Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Невынашивание беременности: диагностика и коррекция гемостазиологических нарушений

На правах рукописи

Фёдорова Оксана Станиславовна

НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Безнощенко Галина Борисовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична Кандидат медицинских наук Дурягина Светлана Геннадьевна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ».

Защита состоится 2004 г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета К 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ» (656038 Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ» (656031 Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «

■2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Шахматов И.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности является одной из основных форм акушерской патологии и важнейшей составляющей репродуктивных потерь. Частота осложнения остается стабильной в течение многих лет и достигает 15-20% желанных беременностей. На долю недоношенных детей приходится до 50% случаев мертворождений, 60-70% — ранней неонатальной и 65-75% - детской смертности (Сидельникова В.М., 2000; Кулаков В.И., 2002).

Многие исследователи уделяли внимание выяснению причин и изучению патогенеза развития данного осложнения беременности. В последние годы, наряду с традиционными причинами невынашивания беременности (воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции, генетические факторы, пороки развития женских половых органов, эндокринопатии, предшествующие аборты), учеными выделена группа наследственных и приобретенных дефектов гемостаза - тромбофилий, приводящих к потере беременности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Матвеева Т.Е., 2002; Hughes G.R.V., 1986; Bick R.L., 1998; Brenner В., 2000). В этой группе нарушений гемостаза особое место занимает гематогенная гипокоагуляционная форма тромбофилий - ан-тифосфолипидный синдром (АФС), обусловленный циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа. Клинические проявления данной патологии разнообразны, так как антифосфолипидные антитела не обладают органоспеци-фичностью (Баркаган З.С., 1996; Бондарь О.Е., 1996; Зубаиров Д.М., 1996; Ogasawara M., 1996). В акушерстве циркуляция антикоагулянта волчаночного типа может проявляться прерыванием беременности на различных сроках, привычным невынашиванием, синдромом потери плода, плацентарной недостаточностью, внутриутробной гибелью плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, гестозом, тромботическими осложнениями (Баркаган З.С., 1991; Сердюк Г.В., 1993; Агаджанова А.А., 1999; Алекберова З.С., 2002; Brenner В., 2000). Невынашивание беременности является самым частым осложнением циркуляции антикоагулянта волчаночного типа в крови и без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается в 90-95% случаев (КидралиеваА.С, 1991; Насонов Е.Л., 1999; Фаткуллин И.Ф., 2002). Частота выявления волчаночного антикоагулянта при привычном невынашивании беременности составляет 27-42%, при синдроме потери плода - 17-59%, внутриутробной гибели плода- 17,6% (Дорохов А.Е., 1994; Мака-цария А.Д., 2001; Матвеева Т.Е., 2002). В популяции АФС выявляется у 5% населения (Triplett D.A., 1992).

Высокая медико-социальная значимость невынашивания беременности и значительная распространенность гемостазиологических нарушений требуют разработки алгоритма обследования пациенток даже после первой самопроизвольной потери беременности, создания единой организационной системы и тактики ведения женщин на прегравидарном этапе и в период гестации.

Цель исследования: снижение репродуктивных потерь у пациенток с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа путем ранней диагностики гемостазиологических нарушений и их своевременной коррекции. I РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ

I »ИБЛ «ОПЕКА

р ЗЩ|

Задачи исследования:

1. Выявить особенности общего и акушерского анамнеза у женщин с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа;

2. Оценить некоторые гемостазиологические изменения в динамике гес-тационного периода и на прегравидарном этапе у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе в сравнении с аналогичными показателями у женщин с благоприятным акушерским анамнезом;

3. Определить зависимость выявления антикоагулянта волчаночного типа от наличия беременности и оценить уровень маркеров активации системы гемостаза при циркуляции антикоагулянта волчаночного типа вне беременности и в период гестации;

4. Разработать алгоритм обследования и систему ведения женщин с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа на прегравидарном этапе и в период гестации; определить эффективность их внедрения.

Научная новизна.Установлено, что у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа достоверно чаще выявляются воспалительные заболевания экстрагениталь-ной локализации и хронические вирусные инфекции в сравнении с аналогичными показателями у женщин, имеющих благоприятный акушерский анамнез, а прерывание беременности происходит, в основном, в сроках более 20 недель гестации.

Уточнено, что у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока повышение маркеров активации коагуляционного звена гемостаза (растворимые фибрин-мономерные комплексы) происходит, главным образом, в первом триместре, тогда как у женщин с физиологическим течением беременности — во втором триместре.

Выявлено, что антикоагулянт волчаночного типа чаще обнаруживается на прегравидарном этапе (51,4%), чем во время гестации (34,3%) у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе.

Обоснована необходимость динамического исследования показателей гемостаза у беременных с невынашивание в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа для ранней диагностики и своевременной коррекции гемостазиологических нарушений.

Практическая значимость работы. Для практического применения разработан алгоритм обследования пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе с целью выявления циркуляции антикоагулянта волчаночного типа и активации свертывающей системы крови на прегравидарном этапе.

Обоснована и внедрена тактика ведения пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа на прегравидарном этапе и во время беременности.

Внедрение результатов работы в практику. В практику работы акушерских стационаров (дневной стационар женской консультации МУЗ «Городская поликлиника №8», дневной стационар МУЗ «Женская консультация №1», МУЗ «Родильный дом №4») и женских консультаций (№№1, 8) г. Омска внедрены основные тактические и организационные формы ведения данного контингента больных.

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, ЦПК и ППС ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии МЗ РФ».

Результаты исследования нашли отражение в информационных письмах департамента здравоохранения администрации г. Омска:

- информационное письмо: «Синдром потери плода и антифосфолипид-

ный синдром» (Омск, 2002);

- информационное письмо: «Тромбофилические состояния в акушерстве»

(Омск, 2002).

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на: научно-практическом семинаре «АФС в акушерско-гинекологической практике» (г. Омск, 2002); совместном заседании ассоциации акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов «Тромбофилии в акушерской практике» (г. Омск, 2002, 2004 гг.); научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов и неонатологов городского родильного дома №4 «Невынашивание беременности и иммунные формы тромбофилий» (г. Омск, 2003); научно-практической конференции акушеров-гинекологов города «Экстрагенитальная патология и перинатальные потери» (г. Омск, 2003); 1-ой межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелио-логии» (г. Омск, 2003); научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности, тактические подходы» (г. Омск, 2004); совместном заседании сотрудников кафедр акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии МЗ РФ» (г. Омск, 2004), заседании ЦМК (г. Омск, 2004), заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья материнства и детства» (г. Барнаул, 2004); отражены в 7 публикациях и двух информационных письмах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе наблюдаются гемостазиологические нарушения в виде циркуляции антикоагулянта волчаночного типа в 51,4% случаев.

