораторных проявлений действия ВА.

Разработанный способ лечения невынашиваемости беременности позволяет без применения глюкокортикостероидов и имму— нодепрессантов практически во всех случаях завершить беременность нормальными родами в срок. В процессе 2—5—летних наблюдений за детьми, рожденными при этих условиях, показано их нормальное развитие.

Для различных клинических ситуаций, связанных с наличием разных типов ВА, определены:

1) показания к назначению терапии, направленной на устранение их эффектов;

2) выбор схем курсовой и поддерживающей терапии;

3) критерии оценки эффективности и достаточности проводимого лечения;

4) показания к проведению повторных курсов терапии.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практику работы Алтайского краевого гематологического и перинатального центров, краевой клинической больницы, родильного дома N 2, клинических больниц ПО "Алтайдизель" и завода "Трансмаш", Гематологического научного центра РАМН (Москва), МСО—22 г.Усть—Каменогорска. Результаты исследований используются при обучении врачей на циклах.усовешенствования на кафедрах Алтайского медицинского института. Акты внедрения прилагаются.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 10 в центральной и международной печати.

Результаты работы доложены: на симпозиуме по проблеме "Антифосфолипидный синдром" (выездная сессия АМН СССР в г.Ленинграде, 1990); I Всесоюзной токсинологической конференции (Ашхабад, 1991); IV Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991); Всероссийском пленуме ревматологов (Пятигорск, 1991); I съезде Ассоциации ревматологов России (Оренбург, 1993); VI Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам (Левен, Бельгия, 1994).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 155 страницах печатного (HP LaserJet IIP Plus) текста, иллюстрирована 78 таблицами, 7 рисунками и графиками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7—ми глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и выводов, прилагаемый список литературы включает 287 источников.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Алтайского медицинского института, в Алтайском краевом гематологическом центре (руководитель — член—корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор З.С.Баркаган).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие ВА в крови формирует у больных высокую тромбогенную опасность, несмотря на выраженный гипокоагу— ляционный сдвиг в лабораторных тестах, чем оправдано отнесение этой патологии к группе гипокоагуляционных тромбофилий.

2. Опасность тромботических и ишемических осложнений выше при замедлении свертывания плазмы не только в КВС и АПТВ, но и при удлинении протромбинового времени с разведенным тромбопластином и выявлении гииокоагуляции в тестах с ядами гюрзы и эфы многочашуйчатой.

3. С наличием ВА в крови часто связаны упорная невына— шиваемость беременности, задержка развития и внутриутробная гибель плода. На наличие ВА должны обследоваться все женщины с повторными самопроизвольными абортами и родами мертвым плодом.

4. Эффекты ВА могут "наслаиваться" на известную аутоиммунную патологию, но и могут быть дебютом самостоятельного

аутоиммунного процесса. С этой патологией часто связана идиопа— тическая иммунная тромбофшшя, ранние тромбозы сосудов, ишемии и инфаркты органов.

5. Риск развития тромбозов у больных с ВА не всегда сочетается с повышением содержания РФМК в плазме крови, последние могут выявляться лишь в процессе лечения больных.

6. Дискретный лечебный плазмаферез приводит к быстрой нормализации коагуляционных тестов у больных с наличием ВА в крови и способствует устранению у них ишемических и тром— ботических явлений. Применение в комплексной терапии иммуно— депрессантов цитостатического действия существенно пролонгирует этот терапевтический эффект и у большинства больных позволяет добиться стойкой ремиссии.

Глюкокортикостероиды не устраняют клинических и лабораторных эффектов ВА.

7. Предложенный способ лечения дискретным плазмаферезом упорной невынашиваемости беременности позволяет без применения глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов практически во всех случаях завершить беременность нормальными родами. Осложнения при таком лечении нами не наблюдались, дальнейшее развитие рожденных детей было нормальным.

Автор выражает сердечную благодарность своему научному руководителю и учителю профессору З.С.Баркагану за предложенную тему и повседневное руководство настоящей работой. Выражаю признательность за совместные исследования и товарищескую помощь к.м.н. Г.В.Сердюк и всем сотрудникам лаборатории гемостаза (зав. — к.м.н. А.П.Момот), за совместные клинические наблюдения и ценные советы врачам Г.М.Морозову, С.Г.Савельеву, Н.И.Антонович, коллективам врачей ревматологического отделения, отделения патологии беременности, патолого— анатомического отделения Алтайской краевой клинической больницы. За предоставленные условия для выполнения работы благодарю главного врача АККБ Е.П.Осипова и его заместителя по лечебной работе С.А.Берестова. За техническое содействие — работников СибСоцБанка Б.А.Трофимова, А.И.Корчагина, И.В.Колесника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Комплексное клинико— лабораторное обследование с изучением системы гемостаза и определением ВА нами проведено у 284 больных. Из них у 78 диагностирована системная красная волчанка (по критериям АРА); у 14 — системная склеродермия; у 54 — системные васкулиты, в том числе у 28 — геморрагический микротромбоваскулит (Шенлейна— Геноха), у 15 — узелковый периартериит (Куссмаулн—Мейра), у 4 — неспецифический аортоартериит (Такаясу), у 3 — болезнь Гудпасчера, по два случая болезни Вегенера и болезни Хоргона. У 19 больных был ревматоидный артрит, у 15 - хроническая аутоиммунная тромбоцитопения. В число обследованных вошли 62

женщины с упорной исвыпашивасмостью беременности без явной гениталыюй патологии. В группу лиц с политромбогическим синдромом включены 42 больных, у которых не было достаточных критериев для диагностики определенных аутоиммунных и ревматических болезней. Нормальные показатели системы гемостаза были определены при обследовании 62 здоровых людей (женщин — 28, мужчин — 34) в возрасте от 18 до 42 лет.

