Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Внутриартериальная химиотерапия в комбинированном лечении остеогенной саркомы и саркомы Юинга

-M !• ~ H, %.

РОС С ira КАЛ ЛКЛДЕИПЯ КЕВШЮКСЯЙЗ НАУК 0НК(Ш)ГИЧЕС1СПЯ НЛУЧНЫП UEIÍTP

ña вразаз руаопвся

Г О Т Ь К О ЕвгеапЗ Стеаававпч

ОНУТР H АРТЕРИАЛЬНАЯ ХГЛ'.ХГГЕР АГГ.1П В KCîîBilUC.POBAHKOÎI ЛЕЧЕН1Ш ОСТЕОГЕШКЗИ CAPKOÜU Í1 САРКОМЫ ШНГА

(Отсологвя - 14.00. И)

Авторевсрат

дмссертэшт на соискание учгноз стапенп кандидата медитшсцкх пауи

О» J

Y ..V V".

> V f

Косява 1592

Работ» вкподяева о Овхолоппесхои нагаом певтт* РАНЕ

Вшгчша товошыь: иимш РАМН. профессор а. а Тршишм,

ойшнмьн» оппонента: доктор иедшшвскжх вали профессор & а Летвгви. жохтор медаяясхвх наук* профессор ж К. Левасов.

Веики организация: Московская научно-нссдедоватеаьсжм онкологвчески» институт км. а А. Герцен».

Зшжта хвссерташп состоится 1992 г.

в ^ Ч часов ва эаседанш спепкааязкрованного ученого совета (К. 001. 17.0 П ш>в ониологнчесвсн научном центре РАИН < И5478. Москва. Каанрсхое шоссе» 24).

С диссертацией можно оанажокктъся в Сийдиотеке Онкологического научного центр» РАИН.

Автореферат разослав " _ 1992 г.

Ученыа секретарь специализированного совета

довтор кеишинсккх вали профессор В. С. Турусов.

РОССИЙСКАЯ ; . • - :л|

ОЕЗАЯ ХАРАКТЕР DCTHKA РАБОТЫ

Азт7&аьэость тепи. Остеогенная саркома и саркома Еннга занпнавт особое мосто в ряду первичных злокачественных опу-холез костеа s силу налбольпгго удельного веса их среди других новообразования скелета, чрезвычайной злокачественности, склонности к бурпону ранпему кетастазпрованюо, частота которого достегает 75-95*» а средние срояп ие превп-заот 8-12 мес <Я. А. Еремина, 1979» 1936» И. Н. Трапезников. 1981; Jaffa N. et al., 1974» Pratt с. et al.. 1977 И др.).

В последние годы достигнуты определенные успехи в лечении этих новообразования, связанные с использованием химиотерапии» направленной на подавление субклинических метастазов. супествУЕпах yss к моменту обнарузения первичной опухоли (Corte» Е.Р. et al., 1974» Sutow V. У. et al., 1977! НагеК A. et al. , 19°0i Miser J. S. et al., 1987 и ДР.).

Использование адриагашина, апсплатиаа и нетотрексата в высоких дозах с лейковоринои позволяло увеличить выживаемость бодьнш до 4 5-60* по сравнения с чисто хирургическим методом, где этот показатель соотзествует 12-18* (H. Н. Трапезников, 1964; Т. Я Григорова. 1974; Л. А. Еремкиа, 1979 и др. ). Наряду с этим болызое внимание уделяется созераенствованию методов тер a mm первичной опухоли.

В частности - вопросам сохранения нормально Функпиони-рушеа поразеиноя конечности. Однако опыт лечения остеоген-ноп саркомы свидетельствует, что без использования в предоперационном периоде действенных противоопухолевых препаратов выполнение сохранных операция в объеме сегментарной резекции кости чревато быстро возникающими рецидивами с одновременным гематогенным метастазированием в легкие. Тая, по данный H. Н. Трапезникова с соавт. » 1985, количество рецидивов после резекпиа кости при остеогенноп саркоме составляет 69*.

Поэтому разработка комплексного лечения остеогенноя саркомы с внедрением метода внуттиартериальноа предоперационной химиотерапии, которыз позволяет эффективно воздействовать.на первичную опухоль, и при этом создавать терапевтическую концентрацию лекарства в крови, необходимую для зради кашш субклпническиз метастазов, имеет первостепенное эначе îtne <Jaffе R et al.. 1983; Yoh S. ToKagialu N. et ai

-4198 3 ■ ЯР I

В нашея стране впервые такое поиод Сил применен в OHE

РАИН в 1985 г (Н. Н. Трапезников с соавт. . 1987). ■ в настоящее время ов является высокоэффективным методом лечения ос-теогенноя саркомы. Применение предоперационной внутриартери-аяьнов химиотерапии позволяет не тояысо увеличить продолии-тельность жизни больные но н значительно повшяет шансы на выполнение сберегательных операция. что хает возможность в ряде случаев сохранить конечность. Однако, »тот вопрос всв-еве остается малоизученным к, кроме работ, рывгввпп и» Oiffl РАМН, не получил отражения в отечественно! литературе. Требует решения вопросы методики проведения внутриартернальноя ин Фузии, определения показания и противопоказаниа к введение химиолрепаратов в артерию, характера и частоты воэникапких при этом токсических проявления, изучения эффективности указанного метода.