2. Раннее выявление антикоагулянта волчаночного типа у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и применение своевременной комплексной терапии имеющихся нарушений позволяют уменьшить число репродуктивных потерь.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы. Общий объем диссертации составляет 130 страниц компьютерного текста; фактические данные иллюстрированы 14 рисунками, 32 таблицами. Указатель литературы включает 146 источников отечественных авторов и 96 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для достижения основной цели и решения поставленных задач в исследование было включено 137 женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. Отбор пациенток происходил

случайно, по мере поступления на консультативный специализированный прием по невынашиванию беременности женской консультации МУЗ «Городская поликлиника №8» г. Омска (гл. врач - Г.В. Глотов, зам. гл. врача по акушерству и гинекологии, к.м.н. - Е.С. Гаврилова).

При отборе из общей совокупности были исключены женщины с пороками развития половых органов, выраженной эндокринной патологией, системными ревматоидными заболеваниями, инфекционной патологией в стадии обострения или подострого течения, инфекциями, передающимися половым путем: из них - 67 во время беременности (основная группа) и 70 -вне беременности (группа сравнения). Возраст обследованных составил соответственно 20-38 лет (27,04±0,46) и 20-43 лет (27,54±0,35). Контрольные группы была представлена 29 повторнородящими женщинами (контрольная группа 1 - К-1) и 19 пациентками вне беременности (контрольная группа 2 - К-2) с благоприятным исходом первых родов и без самопроизвольных репродуктивных потерь в анамнезе. Их возраст составил соответственно 22-39 лет (29,52.±0,79) и 24-43 лет (34,00±0,79). Количество пациенток было минимально достаточным для получения результатов с уровнем достоверности р<0,05. Основная и группа сравнения были сопоставимы по анамнезу и возрасту.

Проведенное нами исследование можно представить как исследование серии случаев с элементами когортного (рис. 1). Во всех группах изучали социальный статус, семейное положение, наличие экстрагенитальной патологии, возраст начала и характер менструальной функции, наличие гинекологических заболеваний, заболеваний, передающихся половым путем, ШгсИ-инфекций, осложнений предыдущих беременностей и родов, структуру исходов предыдущих беременностей, наличие у кровных родственников самопроизвольных репродуктивных потерь, ранних инсультов, тромбоэмболии и инфарктов, наследственных заболеваний. Условия проживания и питания женщин во всех группах были удовлетворительными и в среднем одинаково сопоставимыми.

Подавляющее большинство пациенток во всех группах были социально адаптированы.

Проводилось общеклиническое обследование, включающее данные осмотра по органам и системам, внутреннее и наружное акушерское и гинекологическое исследование; консультации смежных специалистов. В клиническое обследование входил комплекс методов: развернутый анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ, по показаниям - эхо-кардиография и др. Обследование, помимо общеклинического, включало выявление эндокринной патологии, возможных инфекционных факторов, генетической патологии в супружеской паре.

Оценка лабораторных показателей производилась до начала лечения. При оценке показателей системы гемостаза показатели сравнивались с данными контрольных групп, представленных пациентками с благоприятным акушерским анамнезом. Исследование системы гемостаза проводилось в динамике: до 16 нед., в 17-27 нед., 28-37 нед.. Женщины обследовались на выявление волчаночного антикоагулянта дважды с интервалом в 6 недель (по показаниям контроль параметров гемостазиограммы проводился чаще).

Для определения активированного парциального времени свертывания

Рис. 1. Дизайн исследования (пролонгированное, сравнительное, контролируемое исследование)

крови (АПТВ), протромбинового времени (ПВ), количества фибриногена, количества растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), фиб-ринолиза, наличия волчаночного антикоагулянта (ВА), исследования агрегации тромбоцитов применялись реактивы фирмы .«Технология-стандарт» (г.Барнаул). Исследования на наличие молекулярных маркеров активации системы гемостаза (комлексы тромбин-антитромбин (ТАТ), пластиночный фактор 4 (PF4), суммарные антифосфолипидные антитела (АФА)) проводились на базе лаборатории гемостаза кафедры акушерства и гинекологии МПФ ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Макацария).

Состояние плода оценивали по данным пренатального биохимического скрининга £х,-фетопротеин, хорионический гонадотропин), ультразвуковой биометрии, допплерометрического исследования кровотока в маточных сосудах, сосудах пуповины и плода.

При статистической обработке собранного материала проводился вариационный и альтернативный анализ, определялась достоверность различий показателей и средних величин.

Результаты исследования и обсуждение

Анамнестические данные обследованных пациенток свидетельствовали о том, что весьма распространенным заболеванием была хроническая же-лезодефицитная анемия (ЖДА). В основной группе хроническая ЖДА (73,1%) встречалась в 2,1 раза чаще (р<0,05), чем у пациенток группы сравнения (34,3%); в группе К-1 (82,6%) чаще, чем в группе К-2, в 1,9 раза (р<0,05).

Хронический пиелонефрит более часто отмечен в основной группе (17,9%) пациенток (р<0,05). Артериальная гипертензия выявлена у 10,4% женщин основной группы и у 10,0% - группы сравнения, в группах К-1 -17,2%, К-2 - 22,2%.

Варикозная болезнь нижних конечностей в равной степени (р>0,05) выявлена в основной группе и группе сравнения (16,4% и 17,2% соответственно); тромбофлебит глубоких вен голеней имел место у женщин с невынашиванием беременности: в период гестации в 3,0% случаев, вне беременности - в 2,9% (р>0,05). В группе сравнения зарегистрировано состояние после рецидивирующего тромбоза мозговых сосудов (1,4%).

Удельный вес аллергических реакций был в основной и группе сравнения соответственно в 43,3% и 28,6%, в группах К-1 и К-2 - 13,8% и 15,8%; достоверно чаще аллергические проявления встречались в основной и группе сравнения (р<0,05), между остальными группами отличий не было (р>0,05).

У родственников привычное невынашивание встречалось только в основной и группе сравнения (соответственно в 10,4% и 7,1% случаях). Тром-ботические осложнения у родственников обследуемых отмечены лишь в основной группе и группе сравнения (4,5% и 4,3% соответственно).

Из представленных данных о гинекологической патологии выявлено, что хронический сальпингоофорит чаще (р<0,05) наблюдался у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе (31,3% — в основной группе и 42,9% - в группе сравнения). Доля хронического эндометрита в основной

группе (14,9%) была достоверно (р<0,05) меньшей, чем в группе сравнения (31,4%).

Имели ранее эпизод инфекций, передающихся половым путем (ИППП) в основной группе 34,3% женщин и в группе сравнения — 55,7% (р>0,05). Наибольший удельный вес среди ИППП занимал генитальный герпес: его доля составила в основной группе 52,2%, в группе сравнения - 43,6% (р>0,05); в целом доля генитального герпеса была большей, чем остальных ИППП (р<0,05). Все виды ШпЛ-инфекций выявлялись практически с одинаковой частотой во всех группах, за исключением герпетической инфекции, которая чаще (74,6%) встречалась в основной группе (р<0,05).