При исследовании системы гемостаза определяли следующие параметры:

Л. Тесты, характеризующие свертываемость крови и фибринолиз: каолиновое время свертывания по Hattcrslcy (1966) и модификации З.С.Баркагана и соавт. (1975, 19S0- .нитрированное парциальное тромбопластиновое время по Caen et al. (1968), протромбиновое время но Quik (1935), тромбиновос время по Biggs, Macfarlanc (1962), лсбстоксовое время по З.С.Баркагану (1975), эхпекршювое время по Л.П.Цывкиной и соапт. (1977), анцистро— новое время по Л.П.Цывкинон и соавт. (1977), концентрация фибриногена в плазме по Р.А.Рутберг (1961), определение активности антитромбина UJ (АТШ) по Abildgaaid et al.( 1970) в модификации К.М.Бишевского (1979), определение антитромбинового резерва плазмы по К.М.Бпшевскому (1979), фактор ХПа—зависимый лизис зуглобулинов по Г.Ф.Еремину и А.Г.Архипову (1982), лизис плазменных сгустков п сс эуглобулиновои фракции при стимуляции стрсптокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации В.Г.Лычева и А.С.Дорохова (1981).

Б. Тссты, выявляющие тромбинемию по наличию в плазме РФМК: этаноловыи тест (ЭТ) по Godai (1971), орто-фенатро— липовый тест (ОФТ) по В.А.Елыкомопу и А.П.Момоту (1989), содержание в сыворотке РФМК и ранних ПДФ по тесту склеивания стафилококков (ТСС) по Hawiger (1970) в модификации З.С.Баркагана и соавт. (1988).

В. Тесты, характеризующие сосудисто-тромбоцитарный гемостаз: подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева с использованием фазового контраста по Brecher et al. (1953), спонтанная агрегация тромбоцитов по Н.И.Тарасовой (1979), агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, гемолизатом эритроцитов, ристомицином по Born (1962), определение фактора Виллсбранда по Evans, Osten (1977) в модификации О.А.Цигулевой и соавт. (1980).

Методы выявления волчаночных антикоагулянтов.

Все использованные для диагностики ВА тесты подразделены нами на следующие группы: 1) ориентировочные, дающие представление о нарушениях ряда общих коагуляционных показателей в пробах, адаптированных к определению ВА; 2) подтверждающие тесты, которые подразделены на две подгруппы: а) коррекционные пробы, в которых устанавливается, что гипоко— агуляция, выявляемая в тестах первой группы, устраняется или

значительно коррегирустся отмытыми разрушенными нормальными тромбоцитами, но не нормальной плазмой и ксфалином (этим исключается гипокоагуляция, обусловленная дефицитом плазменных факторов свертывания крови; б) тесты, основанные на том, что почти все ВЛ не адсорбируются сернокислым барием и выдерживают 20—минутное прогревание при 56'С. В силу этого, адсорбированная и прогретая бедная тромбоцитами плазма больного удлиняет при смешивании в отношении 1:1 время свертывания непрогрстой н неадсорбированной нормальной бедной тромбоцитами плазмы; 3) тесты, выполненные с модифицированным ялом змеи эфы многочашуйчатон (ЕсЫб тиИвдиалииш) — эхискршюоый тест.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Используя комплекс разработа!гных и уточненных в нашей клинике методов выявления и идентификации ВА, мы обследовали 284 больных с иммунной патологией, тромботическими и ишеми— ческими явлениями, упорной невынашиваемостью беременности (таблица 1), из которых у 94 (33%) выявлены ВА разных функциональных типов.

Таблица 1

Частота выявления волчаночных антикоагулянов

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ Число больных Наличие ВА Отсутствие ВА

абс. % абс. %

:кв 78 30 38 48 62

Системная 14 0 0 14 100

:клеродермия

Системные васкулиты:

еморрагический 28 3 11 25 89

(аскулит

'зелксвый 15 11 73 4 27

триартериит

^специфический 4 0 4

юртоартериит

¡олезнь Гудпасчера 3 0 3

¡олезнь Хортона 2 0 2

¡олезнь Вегенера 2 1 ' 1

'еематоидный артрит 19 0 0 19 100

1ммунная 15 0 0 15 100

ромбоцитопения

1евынашизаемость 62 27 44 35 56

временности

1олитромботич9ский 42 22 52 20 48

индром

СЕГО: 234 94 33 190 67

Наиболее часто ВА обнаруживались у больных СКВ (3896), ри узелковом периартериите (71%), невынашиваемости беремен-ости без явной генитальной патологии (44%), а также при

спонтанном политромботическом синдроме (52%), значительно рож - при геморрагическом васкулше (11%). Обнаруживались они и отдельных случаях граиулсматоза Всгснсра. При других вила аутоиммунной патологии (ревматоидном артрите, идиопаппссксп тромбоцитоиснической пурпуре, систсмиой склеродермии) мы В/ не обнаружили, хотя б литературе с той или иной частотой ош выявлялись и при этих заболеваниях.

РАЗГРАНИЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ТИПОВ НА 1!

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СВЯЗИ С НИМИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ЯВЛЕНИЙ

ВА по своим функциональным характеристикам оказалис неоднородными. В зависимости от способности ингибировать т или иные звенья коагуляционного каскада нами были выделены < функционалышх типа ВА. К первому типу били отнесены ВА ингибнрующие только каолиновое время свертывания (КВС) и/ил! АПТВ (31 больной, 33%), ко второму типу — иншбирующт свертывание только в тесте с ядом порзы и/или с разведении.* тромбопластнном (7 больных, 7%), к третьему типу отнесены ВА при которых наряду с нарушением КВС и/или АПТВ наблюдалас! гипокоагуляция в тестах с ядом порзы и/или с разведеннч?, тромбопластнном (11 больных, 12%), к четвертому типу бил; отнесены ВА, ингибнрующие не только перечисленные выил фосфолипвдзависимые тссты, но и свертывание, вызываемое кдоь многочашуйчатой эфы, который активирует протромбш! независим* от присутствия фосфолнпидных мембран (45 больных, 48%). Эго-вид нарушения выявлен в исследованиях нашей лаборлторш впервые в литературе, и его обнаружение имеет, на наш взгляд принципиальное значение, ибо подтверждает концепцию о том, чте рассматриваемая патология является следствием взанмодечетвш антител не столько с мембранными фосфолипидами, сколько < фосфолипид-белкосыми комплексами.

При оценке клинических эффектов оказалось, что ВА I и I типов не обладают значительной тромбогенностью, тогда как ВА И и IV топов — высоко тромбогепЦы (Таблица 2). В отличие от этого геморрагический синдром, в с.новном мнкроциркуляторного типа наблюдался одинаково часто при всех типах ВА, причем в наши) исследованиях выявилось, что этот синдром прснмущественнс связан с дисфункцией тромбоцитов, а не тромбоцитопенией.

Таблица 2

Зависимость частоты иолигромботического синдрома от типов ВА

Тип RA Ситгтся тромбаюв Без тромбозов

обе. % обе %

1 тип (п=31) 3 10 28 90

II тип (п=7) 1 14 6 86

III ТИП (11=11) 8 78 3 22

IV тип (п=45) 44 98 1 2

Всего: 56 60 38 40

Р 1-И > 0,5 РI-III < 0,00 PI-IV< 0,001

РН-ПКОД) РН-Г/<Д)1 РIII-IV > 0,5

Упорная невынашивасмость беременности имела место при любых типах ВА, однако при наличии высоко тромбогенных ВА III и IV типов беременность заканчивалась абортами или родами мертвым плодом практически во всех случаях.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ТРОМБИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ С ЗА В ПЛАЗМЕ И ИХ ДИНАМИКА В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ

В процессе работы нам удалось установить, что при наличии в крови ВА в силу, по-видимому, их антикоагуляитного действия тесты, характеризующие тромбинемию, реже, чем при других видах тромбофилий, выявляют повышение уровня растворимых фибрин— мономерных комплексов (РФМК). В связи с этим, отрицательные результаты указанных тестов, как и сама гипокоагуляция, при данной патологии не могут служить критерием отсутствия у больных опасности развития тромбозов, ишемий и инфарктов органов. Напротив, гипокоагуляция, особенно в тестах, отражающих эффекты ВА III и IV типов, несомненно говорит о наличии высокого тромбогеиного риска. Этот риск еще более возрастает при анамнестических данных о имевшихся в прошлом тромбозах, ишемиях и инфарктах органов.

Увеличение содержания в плазме РФМК в процессе лечения (таблица 3) по мере ослабления эффектов ВА связано, по-видимому, со снятием антикоагуляитного действия последних.

С этим "рикошетным" усилением тромбинсмии, которое прошло мимо внимания других авторов, и, насколько нам известно, ранее никем не описывалось, несомненно следует считаться. Мм полагаем, что при выявлении такого усиления тромбинемин необходимо интенсифицировать ашпкоагулятпую терапию, наращивая дозы гепарина или фракенпарнна.