Что касается саркомы Емнга* то прогноз при втом новообразовании крайне неблагоприятные из-за тенденции к раннему метасгазированию в кости скелета и легкие, хотя отличительной чертов этой опухоли является высокая чувствительность в лучевому воздействию и некоторый противоопухолевым препаратам. Эта характерная особенность опухоли скага явилась причиной двух разных подходов и ее лечению. Ряд авторов ратует за исключительно консервативное лечение с использованием хн-мколучевоя терапии (Н. Н. Трапезников. 1973. Л. А. Еремина с соавт.. 1986. П. А. Пунанов. 1989i ZuKtr J. PI et al., 1983; Valdes z.H. et >1., 1985; Munox A. et ml. , 1989 и др. ). Не меньае сторонников проведение наряду с лекарственном и лучевым хирургического лечения опухоли (Einteti* T.J et 1984; Delepin« G et «1. . 1986i Billlnor J. A. et Bacci G. «t al. . 1989 и др. )

При консервативном лечении сариоиы снята высокая верод тность возникновения рецидивов опухоли. По давни« JL А. Ервми-ноя (198S). они возникали у 36* больных этоа опухолью» где применялась лучевая терапия и химиотерапия. Поэтому при лечении саркомы Шита особую актуальность приобретает проблема предотвращения рецидивов заболевания, и это представляется возможным путем создания высокой концентрата хикнопрепарата в опухоли и все* пораженное костя для более эффективного его

воздеастваа па злокачественные клетка» что достигается с по моаью применения внутриартериальноа инфузии лекарства» обес печявагяеа максимальную его доставку к патологическому очагу. Ггрн этом не снвзается терапевтическая концентрация препарата в крови» благодаря чеку не ослабляется его влияние на кхгхронетастазы» таким образом становится очевидной ценность внутриартериальноп хпняотерашш саркомы Шнга как составной часта комплексного ее лечения. В проанализированной литературе мы не встретили сообаенка о внутрпартерлальном прнмене-тш хнмнопрепаратов у больных саркомой Шнга.

Все внзеперечнсленное свидетельствует о несоиненноп актуальности темы, необходимости разработка ее и пирокого внедрения в клиническую практику данного вида терапии этих грозных заболевания.

Цель псследовевЕЭ. Разработка метода внутриартериальноп инФузпи хтшспрепаратоо/ направленная на улучшение результатов лечения остеогенноп саркомы и сарконы Шнга.

Для достизепия поставленноа цели сфогмулнрованы следую-пае задачи:

1. Разработка методики внутриартериальноа иноузии цис-платяна и адриакишгаа как составноа части комбинированного лечения остеогенноп саркомы и саркомы Шнга.

2. Опенка эффективности внутриартериальноп химиотерапии у сольных осеогенноп саркомоа и саркомоа Шнга на основании клинических, рентгенологических и морфологических данных, а такге ее влияния на реоидивирование первичной опухоли.

3. Выработка показания а противопоказания для внутрн-артериальноп пнФузии химиопрепаратов у больных остесгенной саркомоа и саркомоа Шнга.

4. опенка токсичности пнсплатнна ¡1 адрцанишша при вну трпартернальнон их введении.

□аучааа ноаяэаа работа Проведенныа анализ самого крупного в отечественной практике клинического материала с таа-тельным морфологическим изучением опухолеа в сочетании с современными методиками статистического исследования с использованием ЭВИ определяет достоверность полученных результатов и позволяет представить новые данные по следующим вопросам

Разработана методика внутриартериальноп химиотерапии ■ использованием адрнамипнна и аисплапша, что открывает пе-

рспективы к улучэека» отдаленных результатов лечения а па заболевания. а также позволяет сувестсенно сказать число ге-шихвов у болышх с ар« оноя сюнга.

■ Впервые в отечественной прахшае оценена эффективность внутриартериальноя химиотерапии остеогенноа саркомы, на основании которое разработаны показания для ее проведения. а также выявлена коредлдция морфологических. клинических и рентгенологических признаков эффективности проводимого лечения.

Оценены наиболее типичные проявления токсического де-истькя ни с платине и адркамипква при внутриартеркальнои их применении у больных остеогенноа саркомой и саркоиоя Юмнга.

Практическая значимость работы. Разработанная методика проведения внутриартериальноя химиотерапии как составной части неоадъкеаятиого подхода к лечению остеогеииоя саркомы и саркомы Емнга позволяет улучвить результаты терапии этих заболевании.

Разработанные на основании анализа клинического материала показания для применения внутриартериального введения химиопрепаратов позволяют повысить эФФективнвсгть лечения. .

определенная при помоги вишаленша идшшго-рентгенологических признаков деяствевностя проводимого лечения эффективность предопераононноя внутриартериальнов химиотерапия у больных остеогенноя саркомой позволяет спланировать характер и объем оперативного вмевательства. что сводит к киннкуму количество рецидивов опухоли.

Применение внутриартериального введения адрнамивина у больных саркомоя Шнга позволяет значительно снизить вероятность возникновения решиивов опухоли, имевша место у 8 7* пациентов по сравнен» с 35. 2* больных, не получавши указанного лечения (р<0. 05).

Апробаям работы. Основные положений в выгоды диссертационно я работ были доложены 5 шия 1992 г. на совместной конференции отделения опухолея опорно-двигательного аппарата. отделения химиотерапии, ревтгенодиагсзостсческого отделения и лаборатории патологической анатомии опухолей человека с прозектуроя НИИ КО ОНИ РАМН.

Публжжанза. По теме диссертаош опубликовано 2 научные работ основные вопросы, разрабатгзяекые в диссертации.

былн долезет па международном симпозиуме по вопросам химио терапия рака (Иоскоа, 11-12. ОЗ. 1992). на обаестве онкологов Москвы н йоскозскоп области (23.04. 92г. ).