При сравнении удельного веса осложнений беременности и послеродового периода (по данным анамнеза) у женщин с невынашиванием беременности и благоприятным исходом гестации выявлены определенные различия. Отечная форма гестоза и гестоз легкой степени (с триадой Цангенмей-стера) встречались одинаково часто (23,8% и 19,5% соответственно) в основной группе, однако в группе контроля-1 значительно реже отмечен гестоз легкой степени в сравнении с отечной формой (26,0% и 8,5% соответственно).

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) в группе контроля не встречалась, в то время как у женщин с невынашиванием беременности (основная группа) это осложнение составило 7,5%, в группе сравнения - 5,7%; в популяции ПОНРП (Кулаков В.И., 1994) встречается реже (1,5%).

Частота угрожающего прерывания беременности, по данным анамнеза, в основной группе (73,1%) и группе сравнения (75,7%) в 2,6 раза превышала таковую в контрольной группе-1. Плацентарная недостаточность составила (при предыдущих беременностях) в основной группе 43,3%, в группе сравнения - 40,9% случаев.

Среди репродуктивных потерь основной и группы сравнения таковые преобладали (р<0,05) в 1 триместре: самопроизвольные аборты (соответственно - 86,4% и 77,8%), неразвивающиеся беременности - 75,0% и 79,5%; доля репродуктивных потерь в сроках 13-21 и 22-27 нед. оказалась практически одинаковой (р>0,05): 27,7% и 10,8%, 29,9% и 13,4%, соответственно. Удельный вес женщин с синдромом потери плода (СПП) составил в основной группе 47,8% и 68,6% - в группе сравнения (р<0,05); доля привычного невынашивания имела статистические равные показатели в данных группах (43,3% и 50,0% соответственно). Удельный вес живых детей составил 11,6% у пациенток основной и 1,7% - у женщин группы сравнения.

По данным патоморфологического исследования плодов и плацент основной причиной гибели плодов явилась внутриматочная асфиксия (62,5%) вследствие плацентарной недостаточности без признаков ВУИ; преобладали потери в антенатальном периоде (59,0%).

При анализе собственного материала пациентки с невынашиванием беременности в анамнезе (п=137) были поделены на две группы в зависимости от наличия антикоагулянта волчаночного типа (АВТ): 59 человек с обнаруженным АВТ и 78 - без такового.

При оценке соматической патологии у данного контингента было выявлено, что персистирующие вирусные инфекции (ЦМВИ и ВПГ) и экстраге-

нитальные заболевания с очагами хронических воспалительных процессов (пиелонефрит, тонзиллит) встречались чаще у пациенток с циркуляцией волчаночного антикоагулянта (р<0,05). Так, при наличии АВТ ЦМВИ выявлена у 95,0%, ВПГ - у 91,5%, тонзиллит - у 22,0%, пиелонефрит - у 30,5%, без наличия АВТ - соответственно - 78,2%, 65,4%, 9,0% и 11,5%. По данным Г.В. Сердюк (1993), циркуляция АВТ чаще встречается у пациенток с инфекционной патологией. Исследования А.Д. Макацария, Н.В. Долгушиной (2002) показали, что герпетическая инфекция является возможным предиктором развития антифосфолипидного синдрома.

Тромбоз глубоких вен в анамнезе выявлен только у женщин с АВТ - 8,7%; у пациентки после рецидивирующего тромбоза артерий мозжечка и спи-нальных артерий и самопроизвольным абортом в сроке 6 недель беременности в анамнезе также выявлена циркуляция АВТ. Доля эпизодов невынашивания у родственниц женщин с АВТ составила 13,6%, без наличия АВТ — 9,0% (р>0,05); доля тромбозов у родственников была соответственно в 5,1% и 3,8% (р>0,05) случаев.

Проведенный анализ по отдельным инфекциям, передающимся половым путем (ИППП), среди женщин с невынашиванием беременности не выявил достоверных различий их удельного веса в зависимости от циркуляции АВТ. Так, генитальный герпес, имеющий большую долю среди ИППП у женщин с невынашиванием, при циркуляции АВТ составил 22,0%, без таковой -20,5% (р>0,05).

По данным анамнеза, различий в частоте возникновения гестоза в зависимости от наличия антикоагулянта волчаночного типа не было, однако при этом удельный вес легкой и средней степени тяжести гестоза преобладал в группе женщин с циркуляцией волчаночного антикоагулянта (42,4%) над долей отечной формы (16,9%) - р<0,05; в группе пациенток без циркуляции волчаночного антикоагулянта таковых отличий не выявлено (15,4% и 17,9% соответственно).

Угрожающее прерывание беременности, преждевременные роды и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (по данным анамнеза) встречались одинаково часто в группах вне зависимости от циркуляции антикоагулянта волчаночного типа.

Плацентарной недостаточностью достоверно чаще (р<0,001) осложнилась предыдущая беременность у пациенток с невынашиванием беременности при наличии антикоагулянта волчаночного типа, чем без циркуляции АВТ (соответственно - в 64,4% и 24,4% случаев). Задержка внутриутробного развития плода имела место у 23,7% женщин при наличии антикоагулянта волчаночного типа и у 7,7% - без такового (р<0,01).

При различных вариантах невынашивания беременности антикоагулянт волчаночного типа (АВТ) отмечен с неодинаковой частотой. Наиболее редко (19,2%) АВТ выявлялся при самопроизвольном аборте до 12 недель; более часто - при неразвивающейся беременности (64,7%), потерях в больших сроках (50,0%), привычном (48,4%) невынашивании (р<0,05). В структуре перинатальных потерь предыдущих беременностей АВТ выявлен у 59,4% пациенток; при однократной репродуктивной потере - в 38,4% случаев. По данным Г.В. Сердюк (1993), А.Е. Дорохова (1994), волчаночный антикоагулянт определяется в 44,0% случаев привычного невынашивания и

чаще встречается у пациенток с поздними выкидышами; по наблюдениям А.Д. Макацария (2002) - в 65,0% привычного невынашивания в сроках более 10 недель.

В процессе развития физиологической беременности проведен сравнительный анализ показателей гемостаза в группе беременных в сопоставлении с данными вне гестации (табл. 1). Повышение РФМК отмечено во 2 и 3 триместрах на 34,0% и 40,1% соответственно (Р<0,001). Достоверной разницы между уровнем РФМК вне беременности и в 1 триместре не выявлено. Со 2 триместра имелась тенденция к нарастанию количества фибриногена: во 2 триместре - на 17,8%, в 3-ем - на 25,4% (Р<0,05 и <0,001).

Таким образом, в процессе развития физиологической беременности отмечено постепенное нарастание концентрации основного субстрата свертывания крови - фибриногена от 1-го триместра к 3-му; увеличение содержания в крови продукта действия активного тромбина на фибриноген -растворимых фибрин-мономерных комплексах - со 2-го триместра геста-ции; постепенное снижение тромбоцитов при сохранении их функциональной активности на уровне вне беременности. Нарастание коагуляционного потенциала у беременных отмечено и другими авторами (Серов В.Н., Макацария А.Д., 1987).

