Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Внутрикоронарная терапия острого инфаркта миокарда кардиоцитопротективными препаратами в сочетании с эндоваскулярной реперфузией миокарда.

На правах рукописи

КОЛЕДИНСКИЙ Антон Геннадьевич

ВНУТРИКОРОНАРНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА КАРДИОЦИТОПРОТЕКТИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В СОЧЕТАНИИ С ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ РЕПЕРФУЗИЕЙ МИОКАРДА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

003494083

Москва-2010 г.

003494083

Работа выполнена в Научно-практическом Центре Интервенционной Кардиоангиологии Департамента Здравоохранения города Москвы

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Давид Георгиевич Иоселиани Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, г.н.с. Людмила Михайловна Поплавская

Доктор медицинских наук, профессор Анатолий Николаевич Самко Доктор медицинских наук Автандил Михайлович Бабунашвили

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится « 16 » апреля 2010 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.850.018.01 при Научно-практическом Центре Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5.

Автореферат разослан «_» _2010 г.

Ученый сектретарь Диссертационного совета, к.м.н.

И.Е. Чернышева.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Широкое внедрение в клиническую практику эффективных лекарственных средств, совершенствование

кардиореанимационного пособия и стратегия ранней реперфузии миокарда позволило достичь значительных успехов в снижении летальности больных острым инфарктом миокарда. Наиболее важная роль в этом отводится ранней реперфузии миокарда, для достижения которой ранее использовали тромболизис, а последнее десятилетие - первичную ангиопластику инфарктответственной артерии (ИОА). В результате эндоваскулярной реперфузии миокарда во многих клиниках мира за последнее десятилетие удалось снизить в госпитальную летальность от ОИМ с 13-15% до 6-8%.

Однако, наряду со значительным лечебным и прогностическим эффектом, восстановление кровотока в ИОА имеет определённый нежелательный побочный эффект, а именно, реперфузионное повреждение миокарда, т.е. определённая часть клеток гибнет в процессе восстановления перфузии данной области левого желудочка. Происходит это в результате сложной цепочки патологических процессов, следствием которых является вхождение ионов Са++ и продуктов анаэробного гликолиза в ишемизированные клетки в связи с недостатком энергетических субстратов. В результате развивается стойкая контрактура мышечных волокон, приводящая к некрозу кардиомиоцитов. Этому процессу способствует также продукция свободных кислородных радикалов, активация нейтрофилов, отек эндотелия и миоцитов, потеря антиоксидантных энзимов и апоптоз кардиомиоцитов.

С целью предотвращения реперфузионного повреждения миокарда проводятся экспериментальные и клинические исследования с использованием множества препаратов, вводимых как внутривенно, так и внутрикоронарно. Следует отметить, что при внутривенном введении препаратов не было получено убедительных обнадёживающих результатов. По мнению авторов, основными причинами отсутствия эффекта в этих исследованиях могли быть или позднее

постыпление препарата в инфарцированную область, либо его непопадание в зону поражения ввиду поглощения другими органами и окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей эту область.

Следовательно, для получения желаемого результата представлялось логичным использовать более эффективный путь доступа препарата к ишемизированному миокарду. К примеру, внутрикоронарное введение препаратов во время или непосредственно перед процедурой ангиопластики инфарктотвественной артерии (ИОА) могло бы более эффективно воздействовать на миокард и защитить его от реперфузионного повреждения.

Данная работа посвящена изучению эффективности двух «метаболических» препаратов - неотона и мексикора, введенных внутрикоронарно непосредственно в момент реканализации инфаркт-ответственной артерии (ИОА) с целью защиты ишемизированного миокарда от реперфузионного повреждения в пределах первых 6 часов от начала ОИМ. Это первая в мире подобная работа, так как анализ литературы показал отсутствие клинических исследований по внутрикоронарному введению как неотона, так и мексикора, при реканализации сосуда при остром инфаркте миокарда. Автор обладает тремя патентами РФ на изобретение за №2267323, №2299730, №2343921.

Работа построена по принципу рандомизированного проспективного исследования, целью которого явилось изучение эффективности неотона и мексикора, введенных внутрикоронарно для ограничения повреждения ишемизированного миокарда в период эндоваскулярной реперфузии при остром инфаркте миокарда.

Задачи исследования: 1. Разработать методику и оценить безопасность внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторных препаратов «экзогенный фосфокреатин» - неотон и «2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат» - мексикор у пациентов с ОИМ при процедуре эндоваскулярного восстановления кровотока по ИОА;

2. Изучить непосредственный эффект сочетанной процедуры эндоваскулярной реперфузии миокарда и внутрикоронарной терапии метаболическими цитопротекторами неотоном или мексикором;

3. Изучить влияние внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором на ограничение некротического поражения миокарда левого желудочка при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА;

4. Изучить влияние внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором на функцию левого желудочка и контрактильность миокарда при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ОИА;

5. Изучить клиническое течение заболевания на госпитальном этапе и в средне-отдаленные сроки после внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Научная новизна.

Работа является первым в мире научным исследованием по внутрикоронарному использованию метаболических цитопротекторов неотона и мексикора в лечении ОИМ при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Работа показала абсолютную безопасность и отсутствие побочных воздействий при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов неотона и мексикора у больных при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Впервые изучены непосредственные, ближайшие и средне-отдаленные результаты сочетанного использования внутрикоронарной лекарственной терапии метаболическими цитопротекторами МЦ и ангиопластики ИОА у пациентов в первые часы развития острого (^-образующего ИМ.

В результате исследования была убедительно показана эффективность введённых внутрикоронарно метаболических цитопротекторов на ограничение повреждения миокарда при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Показано, что внутрикоронарное использование как неотона, так и мексикора при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА способствует более успешному улучшению функциональной способности левого желудочка у больных ОИМ, получивших сочетанную терапию внутрикоронарно -метаболическими цитопротекторами и эндоваскулярно - восстановления кровотока в ИОА, нежели у пациентов, получивших только эндоваскулярную реперфузию миокарда.

Практическая значимость.

Разработана и внедрена в клиническую практику методика внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов неотона и мексикора при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА у больных острым инфарктом миокарда. Показано, что внутрикоронарное введение метаболических цитопротекторов неотона и мексикора при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА, не обладая каким либо побочным воздействием, ограничивает некротическое повреждение кардиомиоцитов, способствуя тем самым улучшению функциональной способности левого желудочка у больных ОИМ, как на госпитальном этапе, так и в средне-отдаленные сроки лечения.

Результаты работы позволяют рекомендовать предложенную методику сочетанной внутрикоронарной терапии метаболическими цитопротекторами и эндоваскулярного восстановления кровотока в ИОА для широкого применения больным в первые часы ОИМ.

Внедрение. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии.

Апробация диссертации состоялась 3 июня 2009г. на совместном заседании Ученого Совета и межотделенческой конференции Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На апробации присутствовали сотрудники 6

кардиологического отделения ГКБ №15. Диссертация рекомендована к защите. Основные положения работы неоднократно докладывались и были представлены: на II Российском съезде интервенционных кардиологов (Москва, март 2005г.); на III Российском съезде интервенционных кардиологов (Москва, март 2008г.); на 4-ом и 5-ой международных конференциях Intensive Cardiac Care (Tel-Aviv, Israel, 2005, 2007гг.); на международных конференциях PCR 08, и PCR 09 (Барселона 2008, 2009гг.); на международном съезде Европейских кардиологов (Барселона 2009г.); на международном съезде ТСТ 09 (Сан-Франциско 2009г.); на VII Российской научной конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, Архангельское 15-17 мая 2007г.); на 4 и 5-ой Московской ассамблеях "Здоровье столицы" (2005,2007гг).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, среди которых 11 статей в изданиях рекомендованных ВАК, три главы в монографии; получено три патента на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 24 таблицы, 14 рисунков и 52 диаграммы. Библиография содержит 229 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования. В представленной работе использованы данные обследования и лечения 279 больных с ОИМ, находившихся на стационарном лечении в НПЦ интервенционной кардиоангиологии с 2003 по 2008 гг. Этим больным в первые часы ОИМ (<6 часов) выполнялась механическая реканализация и транслюминальнальная баллонная ангиопластика или стентирование инфаркт-ответственной коронарной артерии.

При поступлении в стационар больные были рандомизированы (методом конвертов) на три группы:

Первую группу составили 88 пациентов, которым при восстановлении антеградного кровотока в ИОА внутрикоронарно по нижеуказанной методике однократно вводили 2г. фосфокреатина. Действующее вещество разводили в 100 мл физиологического раствора и осуществляли медленное внутрикоронарное введение через инфузомат со средней объемной скоростью 10 мл/мин. Внутрикоронарное введение препарата осуществлялось сразу после реканализации окклюзированного сосуда через специальный микрокатетер, после чего выполняли ангиопластику ИОА.

Вторую группу составили 96 пациентов, которым таким же образом внутрикоронарно вводили 100 мг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексикор).

В третью, контрольную группу вошли 95 больных ИМ, которым выполнялась реканализация и ангиопластика ИОА без внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов.

Критериями включения в исследование являлись: возраст пациентов в пределах 35-70 лет; ЭКГ картина острого 0-образующего ОИМ (с подъемом сегмента БТ более 0,1 мВ не менее чем в двух 2-х смежных отведениях ЭКГ); время между началом ангинозного статуса и поступлением в стационар < 6 часов; полная окклюзия ИОА (Т1М10); успешная эндоваскулярная реканализация ИОА.

Критериями исключения из исследования являлись: кардиогенный шок; систолическое АД<90 мм.рт.ст. на момент поступления в клинику; фракция выброса левого желудочка менее 25%; острый инфаркт миокарда правого желудочка; наличие тяжелой артериальной гипертонии; беременность или кормление грудью младенца; наличие в анамнезе инсульта с остаточной неврологической симптоматикой; острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность; заболевания органов кроветворения; онкологические заболевания; индивидуальная непереносимость препарата; использование

фибринолитических или тромболитических препаратов как на догоспитальном, так и на стационарном этапах.