Таблица 3

Уровень РФМХ в плазме но ОФТ у больных с ВА до и после лечения плазмаферезо.ч (Х+ш)

Клинические формы Всего больных Средний уровень РФМК, г/л х 10Л—2 Р

До ПЛ После ПА

СКВ 30 6,3+0,72 9,2+0,69 < 0,01

ГМВ 3 5,7± 1,83 8,3± 1,58

УП 11 7,6+1,12 11,1±1,24

И ИТ 22 7,1±0,S6 10,4±0,79 < 0,05

Невьшашиваемость

беременности 19 5,1+0,78 9,4±0,81 < 0,01

Всего: 85 6,4+0,46 9,8±0,48 < 0,001

ЛАБОРАТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ АССОЦИАЦИИ НАЛИЧИЯ ВАВ КРОВИ

1. НЕВЫНАШИВАЕМОСТЬ БЕРЕМЕННОСТИ И ВА

У 44% женщин с упорной невынашиваемостью беременности нами были выявлены ВА в плазме крови, что говорит о высокой частоте связи акушерских осложнений с этим видом иммунной патологии. На эту связь следует обращать внимание при наличии у женщин других иммунных нарушений, аллергических реакций, тромбозов и геморрашй, тромбоцитопенин (таблица 4).

Помимо этого, невьшашиваемость беременности часто выявляется при наличии ВА у женщин с СКВ и первичными аутоиммунными тромбофилнями. Из наших исследований следует, что при всех перечисленных формах патологии особенно высокий риск самопроизвольных выкидышей и родов мертвым плодом создают ВА IV типа, тогда как DA I типа в этом отношении, как и в отношении тромбогенности, менее опасны.

Таблица 4

Сравнительны»: акали: клинике лабораторных проявлений у женщин с упорной невынашиваемосгью беременности

Ошлромы Наличие ВА(п=27 Без ВЛ (п=35) Р

абс % абс %

Аллергические проявления 10 37 7 20 <0,1

Артратпш 15 56 3 9 <0,001

Лфгозный стоматит 6 22 0 0 <0,001

Фотосесибштизашш 5 19 1 3 <0,05

Кожный поскулит 12 44 7 20 <0,05

Сетчатое ливедо 4 15 0 0 <0,001

Зщаром PeiiHO 2 ■ 7 0 о • <0,1

Тромбозы сосудов б 22 2 6 <0,05

из них в со1 станин с геморрапшм 2 7 0 0 <0,1

4икмические поражения ЦНС 5 19 7 20 <0,2

сморрапгкскнй синдром 12 44 3 9 <0,001

'ромбоцитопс! 1ИЯ 14 52 8 23 <0,02

а них: от 50 до 100 х 1(Г9/л 4 15 0 0 <0,001

от 100 до 150 х 10*9/л 10 37 8 23 <0,2

1алож>ггсльный sia—test 15 56 3 9 <0,001

[рНОГООбуЛННЫ В П!Ш»С 2 7 0 0 <0,1

(овьпиенис ЦИК 8 30 2 6 <0,02

ПРВ 3 11 0 0 <0,02

нпггсла к ДНК 5 19 0 0 <0,001

¡овышение IgG 5 19 0 0 <0,001

овышенпе 1иД1 Ю 37 2 6 <0,01

2. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОФИЛИЯ И ВА

У больных с ндиопатической иммунной тромбофилией (И ИТ) ^ были выявлены в 52% случаев. При этом обнаруживались только ^ III и IV типов, т.е. наиболее тромбогенные их формы. Тромбозы этих случаях были более распостраненными и рецидивировали много чаще, чем у больных с тромбофилиями без ВА j плазме блица 5).

У больных ИИТ при наличии циркулирующих ВА значительно це, чем у больных с тромбофилиями без ВА встречались •ериалыше тромбозы, ишемическне поражения головного мозга и тих органов, а также упорная невынашиваемостъ беременности и юррагический синдром.

Первичная аутоиммунная тромбофилия с наличием ВА в оме часто сочеталась с другими иммунными нарушениями и •едко предшествовала последним.

Таблица 5

Характеристика тромбогмчсского процесса у больных МИТ _при наличии и отсутствии ВА_

Частота тромбозов

Пораженные сосудистые Наипис 1!Л (н=22) Без ВА (п=20) Р

зоны абс. % абс. %

Вены нижних конечностей 15 68 15 75 >0,2

галл 12 55 8 40 <0,2

Аорга и ее ветви 4 18 0 0 <0,001

Перцфгрцчсозк артерии 10 45 0 0 <0,С01

Аргсрш мозга 10 45 1 5 <0,005

Сосуды сетчатки глаза 3 14 0 0 <0,05

Органные сосуды 13 59 5 25 <0,05

га шк: миокарда 3 14 1 5 <0,2

желудка и кишгчника 6 28 2 10 <0,2

печени 2 9 2 10 >0,2

пенек 2 9 0 0 <0,1

Среднее число зон

тромбированич, Х±т 4,4+0,3 1,4+0,4 <0,001

3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СКВ И СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ ПРИ НАЛИЧИИ И ОСУТСТВИИ В КРОВИ ВА

У больных СКВ ВА обнаруживались преил1уществсино npi хронической форме заболевания, реже — при подострой, но н выявлялись при остром течении заболевания.

. Выяаляемость ВА не зависела от исходной активности СКБ Наличие ВА в крови могло быть одним из первых проявлена болезни. У больных СКВ с ВА достоверно чаще, чем у больных CK! без ВА, встречались рецидивирующие тромбозы, ишсмическл расстройства мозгового кровообращения, упорная невынашиваемог беременности, геморрагический синдром и тромбоцитопени (таблица 6).