Таблица 1

Сравнительная оценка показателей гемостаза женщин вне и во время беременности, имеющих благоприятный исход родов без репродуктивных потерь, М±т

Показатели Триместры Вне беременности P * г 1 Р ** Г 2 Р *** Г 3

I II III

АПТВ, с 37,30 ±1,03 36,70 ±1,39 36,80 ±1,84 35,20 ±1,18 >0,05 >0,05 >0,05

ПВ, с 14,50 ±0,44 14,10 ±0,60 14,50 ±0,70 14,30 ±0,47 >0,05 >0,05 >0,05

Фибриноген, г/л 2,40 ±0,10 2,64 ±0,15 2,91 ±0,15 2,17 ±0,16 >0,05 <0,05 <0,001

РФМК, мг/100мл 5,83 ±0,31 7,58 ±0,60 8,35 ±0,76 5,00 ±0,19 >0,05 <0,001 <0,001

Фибринолиз, часы-мин. 3:51:34 ±0:12.0 3:06:22 ±0:13:0 3:40:33 ±0:12:0 3:58:20 ±0:20:00 >0,05 <0,01 >0,05

Агрегация тромбоцитов, с 16,10 ±1,03 18,00 ±1,02 17,50 ±1,08 16,90 ±0,71 >0,05 >0,05 >0,05

Степень агрегации, % 92,90 ±6,80 79,90 ±6,80 81,80 ±7,10 79,40 ±5,12 >0,05 >0,05 >0,05

Тромбоциты, 10/л 208,20 ±3,58 192,90 ±2,04 194,40 ±2,91 205,60 ±5,93 >0,05 <0,05 >0,05

*Pj - достоверность различия показателей I триместра и данных вне беремен-

ности; **Р2 - показателей II триместра и данных вне беременности; ***Р3-

показателей III триместра и данных вне беременности.

Таблица 2

Оценка уровня РФМКу беременных с невынашиванием беременности и женщин контрольных групп, М±т

Триместры Уровень РФМК в группах Р* р"

Основная Контроль-1 Контроль-2

I 7,33+0,49 5,83+0,31 5,00+0,19 <0,05 >0,05

II 8,80+0,38 7,58+0,60 <0,001 <0,001

III 8,85+0,51 8,35+0,66 <0,001 <0,001

Р* — достоверность различия между уровнем РФМК в основной и группе конт-роля-1; Р** — между уровнем РФМК в группах контроля 1 и 2

Различия в уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) между контрольными группами появляются со второго триместра (Р<0,001), однако в основной группе уровень РФМК значительно повышается уже в 1 триместре в сравнении с этими данными (табл. 2) у небеременных на 46,6% (Р<0,05), что может способствовать раннему нарушению кровообращения в сосудах матки и хориона.

Во 2 и 3 триместрах уровень РФМК у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе оказался несколько выше, чем в группе К-1, однако данный показатель значительно выше (Р<0,001) у беременных обеих групп (в отличие от небеременных). Уровень РФМК также достоверно выше (Р<0,01) у пациенток группы сравнения (вне беременности, имеющих репродуктивные потери в анамнезе) в сравнении с данными у женщин контрольной группы-2 (вне беременности с благоприятным акушерским анамнезом). Доля женщин с повышенным уровнем РФМК составила в группе сравнения 42,8%; в основной группе: в 1 триместре беременности - 25,4%, во 2 триместре - 31,3%, в 3-ем - 23,9%.

Для определения уровня молекулярных маркеров активации системы гемостаза было обследовано 30 женщин группы сравнения. У 60,0±6,6% оказалось повышенным содержание комплексов тромбин-антитромбин (TAT) и у 13,3±6,8% - 4-го пластиночного фактора (PF4). Средний уровень TAT в группе сравнения составил 16,5±6,6 мг/л, PF4 - 4,9±1,5 мг/л. Вполне очевидно, что у женщин с невынашиванием беременности на прегравидарном этапе активировано как коагуляционное, так и тромбоцитарное звено гемостаза.

В основной группе проведено исследование количества фибриногена, РФМК, агрегации тромбоцитов и количества тромбоцитов в зависимости от степени выраженности нарушения плодово-плацентарного кровотока (ППК).

Были выделены две группы: в первую вошли пациентки с нарушением ППК при настоящей беременности (n=12), во вторую - женщины с нормальными показателями ППК (n=50). Нарушение кровотока зафиксировано в различные сроки беременности (от 24 до 32 нед.); при этом анализ показателей гемостаза проведен у этих женщин во всех триместрах. Так, в 1 триместре содержание фибриногена и РФМК (рис. 2, 3) в группе со сни-

женным ППК было достоверно выше (на 19,4% и 35,5% соответственно), чем при показателях ППК, соответствующих сроку беременности у пациенток основной группы с нормальным ППК. В первом триместре в группе женщин с нарушением ППК уровень фибриногена и РФМК оказался выше (Р<0,001), чем в группе контроля-1 (на 25,9% и 39,7% соответственно); при нормальном ППК у пациенток основной группы эти данные не отличались от показателей женщин с физиологическим течением беременности.

Во втором триместре содержание РФМК было достоверно выше в группе с нарушенным плодово-плацентарным кровотоком (на 21,6%). При этом сравнение уровня РФМК с данными группы К-1 показало, что их значение во втором триместре при нормальном кровотоке достоверно не отличается от уровня группы К-1, но достоверно выше (Р<0,05) при снижении ППК (на 27,1%)

В третьем триместре беременности выявлены достоверные отличия уровня фибриногена, РФМК, времени агрегации тромбоцитов между данными группы с нарушением кровотока и данными женщин с нормальным кровотоком и невынашиванием беременности в анамнезе. Уровень фибриногена в 3 триместре у наблюдаемых основной группы с нарушением ППК был выше на 16,2% в сравнении с показателями группы с нормальным ППК (Р<0,05) и на 14,2% — в сравнении с данными группы с благоприятным акушерским анамнезом. Содержание РФМК было больше на 30,0% при снижении ППК, чем при наличии нормального ППК (Р<0,001) и на 29,4% - в сопоставлении с данными женщин с благоприятным акушерским анамнезом (Р<0,001). Время агрегации было достоверно удлинено (Р<0,001) у пациенток с нарушением ППК при нормальном содержании тромбоцитов во всех группах (рис. 4)

Рис 2 Содержание фибриногена (г/л) у беременных с невынашиванием (при сниженном и нормальном ППК) и повторнородящих с благоприятным акушерским анамнезом

ППК снижен ГОЖ норма контрольная

группа-1

О 1 триместр Ш2 триместр ПЗ триместр

ППК снижен ППК норма контрольная

группа-1

В 1 триместр ■ 2 триместр □ 3 триместр

Рис. 3. Содержание РФМК (мг/100мл) у беременных с невынашиванием (при сниженном и нормальном ППК) и повторнородящих с благоприятным акушерским анамнезом

Рис. 4. Время агрегации тромбоцитов с УИА (с) у беременных

с невынашиванием (при сниженном и нормальном ППК) и повторнородящих с благоприятным акушерским анамнезом

Таким образом, у женщин с невынашиванием беременности, как и у пациенток с физиологическим течением гестации, имеет место прогрессирующее нарастание коагуляционного потенциала, но с более высоким и ранним (с 1-го триместра) повышением уровня маркеров активации коагуляционного звена (РФМК, ТАТ). В итоге это проявляется тромботической тенденцией в виде нарушения плодово-плацентарного кровотока, при котором повышенный уровень маркеров активации внутрисосудистого свертывания происходит уже в 1 триместре со снижением функциональной активности тромбоцитов к 3-му триместру, что можно расценить как нарушение адаптационных механизмов в динамике гестационного процесса.