Следует отметить, что обязательным условием включения пациентов в исследование являлась ангиографическая картина успешности эндоваскулярной процедуры реперфузии миокарда - наличие адекватного антеградного кровотока в бассейне инфаркт -ответственной артерии ТШ1 3; отсутствие в месте ЭВП признаков тромбоза и угрожающей диссекции типа С-Б.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов в изученных группах представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Клиинко-анамнестические характеристики в изученных группах.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р1-3 Р 2-3

ужской пол 72(81,8%) 76 (79,2%) 82 (86,3%) 0,425 0,251

>едний возраст, лет 52,3 ± 7,7 53,8 ± 7,8 54,7*9,2 0,107 0,661

Гипертоническая болезнь 59 (67,1%) 63 (65,7%) 69 (72,6%) 0,424 0,348

Курение 73 (82,9%) 72 (75%) 74 (77,9%) 0,458 0,734

■ Гиперхолестеринемия 53 (60,2%) 69 (71,9%) 62 (65,3%) 0,541 0,352

Гипертриглицеридемия 27 (30,7%) 35 (36,5%) 35 (36,8%) 0,436 0,956

Сахарный диабет 4 (4,5%) 5 (5,2%) 3 (3,2%) 0,712 0,721

юдолжительность ИБС (мес.) 4,1±1,3 4,0±1,1 4,2±1,2 0,427 ОД 11

первая «боль-дверь»* (час.) 3,2±1,0 3,4±0,8 3,3±0,92 0,591 0,448

*-Временной интервал, между началом ангинозного статуса и поступлением в

стационар, т.н. «боль-дверь».

Как видно из представленных данных, исследованные группы достоверно

не различались по возрасту, что свидетельствует об однородности возрастного

состава пациентов в исследовании. В первой группе пациенты несколько чаще

курили, во второй отмечали более частое нарушение липидного обмена, однако

различия не были статистически достоверными (р>0,05). Острый инфаркт

миокарда оказался дебютом ИБС у 76 (86,4%) пациентов первой группы, 72

(75,1%) - второй группы и 76 (80,1%) - третьей группы (р=0,08). Таким образом,

как следует из представленных данных, по исходным клиническим данным

9

пациенты не различались. Большинство (около 70%) пациентов было доставлено в стационар через 3-5 часов от начала ангинозного приступа. Как известно, продолжительность ишемии миокарда до момента реперфузии является одним из основных показателей, определяющих размер необратимого повреждения миокарда. В соответствии с вышесказанным, был проведен анализ так называемого интервала «боль-дверь» в исследуемых группах. Процентное распределение паиентов в исследуемых группах в зависимости от времени начала ангинозного приступа представлено на диаграмме 1.

Диаграмма 1.

Суммарные показатели времени, прошедшего между началом ангинозного статуса и поступлением пациентов в стационар в изученных группах больных.

50% 45% 40% 35% 30%

о^ 25% 20% 15% 10% 5% 0%

---п-2 3

—^

' «

- /

3 4

Часы

-Различия между группами статистически недостоверны, (Р>0,05).

Как видно из диаграммы, существенных различий в исследуемых группах по времени прошедшем от начала ангинозных болей и поступлением в стационар и выполнением им эндоваскулярной реперфузии миокарда не было.

Локализация ОИМ в исследуемых группах определялась по стандартным ЭКГ критериям. Частота той или иной локализации ОИМ представлена в таблице 2. Из представленной таблицы следует, что чаще в изученных группах имел место ОИМ передней стенки левого желудочка (в среднем в 71,7%).

Таблица 2.

Локализация: 1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р 1-3 Р2-3

Передняя стенка ЛЖ 66 (75,0%) 67 (69,8%) 67 (70,5%) 0,512 1,000

Задняя / боковая стенка ЛЖ 22 (25,0%) 29 (30,2%) 28 (29,5%)

Эхокардиография была выполнена всем пациентам на 2-5 сутки ИМ (результаты исследования представлены в таблицах 3,4).

Таблица 3.

Данные ЭХО-КГ у пациентов с передней локализацией ОИМ.

Локализация: 1-ая группа (неотон) 2-ая группа (мексикор) 3-я группа (контроль) Р1-3 Р2-3

ФВ ЛЖ % 46,9±5,7 44,3±11,6 46,3±6,8 0,547 0,460

КДР ЛЖ (см.) 5,7±1,3 5,6±0,8 5,5±1,1 0,361 0,187

КСРЛЖ (см.) 4,5±0,8 4,1±0,7 4,3±0,6 0,089 0,422

Таблица 4.

Данные ЭХО-КГ у пациентов с задне-боковой локализацией ОИМ.

Локализация: 1-ая группа (неотон) 2-ая группа (мексикор) 3-ая группа (контроль) Р1-3 Р 2-3

ФВ ЛЖ % 54,4±9,3 51,6±6,5 51,9±8,6 0,071 0,98

КДР ЛЖ (см.) 5,8±0,9 5,7±1,6 5,3±1,7 0,322 0,131

КСР ЛЖ (см.) 3,7±0,7 3,6±0,8 3,5±1,2 0,116 0,186

После соответствующей подготовки и получения информированного согласия пациенты доставлялись в рентгеноперационную через 47,8± 11,4 мин от момента поступления в первой группе, через 55,3±14,7 мин. во второй группе и через 59,7±9,8 в третьей группе. Достоверной разницы по этому показателю между изученными группами выявлено не было. Ургентная селективная коронароангиография и левая контрастная вентрикулография выполнялась по стандартной методике. Гемодинамически значимыми считались поражения,

суживающие просвет сосуда более чем на 50%. Обобщенные ангиографические и операционные данные в изученных группах представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Исходные коронаро-ангиографические и рентгенохирургические характеристики в изученных группах, %.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р 1-3 Р 2-3

111 U О о £ 3 £ 1-сосудистое 53,3 (47) 53,1 (51) 57,4 (55)

2-х сосудистое 40,0 (35) 36,7 (35) 35,2 (33) 0,603 0,442

Ч о. м О о >• ^ С * 3-х сосудистое 6,7(6) 10,2 (10) 7,4(7)

3 * 5 я 5 ПМЖВ 68,6 59,2 62,9 0,535 0,657

юзирова шфаркт-¡етствеш ПКА 27,0 32,7 31,5 0,627 1,000

§ Р & о О ОВ 4,4 9,1 6,6 0,749 0,592

X, Правый 53,5 58,3 55,8 0,768 0,771

ы а Сбалансированный 32,9 27,1 33,7 1,000 0,348

Н Левый 13,6 14,6 10,5 0,650 0,513

Полная реваскуляризация миокарда (%) 55,6 51,1 57,4 0,768 0,384

Средний диаметр ИОА (мм.) 3,4±0,4 3,5±0,5 3,4±0,5 0,798 0,430

Средняя протяженность окклюзии (мм.) 16,3±5,8 15,5±6,2 15,4±5,1 0,098 0,767

Средний расход контрастного вещества (мл.) 261±44 249±55 258±41 0,631 0,194

Среднее время скопии (мин) 16,7±5,7 17,2±6,8 15,3±5,5 0,099 0,143

Как видно из представленных данных, по основным ангиографическим и операционным характеристикам группы достоверно не различались, что подтверждает однородность исследованных групп перед началом лечения.

Медикаментозная терапия соответствовала стандартам используемым для лечения ОИМ. Частота применения различных лекарственных средств представлена в таблице 6. 12

Таблица 6.

Медикаментозная терапия на госпитальном этапе.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р 1-3 Р 2-3

Нитраты, % 100 100 100 1,000 1,000

В-блокаторы, % 81 82 85 0,436 0,695

ИАПФ, % 91,4 86,5 88,6 0,634 0,828

Антагонисты-Са, % 13,5 13,5 13,6 1,000 1,00

Гликозиды, % 8,1 8,1 6,8 0,776 0,783

Различий по частоте приема основных фармакологических препаратов, применяющихся для лечения ОИМ, получено не было (р>0,05). Антикоагулянтная и дезагрегантная терапия также была стандартной и включала в себя применение клопидогреля (тиклида) в начальной дозе 300 мг с последующим приемом 75 (250) мг/сут. per os. Активированное время свертывания крови поддерживали на уровне 300 сек. в течение 6-8 часов после ЭВП.

В работе использовали следующие методы исследования: 1. Анамнез заболевания и жизни. 2. Физикальные методы исследования, включая оценку НК по Стражеско-Василенко и функциональный класс сердечной недостаточности в соответствии с классификацией «Нью-Йоркской ассоциации сердца». 3. ЭКГ с записью показателей в 12-ти общепринятых отведениях: при поступлении больных в стационар; через 60 мин. после ЭВП; на 10-е сут; при контрольном обследовании. На основании ЭКГ-данных оценивали динамику сегмента ST, а также расчитывали индекс Сильвестра. 4. Эхокардиография с изучением объемов JDK, зон асинергии и общей ФВ ЛЖ. 5. Биохимическое исследование крови с определением маркеров повреждения миокарда (тропонина I, миоглобина) а также дополнительным определением активированного времени свертывания (ACT) и времени свертывания крови (ВСК) для оценки эффективности антикоагулянтной терапии. 6. Селективная коронарография и левая контрастная вентрикулография.

Селективная коронарография и левая вентрикулография проводилась по общепринятой методике Judkins (1967). Острой окклюзией ИОА считали ангиографическую картину венечной артерии в виде культи без антеградного контрастирования её дистальных отделов. Для дифференциальной диагностики между окклюзирующим спазмом и тромботической окклюзией сосуда внутрикоронарно вводили 200 мкг нитроглицерина. При сохранении окклюзии приступали к процедуре реканализации сосуда. С этой целью использовали механическую реканализацию сосуда с последующей баллонной дилатацией (в 32,4% случаях в сочетании со стентированием). Изучение ФВ ЛЖ проводили до процедуры и в отдаленном периоде всем пациентам, которые вошли в исследование. У всех пациентов после стентирования и баллонной ангиопластики изучали также сегментарную сократимость ЛЖ. Анализ общей и сегментарной сократимости ЛЖ проводили по методу Липтона. При этом, выделялись пять сегментов: 1- передне-базальный, 2- передне-латеральный, 3-верхушечный, 4- задне-диафрагмальный и 5- задне-базальный. Оценивали процент укорочения осей, соединяющих центр каждого сегмента с геометрическим центром ЛЖ (сегментарная сократимость «по длине») и процент уменьшения площади сектора, прилежащего к соответствующему сегменту (сегментарная сократимость «по площади»). Определение доминирующего типа кровоснабжения миокарда ЛЖ осуществляли по методике Shlesinger М. J. Тип целевого стеноза определяли по классификации Ambrose J. et al. 1985.