Объеп п стгзатура работа. Диссертация изложена на 1 го стренкааз наслиописного текста и состоят из введения, трех глав, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 39 таблицами. 7 рисунками. Библиографический список содераит 62 отечественных и 194 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Харгзтерсстпза влсзпчесяого материала и кстояи Ессдело-вапзя. В основу настояаего исследования полозены наблюдения над 125 больными с морфологически верифицированным диагнозом остеогенноп саркомы и саркомы Юинга. которые лечились и наблюдались в 0Н11 РАНН в 1985-1992 гг. Больсую группу составили больные остеогенноп саркомой (102). у 71 из которых для проведения внутриартериалышх нн&узиа применялся (йсплатин, а у 31 - адриамицин. Саркома Шнга представлена 23 больными, всем в качестве химиолрепарата для проведения внутриартериа-льпоз иибузии использовался адриамтшнн.

В группе больных остеогенной саркомой было 67 музчин

(66'/) п 35 аензин (34*). Подавляющее большинство пациентов <

были молоте 30 лет. В группе больных саркомой Шнга было 17 мугчш (74У.) и 6 генами (26*). Все пациенты были моложе 30 лет.

Практически у всех больных обеих групп опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях, лиль у двух пациентов с остеогенной саркомой били порагены кости таза, и у одного с саркомой Шнга - лопатка.

По данным литературы и коллективного клинического опыта была составлена индивидуальная клиническая карта изучения больных, представляющая совокупность различных признаков: паспортные сведения о больной, характеристику опухоли (на основании клинических, рентгенологических, анпюграбических, компьютерно-томографических и гистологических данных), некоторые лабораторные данные, методы используемой диагностики, ерики проведения внутриартериального лечения, дозы вводимых химиопрепаратов. токсические проявления во время внутриарте "иальной химиотерапии* вид выполненное операции, гистологи

чесхую характеристику удаленной опухоли (морфологический вариант, объем, степень лекарственного патоморСоза), сроки появления решшшов.

Источником ниФормация для составления индивиду&лышх клинических карт явились данные из история болезнен в амбулаторных карт, протоколы гистологических исследования в сведения отдаленного прослеживания за больными, изучаемые отделом организации противораковой борьбы в России Онкологического научного центра РАМН.

Показателем эффективности в группе больных остеогекной саркомой, лечивпихся с применением внутриортерназьного введения химиопрепар^тов, било количество посттерапевтичесхих некрозов более чем 90* опухолевой ткани, а также частота и сроки вознихновенкя рецидивов новообразования. Кроме того, экстраполируя данные, полученные при морфологическом исследовании опухоли, на хлнкико-рентгенологические проявления, наблюдаввиеся у больных, получаввих внутрнартернальное введение химиопрепаратов, кы попытались определить признаки эффективности проводимого лечения по данным клиники. обычноа рентгенографии, ангиографии и рентгеновское компьютерное томографии.

В группе больных саркомой Шнгв показателен эффективности внутриартериальнов химиотерапии было частота и сроки вознихновенкя рецидивов опухоли, поскольку все пациенты лечились консервативно и выполнить морфологическое исследование ткани опухоли не представлялось возможным. сравнение проводилось с группой больных исторического контроля (68 человек), получавахх лучевую терапию я адьшантную химиотерапию винхристнном, адриамишшон и пиклоФосФаном (VAC). Обе группы являлись сопоставимыми по всем признакам (во всех случаях р<0. 05)

При оценке непосредственных результатов лечения больных остеогеввов саркомой использовались клшшчеашэ данные, рентгенологические, включайте обычную рентгенографию, компьютерную томографию и ангиографию, а также данные морфологического исследования ткани опухоли.

При оценке клинического эффекта от проведениоа предоперационной виутрияртервальнзй химиотерапии во внимание прннв налctl уненьаешае или исчезновение болевого сиадроиа, глуч

санЕЭ ила восстаноадаггас ©уеяшш конечности, если исходно имелась контрактура, а таиза стабилизация или уненьаение га энороз опухоли, определяемых пальпаторно.

-Зычная рентгенография порагзнноя ностп выполнялась пе Ред каааой внутриартерпальпоа ннфузиея хиниопрепаратов. В случае .эффективности проводимого лечения наблюдалось нарас тание репарации в проекции опухоли.

Рентгеновская компьютерная томография выполнялась больным перед первоп внутриартериальноя гшфузиеп химиопрепарата и после окончания всего предоперационного лечения. В случае эффективности внутриартериальноп химиотерапии наблюдалась выраженная оссиФикация внекостного компонента опухоли, или ге частичное или подвое исчезновение внекостного компонента я восстановление нормальных контуров кости.

Не менее ценна в плане оценки эффекта от проведенного лечения ангисграФия, которая выполнялась перед каэшм пну т-риартериальным введением хтшопрепаратов. Этот мето@ с высокой степенью точности позволяет определить размеры опухоли, а такге дает более четкое представление по сравнении с рентгеновской компьютерной томографией о связи опухоли с магистральными сосудами, что очень вашю при планировании сохранных операция у больных остеогенноп саркомой. Кроме того, по степени выраженности васкуляризашш опухоли с высокой долей вероятности моано судить об оаидаемом эффекте от внутриарте-риального вве/ения хиниопрепаратов. Несомненную ценность при оценке эффекта от проводимого лечения приобретает такге динамическое наблюдение за опухолевыми сосудами в процессе лечения. По выраженности регрессии их н, как следствие, унень-пении степени васкудяризапии слухоли. могно судить об эффективности проводимой предоперационной внутриартериальноп химиотерапии.