Проведено обследование женщин всех групп с целью выявления циркуляции в крови антикоагулянта волчаночного типа. В контрольных группах волчаночный антикоагулянт не был выявлен при двукратном обследовании с интервалом в 6 недель. Вне беременности антикоагулянт волчаночного типа (АВТ) выявлялся чаще (р<0,05), чем в период гестации. Так, АВТ был выявлен среди пациенток с неблагоприятным акушерским анамнезом во время беременности у 34,3%, вне беременности - у 51,4% (р<0,05). При этом отмечено, что АВТ значительно чаще (р<0,01) выявляется у пациенток вне (90,0%) и во время беременности (56,8%), имеющих в анамнезе потери плода в сроках беременности более 20 недель, в сравнении с данными пациенток с потерями в 1 триместре беременности. Одни исследователи указывают на значительную роль циркулирующего волчаночного антикоагулянта в реализации самопроизвольных абортов больших сроков (Сердюк Г.В., 1993), другие - в сроках 10 недель и более (Макацария А.Д., Би-цадзе В.О., 2002).

Обследованы женщины с невынашиванием беременности и на наличие антифосфолипидных антител - АФА; при этом чаще (р<0,05) позитивные АФА определялись у беременных (73,3%), чем у пациенток вне гестации (40,0%). При сравнении удельного веса выявления АВТ и АФА у беременных с репродуктивными потерями в анамнезе установлено, что АФА выявляются чаще, чем АВТ в 2,14 раза (р<0,05); вне беременности доля выявления АФА не отличается от доли определения АВТ (р>0,05). Можно сделать предположение о том, что беременность, видимо, является фактором, затрудняющим выявление АВТ, но не влияет на определение АФА.

Уровень РФМК у беременных с АВТ (8,38 мг/100мл) был выше на 15,9% в сопоставлении с данными женщин без репродуктивных потерь, что может быть обусловлено избыточной активацией гемостаза и нарушением функции важнейших антикоагулянтов (протеина С и антитромбина III) у пациенток с наличием АВТ. При этом фибринолиз угнетен в группе женщин с АВТ в сравнении с данными здоровых беременных (Р<0,001). Это сопоставление между показателями повторнородящих с благоприятным акушерским анамнезом и беременных с наличием волчаночного антикоагулянта проведено в связи с тем, что сравнение данных показателей между пациентками с АВТ и без такового при невынашивании беременности не выявило различий (это может быть обусловлено наличием других форм тромбофи-лий, при которых уровень РФМК также остается высоким).

Достоверных различий между значениями молекулярных маркеров тром-бофилии в группах с выявленным АВТ и позитивными АФА у пациенток

группы сравнения (а также без АВТ и с отрицательными АФА) выявлено не было (Р>0,05) за исключением ТАТ: в группе женщин с выявленным АВТ содержание ТАТ (45,4 мг/л) оказалось в 2,3 раза выше, чем среди пациенток без АВТ (Р<0,01). Кроме того, повышение уровня PF4 выявлено только у женщин с позитивным результатом АФА; при негативных АФА повышения PF4 не зарегистрировано.

Проведено обследование 12 женщин основной группы с синдромом потери плода на выявление генетических форм тромбофилии. У 6 из них обнаружены следующие формы: одна имела гомозиготную форму мутации MTHFR C677T, одна - гетерозиготную форму полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена, трое ~ гетерозиготную форму мутации MTHFR C677T и одна - комбинированную генетическую форму тромбофилии, включающую гомозиготную форму полиморфизма «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена и гетерозиготные формы полиморфизма «1565Т/С» в гене Gp IIIa, полиморфизма «1166А/С» в гене рецептора ангиотензина II 1 типа, полиморфизма «I/D» в гене ангиотензинпревраща-ющего фермента и «455G/A» в гене фибриногена. У 7 из этих женщин обнаружен АВТ, у 4 -циркуляция АФА, у 4 — сочетание циркуляции АФА, АВТ и генетической формы тромбофилии.

В основной группе (n=67) нами были выделены две подгруппы: I-я - 23 (34,3%) беременных с наличием антикоагулянта волчаночного типа и П-я

- 21 (31,3%) пациентка с повышением уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) без циркуляции АВТ в различные сроки беременности. Во II подгруппе проводили традиционную профилактику невынашивания и плацентарной недостаточности без включения в схему низкомолекулярных гепаринов (НМГ). В I подгруппе при циркуляции волчаночного антикоагулянта и повышении уровня РФМК, наличии признаков угрозы прерывания беременности проводили дискретный плазмафе-рез до отсутствия циркуляции АВТ; введение НМГ (фраксипарина) в профилактических дозах (0,3 мл подкожно 1 раз в день) продолжали до уровня РФМК, соответствующего показателю при физиологическом течении беременности в зависимости от триместра; после курса НМГ назначались антиагреганты (аспирин 125 мг/сут. и дипиридамол 75 мг/сут.) в течение 3 недель; при необходимости фраксипарин применяли до родов с отменой препарата за 12 часов до родоразрешения; использовали спазмолитики, инфузии глюкозы с аскорбиновой кислотой; применяли фолиевую кислоту и витамины группы В (магне В6, пентовит) длительно; антиоксиданты (витамин Е) - после 12 недель. При отсутствии циркуляции АВТ плазма-ферез не назначали. В I подгруппе 65,2% женщин получили прегравидар-ную подготовку - аспирин, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, витамин Е в циклах зачатия, дискретный плазмаферез проведен трем пациенткам; также плазмаферез получили 56,5% женщин в 1 триместре и 8,7%

- повторно во втором. Во II подгруппе прегравидарная подготовка проведена 67,1% пациенток.

Критериями эффективности проводимой терапии во время беременности были: купирование признаков угрозы прерывания, нормализация маточ-но-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, уровня маркеров активации системы гемостаза (РФМК, агрегация тромбоцитов с УИА) и

исчезновение АВТ на фоне плазмафереза (ПА), отсутствие тромботичес-ких осложнений.

Уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и агрегация тромбоцитов являлись основными лабораторными критериями эффективности профилактического лечения у женщин обеих подгрупп. Контроль эффективности лечения проводили каждые 10 дней на фоне лечения, а также в 12, 17, 27 и 37 нед. Во всех случаях назначения НМГ проводился контроль уровня тромбоцитов на 5,7 и 10 сутки от начала лечения (тромбо-цитопения не зарегистрирована).