Процедуру ТЛАП и стентирования проводили по общепринятой методике. Путем баллонной дилатации пытались полностью восстановить просвет сосуда. Стентирование выполняли в случаях остаточного стеноза более 30%, так же как при таких осложнениях ТЛАП как острый тромбоз сосуда, диссекция типа С - F.

Для выбора оптимального размера стента проводили компьютерный обсчет степени, протяженности поражения и диаметра прилегающего непораженного участка сосуда после внутрикоронарного введения 0,2 мг нитроглицерина. С этой целью использовали программы обсчета размеров стенозов, представленной

фирмой Siemens в компьютере Hicor. В случаях получения оптимальной ангиографической картины стентированного сосуда завершали процедуру имплантации стента, в противном случае проводили повторные раздувания баллона до получения оптимального результата. Результат имплантации стента оценивали визуально, а также расчитывали диаметр сосуда в месте имплантации до и после процедуры.

При анализе результатов ЭВП кроме количественной оценки степени остаточного стеноза, оценивалось наличие локальных (в области вмешательства) осложнений. Диссекция интимы в области баллонной дилатации нами классифицировалась по 6 типам (А - F) по Bourassa M.G. et al., 1988. Ангиографический результат процедуры считали оптимальным при условии, что остаточный стеноз в месте ЭВП не превышал 20% в группе стентирования и менее 30% в группе ТЛАП, наблюдался хороший антеградный кровоток TIMI3, а также не было отмечено таких осложнений как диссекция C-F, тромбоз в месте вмешательства, спазм дистального русла. При контрольной КАГ в отдаленные сроки рестенозом считали уменьшение просвета оперированного сегмента коронарной артерии более чем на 50% от референтного (базового) диаметра. Всем пациентам после ЭВП на ИОА рекомендовался прием аспирина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, Р-блокаторов, нитратов и статинов; Больные после стентирования в течение 1 месяца в обязательном порядке принимали клопидогрель (плавике) 75мг/сут.

Внутрикоронарное введение метаболических препаратов. Осуществляли по разработанной автором методике (патент №2267323, №2299730, №2343921), которая позволяет осуществить процесс доставки лекарственного вещества в инфарцированную область и, соответственно, его воздействие на ишемизированные кардиомиоциты до появления существенного антеградного кровотока и начала процесса реперфузионного повреждения кардиомиоцитов.

Для достижения желаемого результата после выполнения диагностической ангиографии ИОА, предшествующей проведению ЭВП, выполняли механическую

реканализацию окклюзии ИОА коронарным проводником с последующим введением по этому же проводнику микрокатетера. Посредством этого микрокатетера осуществляли введение 2г. экзогенного фосфокреатина или 200 мг мексикора, разведённого в 100 мл физ. р-ра с средней скоростью 10 мл/ мин. Внутрикоронарное ведение МЦ осуществляли в течение 10 минут. После этого осуществляли баллоную дилатацию коронарной артерии в обычном порядке.

Статистическая обработка Обработку результатов исследования проводили с помощью статистических программ SPSS/PASW, версия 18,0. Оценка количественных показателей проводилась с помощью непараметрических и параметрических тестов Стьюдента, Вилкоксона. При сравнении несвязанных совокупностей использован критерий Стьюдента (интервальные переменные с нормальным распределением согласно результатам проверки при помощи критерия Шапиро-Уилка) и критерий Манн-Уитни (ординальные переменные). При сравнении связанных совокупностей использован парный t-критерий Стьюдента и парный критерий Вилкоксона. Для сравнения номинальных переменных использован точный критерий Фишера.

Все данные, касающиеся средних величин, в тексте и таблицах приведены в виде М ± m , где М - средняя арифметическая выборочной совокупности, m -стандартное отклонение. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Одной из задач работы явилась оценка безопасности внутрикоронарного введения лекарственных веществ у больных с ОИМ в процессе проведения ЭВП. С этой целью, всем пациентам, которым осуществляли внутрикоронарное введение названных выше лекарственных веществ, проводили оценку безопасности этого лечения по следующим критериям: а) влияние на системную гемодинамику в течение суток; б) влияние на проводящую систему сердца и развитие аритмий; г) возникновение аллергических реакций. Сводные данные по оценке безопасности нового метода лечения и использования МЦ представлены в диаграммах 2,3 и таблицах 7,8.

Динамика изменений систолического АД в мм. рт. ст.

Диаграмма 2.

140,0

^ 120,0 и

Ё. юо.о г

5 80,0 60,0

ж

-1-ая группа - 2-ая группа 3-я группа

Динамика изменений ЧСС уд/мин.

Диаграмма 3.

100,0 -| 95,0

1-ая группа

2-ая группа

3-я группа

Таблица 7.

Характер и частота развития нарушений ритма, %.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р1-3 Р 2-3

Сино-атриальная блокада 2 (2,3%) 1 (1%) 3 (3,2%) 1,000 0,368

Атрио-вентрикулярный ритм 2 (2,3%) 2 (2,1%) 1 (1%) 0,609 1,000

Эпизодичные нарушения ритма 16(18,2%) 14 (14,6%) 18 (18,9%) 1,000 0,445

Серьезные нарушения ритма 9(10,3%) 7 (7,3%) 11 (11,6%) 0,816 0,334

Таблица 8

Частота развития аллергических реакций, %.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р 1-3 Р 2-3

Крапивница, % 3 (3,4%) 5 (5,2%) 3 (3,2%) 1,000 0,721

Отек Квинке, % 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Н/П Н/П

Анафилактический шок, % 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Н/П Н/П

В соответствии с представленными данными можно заключить, что лечение ОИМ по разработанной методике в сочетании с проведением эндоваскулярных процедур, безопасно и не вызывает каких-либо побочных эффектов во время операции и ближайшем послеоперационном периоде.

В результате проведенных экстренных эндоваскулярных процедур в остром периоде ИМ 279 пациентам были выполнены успешные эндоваскулярные вмешательства на ИОА.

С целью определения объемов поражения миокарда нами были изучены в динамике биохимические маркеры повреждения миокарда в исследуемых группах. Известно, что биохимический анализ маркеров повреждения может дать важную информацию об объёме некроза сердечной мышцы. В исследовании были использованы чувствительные и специфичные маркеры количественной оценки повреждения миокарда - тропонин I и белок миоглобин. Концентрация тропонина I и миоглобина в сыворотке крови, в трёх определённых контрольных точках представлена на диаграммах 4,5.

Диаграмма 4.

Динамика абсолютной концентрации миоглобина в изученных группах.

Как следует из представленной диаграммы, при поступлении

пациентов в стационар наблюдали примерно равные показатели

концентрации миоглобина в крови во всех изученных группах , и только в

дальнейшем появлялась достоверная разница по концентрации белка в

изученных группах. Следовательно, можно говорить, что исходно, по 18

объёму повреждения миокарда группы были примерно равны и вполне сопоставимы.

Диаграмма 5.

Динамика абсолютной концентрации Тропонина I в изученных группах.

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Исходно концентрация тропонина I в сыворотке крови в изученных группах также достоверно не различалась (р>0,05), что подтверждает мнение о примерно равных объемах поражения миокарда в изученных группах. В то-же время, спустя 12 часов, т.е. в период, когда наблюдается максимальная концентрация маркеров в крови, была отмечена достоверная разница по этим показателям между изученными группами, а именно, - в группах, где проводили внутрикоронарную терапию метаболическими цитопротекторами, концентрация тропонина I была достоверно ниже чем в контрольной группе. Это является убедительным подтверждением того, что при внутрикоронарном использовании цитопротекторов повреждается достоверно меньшая масса миокарда нежели у пациентов, не получивших аналогичной терапии.

Известно, что достоверным критерием адекватной реперфузии после ЭВП является резолюция сегмента БТ более чем на 50% от исходного состояния. У подавляющего большинства изученных больных мы наблюдали резолюцию сегмента БТ >50%.

Используя данные анализа ЭКГ в изученных группах, проводили оценку объема некроза миокарда с помощью индекса Сильвестра исходно, через 1 сутки после ОИМ и на момент выписки пациентов из стационара. Данные представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Динамика индекса Сильвестра в изученных группах.

Исходно 11-е сутки Р

1-ая группа 9,1 7,0 0,01

2-ая группа 8,7 6,1 0,008

3-я группа 8,4 7,9 0,09

Снижение индекса Сильвестра в динамике отмечали во всех изученных группах, однако только у пациентов с внутрикоронарным введением метаболических препаратов это снижение было достоверным. Это позволяет считать, что при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов происходит более выраженная защита ишемизированных кардиомиоцитов от необратимого повреждения по сравнению с пациентами, не получившими аналогичной терапии.

Клиническое течение заболевания на госпитальном этапе. Госпитальный период у большинства пациентов в изученных группах протекал без осложнений. Следует особо отметить, что в первых двух группах т.е. у тех пациентов, которые получили внутрикоронарную цитопротективную терапию, летальных исходов не наблюдали. В третьей группе умерли 2 (2,1%) пациента. В одном случае больной с передним распространённым ОИМ с ФВ ЛЖ 26% умер на 2 сутки после поступления в стационар на фоне нарастающей левожелудочковой недостаточности. Во втором случае пациент с задне-боковым ОИМ умер на 16 сутки от острого нарушения мозгового кровообращения в стволовых отделах головного мозга.