При СКВ, как и у больных других групп, ЗА I и II типов н увеличивают риск тромбообртозания, тогда как ВА III и IV типо значительно более часто сопровождаются тромботпчсским: осложнениями. Вместе с тем, у больных СКВ с ВА в кров: тромботичсские осложнения встречались тем чаще, чем выше был активность основного заболевания.

Таким образом, риск тромбозов при СКВ зависит, по крайне] мерс, от двух составляющих: тапа ВА и степени вырахенност! имыуновослалителыюго процесса (рис.1). Это же правил характерно и для системных васкулитов, при которых рис тромбозов крупных и средних сосудов зависит от типа ВА ; характера поражения сосудистой стенки, связанного с видо! системного васкулита и степенью активности нммунног воспаления.

Таблица 6

Частота наиболее встречающихся проявлений у больных СКВ при наличии и отсутствии з крови ВЛ

С наличием НА Пез 13А

СИНДРОМЫ (п= =30) (н=4Я) Р

абс. % лбе. %

Тромбозы 19 63 2 4 < 0,001

из них в сочетании с

геморрагическим синдромом 5 17 0 0 <0,001

Гсморранпеский старом 14 47 4 8 <0,001

1кга.пнштлслюсть берсмешюстн 10/17 59 6/27 22 <0,01

Сетчэггое липедо 11 37 7 15 <0,02

Комой юскутгг 18 • 60 И 23 <0,01

Синдром К'шю 14 47 6 13 <0,001

Повышение ЦИК 18 60 29 60 >0,5

криспобул!11юм1ш 4 13 3 6 >0,5

Патожзггслимй 28 93 40 83 >0,5

Повышение 1дО 16 53 23 48 >0,5

Повышен! к: 1,гМ 16 53 11 23 <0,01

1УИ1П ВА III 1ип ВА II тип ВА у I тип Без

□ БезВА

□ 1пшВА и ii тип ВА

□ Ш тип ВА

□ IV тип ВА

Степень активности СКВ

Рис. 1 Зависи.могг» частоты тромбозов (%) от степени активьости СКВ и типов ВА

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СОЛЬНЫХ С ВА В КРОВИ

Глюкокортикостсроидная терапия не снижает выяпляемость ВА при СКВ и других иммунных заболеваниях, не препятствует проявлениям аутоиммунной тромбофилии, тогда как нммунодеп— рсссанты цитосгатического действия значительно уменьшают частоту выявления ВА и предотвращают нарастание уровня последних после лечения дискретным плазмаферезом.

Поскольку терапевтическое применение глюкокортикоидов не устраняло в наших наблюдениях клинических и лабораторных эффектов ВА, мы считаем, что применение этих препаратов должно определяться интенсивностью фонового иммуновоспалительного процесса, а не наличием или отсутствием ВА. При отсутствии или малой выраженности такого фонового процесса и наличии в крови ВА назначение глюкокортикоидов, по нашим данным, не показано, тем более, что эта препараты повышают тромботический потенциал крови.

Впервые испытанный нами в большой серии клинических наблюдений дискретный плазмаферез быстро устранял нарушения гемостаза, связанные с действием ВА и предупреждал дальнейшее развитие тромботических и ншемических явлений (таблицы 7-10).

Таблица 7

Влияние плазмафереза на показатели системы гемостаза у больных СКВ с наличием ВА в крови

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ До После Контроль Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

лечения лечения

1 2 3

А Коагуляционный гемостаз.

КВС БТП. с 103,615,3 81,213.1 79,312.1 <0.001 <0,001 >0,5

АЛТВ, с 63.912.7 40.211.1 40,е±0.5 <0,001 <0,001 >0,5

Протромбиноеое время с 45.6*1.7 30.610.9 30.310,5 <0,001 <0,001 >0,5

разведенным тромболластином. с

Время свертывания с ядом гюрзы. с 43,211.8 29,610.9 29.810.8 <0.001 <0.001 >0,5

Эхжхринооое время, с 63.415.2 31,311.2 29,810.8 <0.001 <0,001 >0,5

Тесты смешивания:

КВС смеси, с 226.317,8 152.114.8 148,614.8 <0,001 < 0.001 >0.5

АПТВ смеси, с 133.615,1 73,912.4 74,4±1,8 <0.001 <0.001 >0.5

Протромбиноеое время смеси с 61.212.3 41.111.4 40,411,1 <0.001 < 0,001 >0.5

разведенным тромбопластином, с

Время свертывания смеси с ядом 58,912.2 40.411.1 41.410,5 <0,001 <0,001 >0.5

гюрзы, с

3. Тромбоцитарный гемостаз.