После окончания предоперационного лечения у больных, которые подвергались радикальному хирургическому лечению, опухоль исследовалась на предмет изучения выраженности пост терапевтических изменения. При этой, для опенки степени па-томорвоза опухолевой ткани, применялась схема, лррдлозенная Ни*о1 а. е«. а! (1977). I степень регрессии опухоли после внутриартериальноп химиотерапии - незначительный, или полное отсутствие эффекта, II степень около "МЗ' ткани опухоли н

состоянии некроза; П1 степень - более 50* глади опухоли не-кротизировано; IV степень - полное отсутствие жизнеспособное тканм опухоли. Санные морфологического исследования опухоли имели ревашее значение для интерпретации полученного эффекта у больных и назначения той шш иноа схемы альюваитной химиотерапии. У неоперировакних больных для этого применилась комплексная опенка клинико-рентгенологических данных, полученных в результате применения внутриартернальной хиниотера-т.л..

При оценке непосредственных результатов лечения больных саркомой Шага использовались клинические и рентгенологические данные. Комплексное лечение пациентов включало внутриар-териальное введение адриамшшна, затеи лучевую терапия на пораженную кость и несколько курсов адъювантноп химиотерапии после завервекия лучевого лечения. Поскольку операция не выполнялась. оценить морфологические изменения опухоли в результате применения внутриартериальков химиотерапия не представлялось возможным.

Как и у больных остеогенной сарконой, при оценке клинического эффекта от проведенной внутриартернальной химиотерапии во внимание принималось уненьиение иди усиление бодеп в области опухоли, контрактуры, а также уменьшение ил» увеличение размеров опухоли.

Обычная рентгенография пораженной кости выполнялась Перес внутрнартериалыюп инФузиеа адрианионна, и затем через 2 недели по окончании ее. Эффективность оценивалась по степени выраженности репаративных процессов в проекции опухоли.

Рентгеновская компьютерная томография, как и ангиография, которые выполнялись один раз - перед внутриартерналь-ноя инфуэиен адриамишша, позволяли с определенной долей вероятности судить об ожидаемом эффекте от воутриартериальнов химиотерапии.

Лля оценки токсичности вяутриартери&льной химиотерапии использовались рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза.

Анализ числовых рядов, характеризующих проявления эффективности лечения проводился по критериям * Стыодентв или "г Фшера (Т Б. Постаова, 197?. Е. В. Гублер с соавт «47?; в Е Евор^ия г соавт в V

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди 102 болышз остеогеппоа саргопоа хирургическое лечеале поело прелоперапяоиноп внутриартериальноп химиотерапии проведено 70 пациентам (69*). Остальным 32 больным операция не выполнялась по разный причинам (выявление в процессе лечения инозественинх метастазов в легкие, отказ от операции или от лечения вооспе).

Из 70 оперированных Сольных ампутации и зкзартнкуляиии выполнены у 43 (61 '/■). а сохранные операции в объеме широкой сегментарноп резекции пораненной кости - у 27 (39*).

При морфологическом исследовании опухоли v больных, которым было выполнено хирургическое лечение после предопер& шюнноп внутриартернальноп химиотерапии, получены слрд'/коие результаты. Более 90* некроза ткани новообразования U1I-IV степень патеморфоза) выявлено у 21 больного, что составило 30* от обаего количества оперированных больных. Сос#вествен-по, I — 11 степени патоморфоза были у 49 пзцк«итов <70*).

Следует отметить, что ttu :гмел;1 дело з большинстве своем с запупенпнии Сорнани остеогенноп саркомы, ла к тому зе ene получаотзсс! различной степени длительности неадекватное лечение па догоспитальном этапе, з основной ензиотерагшо. Так, у 78 больных (77У-) длительность анамнеза превшала 4 мес, что кмеет . немаловажное значение для такой быстрорастущей опухоли* как ;стеогеннал саркома. Физиотерапию перед началон противоопухолевого лечения получали 37 человек (Зб*).

О запупенности опухолевого процесса у леченных нам» больных свидетельствует и тот Факт, что лнпь у 9 больных из 70 оперированных* что составило *3'/-> объем опухоли не превышал 100 смЗ.

Среди 70 оперированных больных остеогенной сэрконой 4 8 (69Z) получали цнеплатин* а 22 (31'/) - адриамицин. IN-IV степень лекарственного патоморфоза выявлена у 16 пациентов, который вводился цнеплатин* что составило 33. 3*. и у 5 больных* получаБзи адриамишш (22. 8'). Однако, это различие статистически недостоверно (р>0. 05).

Как уяе был о отмечено, мы имели дело в основном с большое! опухолям* (таблица п

Т£бЛШи 1

Распределение больных остеогеввов сагаояоа. вогорш выполнена радикальная операция, о заввсвкоств от объема опуголп

::::::::::::::г:::::::::!:::::I:::::::::1:1I:It;:::::1:1:

<100смЗ 100-300си3 300-500си* >500смЗ

1 t ! 1 I I : : > t 1 I : I t : t и I t : I I I j I t I > it i м I t I I г t t s s t t 1 t м t х 11 I t I I t I

DDP 6 (12.5*) И (29. 2*) 11 (22.9*) 17 (35.4*) ADE 3 (13.6*) 9 (40.9*) 2 (9.1*) 8 (36.4*)

i : : nt: tss inn:t ntnttniniitniiiittmciiintittitiiii

E^ero 9 (12.8*) 23 (32. 8*) 14 (20*) ;.4 (34.4*)

t : : I t I t : : ! I I : : t t: :::ii:[li::n:[lt:t:ii:!tli:]lli:::t;tllil

Средняя объем опухоли у пвпнентов с III -IV степенью лекарственного патоморфоэа опухоли составлял 270. Б ♦ 104.6 с»3, при I-II степенях - 626.6 ♦ 195.6 смЗ. Очевидно, что чем меньше объем опухоли, тем более эффективным оказывается внутриартериальпое введение гпнлопрепарата (р<0.05). При этом наиболее суоествениое повреждение ткани опухоли подучено у больных, объем новообразования которых ие превшая 500 смЗ. ütsss этого значения объем лорагения был у 27 пациентов с незначительно!! вырагенностью посттерапевтических язненешс.' (55*), и у 19 - с III- IV степенью некроза (91*). Таким образом, больным остеогеннов саркомой, объем опухоли которых превыэает 500 см*. проводить внутрыартерн&льную хенлоторошш нецелесообразно, поскольку в этом случае эффективность ее сводится б юашкуму, что подтверждается статистически (р<0. 05).