В первой группе у одного больного (1,1%) развился подострый тромбоз ИОА в месте ТЛАП, что явилось основанием к выполнению повторной успешной

ЭВП, на 19 сутки пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии. Во второй группе у 1 пациента (1,0%) на 5 сутки наблюдали транзиторную ишемическую атаку в вертебробазилярном бассейне и ещё в одном случае (1,0%) на фоне аденомы предстательной железы развилась острая задержка мочи, в связи с чем была наложена цистостома. В третьей группе у одного пациента (1,0%) на девятые сутки ОИМ произошел острый ишемический инсульт в бассейне правой среднемозговой артерии и он был переведён в неврологический стационар. Ещё в одном случае (1,0%) у пациента из третьей группы на 4 сутки после ЭВП произошел тромбоз ПМЖВ в месте выполнения ему ранее ЭВП и была выполнена повторная процедура ангиопластики.

Таким образом, на госпитальном этапе в целом наблюдали 2,2% осложнений в первой группе, 3,2% - во второй группе и 7,4% - в тертьей группе. Но в первых двух группах не наблюдали ни одного летального исхода как в третьей группе летальность составила 2,1%. У остальных больных в изученных группах наблюдали неосложненное клиническое течение заболевания и все они были выписаны из стационара.

Результаты в средне - отдалённые сроки наблюдений. По принятому протоколу, всех пациентов вошедших в данное исследование, опрашивали по телефону в средне-отдаленные сроки 6 месяцев), и при согласии больного проводили стационарное обследование, включая селективную коронарографию и левую вентрикулографию. В результате телефонного опроса была изучена судьба 82 (93,2%) больных 1-ой группы, 91 (94,8%) пациентов - 2-ой группы и 84 (88,5%) больных - 3-ей группы. В связи с хорошим самочувствием часть больных отказалась от госпитализации. В результате стационарно были обследованы, включая селективную коронарографию и левую вентрикулографию, 66 (75,1%) пациентов первой группы, 69 (71,9%) - второй группы и 74 (77,9%) - третьей группы. По числу обследованных больных различия между группами недостоверны (р<0,05). Срок повторного обследования после выписки из стационара составил в среднем в первой группе 8,7 ± 2,1 мес, 9,4 ± 2,7 мес - во

второй и 8,4 ± 1,6 мес в третьей группе. Разница между группами статистически недостоверна (р>0,05).

Выживаемость в средне-отдаленные сроки. В 1 группе за этот период умерли 3 пациента (3,2%). Один пациент умер от повторного ОИМ через три месяца после выписки из стационара, ещё у одного больного причиной смерти явилось острое нарушение мозгового кровообращения и один пациент скончался по причине онкологического заболевания через 6 месяцев после выписки из стационара. Таким образом, кардиологическая смерть наблюдалась в 1,1% случаев. Одному (1,1%) пациенту была выполнена операция АКШ в связи со множественным поражением венечных артерий.

Во 2-ой группе в средне-отдаленные сроки умерли 2 (2,1%) пациента: у одного больного через 6 месяцев развился острый повторный задний ИМ, и ещё у одного пациента была «внезапная» смерть через 8 месяцев после выписки из стационара. Один больной перенес повторный передний ИМ через 30 дней после процедуры, был доставлен в стационар, где экстренно была выполнена коронароангиография, в результате которой был выявлен тромбоз ПМЖВ в месте ТЛАП. Этому пациенту была выполнена механическая реканализация и экстренное стентирование с хорошим ангиографическим и клиническим результатом.

В 3 группе за период наблюдения скончались 5 (5,6%) пациентов. В одном случае причиной смерти спустя 5 месяцев после выписки из стационара явилась тяжелая сердечная недостаточность, ещё двое пациентов (2,2%), скончались от острого ИМ. Ещё одном случае (1,1%) смерть пациента произошла в результате кишечного кровотечения от злокачественной опухоли сигмовидной кишки. Пятый пациент (1,1%) умер через 2 месяца от ОНМК. Следовательно кардиальная смерть в этой группе составила 3,3 %.

Кумулятивные кривые выживаемости в течение 9 мес после перенесенного ОИМ в изученных группах представлены на диаграмме 6.

Диаграмма 6.

Выживаемость в изученных группах в средне-отдаленном периоде, %.

0,90-

111 фуппа '2 группа

3,0 4,0 5,0

Срок исхода, месяцев Группа

"•3 группа

- 1 фу ппа-цензу риров энные

"2 группа-цензу риров анные " 3 фу ппа-цензу риров анные

- Различия в исследуемых группах статистически недостоверны, (р=0,246)

Как видно из, представленных данных, у пациентов 2- х исследуемых групп, получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию, отмечается несколько лучшая средне-отдаленная выживаемость. Однако эта разница не достигает статистической достоверности (р>0,05). Между тем, это различие становится достоверным если объеденить две группы пациентов, получивших разные цитопротективные препараты сравнить их с контрольной группой больных (р<0,05).

Однако, при анализе только кардиаольной летальности разница не достигала статистической достоверности таблица 10. Следовательно, можно считать, что при внутрикоронарном лечении метаболическими цитопротекторами в сочетании с успешной эндоваскулярной реперфузиен имеется тенденция к более лучшей выживаемости в средне - отдалённом периоде у пациентов с О- образующим инфарктом миокарда.

Таблица 10.

Летальность от кардиальных причин в средне-отдаленном периоде, %.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р 1-3 Р 2-3

2(2,3%) 3 (3,2%) 5 (5,3%) 0,447 0,497

Как видно из таблицы № 10, в контрольной группе отмечается более высокая частота кардиальной летальности однако, статистически достоверности эта разница не достигает (р>0,05).

Клиника стенокардии. В средне - отдаленном периоде (~ 8,7 месяцев) состояние большинства больных было удовлетворительным. Примерно две трети пациентов во всех изученных группах были свободны от стенокардии. По тяжести и характеру стенокардии (функциональный класс стенокардии) группы между собой достоверно не различались. Таблица 11

Таблица 11.

Распределение частоты стенокардии в средне-отдаленном периоде в изученных

группах больных.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа Р1-3 Р 2-3

Отсутствие стенокардии 40 (60,7%) 45 (65,3%) 46 (62,2%) 0,927 0,628

Стенокардия 1-2 ФК 19 (28,7%) 18(26,1%) 19(25,6%)

Стенокардия 3-4 ФК 7 (10,6%) 6 (8,6%) 9 (12,2%)

- Различия в исследуемых группах статистически недостоверны, (Р>0,05).

В большинстве случаев клиника стенокардии была связана с наличием рестеноза/реокклюзии ИОА в отдаленном периоде или неполной реваскуляризации коронарного русла.

Велоэргометрия. Велоэргометрическая проба была проведена у 59 (89,4%) пациентов первой группы, 64 (92,8%) пациентов второй группы и 63 (85,2%) пациентов третьей группы. Результаты представлены на диаграмме 7.

Диаграмма 7.

Результат ВЭМ-пробы в изученных группах, %.

1-ая группа

2-ая группа

3-я группа

□ положительная В отрицательная □ неинформативная □ не проводилась

Мощность физической нагрузки в целом у пациентов с отрицательной нагрузочной пробой составила в среднем 98,4±14,6 В изученных группах она распределилась следующим образом: в 1 группе 116Д±15,8 во второй 109,6±18,4 Ш, в третьей 94,6±14,9 (р<0,001) диаграмма 8.

Диаграмма 8.

Мощность физической нагрузки в изученных группах с отрицательным результатом ВЭМ, Вт.

*- Различия по сравнению с группой контроля статистически достоверны, (р<0,05).

Обращает на себя внимание тот факт, что толерантность к ФН в первых двух группах была достоверно выше нежели в контрольной группе (р<0,05).

Состояние коронарного русла в среднеотдаленном периоде после выполнения ЭВП на ИОА. Контрольную коронароангиографию провели 209 пациентам, что составило 74,9% от общего числа пролеченных больных, из них хороший результат был выявлен у 127 (60,7%) больных. Данные контрольной коронарографии в изученных группах представлены на диаграмме 9.

Диаграмма 9.

Частота развития рестеноза в изученных группах.

%-рестеноза %реокклюзия

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа

- Различия в исследуемых группах статистически недостоверны, (р>0,05).

Как следует из представленных данных, у большинства пациентов сохранялся хороший результат выполнений эндоваскулярной процедуры в отдаленном периоде. Несколько более высокая частота неудовлетворительных результатов ЭВП в средне-отдалённые сроки (рестеноз, реокклюзия) по сравнению с результатами других исследований (Maillard 2000, Stone 2002) обусловлено, на наш взгляд, с использованием в большинстве случаев баллонной ангиопластики без последующего стентирования. Это в первую очередь было продиктовано тем, что снабжение Центра стентами для нужд больных с ОИМ началось значительно позже начала данного исследования. Поэтому, приходилось довольствоваться баллонной ангиопластикой. Между тем, следует отметить, что всем больным, у которых был выявлен рестеноз или реокклюзия ИОА была выполнена повторная баллонная анигопластика/стентирование с хорошим ангиографическим результатом в 80% случаев.

Функция ЛЖ (по данным левой контрастной вентрикулографии).

Сократительная способность миокарда изучена у всех пациентов, которым при контрольном обследовании проводилась левая контрастная вентрикулография. Были изучены фракция выброса ЛЖ, КДО JDK, КСО ЛЖ, а также сегментарная сократимость, был проведён сравнительный анализ исходных

данных с результатами, полученными в средне-отдалённые сроки, (см. таблицу 13).

Таблица 13.

Динамика показателей функции левого желудочка (по данным левой

контрастной вентрикулографии) в средне - отдалённые сроки после эндоваскулярной процедуры на ИОА.