Диагноз угрозы прерывания беременности ставили на основании жалоб пациенток, гипертонуса миометрия по данным УЗИ, повышенной возбудимости матки при пальпации. Угрожающее прерывание беременности у женщин I подгруппы в 1 триместре было у 73,9%, во 2-ом - 60,9%, в 3-ем - в 26,1%; у пациенток II подгруппы соответственно - 85,7%, 36,7%, 18,6%. Лечение угрозы прерывания в обеих подгруппах проводилось с применением традиционных схем.

В I подгруппе через 10 дней от начала лечения (ПА+НМГ) признаки угрозы прерывания по клиническим данным сохранялись у 34,8% в 1 триместре; через 20 дней признаки угрозы прерывания купировались полностью. Во 2 триместре плазмаферез (ПА) проводили в 8,7% случаях (выявлена повторная циркуляция АВТ). Во 2 триместре при повышении РФМК и наличии угрозы прерывания беременности у женщин с АФС через 10 дней после начала лечения НМГ признаки угрозы прерывания сохранялись у 19,0%, через 20 дней - купировались полностью. В 3 триместре через 10 дней от начала лечения признаки угрозы прерывания не регистрировались.

В I подгруппе снижение плодово-плацентарного кровотока (ППК) на фоне терапии фраксипарином и антиагрегантами в сроках 20-27 недель зарегистрировано у 13,0%, во II подгруппе при лечении антиагрегантами - у 42,1% пациенток. Нарушение маточно-плацентарного (МПК) зафиксировано только в I подгруппе у 4,3% женщин, при проведении лечения он нормализовался. На фоне дальнейшего лечения низко-молекулярными гепаринами (фракси-парин) в I подгруппе плодово-плацентарный кровоток (ППК) восстановился у всех пациенток, но de novo выявлено его нарушение после 30 недель в 4,3% случаев, в которых ППК восстановился к родам на фоне приема НМГ и антиагрегантов. Во II подгруппе на фоне антиагрегантов (малые дозы аспирина, дипиридамол) нарушение плодово-плацентарного кровотока (ППК) имело место у 42,1% пациенток в 20-27 недель и в 28-38 недель - у 47,4% и сохранялось до родов в 31,6% пациенток.

Задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) по данным ультразвуковой биометрии в I подгруппе была выявлена у 9,1% пациенток, на фоне лечения НМГ к сроку родов ЗВУР в данной подгруппе не выявлялась. Во II подгруппе ЗВУР развилась в 31,6% случаев и сохранялась до родов. Одним из клинических критериев эффективности профилактики у женщин с циркуляцией волчаночного антикоагулянта явилось отсутствие тромботичес-ких осложнений.

Среди лабораторных критериев эффективности проводимой терапии использовали определение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и времени агрегации тромбоцитов с универсальным индук-

тором агрегации. Повышенный уровень РФМК у беременных с наличием волчаночного антикоагулянта определялся в 46,0%; укорочение времени агрегации тромбоцитов - в 28,2%. Через 10 дней от начала лечения НМГ и антиагрегантами уровень РФМК и времени агрегации тромбоцитов были в пределах значений для физиологического течения гестации. Во II подгруппе уровень РФМК при терапии антиагрегантами заметно не снижался, а время агрегации тромбоцитов восстанавливалось до нормы через 10 дней у всех пациенток.

В I подгруппе у 1 (4,3%) женщины беременность закончилась неблагоприятно: индуцированные роды в сроке 25 недель антенатально погибшим плодом вследствие внутриматочной асфиксии, вызванной абсолютной плацентарной недостаточностью без признаков внутриутробной инфекции. В данном случае лечение было начато в 24 недели при нарушении ППК тяжелой степени (позднее обращение и выявление АВТ) и проводилось в течение недели (была зарегистрирована гибель плода).

Во II подгруппе при повышении уровня РФМК и укорочении времени агрегации тромбоцитов назначались только антиагреганты без НМГ. Исход беременности в 23,8% случаев был неблагоприятным: в двух случаях - самопроизвольный аборт в 5 и 18 недель беременности; одни индуцированные роды в 33 нед. по поводу антенатальной гибели плода на фоне абсолютной плацентарной недостаточности с тяжелой степенью ЗВУР и преждевременные оперативные роды в 35 нед. на фоне тяжелой плацентарной недостаточности с прогрессирующей гипоксией плода и ЗВУР средней степени тяжести - ребенок жив; один случай - ранней неонатальной гибели плода с экстремально низкой массой тела и ЗВУР (кесарево сечение в 28 недель по поводу гестоза тяжелой степени, нарушения ППК 1 степени).

При подготовке пациенток к беременности на прегравидарном этапе и на фоне описанного лечения при беременности живых детей получено в I подгруппе - 95,7%, во II - 80,9% (р<0,05).

Наблюдаемые пациентки основной и группы сравнения были обследованы соответственно разработанному алгоритму (рис. 5); при отсутствии традиционных причин невынашивания беременности проведены исследования на выявление циркуляции антикоагулянта волчаночного типа, антифос-фолипидных антител и маркеров свертывания крови (растворимые фибрин-мономерные комплексы, агрегация тромбоцитов с универсальным индуктором агрегации, комплексы тромбин-антитромбин, 4 фактор тромбоцитов) для диагностики тромбофилического состояния. Была создана и внедрена система ведения женщин группы риска по невынашиванию беременности в период гестации и на прегравидарном этапе с наличием АФС (рис. 6).

Таким образом, своевременно назначаемая антитромботическая терапия (низкомолекулярные гепарины и антиагреганты) с применением прерывистого плазмафереза в комбинации с антиоксидантной терапией, назначение фолиевой кислоты и витаминов группы В позволила не только избежать развитие тромботических осложнений, но и у 95,7% женщин с гемос-тазиологическими нарушениями получить благополучные исходы гестации.

Рис. 5. Алгоритм обследования женщин с невынашиванием беременности

Рис. 6. Система ведения женщин с риском невынашивания беременности при наличии антикоагулянта волчаночного типа

выводы

1. У пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе частота хронических воспалительных заболеваний экстрагенитальной локализации и хронических вирусных инфекций достоверно выше таковой при наличии антикоагулянта волчаночного типа, чем при его отсутствии.

2. На фоне циркуляции антикоагулянта волчаночного типа у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе потери плода в 90,0% случаев происходят после 20 недель гестации.

3. В динамике развития физиологической беременности повышение концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов отмечается со второго триместра, тогда как у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и снижением плодово-плацентарного кровотока аналогичные изменения происходят в первом триместре.

4. При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе на прегравидарном этапе антикоагулянт волчаночного типа выявлен в 51,4%, на фоне гестации - в 34,3%, в то время как у женщин с благоприятным акушерским анамнезом он не определялся.

5. Уровень маркера активации коагуляционного звена гемостаза (растворимые фибрин-мономерные комплексы) у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе на прегравидарном этапе достоверно выше, чем у небеременных женщин с физиологическими родами в анамнезе.