В обсев сложности больным остеогеннов саркомов проведено 272 внутряартервадьние ееФузии адрнамшота в аиспаатяна. Накменьаее количество введения в артерию хкмнопрепагата -один раз, наибольеее - 10. Однако, статистически достоверной зависимости частоты возникновения высоких степенеа поврете-кия опухоли от количества проведенных курсов сиутриартерка-дьного лечения не выявлено. Таким образом, реau шал опухоли на вводкныа хкннопрепарат пе зависит от количества его внут-риартерналышх инфузкО . Вадвмо, в каждом конкретном сдуче реааааую роль вграет шцщваауальпая чувствительность опухо-лево?. ткали к лекарству.

-»з-

Лоэа пвсплатива при внутриартериальнон его введении определялась. всходя из рассчета 150 нг/м2, а адриамтшна - 90 нг/н2. Однако» в силу ряда причин» не всей больным вводилось рассч.тное количество химиопрепаратов. В группе пациентов, получавиих цнсплатин» среднее количество лекарства, введенного казаому пациенту за все курсы химиотерапии составляло: при 1-1I степени патонорбоза опухоли - 129. 1 ♦ 5. 8 мг/н2, а при 1П-1У - 138.0 ♦ б. О мг/м2. в группе получавши адриани-цин. среднее суммарное количество препарата составило 75. О I ♦2.0 мг/н2 у больных с I -11 и 79. 2 ♦ 2. О мг/м2 у больных с Ш-1У степеныо па^оморбоэа.

В обеих группах частота встречаемости повреждения более 90* ткани глухоли зависела от количества полученного больными хнмиопрепарата, т. чем больше доза лекарства приближается к рассчетной» тем выае эффективность проводимого внутри-артериального лечения <р<0. 05).

Инбузяи химиопрепаратов проводились с частотойг1 раз в 3-4 недели, в силу токсических проявления вводимых лекарств у части больных интервалы неаду введениями были больше. Среднее время» проходивпее мепду курсами внутриартериальных нн-©узия писплатина составляло 36. 3 ♦ 2. 2 днеа: у пациентов с 1-11 степеньа патоморфоза опухоли - 38. 2 ♦ 2. 6, а с III-IV -33.3 ♦ 3.6 днея (р<0.05). При проведении предоперационной химиотерапии адрианиаютом ¡штервал неаду иноузиями составлял в среднем 27. Э 1 3. 5 днея. У больных с незначительной вцра-генность» посттерапевтических изменения в опухоли - 29. 4 * ♦ 7.6» а при III -IV степени патоиорфоза - 19. О 1 7. О тней (р<0. 05).

Таким образом» эффективность внутриартериальноя хинио-терапии зависит от частоты ее проведения - чей меньше интервал неаду введениями лекарства, тен значительнее повреждение опухолевой ткани.

У больных» подвергнутых хирургическому лечению, путем сравнения морфологических проявления эффективности проведен -ноя предоперационной внутриартериальноя химиотерапии с динамикой клинихо-рентгенологических показателей, наблюдавшихся у них в процессе лечения. были сделаны попытки объективизации тех или иных признаков в группах пациентов с высокой и чизкоя степенью посттерапевтических изменения ткани опухоли.

-мБ группе больных с 1-11 степенью лекарственного патоио-ре-оза положительны» клинический эффект наблюдался у 18 паци-гнтов. что составило 37* от обаего их количесва, отрипатель-1шл - у 31 (67/). в случае высоких степеней повреждения ткани опухоли положительный клинический эффект зарегистрирован у 14 больных (67/.), отрицательный - у 7 (33*). Иными словаки, при уменьшении болевого синдрома, контрактуры в размеров опухоли в процессе проведения предоперационной внутриартери-алыюп химиотерапии больным остеогенной саркомой, с высокой долей вероятности можно ожидать значительного повреждения опухоли (р<0. 05).

При выполнен, л обычной рентгенографии пораженной конечности во внимание принималась репарация опухоли. Этот нетод с высокой степенью точности дает ответ об эффективности лечения <р<0. 001) (таблица 2).

Таблица 2

Распределение больных остеогенной саркомой в зависимости от рентгенологического эффекта и степени лекарственного патонорфоза опухоли

Рентгенологический эффект Степень патонорфоза

I - II 111 -IV

Положите а ыша Отрицательный 17 32 (35Х) (65/.) 18 (86'/-) 3 (14*)

Всего 49 (100*) 21 (100*1

Среди 20 оперированных больных, которых до внутрнартермального введения химиопрепаратов к перед операцией выполнена рентгеновская компьютерная томография, положительный з&Фект (уменьшение размеров опухоли, оссиФикация внекостного компонента) зафиксирован у всех и пациентов с степе-

нью патонорфоза опухоли (таблица 3). Налицо высокая информативность этого метода в отновении определения эффективности ииутриартериальноя химиотерапии больных остеогенной сарко-кой.