Исходно Отд. Период Р

1-ая группа 47,3±9,4 52,4±14,5 0,08

1 со 2-ая группа 44,7±14,5 53,1±16,2 0,06

е 3-я группа 46,2±11,8 49,7±12,8 0,1

^ 1-ая группа 174,7±23,1 187,1±22,7 0,05

о £ 2-ая группа 193,2±23,5 208,1±21,б 0,04

3-я группа 181,9±29,1 199,2±27,1 0,04

1-ая группа 92,1 ±23,6 95,6±24,3 0,1

о и « 2-ая группа 107,4±28,4 98,2±27,8 0,09

3-я группа 97,9±19,7 109,3±22,6 0,05

Как следует из представленных данных, отмечалось недостоверное увеличение общей ФВ ЛЖ в первой и второй исследуемых группах А 5,1% и А 8,4% соответственно (р>0,05); в контрольной группе этот показатель составил Л 3,5% (р>0,05). Конечно-диастолический объем (КДО) прогрессивно увеличивался в отдаленном периоде, причем это увеличение было достоверным во всех трех изученных группах А 12,4мл, А 14,9мл, А 18,3мл, соответственно (р<0,05). Анализ динамики конечно-систолического объема показал, что в первой группе КСО практически не изменялся: А 3,5мл в первой (р>0,05), во второй недостоверно уменьшался А (- 9,2) (р>0,05), тогда как в третьей группе КСО достоверно увеличивался А 11,8 мл (р<0,05).

Для более детального анализа характера изменений объемных и функциональных показателей левого желудочка (ФВ ЛЖ, КДО и КСО) все пациенты в изученных группах были разделены на подгруппы больных с передним и задним ИМ. Результаты этого анализа представлены в таблице 14, диаграммах 10-11. У

пациентов с задним инфарктом миокарда (диаграмма 11), мы отмечали недостоверное увеличение общей ФВ ЛЖ в первых двух изученных группах (р>0,05).

Таблица 14.

Динамика глобальной сократимости ЛЖ в изученных группах.

Исходно Отдалённый период Р

1-ая группа Передний 44,4± 11,4 51,9±11,7 0,05

Задний 54,3±9,1 56,1±12,6 Нд

ФВЛЖ 2-ая группа Передний 38,4±8,2 52,3±11,6 0,03

(%) Задний 51,4±8,4 54,4±9,8 Нд

3-я группа Передний 42,6±10,8 41,2±9,5 Нд

Задний 56,1±8,2 55,2±7,9 Нд

1-ая группа Передний 179,7±19,3 193,6±21,4 <0,05

Задний 178,4+23,6 187,9+20,5 Нд

кдолж 2-ая группа Передний 189,5±26,2 207,8±19,3 <0,05

(мл) Задний 185,6±17,4 190,1±22,3 Нд

3-я группа Передний 186,9±19,4 212,1±24,7 <0,05

Задний 176,4±15,8 189,2±18,6 <0,05

1-ая группа Передний 99,2±16,6 93,1±17,8 Нд

Задний 81,5±14,7 82,4±15,2 Нд

ксолж 2-ая группа Передний 11б,7±20,4 99,1±27,5 <0,05

(мл) Задний 90,4±18,6 86,7±21,8 Нд

3-я группа Передний 107,3±23,9 124,7±24,6 <0,05

Задний 77,6±19,5 84,8±20,1 Нд

Как видно из таблицы 14 и диаграммы 10 в средне - отдалённые сроки достоверное увеличение ФВ ЛЖ в первой и второй группах наблюдалось только у пациентов с передней локализацией ИМ (р<0,05), тогда как в третьей группе ФВ ЛЖ существенно не изменилась (р>0,05).

Диаграмма 10.

Динамика фракции выброса ЛЖ в исследуемых группах за изученный период при передней локализации ОИМ.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа

Диаграмма 11.

Динамика фракции выброса ЛЖ в исследуемых группах за период наблюдения при заднем ИМ %.

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа

Таким образом, проведенные исследования показали достоверное увеличение глобальной сократимости отмечено у пациентов с локализацией острого инфаркта миокарда на передней стенке ЛЖ при внутрикоронарной терапии метаболическими цитопротекторами (р<0,05). Полученные результаты вполне закономерны, так как именно у пациентов с передней локализацией острого инфаркта миокарда страдает наибольшая масса миокарда от гипоксии и именно у этих больных происходит реперфузионное поражение миокарда. Следовательно, использование метаболических цитопротекторов позволяет защитить больший объём оглушённого миокарда и тем самым улучшить функцию левого желудочка. У пациентов с задним инфарктом миокарда мы

отмечали недостоверное увеличение общей ФВ ЛЖ во всех трех изученных группах (р>0,05). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении такого показателя как КДО ЛЖ. Он повысился во всех изученных группах, но в третьей группе это повышение было значительнее всего и почти в два раза выше данного показателя в первой группе.

Диаграмма 12.

Динамика изменений КДО ЛЖ при переднем ИМ, за весь период наблюдения.

3-я группа

1-ая группа 2-ая группа

Так, в третьей группе увеличение КДО ЛЖ составило 25,2 мл против 13,9 мл в первой группе, 18,3 мл во второй группе (р<0,05). У пациентов с локализацией ИМ на задней стенке выявлено недостоверное увеличение КДО ЛЖ в первых двух изученных группах (р>0,05), тогда как в третьей группе изменение КДО ЛЖ достигло достоверных значений (р<0,05) (диаграмма 13).

Диаграмма 13.

Динамика изменений КДО ЛЖ при заднем ИМ, %. (исходно, на 10-е сут и в отдаленном периоде)

1 -ая группа 2-ая группа 3-я группа

Показатели объемов левого желудочка , как известно, являются важными предикторами прогноза заболевания и возникновения клинических проявлений сердечной недостаточности. Анализ показателей КСО ЛЖ исходно и в отдаленном периоде у изученных пациентов в зависимости от локализации представлен на диаграммах 14,15.

Диаграмма 14.

Динамика изменений КСО ЛЖ при переднем ИМ исходно и отдаленном периоде 150 100 50 0

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа [

Как видно из даграммы №14 в первой группе у пациентов с передним ИМ наблюдалось некоторое снижение КСО ЛЖ, но это снижение не было статистически достоверным. Во второй группе уже достигало достоверных значений, тогда как в третьей контрольной группе этот показатель увеличился в среднем Л 17,4мл (р<0,05). У пациентов с задней локализацией инфаркта миокарда наблюдали аналогичную картину, только менее выраженную.

Диаграмма 15.

Динамика изменений КСО ЛЖ при заднем ИМ за весь период наблюдения.

95 -- - *

90 85 80 75 70

1-ая группа 2-ая группа 3-я группа

Так если в первых двух группах КСО ЛЖ либо не менялся либо недостоверно снижался, то в третьей контрольной группе наблюдалось недостоверное увеличение КСО ЛЖ (р>0,05).

В работе также был проведен анализ динамики локальной сократимости инфаркт-связанных и интакгных сегментов ЛЖ (таблица № 15). Изучение сегментарной сократимости в пяти стандартных сегментах ЛЖ проводили по данным левой вентрикулографии. Инфаркт-связанными сегментами для переднего ИМ являлись: передне-базальный, передне-латеральный, верхушечный, т.е. 1-3 сегменты левого желудочка, для заднего ИМ: задне-диафрагмальный, задне-базальный, т.е., 4-5 сегменты ЛЖ.

Таблица 15.

Динамика сегментарной сократимости ЛЖ в изученных группах.

Сегментарная сократимость ЛЖ (%) Исходно Отд. Период

1-ая группа Передний 50,1+ 16,4 53,1+11,8 Нд

Задний 64,1+11,5 60,2+9,8 Нд

I сегмент 2-ая группа Передний 45,4+12,8 52,7+14,2 Нд

Задний 66,7+13,1 57,6+11,8 Нд

3-я группа Передний 43,9+20,2 41,8+19,9 Нд

¿5 Н X Задний 68,2±13,2 61,4+5,8 Нд

1-ая группа Передний 1,2±15,4 20,4+12,5 <0,001

ы Е Задний 49,3+14,1 43,2+17,6 Нд

и ы с; II сегмент 2-ая группа Передний -1,7+12,2 21,4+14,5 <0,001

ы Задний 53,2+11,4 44,0+10,6 Нд

Я 3 № ы 3-я группа Передний -2,8±10,3 11,5+10,2 <0,05

Задний 66,0+15,6 45,5+11,2 <0,05

С 1-ая группа Передний -1,4+6,4 17,8+13,2 <0,05

Задний 22,6+10,8 19,7+12,9 Нд

III сегмент 2-ая группа Передний -2,4+6,4 12,1+9,3 <0,05

Задний 23,4+11,9 27,0+15,8 Нд

3-я группа Передний 1,4+8,6 9,3+10,4 0,07

Задний 26,5+10,6 18,2+7,3 Нд

IV сегмент 1-ая группа Передний 46,3±17,1 9,5±11,4 35,9±14,8 19,2±15,1 <0,05 0,06

Задний

2-ая группа Передний 46,3±13,2 13,0± 16,7 40,8+12,7 19,2±15,1 Нд 0,06

Задний

3-я группа Передний 50,2±22,5 9,1±15,3 38,2±18,7 14,8±29,6 <0,05 Нд

Задний

V сегмент 1-ая группа Передний 42,4±14,3 26,9±17,1 40,8±11,2 29,2±13,7 Нд Нд

Задний

2-ая группа Передний 44,7±14,3 28,2±13,12 45,3±9,4 29,4±12,7 Нд Нд

Задний

3-я группа Передний 45,6±10,8 31,5±13,7 36,2±12,8 32,6±10,1 0,07 Нд

Задний

Как следует из представленных данных, достоверное улучшение сегментарной сократимости инфаркт-связанных сегментов в отдаленном периоде наблюдалось только у пациентов с передним ИМ (р<0,05). Это улучшение было отмечено во всех трех группах, однако у пациентов, которым осуществляли внутрикоронарное введение МЦ, восстановление сократимости было более значительным, чем в контрольной группе (р<0,05).

Проведенное исследование функциональной способности левого желудочка показало, что в средне-отдаленные сроки после перенесенного инфаркта миокарда функция сердца улучшается у подавляющего большинства больных, независимо от того получали они внутрикоронарную цитопротективную терапию при эндоваскулярной процедуре реперфузии миокарда или нет, практически у всех пациентов в острой стадии заболевания наблюдался гиперкинез интактных участков миокарда. Однако следует особо отметить, что все эти процессы значительно более выражены у пациентов, получивших в процессе эндоваскулярной реперфузии миокарда внутрикоронарную терапию метаболическими цитопротекторами неотоном или мексикором. Этот эффект лечения был более выражен у пациентов с локализацией инфаркта миокарда на передней стенке левого желудочка.