Количество тромбоцитов, х Ю'Э/л 167.2110,3 209.3112.2 209,219,0 <0,01 <0,01 >0,5

время агрегации тромбоцитов с:

АДФ. с 19.7И.2 15,410.5 15,610,2 <0.05 <0.01 >0.5

гемолизатом эритроцитов, с 19,510.7 15,510,5 15,3.'",2 <0,05 <0.01 >0.5

ристомицином, с 17,010.7 17,510,7 16,210.3 <0.2 >0.5 <0.2

Фактор Виллебранда, % 114,413,7 105,612.3 100.011,5 <0,1 <0.2 >0.5

Таблица 8

Влияние п.'ря!мафсрс!а на показатели системы [емост ята у женщин с невмнашиваемостыо беременности п IIА в крови

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ До После Контроль Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

лечения лечения

1 2 3

А. Коагуляционный гемостаз.

КВС БТП. с 110,1±2,5 76,4±2.7 79,3+2,1 < 0.001 <0,001 >0,5

АПТВ, с 49,8+1,5 40.3±1,1 40,8+0,5 <0,001 <0,001 >0,5

Протромбиновое время с 31,7±1,0 28,8±1,4 30,3+0,5 <0.2 >0,5 > 0,5

разведенным тромбом плети ном, с

Время свертывания с ядом норзы, 33.6+1,4 23.6±0,7 29,8+0,8 <0,01 >0,5 < 0,05

Эхискриновое время, с 33,4+1,7 24,8±0,9 29,8±0,8 < 0,01 < 0,1 < 0,05

Тесты смешивания:

КВС смеси, с 218.3+11,7 165.2±4,8 148,6±4,8 <0.001 < 0.001 <0,2

АПТВ смеси, с 103,5+5,4 80.4±3,3 74,4+1,8 < 0,001 <0,001 >0,5

Протромбиновое время смеси с 46,8+1,5 40,3±0,9 40,4+1,1 <0,02 <0,02 > 0,5

разведенным тромбопластином, с

Время свертывания смеси с ядом 41,7+1,4 38,4±0,7 41,4+0,5 >0,5 >0,5 > 0,5

гюрзы, с

В Тромбоци гарный гемостаз

Количество тромбоцитов, х 10А9'п 160,5+10,8 182,0±9,2 209,2±9,0 <0,01 <0,01 < 0,1

Время агрегации тромбоцитов с:

АДФ, с 19,1+0,7 15,2+0,7 15,6±0,2 <0,05 <0,01 > 0,5

гемолизатом эритроцитов, с 20,5+0,6 16,4+0,6 15,3±0,2 <0,001 < 0,001 < 0,2

ристомицином, с 17,9+0,7 16,0±0,4 16,2+0,3 <0,05 <0 05 > 0,5

Фактор Виплебранда, % 111,7±7.0 116,2+5,4 100,0±1,5 > 0.5 >0.5 < 0.2

Особенно эффективным оказалось применение I дискретного нлазма<1)среза для предупреждения нсвынапшвасмостн беременности у женщин с ВА в крови. 15 указанных случаях удалось успешно запершить беременность во всех наблюдениях, когда илазмаферез был начат своевременно и доведен до нормализации коагулограммы.

Следует особо подчеркнуть, что на всем протяжении беременности важен контроль за динамикой коагулограммы и повторение курсов плазмафереза при каждом новом появлении ВА в крови. В наших наблюдениях у 3/4 беременных для успешного завершения беременности достаточными были однократные курсы плазмафереза, в 3 случаях — двукратные и лишь в одном наблюдении — систематические повторы этой процедуры вплоть до родов.

Эффект плазмафереза значительно пролонгируется назначением иммуподепрессантов цитостатического действия. Наши предварительные наблюдения показали, что такие иммунодепрессоры могут самостоятельно устранять клинические и лабораторные проявления действия ВА, но этот эффект наступает существенно позже, чем при использовании дискретного плазмафереза. При беременности нитостатическая терапия нами в лечебный комплекс, по вполне понятным причинам, не включалась, достаточным было, как указывалось выше, проведение дискретного плазмафереза в

сочетании с малыми дозами гепарина и мягко дейстующими дезагрегантами (курантил, трентал).

В комплексное лечение иммунных тромбофилий, связанных с ВА, мы включали гепаринотерапию в малых и средних дозах, дезагреганты и препараты, улучшающие микроциркуляцию, хотя показания к их применению, как и выбор необходимых препаратов и доз, нуждаются в дальнейшем уточнении.

Опыт нашей клиники свидетельствует, что динамические исследования состояния коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза являются необходимой предпосылкой правильного и своевременного лечения больных с ВА, подбора нужных препаратов и их доз, проведения повторных курсов терапии и определения ее достаточности. Без такого контроля шаблонная терапия этого синдрома не может обеспечить надежного купирования и предупреждения главных проявлений этой патологии — тромбо— тических и ишемических синдромов.

Таблица 9

Влияние плазмафереза на показатели системы гемостаза у больных системными васкулнтами с наличием ВА в плазме

До После

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ лечения лечения Контроль Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

1 2 3

А. Коагуляционный гемостаз.