Тзблица 3

Распределение большее остеогенноя саркомой в зависимости от определяемого с помозью рентгеновской компьютерной томографии эффекта и степепи лекарственного патоиорфоза опухоли

Степень патоиорфоза Э б 0 е к т ..............................Всего

1-П Ш - IV ,

Положительный 3 (33/.) 11 (100*) 14 (70*)

Отрицательный 6 (67*) - 6 (30*)

В с е г г 9 (100*) 11 (100*) 20 (100*)

АнгиограФическое исследование выполнялось перед каждой внутриартериальной инфузиеп лекарства, таким образом было возмояным определить эффективность предыдущего кугоа химиотерапии. При этой во внимание принимались размеры и степень васкулярнзапми опухоли. Два и более введения в артерию хими-опрепаратов проведет 51 больному. Среди 17 пациентов с III--IV степенью патоиорфоза положительный зФФект (уменьшение размеров опухоли, регрессия патологических сосудов, снизение васкудярнэапии новообразования) отмечен у 15 человек (88*), отрицательный - у двоих (12*) (таблица 4).

Таблица 4

распределение больных остеогенноп саркомой, получавпих внутриартериальную химиотерапию, в зависимости от степени лекарственного патоиорфоза и ангиограФического эффекта

АнгкограФическил эффект Степень патоморфоза * Всего

I - II 111 - IV

Положительный Отрицательный 5 29 <14*> (86*) 15 (88*) 2 (12*) 20 31 (39*) (61*)

Всего 34 (100*) 17 (100*) 51 (100*)

Таккм образок. ангиография обладает вис оков нвФорнативво-стыо при определении эффективности проводимого внутргарте-риального лечения остеогеннов саркомы.

Во время проведения предоперационной внутриартериадьнов химиотерапии больным остеогеннов саркомой у подавляпяего бо-льнинства возникали самые разнообразные побочные эффект причиной которых было токсическое действие вводимых препаратов (таблиаа 5). Для учета токсичности использовались рекомендации воз и Международного противоракового союза. Чаше всего приходилось сталкиваться с проявлением побочных возде-всттия химиопрепаратов на печень, лочхи. органы кроветворения. . сердце.

Таблица 5

Распределение больных остеогеннов саркомой в зависимости от проявления токсичности цисплатина и адриамишша

Побочные проявления DDP ADR

Гематологические 4« <63'.) 9 (30*)

Зелудочно-кшечные 62 <89?) 18 (60%)

Почечные 29 (41*)

Повышение температуры 26 (40?-) 5 ИТ'-)

Аллергические 4 (6°'-> 1 (3?-)

Ковше 4 <6П. 6 <20/.)

Алопеция - 30 <100*)

Инфекция 3 <4*1 1 (3*)

Кардиотоксичность 15 (21*) 9 <30*)

Beer

70 (100*)

30 (100*)

■ - токсичность оценена у 70 больных, получавши писплатин и 30 - адриамицив

При использовании ввеплатнна у 62 больных <89*) были гелудочно-кгаечные проявления токсичности, у 44 <63*) - гематологические. у 29 (41*) - почечные, у 15 <21*) - сердечные.

что касается аелудочво-киаечша токсических проявления

л?п шпгтрпартврпальпои ввадетп гпсплатнна, то чале всего больных беспозопда топиота в рвота, однако» благодаря лрнне-нешз) аятягиеппесноп терапяз (высоких доз истоклопрамила с препа^атага яизэепгкозого ряда и предиизолоном) у больсннст-па патентов удавалось сводить к минимуму это побочное действие препарата. Гепатотоксичпость, проявлявяался повыпениен о сызоротае кровл уровня АЛТ» ACT. билирубина, пелочной ®ос-батазы п др.. явилась протопоп отмены внутрнартериальноп химиотерапии я потребовала специального лечения у троих больных, что составило 4. 3* от обпего их количества, степень тя-постя падудочпо-ккзечных токсических реакция и частота их возникновения зависели от суммарной доза препарата, введенной пациенту - от пнфузнл к инфуэин количество большие, у которых были зафиксировали те пли гаша токсгпескне проявления, возрастало.

Гематологическая токсичность, проявлявшаяся анемией, легко- и тромбоцитопеипея, язидась причиной прекращения предоперационной пнутрнартериальноп хиииотепппи у 7 больных, что составило 10* от обаего их количества. В основном это были случаи стопкой апемгш и aemtonenict Сннгение уровня тромбоцитов в крови наблюдалось о едетичикх случаях. Так яе, как я при 2глудочно-К5эечной токсичности, с возрастанием суммарной дозы препарата увеличивалось число гематологических побочных проявления

Наиболыь/» опасность при внутриартериальном применении писплатина представляет нефротокснчность, которой обладает этот препарат. По этой причине 12 больным <17/.) приглось прекратить проведение предоперационного лечения. Наиболее частым проявлением токсического воздействия цисплатина на почки являлись протепнурия и гематурия. D ряде случаев было зафиксировано повшзепие уровня креатшпша и мочевины в сыворотке крови после внутриагтериального введения лекарства. Поэтому совместно с биохимическим исследованием крови и проведением обаеклинического анализа мочи у болышх, которые получают внутрпартериальную химиотерапию цисплатина, несом ненную ценность приобретает радиоизотопное исследование Фун к пни почек, которое необходимо выполнять перед наглым введением препарата- так как это наиболее объективный метод, даю-вяп представление о функциональном состоянии иочевыделитель-

во'.' сыстггц.

воэншгаизая V болышх ие Соае прозе-яе^кя внутриартераальноа хкмаотерашш цксплатиион, ве носило тг^лого характера и юз г одного пациента не являлась осео-ьанпеи ¿ля прекрг^аения предоперационного лечения.