6. Разработанный и внедренный алгоритм обследования и система ведения женщин с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа позволяют пролонгировать беременность и иметь ее благополучное завершение у 95,7% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии в анамнезе у женщины более одной самопроизвольной репродуктивной потери в любом сроке беременности необходимо обследование для выявления АВТ с использованием двухэтапного теста (скриниру-ющие и подтверждающие этапы). Рекомендуется проводить эти исследования после прерывания беременности на этапе прегравидарной подготовки с интервалом в 6 недель; при отрицательном или сомнительном результате в цикле зачатия исследование необходимо повторить до беременности и при ее наступлении.

2. Пациенткам с невынашиванием беременности в анамнезе на прегра-видарном этапе и в динамике гестации необходим мониторинг уровня маркеров активации системы гемостаза для своевременной коррекции выявленных нарушений с использованием антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов, витаминов группы В, фолиевой кислоты.

3. В группу риска по наличию антикоагулянта волчаночного типа следует относить пациенток с воспалительными экстрагенитальными заболеваниями (пиелонефрит, тонзиллит) и хроническими вирусными инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ), тромботическими осложнениями в анамнезе, плацентарной недостаточностью при предыдущих беременностях, наличием одной и более потерь беременности в анамнезе.

4. Необходимо проведение исследований на выявление антикоагулянта волчаночного типа и уровня маркеров активации свертывающей системы крови при нарушении плодово-плацентарного кровотока с целью патогенетической коррекции антиагрегантами и низкомолекулярными гепаринами, прерывистым плазмаферезом (до нормализации кровотока, уровня маркеров активации гемостаза и исчезновения АВТ).

5. Наблюдение женщин с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа, при подозрении на другие формы тромбофилии целесообразно осуществлять на специализированном приеме по невынашиванию при поликлинике, имеющей лабораторию гемостаза и дневной стационар, отделение эфферентных методов лечения; родоразрешение проводить в специализированном по преждевременным родам учреждении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гаврил ова Е.С. Организация специализированного приема по причине невынашивания беременности / Е.С. Гаврилова, Г.В. Глотов, О.С. Фёдорова // Очерки по истории медико-профилактического факультета Омской государственной медицинской академии (к 60-летию со дня организации). - Омск, 1998.-С.120.

2. Безнощенко Г.Б. Недонашивание беременности в условиях крупного административного центра Западной Сибири / Г.Б. Безнощенко, А. Б. Безнощенко, С.В. Баринов, О.С. Фёдорова // Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности. - Москва, 2000.-С.45.

3. Фёдорова О.С. Антифосфолипидный синдром и осложнения беременности / О.С. Фёдорова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции в рамках ассоциации «Здравоохранение Сибири». -Омск, 2000.-С.140.

4. Фёдорова О.С. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности / О.С. Фёдорова // Омский научный вестник: Сборник статей. - Омск, 2001. - С.90.

5. Фёдорова О.С. Невынашивание беременности и роль тромбофиличес-ких состояний / О.С. Фёдорова, Г.Б. Безнощенко // Материалы 3-го Российского форума Скорая помощь 2002. - Москва, 2002. - С.74.

6. Фёдорова О.С. Современные организационные технологии ведения беременных с тромбофилиями в условиях АТП-комплекса крупного города Западной Сибири / О.С. Фёдорова, Г.Б. Безнощенко, Е.С. Гаврилова // Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2003». - Москва, 2003. - С.290.

7. Фёдорова О.С. Синдром потери плода (СПП) и тромбофилии / О.С. Фёдорова, Г.Б. Безнощенко // Омский научный вестник (приложение к выпуску двадцать четвертому). - Омск, 2003. - С. 160.

На правахрукописи

Фёдорова Оксана Станиславовна

НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ: ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

14.00.01 -акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул —2004

Лицензия ЛР № 020845

Подписано в печать 04.11.04 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644099 г. Омск, ул. Ленина, 12 тел: 23-05-98

«23734

Невынашивание беременности является одной из основных форм акушерской патологии и важнейшей составляющей репродуктивных потерь. Частота осложнения остается стабильной в течение многих лет и достигает 1520% желанных беременностей. На долю недоношенных детей приходится до 50% случаев мертворождений, 60-70% - ранней иеонатальной и 65-75% -детской смертности (Сиделышкова В.М., 2000; Кулаков В.И., 2002).

Многие исследователи уделяли внимание выяснению причин и изучению патогенеза развития данного осложнения беременности. В последние годы, а наряду с традиционными причинами невынашивания беременности (воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции, генетические факторы, пороки развития женских половых органов, эндокринопатии, предшествующие аборты), учеными выделена группа наследственных и приобретенных дефектов гемостаза - тромбофилий, приводящих к потере беременности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Матвеева Т.Е., 2002; Hughes G.R.V., 1986; Bick R.L., 1998; Brenner В., 2000). В этой группе нарушений гемостаза особое место занимает гематогенная гипокоагуляционпая форма тромбофилии - антифосфолипидный синдром (АФС), обусловленный циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа. Клинические проявления данной патологии разнообразны, так как антифосфолипидные антитела не обладают органоспецифичностью (Баркаган З.С., 1996; Бондарь O.E., 1996; Зубаиров Д.М., 1996; Ogasawara М., 1996). В акушерстве циркуляция антикоагулянта волчаночного типа может проявляться прерыванием беременности на различных сроках, привычным невынашиванием, синдромом потери плода, плацентарной недостаточностью, внутриутробной гибелью плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, гестозом, тромботическими осложнениями (Баркаган З.С., 1991; Сердюк Г.В.,

4.

1993; Агаджанова A.A., 1999; Алекберова З.С., 2002; Brenner В., 2000). Невынашивание беременности является самым частым осложнением циркуляции антикоагулянта волчаночного типа в крови и без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается в 90-95% случаев (Кидралиева A.C., 1991; Насонов Е.Л., 1999; Фаткуллин И.Ф., 2002). Частота выявления волчаночного антикоагулянта при привычном невынашивании беременности составляет 27-42%, при синдроме потери плода - 17-59%, внутриутробной гибели плода - 17,6% (Дорохов А.Е., 1994; Макацария А.Д., 2001; Матвеева Т.Е., 2002). В популяции АФС выявляется у 5% населения (Triplett D.A., 1992).

Высокая медико-социальная значимость невынашивания беременности и значительная распространенность гемостазиологических нарушений требуют разработки алгоритма обследования пациенток даже после первой самопроизвольной потери беременности, создания единой организационной системы и тактики ведения женщин на прегравидарном этапе и в период 4 гестации.

Цель исследования: снижение репродуктивных потерь у пациенток с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа путем ранней диагностики гемостазиологических нарушений и их своевременной коррекции.

Задачи исследования

1. Выявить особенности общего и акушерского анамнеза у женщин с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа;

4.