КВС БТП, с 10Э,3±5,1 80,7±2,9 79,3±2,1 < 0,001 < 0,001 >0,5

АПТВ, с 57,1 ±1,8 41,0±1,1 40,8±0,5 < 0,001 < 0,001 > 0,5

Протромбиновое время с

разведенным тромбопластином, 44,1 ±1,8 29,1 ±1,1 30,3±0,5 < 0,001 < 0,001 >0,5

Время свертывания с ядом гюрз

с 39,8±1,6 29,1 ±1,1 29,8±0,8 < 0,001 <0,001 >0,5

Эхискриновое время, с 71,4±6,0 32,3±1,8 29,8±0,8 < 0,001 <0,001 >0,5

Тесты смешивания:

КВС смеси, с 191,5±6,1 147,6±5,2 148,6±4,8 < 0,001 < 0,001 >0,5

АПТВ смеси, с 112,5±4,5 75,8±2,1 74,4±1,8 < 0,001 < 0,001 >0,5

Протромбиновое время смеси с

разведенным тромбопластином, 63,0±2,4 41,1 ± 1,3 40,4±1,1 < 0,001 < 0,001 >0,5

Время свертывания смеси с ядо

гюрзы, с 50,1 ±2,1 40,0±1,0 41,4±0,5 < 0,001 < 0,001 >0,5

В. Тромбоцитарный гемостаз.

Количество тромбоцитов, х 10л9/л 195,6±11,4 202,3±12,9 209,2±9" > 0,5 > 0,5 > 0,5

Время агрегации тромбоцитов с:

АДФ, с 17,3±1,0 16,2±0,5 15,6±0,2 > 0,5 > 0,5 > 0,5

гемолизатом эритроцитов, с 17,7±1,4 15,9±1,2 15,3±0,2 > 0,5 > 0,5 > 0,5

ристомицином, с 17,1±1,3 15,7±0,9 16,2±0,3 > 0,5 > 0,5 > 0,5

Фактор Виллебранда, % 125,7±6,8 108,5±5,1 100,0±1,5 < 0,05 < 0,001 >0,5

Таким образом, проведенное нами исследование позволило уточнить распостраненность ВА при некоторых видах аутоиммунной патологии; изучить особенности клиники, связанные с наличием в крови этих антикоагулянтов; выделить основные типы ВА и оценить

их патогенность; определить связь различных проявлении этой иммунной тромбофилии, в том числе и невынашиваемости беременности, с . различными функциональными типами ВА; апробировать способы лечения больных при использовании различных фармакологических средств и дискретного плазмафереза, а также оценить их эффективность; уточнить методы лабораторного контроля за достаточностью проведенной терапии и определить показания к повторным курсам лечения, выбору того или иного вида терапии.

Таблица 10

Влияние плазмафереза на показатели системы гемостаза у больных нммуннымн тромбофнлиями с ВА в крови

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

До лечения 1

После лечения^ 2

Контроль 3

Р 1-2

Р 1-3

А. Коагуляционный гемостаз. КВС ГЛГ1, с

АПТВ. с " V

Протромбиновое время с разведенным тромбе ластином, с Время свертывания с ядом гюрзы

с__________

Эхискриновое время, с

Тесты смешивания: КВС смеси, с

136,8±10,9 58,8±ЗХ

40,0±2,9^

29,5±0,5 42,3±3,8

99,5±12,5 ~48,9±1,3_

34,9±3,6

79,3±2,1 40,8±0,5

30,3±0,5

30,3±0,2 30,611,5"

29,8±0,8 29,8±0,8

204,7±14,7

150,3±5,9

148,6±4,8

< 0,02 <"0,05

< 0,02

>0,5 < 0,01

<0,001

< 0,001 <0,001

<0,01

> 0,5_ < 0,001

<0,001

АПТВ смеси, с ____ ___

Протромбиновое время смеси с разведенным тромбопластином, с Время свертывания смеси с ядом гюрзы,^

В^Тромбоцитарный гемостаз. Количество тромбоцитов, х 10"9/л Время агрегации тромбоцитов с: "АДФ, с ^ гемолизатом эритроцитов, с _ (жстомицином, с Фактор Виллебранда, %_

105,9±6,6

49.512.3 46,611,9

162,5114,9

19,8+1,7

18.911.4

16,0±0,5 129,316,3

74,1 ±4,1 42,711,9 ^2,0±1,6

171,8± 17,9

16,2+0,6 15,8+0,8 "16,110,4 111,3±4,6

74,411,8 40,4±1,1 41,4±0,5

209,2+9,0

15~610,2 15 310,2 16,2±0,3 100.0±1,5

< 0,001 < 0,02 <0,05

> 0~5

< 0,02 < 0,02

> 0 "5

<0,02

<0,001 < 0,001

< 0,05

< 0^1

<0,02 < 0,02 >0,5 < 0,01

В ыВО д ы

1. На основе применения комплекса лабораторных тестов, в том числе впервые разработанных в нашей клинике, установлено, что иммунная гипокоагуляционная тромбофилия, связанная с наличием в крови волчаночных антикоагулянтов, с наибольшей частотой выявляется у больных СКВ (38%), при узелковом периартериите (71%) и у женщин с упорной невынашиваемостью беременности без фоновой генитальной патологии (44%). Среди идиопатических иммунных тромбофшшй на долю этих форм приходится более половины (52%) всех случаев.