остальные вшш побочных проявлении при внутриаргерналь-ном введении ом с платина (кошше, аллергические, еи&зканошшв к др. ) иабладглись в единичных случаях.

Проявления побочных девствпи цисплатива, требовавпие отмены внутриартеркального применения препарата, у троих па-ш-лч^оь (13.7*) развились после второй инФузии (у всех была иегротоисичиосты. у 13 (59*) - после третьей (почечная н гематологическая токсичность), и у 6 (27. 3*) - после четвертой (гематологическая и гепатотоксичность). Ни в одном случае иознкиаваая во время проведения предоперационной внутри-артериальиоп химиотерапии токсичность не явилась протнбопо-казанмеи лля проведения адьгаантнов химиотерапии (в равной степей« зто относится и к алриалицгну).

При использовании пдРБйиылзаа у 16 больных (60*) бши хгслудочно-ккзечкие проявления токсичности, у 5 (30*) - геиа-тодсгические. у 30 (100*) - алопеция, у 9 (30*) - сердечные и у с (20*) - коаше. Иуеио отметить, что при примвнегаш "того и::миопрепарата побочные эффекты выявлялись с ненызео степеш: и протекали более сглаиенно, чем у больных, где использовался шасплатии. Ллсзь у одного пациента преллось отменять виутри&ртериалыюе введение хшшопрепарата вследствие г ^шжьижея после второй инфузии признаков кардвотокспчнос-п:, Обрааает на себя внимание большое количество кохзшх ос-¿охиениа - у кесдого пятого больного.

Кроме токсических проявлении при вну три¿>теркалькой прздеиеишш лекарств, в ряде случаев наблхд&лнсь также такие ослоыдеиия, иак экстравазапия хнкнопрепаратов, которая наступила г' четырех больных (5. 7*) в результате введения о ая-тсриэ 1шсплат;а(а, ы у 7 (23*) после внутриартериального прп-с^пеиля шгриашщпна. Экстраваэация препаратов обычно не приводила к сколько-нибудь серьезным последствиям а не являлась прочило:: отмены виутриартерв&аыпа инфуэиа, за пс&сачевисп ол^ого большого, у которого после двух введешь ахриймкшша рё!;м'.-лся ис^роа коза, подкохшов клетчатки н повеРЕЕОстЕьа

гагп бэдра aa алспада 30 си2.

Таппн образом, проведений предоперационной вкутриарте-рнэльноа хиняотерашта больпш остеогенноя сарконоа требует не только таателъного наблюдения непосредственно за первнч-поя опухоль» а обпшя прояпленняии опухолевого процесса, но в не меньпеп стелена ан::яатольпо нусто относиться к возноз-нни токсическим воэделстгшлл пнсплатнна и адриа;'.::шша, несвоевременная диагностика которых чревата серьеггтйи ослоане-ниями.

При опенке отяалетшх результатов лечений бойьпих осте-огенноп сарконоа с применением впутриартериаэьисэ инФузии химяопрепаратов во внимание принималось колггмстяо и сроки возкш<нове,-.1Я рецидивов опухоли, поскольку С^зиетастатичес-каа вютэаеность в гораздо больпея мере эаокспт от проводи-моя адъсзаитноп химиотерапии. Решшт опухог.л Возник у 6 человек, что составило 8. 6 ♦ 3. 3* от обпего иодгтчества оперированных. В группе больных, которым была с-"полнен а Ампутация пли экзартшгуляция, решшт наблюдался с» одного пациента <2. 3 ♦ 2. 2*). Среди большее, которым п?ои5зедена сохранная операция в объеме пэтокоя сегментарной резекции пораненной кости, решшта опухоли возшга у пята паозентоз, что составило 18.3 ♦ 7. У/, от обпего их количества (р<0.05).

У больной, гае наблюдался решшэ после ампутации конечности, 0 tu a III степень патоморФозз опухоли, однако здесь имеется целил ряд сопутсглуезих неблагоприятных Факторов, анаплазировашшя вариант остеогенноя саркомы, предпествуютия патодогнческил перелом, объем опухоли более 500 сиЗ

У всех пациентов, где решшш возню« после выполнения сохранноя операции, была I-li степень лекарственного патоио-рФоза Поэтому уместным будет ene раз напоннить о важности клннихо-рентгеиологнческол опенки эффективности проводимого вяутриартериального лечения при планировании объема операти вного внепательства, в особенности по данный ангиографии и рентгеновской компьютерной томографии.

Наиболее высокий риск возникновения рецидива >пухоли 8-и нес от момента операции, поскольку он выявлялся в сред • •нем через 9 * ¿ 2.4 мес после хирургического лечения больных остеогенноя с^ркомоя.

главноа целью пршшнения внутрнартериальной химиотера

пик у больных сашсаог ¡й.г.та бьио изучение е* бзшшяя на частоту с сроки реюишвироаапнл опухоли.

После проведения 72-часовое инФузин адриамишша у всех больных наблюдался положительный клинические эффект - уменьшались боли, размеры опухоли, увеличивался объем движения пораженной конечности, если исходно имелась контрактура.

Обычная рентгенография выполнялась перед внутриартериа-льной инФузией и спустя 2 недели после нее. Эффект оценивался по выраженности процессов репарации опухоли. Положительный рентгенологический эффект (нарастание осснФккашта в про-екш ' патологического очага) зафиксирован у 13 бсльных, что составило 57/ от йпего ид количества, отрицательный - у 10 < 4 3 ' >

оценить эффективность проведенной вн/триартернально» химиотерапии по данный ангиографии и рентгеновской компьютерной томографии не представлялось возможным, поскольку анги-ографическое исследование проводилось лишь перед инфузией, а компьютерная томография пораженной конечности * перед внут-риартериальной химиотерапией и после всего курса лечения, поэтому на изменения в опухоли, причиной которых явилось введение лекартсва в артерию, наслаивались постлучевые и обусловленные применением вспомогательной химиотерапии.