2. Оценить некоторые гемостазиологические изменения в динамике гестационного периода и на прегравидарном этапе у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе в сравнении с аналогичными показателями у женщин с благоприятным акушерским анамнезом;

3. Определить зависимость выявления антикоагулянта волчаночного типа от наличия беременности и оценить уровень маркеров активации системы гемостаза при циркуляции антикоагулянта волчаночного типа вне беременности и в период гестации;

4. Разработать алгоритм обследования и систему ведения женщин с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа на прегравидарном этапе и в период гестации; определить эффективность их внедрения.

Научная новизна

Установлено, что у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и циркуляцией антикоагулянта волчаночного типа достоверно чаще выявляются воспалительные заболевания экстрагенитальной локализации и хронические вирусные инфекции в сравнении с аналогичными показателями у женщин, имеющих благоприятный акушерский анамнез, а прерывание беременности происходит, в основном, в сроках более 20 недель гестации.

Уточнено, что у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока повышение маркеров активации коагуляционного звена гемостаза (растворимые фибрин-мономерные комплексы) происходит, главным образом, 4 в первом триместре, тогда как у женщин с физиологическим течением беременности - во втором триместре.

Выявлено, что антикоагулянт волчаночного типа чаще обнаруживается на прегравидарном этапе (51,4%), чем во время гестации (34,3%) у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе.

Обоснована необходимость динамического исследования показателей гемостаза у беременных с невынашивание в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа для ранней диагностики и своевременной коррекции гемостазиологических нарушений.

Практическая значимость работы Для практического применения разработан алгоритм обследования пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе с целью выявления циркуляции антикоагулянта волчаночного типа и активации свертывающей системы крови на прегравидарном этапе.

Обоснована и внедрена тактика ведения пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа на прегравидарном этапе и во время беременности.

Внедрение результатов работы в практику В практику работы акушерских стационаров (дневной стационар женской консультации МУЗ «Городская поликлиника №8», дневной стационар МУЗ «Женская консультация №1», МУЗ «Родильный дом №4») и женских консультаций (№№1, 8) г. Омска внедрены основные тактические и организационные формы ведения данного контингента больных.

Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии №1, ЦПК и ППС ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии МЗ РФ».

Результаты исследования нашли отражение в информационных письмах департамента здравоохранения администрации г. Омска:

- информационное письмо: «Синдром потери плода и антифосфолипидный синдром» (Омск, 2002);

- информационное письмо: «Тромбофилические состояния в акушерстве» (Омск, 2002).

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на: научно-практическом семинаре «АФС в акушерско-гинекологической практике» (г. Омск, 2002); совместном заседании ассоциации акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов «Тромбофилии в акушерской практике» (г. Омск, 2002, 2004 гг.); научно-практической конференции врачей акушеров-гинекологов и неонатологов городского родильного дома №4 «Невынашивание беременности и иммунные формы тромбофилий» (г. Омск, 2003); научно-практической конференции акушеров гинекологов города «Экстрагенитальная патология и перинатальные потери» (г. Омск, 2003); 1-ой межрегиональной конференции «Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотелиологии» (г. Омск, 2003); научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности, тактические подходы» (г. Омск, 2004); совместном заседании сотрудников кафедр акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии МЗ РФ» (г. Омск, 2004), заседании ЦМК (г. Омск, 2004), заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья материнства и детства» (г. Барнаул, 2004); отражены в 7 публикациях и двух информационных письмах.

Основные положения, выносимые па защиту

1. У пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе наблюдаются гемостазиологические нарушения в виде циркуляции антикоагулянта волчаночного типа в 51,4% случаев.

2. Раннее выявление антикоагулянта волчаночного типа у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и применение своевременной комплексной терапии имеющихся нарушений позволяют уменьшить число репродуктивных потерь.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, списка литературы. Общий объем диссертации составляет 130 страниц компьютерного-текста; фактические данные иллюстрированы 14 рисунками, 32 таблицами. Указатель литературы включает 146 источников отечественных авторов и 96 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе частота хронических воспалительных заболеваний экстрагенитальной локализации и хронических вирусных инфекций достоверно выше таковой при наличии антикоагулянта волчаночного типа, чем при его отсутствии.

2. На фоне циркуляции антикоагулянта волчаночного типа у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе потери плода в 90,0% случаев происходят после 20 недель гестации.

3. В динамике развития физиологической беременности повышение концентрации фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов отмечается со второго триместра, тогда как у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе и снижением плодовоплацентарного кровотока аналогичные изменения происходят в первом триместре.

4. При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе на прегравидарном этапе антикоагулянт волчаночного типа выявлен в 51,4%, на фоне гестации - в 34,3%, в то время как у женщин с благоприятным акушерским анамнезом он не определялся.

5. Уровень маркера активации коагуляционного звена гемостаза (растворимые фибрин-мономерные комплексы) у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе на прегравидарном этапе достоверно выше, чем у небеременных женщин с физиологическими родами в анамнезе.

6. Разработанный и внедренный алгоритм обследования и система ведения женщин с невынашиванием беременности и наличием антикоагулянта волчаночного типа позволяют пролонгировать беременность и иметь ее благополучное завершение у 95,7% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии в анамнезе у женщины более одной самопроизвольной репродуктивной потери в любом сроке беременности необходимо обследование для выявления АВТ с использованием двухэтапного теста (скринирующие и подтверждающие этапы). Рекомендуется проводить эти исследования после прерывания беременности на этапе прегравидарной подготовки с интервалом в 6 недель; при отрицательном или сомнительном результате в цикле зачатия исследование необходимо повторить до беременности и при ее наступлении.

2. Пациенткам с невынашиванием беременности в анамнезе на прегравидарном этапе и в динамике гестации необходим мониторинг уровня маркеров активации системы гемостаза для своевременной коррекции выявленных нарушений с использованием антиагрегантов и низкомолекулярных гепаринов, витаминов группы В, фолиевой кислоты.

В группу риска по наличию антикоагулянта волчаночного типа следует относить пациенток с воспалительными экстрагенитальными заболеваниями (пиелонефрит, тонзиллит) и хроническими вирусными инфекциями (ЦМВИ, ВПГИ), тромботическими осложнениями в анамнезе, плацентарной недостаточностью при предыдущих беременностях, наличием одной и более потерь беременности в анамнезе.

Необходимо проведение исследований на выявление антикоагулянта волчаночного типа и уровня маркеров активации свертывающей системы крови при нарушении плодово-плацентарного кровотока с целью патогенетической коррекции антиагрегантами и низкомолекулярными гепаринами, прерывистым плазмаферезом (до нормализации кровотока, уровня маркеров активации гемостаза и исчезновения АВТ).

Наблюдение женщин с невынашиванием беременности в анамнезе и наличием антикоагулянта волчаночного типа, при подозрении на другие формы тромбофилии целесообразно осуществлять на специализированном приеме по невынашиванию при поликлинике, имеющей лабораторию гемостаза и дневной стационар, отделение эфферентных методов лечения; родоразрешение проводить в специализированном по преждевременным родам учреждении.