2. Тромбозы, ишемии органов и внутриутробная гибель плода, связанные с наличием в крови волчаночных антикоагулянтов, являются частыми формами нарушений у лиц молодого и среднего возраста, чем определяется высокое медико—социальное значение этой патологии.

3. Наибольшей тромбогенностью обладают волчаночные анти— коагулянты, вызывающие не только удлинение каолинового времени свертывания и АПТВ, но и протромбинового теста с разведенным тромбопластином, а также проб с ядами гюрзы и многочашуйчатой эфы.

4. Геморрагический синдром у больных с волчаночными антикоагулянтами в наибольшей степени связан с дисфункцией тромбоцитов — замедлением их агрегации при стимуляции АДФ и гемолизатом эритроцитов. Он не зависит от типов ВА. При устранении эффектов ВА эти нарушения функции тромбоцитов резко ослабляются.

5. Лечение глюкокоргикостероидами не устраняет клинических и лабораторных проявлений волчаночных антикоагулянтов.

6. Дискретный плазмаферез приводит к временной (до 2-6 и более месяцев) нормализации коагуляционных тестов у больных с ВА, способствует устранению у них ишемических явлений и нарушений развития плода.

7. Комплексное применение плазмафереза и иммунодепрес-сантов — высоко эффективный метод устранения клинических и лабораторных проявлений действия ВА.

8. У женщин с упорной невынашиваемостью беременности связанной с наличием в крови волчаночных антикоагулянтов комплексная терапия плазмаферезом в сочетании с гепарино-терапией и дезагрегантами позволяет практически во всех случая: успешно завершить беременность. Осложнения при таком лечешп нами не наблюдались, развитие рожденных детей было нормальным

9. Тесты, характеризующие тромбинемию, в частности выявляющие РФМК в плазме, при наличии в крови ВА част бывают отрицательными, что не исключает наличия у больны высокой тромбогенной опасности. В процессе успешной терапи; может наблюдаться парадоксальный переход отрицательны паракоагуляционных тестов в положительные.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение некоторых методических подходов в экспресс-диагностике нарушений системы фибринолиза.// Гемостаз: его механизмы, регуляция, клиника: Тез. докл. Всероссийской конференции студенческих научных обществ. — М., 1981. — с. 35— 36.

2. Циркулирующие антикоагулянты волчапочного типа у больных системными васкулитами.// Тез. докл. VI съезда терапевтов Алтайского края. — Барнаул, 1989. — с.91— 92. (Соавт. Г.В.Сердюк, Г.М.Морозов).

3. Люпус—антикоагулянт у больных системной красной волчанкой.//Там же. — с. 90—91. (Соавт. Г.В.Сердюк)

4. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчапочного тина.// Тер. архив. — 1989. - N 7. - с. 124-128. (Соавт. З.С.Баркаган, Г.В.Сердюк, Н.И.Антонович, Л.И.Морозова, Ю.Э.Бахарсв).

5. Клиническое значение волчаночнмх аптикоагулянтов.// IV Всесоюзный съезд ревматологов. — Минск, 1991. — с. 54. (Соавт. З.С.Баркаган, Г.В.Сердюк).

6. Клиническое значение антнфосфолипидпых антикоагулянтов волчаночного типа у больных СКВ.// Тез. докл. I Всероссийского пленума ревматологов. — Пятигорск, 1991. — с. 9. (Соавт. З.С.Баркаган, Г.В.Сердюк).

7. Методика выявления и клиническое значение волчаночного антикоагулянта.// Клинико—лабораторная диагностика предтромбоза и тромботнческих состояний. — Санкт-Петербург, 1991. - с. 87-92. (Соавт. Г.В.Сердюк).

8. Динамика показателей ядовых коагуляционных тестов в плазме больных с волчаночными антикоагулянтами.// Проблемы теоретической и прикладной токсинологии: Тез. докл. I Всесоюзной токсинологической конференции. — Ашхабад, 1991. — с. 38. (Соавт. Г.В.Сердюк, Л.П.Цывкина).

9. Новые методы лабораторной 'диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания' (ДВС— синдрома)./ Метод, рекомендации. — М., 1991. — 23 с. (Соавт. З.С.Баркаган, В.А.Макаров, В.Г.Лычев и др.).

10. Спос. о лечения невынашиваемости беременности./ Положительное "решение на изобретение N 4939978 от' 29.01.1992. (Соавт. З.С.Баркаган, Г.В.Сердюк).

11. Антикоагулянты волчаночного типа. Клиническое значение, диагностика, лечение./Метод. рекомендации. — Барнаул, 1993. - 18с. (Соавт. З.С.Баркаган, Л.П.Цывкина, Г.В.Сердюк, Н.И.Антонович).

12. Антифосфолипидная болезнь.// Современные проблемы ревматологии. Тез. докл. I съезда ревматологов России. — Оренбург, 1993. - с. 80-81. (Соавт. З.С.Баркаган, Г.В.Сердюк).

13. On unusual results of the phospholipid independent snake venom test in the patients with lupus anticoagulant and high thrombotic tendency.// Lupus. - 1994. - v. 3. - N 4. - p. 351. (Coauth. Z.S.Barkagan, G.V.Serdyuk, L.P.Tsyvkina).