Что касается токсических проявлений, вызванных введением в артерию адриамишша, то гематологические побочные действия препарата были у 15 больных (65*), причем в подавляющем большинстве случаев наблюдалась лейкопения - у 14 пациентов (61/). у секи из которых (30*) уровень лейноимтов в крови опускался таге отметки 1.9- 1и9/л.

Еелудочно-кишечные побочные проявления были у в больных (34*). у четырех из них (17*) наблюдались признаки гепетото-ксичност и есе у 4 - тошота и рвота 1-11 степени тяжести.

Кардиотоксичность зафиксирована у одного пациента. У всех больных внутриартериальное применение адриггашина привело к возникиовенкю алопеции.

Экстраваэаомн препарата, сопровоааавшеся гилеремиев коей и умеренной локальной шФкльтраинеп подкожной клетчатки, наблюдались у троих больных, что составило 13* от обоего ях количества

При оценке отд&аешшх рсзульт^гоо примеиешзя виутрвар

ториальго вволокла аярпашсгаа г больных саркомой юонга во вагиапЕз птстЕнадась частота п срока возникновения рецидивов опудолп» посяояьку, как а в случае с остеогсниоа саркомой, на деятельность безнетастатпчоского периода у больных в гораздо больаеа стзпепз здялет влъэзантная гипнотерапия.

Сразяеппэ проводилось с группой больных сарконоп Юинга длпшшх трубчатых костео, состоягоя из 68 человек, получавши лучевую тэраппо и вспомогательную химиотерапию вимкрис-тяном, адряамппииои я ппклоеосбаяон (исторический контроль). Обе группы Оылп сопоставят?«! по всей основным прогностическим признакам.

Прн кшпаадьном сроке наблюдения 24 нес решшш возник у двоих яг 23 больных дечебноя группы, что составило 8. 7 ♦ ♦ 5. 8*. и у 24 папаеьтов из 6Э в группе исторического контроля, что составило 33. 2 ♦ 11.4*. Таким образом, применение впутряартвряальноя ХЕИЯотерашш у больных сарконоп кхшга спутаю снкзает вероятность возникновения решишаоа опухоли, что подтзврлдоно статястпчоскя (р<0. 05).

Что касается сроков возяпяновеяйл репядивоз, то в группе исторического контроля у 7 больпнх (29*) он появился менее чем через 6 мес от начала леченпл, у 9 (ЗЭ*) - меаау 7 и

12 нос, а у 0 <33*) - меаду 13 п 24 иве после начала лечения. Среднее время развития рецидива сарнокы Жгага в группе исторического контроля - 9. 0 ♦ 2. 2 мес.

У одного больного лечебпоа группы решша возник спустя

13 мэс после проведения внутрнартернальноя химиотерапии ад-ряакшЕШОМ, у другого - через 18 мес. Среднее время развития решшта опухоля в лечебной группе - 15. 5 ♦ 10. 8 мес.

Очевидна тенденция к удлтненга сроков возникновения ре-пиднвав саркомы Санга в лечебаоя группе по сравнению с группой исторического контроля, однако это не подтверждается статистически <р>0. 05).

ВЫВОДЫ

1. использование предоперашюнноя вюпрнартериальноп химиотерапия при лечении остеогеннся саркомы у больных позволяет достичь выраженного лекарственного лау->морфоза

опухоли

? Проведение предоперационной внутрнартериальноп хшчч

отегжшв • петегю тки позазаяо бо^ьыык. о&ъен опухоли которых же превышает 500 си*. таи как у этих пациентов достигаете* наиболее существенное повреждение тванв повооОрлзо-ванхя.

3. Степень патоморфоза опухоли у больных остоогенвой саркомой зависит от количества введенного хнкяопрепарата: чем больше доза лекарства приближается к рассчетвоа <150 мг/м? для цясплаткиа и 90 мг/м2 для адриамишша), тем вше эффективность проводимого внутряартерльного лечения.

4 Эффективность внутрнартериальвоо химиотерапия эьвн-сит от ритма ее проведения. Интервал между курсами внутряар-териальноа химиотерапия не должен превышать 4 недель. Оря удлинения интервала эффективность ее снижается.

5. Внутряартериалыше ниФузии целесообразно продолжать при положительном ренгенологячесхом и ангиограФяческом эффекте: нарастании процессов репарация новообразования, регрессии опухолевых сосудов, укевьаенхя размеров и васкулярязадоп

опухоли.

Б. При получения клинхх о-рентгенологических данных, свкдетельствусокх о невысокой эффективности предоперационное химиотерапия целесообразнее выполнять ампутацию шш экзартю-куляцию конечности, которые позволяют значительно уменьшить возможность возникновения рецидивов, имевши место у 2. 3 • 2.2* пациентов, по сравненно с 18. 5 • 7.5* больных с 1-11 степенью патоморфоза, которым выполнялась сохранная операция.

7. Критический срок появления рецидивов остеогеннов саркомы у больных, которым проводилась предоперационная внут-рхартернальная химяотерапкя - 9. 4 ♦ 2. 4 иес от момента операция.

8. Применение на первом этапе комплексного лечения саркомы Екнга внутриартеряального введения адриамишша резко снижает вероятность возняхвовекяя рецидивов опухоли, имевзхх место у 8. 7 » 5. 8* пациентов, по сравнен!» с 35. 2 * 11.8* больных, не подучавгвх указанного лечеыжя.