Таким образом, проведенное исследование позволяет говорить о том, что внутрикоронарное введение цитопротекторов неотона и мексикора в использованных дозировках переносится больными нормально и не приводит к нежелательным побочным эффектам, что позволяет надеяться на достаточно широкие перспективы использования внугрикоронарного лечения больных при различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Проведенное исследование с высокой долей вероятности позволяет утверждать, что введенные внутрикоронарно одновременно с реканализацией окклюзированной инфарктответственной артерии цитопротекторы неотон и мексикор, способствуют предупреждению реперфузионного повреждения миокардиальных клеток и сохранению жизнеспособности ишемизированного, гибернированного миокарда, тем самым, ограничению некротического повреждения миокарда. На это убедительно указывает анализ концентрации в сыворотке крови биохимических маркеров повреждения миокарда. В группах больных, получавших внутрикоронарную цитопротективную терапию, были достоверно более низкие показатели концентрации кардиоспецифических маркеров, нежели в контрольной группе. При этом исходно, т.е. до проведения лечебных мероприятий, группы достоверно не отличались между собой. На это же указывает и тот факт, что при исходно примерно равных показателях общей и сегментарной функции левого желудочка в изученных группах, после проведенного лечения в двух группах, получавших внутрикоронарно цитопротекторы, показатели функциональных способностей левого желудочка стали достоверно лучше, нежели в группе пациентов, не получавших такую терапию. Особо следует отметить, что при других примерно равных условиях в этих группах эта закономерность наблюдалась как на этапе стационарного лечения, так и в средне-отдаленные сроки (спустя 6 месяцев). Об этом говорит и тот факт, что в двух группах пациентов, получавших внутрикоронарное лечение цитопротекторами, постинфарктные аневризмы левого желудочка наблюдались реже, чем в группе пациентов, которые не получали аналогичной терапии.

выводы

1. Внутрикоронарная терапия цитопротективными препаратами неотон и мексикор в острой стадии инфаркта миокарда является безопасным и эффективным методом лечения, не влекущим за собой каких-либо значимых клинико - лабораторных отклонений.

2. Внутрикоронарное введение цитопротекторов неотона и мексикора при эндоваскулярной реперфузии у больных острым инфарктом миокарда достоверно ограничивает повреждение миокарда по сравнению с аналогичными больными, не получившими при эндоваскулярной реперфузии внутрикоронарной цитопротективной терапии. Подтверждением служат достоверно меньшие суммарные показатели концентрации биомаркеров некроза миокарда (тропонин I, миоглобин) в крови у больных, получивших цитопротективную терапию.

3. Кардиоцитопротективный эффект при внутрикоронарном введении при эндоваскулярной реперфузии миокарда более выражен у мексикора, что подтверждается более низким суммарным показателем концентрации биомаркеров повреждения миокарда в крови у пациентов, получивших мексикор, по сравнению с аналогичными больными, получившими неотон, учитывая, что исходные показатели концентрации биомаркеров групп не различались.

4. Внутрикоронарная цитопротективная терапия при остром инфаркте миокарда способствует более значительному улучшению внутрисердечной гемодинамики и функциональной способности левого желудочка, за счет сохраненения определенной части ишемизированного миокарда, чем у аналогичных пациентов, не получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию. Ремоделирование сердца также реже наблюдается у пациентов, получивших цитопротективную терапию, нежели у другой группы больных.

5. Сочетанное лечение внутрикоронарными цитопротекторами и эндоваскулярной реперфузией миокарда способствует более благоприятному госпитальному течению заболевания у больных с острым инфарктом миокарда по сравнению с аналогичными больными, не получившими вышеназванной терапии. У них достоверно реже наблюдали летальный исход (2,6% против 8,2%) и рецидив острого инфаркта миокарда (1,7% против 6,1%).

6. В средне-отдаленные сроки после внутрикоронарной цитопротективной терапии и эндоваскулярной реперфузии миокарда при остром инфаркте миокарда у пациентов наблюдали достоверно более лучшие показатели функциональной способности миокарда, нежели у аналогичных больных, не получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию. В первом случае фракция выброса левого желудочка в среднем составляла (51%), тогда как у другой группы больных этот показатель составил (42%) р<0,05. Аналогично у больных, получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию, достоверно реже в средне-отдаленные сроки выявляли постинфарктную аневризму левого желудочка (35% и 47% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. С целью сохранения жизнеспособности ишемизированного миокарда и предупреждения реперфузионного повреждения мышцы сердца, эндоваскулярную реперфузию миокарда следует сочетать с внутрикоронарной терапией кардиоцитопротекторами.

2. С целью наиболее оптимальной защиты ишемизированного миокарда от реперфузионного повреждения, считаем целесообразным внутрикоронарную терапию цитопротекторами начинать сразу после реканализации инфаркт-ответственной артерии, и после этого выполнять ангиопластику инфаркт-ответсвенной артерии.

3. Учитывая некоторое преимущество мексикора перед неотоном в отношении предупреждения реперфузионного повреждения миокарда считаем целесообразным для внутрикоронарной терапии больных острым инфарктом миокарда использовать отечественный препарат мексикор в общей дозе 200мг вводимый по разработанной методике.

4. Учитывая эффективность кардиоцитопротекторов в предупреждении реперфузионного повреждения миокарда, считаем целесообразным сочетание использования в лечении острого инфаркта миокарда системный тромболизис и внутривенное лечение кардиоцитопротекторами.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Iosseliani D.G., .Arablinsky A.V, Koledinsky A. G., Pojarov I.G. The results of use of different coronary stents. // Бюллетень тезисов на третьем съезде интервенционных кардиологов Франции.

2. Иоселиани Д.Г., А.В.Араблинский, И.Г.Пожаров, Колединский А.Г., С.П.Семитко, ДГ.Громов.

Стентирование у больных с различными формами ИБС. // Бюллетень тезисов на шестом съезде сердечно-сосудистых хирургов в НЦССХ им А.Н. Бакулева - Ноябрь 2001.

3. Топчян И.С., Араблинский А.В, Колединский А.Г., Семитко С.П., Иоселиани Д.Г.. Сравнительная оценка отдаленных результатов стентирования коронарных артерий сггентами разных типов и размеров. // Бюллетень тезисов на первом съезде интервенционных кардиоангиологов. - Март 2002.

4. Иоселиани Д.Г., Араблинский A.B., Колединский А.Г., Пожаров И.Г.. Сравнительная оценка результатов стентирования и транслюминальной баллонной ангиопластики у больных с хроническими формами ИБС. У/ Бюллетень тезисов на первом съезде интервенционных кардиоангиологов. - Март 2002.

5. Иоселиани Д.Г., Араблинский A.B., Колединский А.Г., Семитко С.П.Непосредственные и отдаленные результаты стентирования коронарных артерий стенгами разных типов. //Тезисы докладов и сообщений пятой ежегодной сессии НЦССХ им АН. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева.- Май 2002. - № 4.

6. Иоселиани Д.Г., Араблинский A.B., Колединский А.Г., Семитко С.П.. Функция левого желудочка у больных с ОИМ в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур. Первый Всероссийский конгресс кардиологов в Санкт-Петербурге. - октябрь 2002г. // Бюллетень тезисов, докладов и сообщений.

7. Иоселиани Д.Г., Филатов A.A., Колединский А.Г., Араблинский A.B., Роган C.B., Семитко С.П.. // Восстановление кровотока в инфаркт ответственной артерии эффективно или только эффектно. // Международный журнал интервенционных кардиологов. -2003. — №1.

8. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Костяное И.Ю. Клинический пример успешной экстренной эндоваскулярной процедуры у пациента с острой окклюзией ствола JIKA. // Международный журнал интервенционных кардиологов. - 2003. -№2.

9. Топчян И.С. Колединский А.Г., Результаты стенгирования в зависимости от видов и ангиометрических характеристик коронарных стентов. // Нерешенные вопросы интервенционной Кардиоангиологии. - Том 1. -2004.

10. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В. Ограничивает ли внутрикоронарное введение фософокреатина реперфузионное повреждение миокарда при ангиопластике инфаркт ответственной коронарной артерии в остром периоде инфаркта миокарда. // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. -2004. -№6.

11. Семитко С.П., Костянов И.Ю., Громов Д.Г., Колединский А.Г., Топчян И.С., Лопотовский П.Ю., Иоселиани Д.Г. Непосредственные и среднеотдаленные ангиографические результаты коронарного эндопротезирования стентами «семейства» ВХ (Sonic и Velocity) (Cordis, Jonsoii & Jonson) у больных различными формами ИБС. // Результаты одноцентрового исследования. Международный журнал интервенционных кардиологов. -2004. -№6.

12. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Громов Д.Г., Костянов И.Ю., Клочко М.А., Топчян И.С.. Трансмуральный инфаркт миокарда у молодых больных с неизмененными коронарными артериями, принимавших «Метадон». И Кардиология. - Том 44,- 2004 . - стр. 107-112.-№10.

13. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П. Кардиопротективный эффект введенного внутрикоронарно фосфокреатина в остром периоде инфаркта миокарда. // 2-ой Российский съезд интервенционных кардиоангиологов. - Март. - Москва -2005.

14. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Громов Д.Г., Топчян И.С. Бифуркационное поражение венечного русла: судьба боковых ветвей при стентировании только магистральных артерий в месте бифуркации. // 2-ой Российский съезд интервенционных кардиоангиологов. - Март. - Москва. - 2005.

15. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Соловьёв О.П. Комбинированное применение догоспитальной системной тромболигаческой терапии и ангиопластика ИОА на госпитальном этапе при лечении ОИМ. // 2-ой Российский съезд интервенционных кардиоангиологов. -

Март. - Москва. - 2005.

16. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П. Реканализация и ангиопластика окютозированного ствола JIKA при ОИМ. // 2-ой Российский съезд интервенционных кардиоангиологов. - Март. - Москва. - 2005.

17. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Громов Д.Г., Топчян И.С.. Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов. / Бюллетень тезисов научно-исследовательского института кардиологии им. В.А. Алмазова. - Том 3. - Санкт Петербург. -2005.

18. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Громов Д.Г., Топчян И.С. Бифуркационное поражение венечного русла: судьба боковых ветвей при стентировании только магистральных артерий в месте бифуркации. // Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии.

-2005,- №8.

19. Iosseliani D., Koledinsky A. G., Semitko S. Limitation of reperfxision injury after endovascular recanalization of ira intracoronary infusion of metabolic cytoprotector in patients with AMI. // 4th International meeting Intensive Cardiac Care. - Tel-Aviv, Israel. - September 27-29 2005.

20. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Кучкина Н.В., Башилов B.JI., Истрин Д.В. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекгоров? // Четвёртая ассамблея «Здоровье столицы». - 15-16 декабря. - 2005.

21. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Громов Д.Г., Топчян И.С., Кучкина Н.В. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровтока в инфарктответственной артерии путем внутрикоронарного введения метаболических цитопротекгоров? // Доклад на очередном всероссийском съезде кардиологов. - ноябрь. - 2005.

22. Иоселиани Д.Г., Семитко С.П., Колединский А.Г., Громов Д.Г., Топчян И.С., Кучкина Н.В.. Результаты эндоваскулярного лечения пациентов с ОИМ на фоне дегоспитальной системы тромболитической терапии. II Доклад на очередном всероссийском съезде кардиологов. -Ноябрь.-2005.

23. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Громов Д.Г., Топчян И.С., Кучкина Н.В.. Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов. // Одиннадцатый всероссийский съезд сердечно сосудистых хирургов НЦССХ им А.Н. Бакулева. - Москва. - 2326 октября. - 2005.

24. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В., Башилов В.Л., Истрин Д.В.. Повышение эффективности методов восстановления коронарного кровообращения у больных острым инфарктом миокарда. II Научно-практическая конференция «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ИБС и артериальной гипертонии» - Москва. -

31 октября. - 2005.

26. Кобешавидзе Н.В., Семитко С.П., Колединский А.Г., Громов Д.Г., Топчян И.С., Лопотовский П.Ю., Иоселиани Д.Г.. Результаты использования коронарных сгентов ВХ Sonic и ВХ Velocity (Cordis, Jonson & Jonson) у больных с различными формами ИБС. // Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии,- 2006. - №10.

27. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В.. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровтока в инфарктответственной артерии путем внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов? // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2006. -№11.

28. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В., Башилов В.Л., Истрин Д.В.. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфарктответственной артерии путем внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов? //Актуальные вопросы кардиологии. - Москва. - часть 3. -2006.

30. Иоселиани Д.Г., Башилов В.Л.,. Истрин Д.В, Колединский А.Г., Семитко С.П., Костяное И.Ю., Кучкина Н.В. Успешное сочетание интервенционных и медикаметозных методов лечения острого инфаркта миокарда, обусловленного острой окклюзией ствола левой коронарной артерии. // Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии-2007. -№12.

34. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Башилов В.Л., Истрин Д.В., Кучкина Н.В., Семитко С.П. Ограничение реперфузионного повреждения мышцы сердца в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов. // Бюллетень тезисов третьего российского съезда интервенционных кардиологов. - Россия. Москва. - 24-26 марта.-2008

.// Международный журнал интервенционной Кардиоангиологии-2008. - №14.

35. Кононов A.B., Колединский А.Г., Семитко С.П., Иоселиани Д.Г.. Непосредственные и средне-отдаленные результаты стенгирования ствола левой коронарной артерии у больных различными формами ИБС. //

40. Бараташвили В.Л., Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Костянов И.Ю., Овасапян Ю.А., Плавунов Н.Ф., Роган C.B., Сельцовский А.П., Семигко С.П., Чернышева И.Е., Шаноян A.C. Раннее поэтапное восстановление нарушенного кровоснабжения сердца и улучшение ближайшего и средне-отдаленного прогноза у больных острым инфарктом миокарда (клинико-патофизиологические и фармакологические аспекты). Под редакцией Д.Г. Иоселиани, А.П. Сельцовского. - Москва. - 2009.

41. Иоселиани Д.Г. Способ лечения Острого Инфаркта Миокарда. Патент РФ №2343921 2009г.

42. Иоселиани Д.Г. Способ лечения Острого Инфаркта Миокарда. Патент РФ №2299730 2007г.

43. Иоселиани Д.Г. Способ лечения Острого Инфаркта Миокарда. Патент РФ №2267323 2006г.

Актуальность темы: Показатель смертности в развитых странах

США, Япония, Германия) по сравнению с 1960г. снизился: у мужчин с 24,6 до 13,5%, у женщин с 13,2 до 7,5%. В России же динамика этого показателя составила: у мужчин с 33 до 30,6%, у женщин с 18,1 до 13,1%. Доля не доживших до 60 лет в развитых странах 11%, в развивающихся 28%, в

России 29%. При сохранении такой ситуации из ныне живущих 16- летних до

60 лет доживет 54%. Ученые стали употреблять термин «сверхсмертность».

Огромный вклад в структуру смертности вносят болезни системы кровообращения (БСК), на их долю приходится более половины всех смертей. В 2002г. смертность от БСК по сравнению с 1990г. выросла на

48,3%. Основной причиной этого является ИБС (46,1%). В 1998г. в абсолютных числах смертность составила 10940095 чел. В 2002г. смертность от БСК составила 915 чел. на 100000 населения, из них 432 чел. умерли от

ИБС (86,87,117,118). Таким образом, улучшение качества лечения пациентов с ИБС на сегодняшний день в России особенно актуально. Как известно, острый инфаркт миокарда (ОИМ) является одной из наиболее грозных форм

ИБС, сопряженной с высоким числом осложнений и степенью инвалидизации наиболее трудоспособной части населения. За истекшие два десятка лет успехи медицины позволили снизить смертность в госпитальном периоде течения заболевания от острого (^-образующего инфаркта миокарда

ИМ) с 30% до 5% (86,87). Современные подходы к лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) в первую очередь включают в себя максимально быстрое и полное восстановление кровотока в инфаркт-ответственной коронарной артерии (ИОА) (88,89,90,96), что, по существу, является одним из самых эффективных способов минимизировать последствия заболевания 5 дляпациента, сохранив жизнеспособность миокарда (19,91). Наряду с этим постоянно совершенствуются принципы и методы медикаментозной терапии.

Широкое, рутинное использование антиангинальных препаратов, таких как В-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты кальция, нитраты дезагрегантов, а также разумное I использование антикоагулянтов позволило существенно повысить эффективность лечения ОИМ (90,92).

Вся вышеперечисленная современная медикаментозная терапия неосложненного ОИМ реализуется через системные гемодинамические эффекты и сводится, по своей сути, к уменьшению потребности миокарда в кислороде путем снижения пред- и постнагрузки (нитраты, антагонисты кальция), а также снижения частоты сердечных сокращений (В-адреноблокаторы), улучшению реологических свойств крови (антиагреганты, антикоагулянты) (90,92).

Следующим шагом может явиться воздействие на клеточном уровне, когда препарат оказывает терапевтический эффект непосредственно на клетку. Примером профилактического воздействия данного вида лечения на ИБС является «плейотропный эффект» статинов, доказавший свою высокую клиническую эффективность (119) у больных с ИБС, или дополнительный эффект некоторых видов В-блокаторов, препятствующий развитию апаптоза кардиомиоцитов после перенесенного ИМ. В остром периоде инфаркта миокарда аналогичными лекарствами, на наш взгляд, могут быть метаболические препараты, которые нацелены на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Арпоп эти вещества не влияют на гемодинамику пациентов, основной их мишенью является кардиомиоцит.

За 30 лет, истекших с возникновения данного подхода, создано и опробовано множество различных метаболических препаратов, доказавших свою эффективность на экспериментальных моделях. Однако мнение кардиологов не однозначно (62,98-100), т.к. в большинстве 6 рандомизированных исследований достоверную выраженную клиническую эффективность у пациентов, страдающих хроническими формами ИБС, доказал только триметазидин (101), тогда как у больных с ОИМ доказанной клинической эффективности по сравнению с контрольной группой не выявлено ни у одного метаболического препарата. Объяснение несоответствия между результатами клиники и эксперимента следует искать 1 в самой цели медикаментозного воздействия на ишемизированные кардиомиоциты у пациентов с ОИМ.

Патоморфологи выделяют три основных вида некроза кардиомиоцитов (2Д1,78):

1) коагуляционный некроз;

2) миоцитолиз;

3) реперфузионное повреждение.

На первые два вида некроза невозможно повлиять, поскольку гибель кардиомиоцитов происходит через 20-40 мин. после окклюзии ИОА (79). Значительный успех в лечении ОИМ (снижение летальности в последние два десятилетия) связан с наступлением «реперфузионной эры» как с помощью медикаментозной терапии (тромболитические препараты), так и с использованием эндоваскулярных и хирургических методов восстановления коронарного кровотока (120-132). Однако вот уже более 5-9 лет в ведущих клиниках мира отмечается плато госпитальной летальности от ОИМ, что позволяет предполагать исчерпанность современных известных методов лечения ОИМ как эндоваскулярных, так и терапевтических.

Таким образом, с точки зрения патофизиологических механизмов для I медикаментозного метаболического воздействия у пациентов с ОИМ остаётся предотвращение реперфузионного некроза кардиомиоцитов.

Несмотря на то что максимально быстрая реваскуляризация инфарктответственной коронарной артерии (ИОА) является, пожалуй, единственным способом минимизировать последствия инфаркта миокарда для пациента, в настоящее время общепринятой является точка зрения, что после 7 восстановления кровотока по инфаркт-ответственной артерии, т.е. при реперфузии миокарда, продолжается гибель клеток вследствие т.н. реперфузионного повреждения. Происходит это из-за недостатка эндогенных энергетических субстратов, вхождения ионов Са++ и продуктов анаэробного гликолиза в повреждённые клетки (103,104). В результате развивается стойкая контрактура мышечных волокон (7), приводящая к некрозу кардиомиоцитов. Время, в течение которого продолжается реперфузионное повреждение кардиомиоцитов, его объём, до конца не выяснены. (78,79). По данным некоторых морфологов, именно реперфузии миокарда мы обязаны увеличением частоты развития геморрагического инфаркта миокарда. Феномен отсутствия кровотока «по-ге:£1о\у» в ИОА, возникающий в первые минуты возобновления кровотока в ИОА, также укладывается в картину пато-биохимических изменений кардиомиоцитов, возникающих при реперфузии после длительной ишемии (12,95).

Таким образом, оказывая, казалось бы, патогенетическое лечение, мы запускаем комплекс неблагоприятных биохимических изменений, вызванных реперфузией.

С целью предотвращения такого нежелательного побочного эффекта восстановления кровоснабжения инфарцированной мышцы многими исследователями использовались различные метаболические препараты, вводимые внутривенно с целью сохранения жизнеспособности кардиомиоцитов (106,107). Однако, как уже описывалось выше, эти попытки не принесли успеха. Основной вывод крупных исследований таков: препарат попадает слишком поздно или в недостаточном количестве в инфарцированную область для эффективного воздействия» (24,63).

Высказывалось предположение, что из-за высокой биодоступности при внутривенном введении препарат мог не достигать поврежденного миокарда в достаточных дозировках ввиду поглощения его другими органами и тканями. Отсутствию эффекта внутривенно введенного препарата могла способствовать также невозможность его полноценного доступа к 8 поврежденному миокарду ввиду окклюзии коронарной артерии, кровоснабжающей эту область. Следовательно, для получения желаемого результата необходимо было найти более эффективный доступ препарата к ишемизированному миокарду. Между тем в случае проведения интервенционных процедур введение лекарственных, цитопротекторных препаратов непосредственно в реканализированную инфаркт-ответственную артерию могло бы, по всей вероятности, более эффективно и в достаточной концентрации воздействовать на страдающий миокард и защитить его от реперфузионного некроза. Публикаций в мировой литературе, посвященных внутрикоронарному введению цитопротекторных препаратов с целью ограничения реперфузионного повреждения, нет. Таким образом, необходимость апробации нового направления лечения ОИМ путем ограничения реперфузионного повреждения кардиомиоцитов явилась обоснованием для проведения данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение эффективности неотона и мексикора, введенных внутрикоронарно для ограничения повреждения ишемизированного миокарда в период эндоваскулярной реперфузии при остром инфаркте миокарда.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать методику и оценить безопасность внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторных препаратов -«экзогенного фосфокреатина» Неотон и «2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината» Мексикор - у пациентов с ОИМ при процедуре эндоваскулярного восстановления кровотока по ИОА.

2. Изучить непосредственный эффект сочетанной процедуры эндоваскулярной реперфузии миокарда и внутрикоронарной терапии метаболическими цитопротекторами неотоном или мексикором.

3. Изучить влияние внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором на ограничение некротического поражения миокарда левого желудочка при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

4. Изучить влияние внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором на функцию левого желудочка и контрактильность миокарда при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ОИА.

Изучить клиническое течение заболевания на госпитальном этапе и в среднеотдаленные сроки после внутрикоронарной терапии неотоном или мексикором при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Работа является первым в мире научным исследованием по внутрикоронарному использованию метаболических цитопротекторов неотона и мексикора в лечении ОИМ при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Исследования показали абсолютную безопасность и отсутствие побочных воздействий при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов неотона и мексикора у больных при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Впервые изучены непосредственные, ближайшие и среднеотдаленные результаты сочетанного использования внутрикоронарной лекарственной терапии метаболическими цитопр'отекторами (МЦ) и ангиопластики ИОА у пациентов в первые часы развития острого (^-образующего ИМ.

В результате исследования была убедительно доказана эффективность введённых внутрикоронарно метаболических цитопротекторов в ограничении повреждения миокарда при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА.

Показано, что внутрикоронарное использование как неотона, так и мексикора при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ИОА способствует более успешному улучшению функциональной способности левого желудочка у больных ОИМ, получивших сочетанное лечение (внутрикоронарно — метаболическими цитопротекторами и эндоваскулярно - восстановление > кровотока в ИОА), нежели у пациентов, получивших только эндоваскулярную реперфузию миокарда.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказана безопасность внутрикоронарного введения растворов метаболических цитопротекторов фосфокреатина и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината у больных в остром периоде инфаркта миокарда в сочетании с проведением эндоваскулярных процедур.

Разработана методика внутрикоронарного введения растворов метаболических цитопротекторов, позволяющая достичь максимального терапевтического эффекта.

Сформулированы практические рекомендации по применению новой методики введения метаболических цитопротекторов в зависимости от исходных клинико-ангиографических характеристик больного для достижения оптимального непосредственного и отдаленного результата лечения ОИМ.

Доказана эффективность нового направления лечения ОИМ в отношении уменьшения и профилактики реперфузионного повреждения кардиомиоцитов, что позволяет сохранить часть ишемизированного миокарда и, повысив тем самым эффективность проведения эндоваскулярных процедур, улучшить качество лечения больных с ОИМ. Результаты работы дают основания рекомендовать данную процедуру для широкого применения больным в ранние часы развития ОИМ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии

Департамента здравоохранения г. Москвы и в отделениях неотложной

11 кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы, среди которых 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, три главы в монографии, получено три патента на изобретения.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов.

выводы

1. Внутрикоронарная терапия цитопротективными препаратами Неотон и Мекеикор в острой стадии инфаркта миокарда является безопасным и эффективным методом лечения, не влекущим за собой каких-либо значимых клинико - лабораторных отклонений.

2. Внутрикоронарное введение метаболических цитопротекторов непосредственно после реканализации инфаркт-ответственной артерии позволяет снизить частоту развития реперфузионных нарушений ритма, а также уменьшить проявления болевого синдрома у пациентов в первые часы развития острого инфаркта в сочетании с эндоваскулярной реперфузией миокарда.

3. Внутрикоронарное введение цитопротекторов Неотона и Мексикора при эндоваскулярной репер фузии у больных острым инфарктом миокарда достоверно ограничивает повреждение миокарда по сравнению с аналогичными больными, не получившими при эндоваскулярной реперфузии внутрикоронарной цитопротективной терапии. Подтверждением служат достоверно меньшие суммарные показатели концентрации биомаркеров некроза миокарда (тропонин I, миоглобин) в крови у больных, получивших цитопротективную терапию.

4. Кардиоцитопротективный эффект при внутрикоронарном введении, эндоваскулярной реперфузии миокарда более выражен у Мексикора, что подтверждается более низким суммарным показателем концентрации биомаркеров повреждения миокарда в крови у пациентов, получивших мекеикор, по сравнению с аналогичными больными, получившими Неотон, учитывая, что исходные показатели концентрации биомаркеров групп не различались.

5. Внутрикоронарная цитопротективная терапия при остром инфаркте миокарда способствует более значительному улучшению внутрисердечной гемодинамики и функциональной способности левого желудочка, за счет сохраненения определенной части ишемизированного миокарда, чем у аналогичных пациентов, не получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию. Ремоделирование сердца также реже наблюдается у пациентов, получивших цитопротективную терапию, нежели у другой группы больных.

6. Сочетанное лечение внутрикоронарными цитопротекторами и эндоваскулярной реперфузией миокарда способствует более благоприятному госпитальному течению заболевания у больных с острым инфарктом миокарда по сравнению с аналогичными больными, не получившими вышеназванной терапии. У них достоверно реже наблюдали летальный исход (2,6% против 8,2%) и рецидив острого инфаркта миокарда (1,7% против 6,1%).

7. В средне-отдаленные сроки после внутрикоронарной цитопротективной терапии и эндоваскулярной реперфузии миокарда при остром инфаркте миокарда у пациентов наблюдали достоверно более лучшие показатели функциональной способности миокарда, нежели у аналогичных больных, не получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию. В первом случае фракция выброса левого желудочка в среднем составляла (51%), тогда как у другой группы больных этот показатель составил (42%) р<0,05. Аналогично у больных, получивших внутрикоронарную цитопротективную терапию, достоверно реже в средне-отдаленные сроки выявляли постинфарктную аневризму левого желудочка (25% и 37% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. С целью сохранения жизнеспособности ишемизированного миокарда и предупреждения реперфузионного повреждения мышцы сердца, эндоваскулярную реперфузию миокарда следует сочетать с внутрикоронарной терапией кардиоцитопротекторами.

2. Внутрикоронарное введение метаболических цитопротекторов Неотона и Мексикора в соответствии с разработанной методикой рекомендуется для уменьшения проявлений синдрома реперфузии в раннем послеоперационном периоде у пациентов с острым инфартком миокарда.

3. С целью наиболее оптимальной защиты ишемизированного миокарда от реперфузионного повреждения, считаем целесообразным внутрикоронарную терапию цитопротекторами начинать сразу после реканализации инфаркт-ответственной артерии, и после этого выполнять ангиопластику инфаркт-ответсвенной артерии.

4. Учитывая некоторое преимущество мексикора перед неотоном в отношении предупреждения реперфузионного повреждения миокарда считаем целесообразным для внутрикоронарной терапии больных острым инфарктом миокарда использовать отечественный препарат мексикор в общей дозе 200мг вводимый по разработанной методике.

5. Учитывая эффективность кардиоцитопротекторов в предупреждении реперфузионного повреждения миокарда, считаем целесообразным сочетание использования в лечении острого инфаркта миокарда системный тромболизис и внутривенное лечение кардиоцитопротекторами.

6. Разработанную методику внутрикоронарного введения Неотона и Мексикора возможно использовать для клинической апробации новых метаболических препаратов с целью создания наиболее эффективного раствора для реперфузии инфарцированного миокарда.